專利名稱：一種制備含阿莫西林鈉和克拉維酸鉀的藥物混合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥制備領(lǐng)域，特別涉及一種制備含阿莫西林鈉和克拉維酸鉀的藥物混合物的方法。
背景技術(shù)：
含有兩種或兩種以上抗生素的藥物組合物大多為干燥粉末的混合制品，為了保證制劑中藥物含量的均勻性，需對(duì)各個(gè)成分進(jìn)行粉碎、過(guò)篩等處理，使組合物中各成分混合均勻。由于不同成分間顆粒大小、密度、形態(tài)和表面狀態(tài)以及表面能的差異，給混合過(guò)程帶來(lái)困難，而且已混合好的物料也能在輸送過(guò)程中再次分離。將兩種或兩種以上的藥物混合均勻并制成顆?；蚧旆鄣某Ｒ?guī)生產(chǎn)方法有機(jī)械研磨、冷凍干燥、噴霧干燥等。但這些傳統(tǒng)方法都存在相當(dāng)?shù)娜毕荨?br> 研磨法是將各成分經(jīng)研磨和混合，得到最終的產(chǎn)品。然而，這種方法有幾個(gè)明顯的缺陷。最突出的缺陷是用于研磨和混合的機(jī)械設(shè)備直接與藥物成分接觸，使藥物受到熱原和其他雜質(zhì)的污染，對(duì)于非腸道用藥的無(wú)菌生產(chǎn)非常不利。其次，研磨可破壞物質(zhì)的表面與結(jié)晶性質(zhì)，并產(chǎn)生靜電，使顆粒之間相互粘連，流動(dòng)性差，不利于進(jìn)一步的加工及分裝。另外，該方法還需要特殊設(shè)備以捕集產(chǎn)生的粉塵；其他缺點(diǎn)還包括需要較長(zhǎng)時(shí)間才能達(dá)到所要求的混合均勻度；以及高剪切的研磨可導(dǎo)致藥物成分的降解。
冷凍干燥法不適用于水不溶性的藥物，顆粒大小及分布不易控制，給后續(xù)加工帶來(lái)一些問(wèn)題；最終產(chǎn)品含有一定的水分。
另一個(gè)常用的混合方法是噴霧干燥。其過(guò)程是將藥物溶解或懸浮于合適的溶劑中(單一溶劑或幾種溶劑的混合物)，然后將此溶液或懸浮液噴入熱氣流中干燥，得到藥物細(xì)粉或顆粒。該法的缺點(diǎn)是需使用大量溶劑；熱不穩(wěn)定藥物會(huì)受熱分解；產(chǎn)品收率較低；需要回收溶劑的設(shè)備；且通常需進(jìn)行再次干燥以除去殘留的溶劑。
兩種藥物混合成均勻的粉體后，通常需進(jìn)行進(jìn)一步的加工或分裝。粉體的流動(dòng)性是固體制劑制備過(guò)程中必須考慮的重要性質(zhì)，流動(dòng)性差不僅影響正常的生產(chǎn)過(guò)程，而且影響制劑的質(zhì)量，使重量差異和含量均勻度等指標(biāo)不合格。
阿莫西林鈉和克拉維酸鉀為靜脈注射劑，用于感染性疾病的治療。是目前臨床最主要的抗感染藥物，具有選擇性高、毒性低的特點(diǎn)。
阿莫西林為廣譜青霉素類抗生素，克拉維酸鉀本身只有微弱的抗菌活性，但具有強(qiáng)大廣譜的β內(nèi)酰胺酶抑制作用，兩者合用，可保護(hù)阿莫西林免遭β內(nèi)酰胺酶水解。阿莫西林與克拉維酸合用的體外抗菌研究發(fā)現(xiàn)，克拉維酸提高阿莫西林對(duì)克雷伯桿菌屬、普通變形桿菌等少數(shù)腸道產(chǎn)酶桿菌等的抗菌作用4-32倍，對(duì)流感嗜血桿菌的抗菌活性提高32倍。對(duì)于卡他莫拉菌，克拉維酸可提高阿莫西林抗菌活性4-32倍。本品的抗菌譜與阿莫西林相同，且有所擴(kuò)大。對(duì)產(chǎn)酶金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球及腸球菌均具良好作用，對(duì)某些產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶的腸桿菌科細(xì)菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、脆弱擬桿菌等也有較好抗菌活性。
該藥物的適應(yīng)癥為1、上呼吸道感染鼻竇炎、扁桃體炎、咽炎。
2、下呼吸道感染急性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作、肺炎、肺膿腫和支氣管擴(kuò)張合并感染。
3、泌尿系統(tǒng)感染膀胱炎、尿道炎、腎盂腎炎、前列腺炎、盆腔炎、淋病奈瑟菌尿路感染。
4、皮膚和軟組織感染癤、膿腫、峰窩織炎、傷口感染、腹內(nèi)膿毒病等。
5、其他感染中耳炎、骨髓炎、敗血癥、腹膜炎和手術(shù)后感染。
目前阿莫西林鈉/克拉維酸鉀的常規(guī)生產(chǎn)在混合設(shè)備中進(jìn)行(如多向混合機(jī))。由于克拉維酸鉀容易因撞擊或摩擦導(dǎo)致爆炸，并且在高溫下容易分解，應(yīng)在充氮的條件下進(jìn)行混合。所得混粉存在流動(dòng)性差的問(wèn)題，給無(wú)菌分裝帶來(lái)一定的困難。因此，有必要研究一種混合方法，使最終產(chǎn)品具有良好的均一性和流動(dòng)性，且減少溶劑殘留，相應(yīng)地減少毒副作用，提高療效。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種制備含阿莫西林鈉和克拉維酸鉀的藥物混合方法，使混合產(chǎn)品具有良好的加工性能，并且有機(jī)溶劑殘留量顯著減少。
本發(fā)明的目的是通過(guò)如下的技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的一種制備含阿莫西林鈉和克拉維酸鉀的藥物混合物的方法，包括如下過(guò)程(a)將兩種藥物活性成分按比例溶于溶劑中形成溶液；(b)將包含兩種藥物活性成分的溶液與超臨界流體混合；(c)從超臨界流體中分離出藥物微粉。
在過(guò)程(b)中先將超臨界流體壓縮到預(yù)定壓力范圍，預(yù)熱后輸入密閉容器中。
在過(guò)程(b)中所述溶液是通過(guò)噴嘴噴入所述超臨界流體中的。
所述溶液流速0.4-1.8ml/min，優(yōu)選0.8-1.2ml/min。
所述超臨界流體溫度20-50℃，優(yōu)選25-40℃，更優(yōu)選30-35℃。
所述超臨界流體壓力7.4-22MPa，優(yōu)選8.0-10MPa所述超臨界流體選自超臨界二氧化碳、氨、乙烯、丙烷、丙烯、戊烷、CHF3、乙醇、水中的一種。
所述超臨界流體為超臨界二氧化碳。
所述溶劑為水和甲醇中的一種或者兩者以任意比例組成的混合物。
所述阿莫西林鈉和克拉維酸鉀的比例為1∶1-100∶1。
所述藥物粉末的休止角小于30°。
超臨界流體技術(shù)的應(yīng)用是近幾年相當(dāng)熱門的研究主題之一。超臨界流體(supercritical fluid，SCF)是指處于臨界溫度(TC)和臨界壓力(PC)以上的流體，在臨界點(diǎn)附近，會(huì)出現(xiàn)流體的密度、粘度、溶解度、熱容量、介電常數(shù)等所有流體的物性發(fā)生急劇變化的現(xiàn)象。
超臨界流體由于液體與氣體分界消失，是即使提高壓力也不液化的非凝聚性氣體。超臨界流體的物性兼有氣、液兩相的雙重特點(diǎn)，既具有與氣體相當(dāng)?shù)母邤U(kuò)散系數(shù)和低粘度，又具有與液體相近的密度和對(duì)物質(zhì)良好的溶解能力。其密度對(duì)溫度和壓力變化十分敏感，且與溶解能力在一定壓力范圍內(nèi)成比例，故可通過(guò)控制溫度和壓力改變物質(zhì)的溶解度。具有很強(qiáng)的物理作用力。大部分超臨界流體在常壓下為氣態(tài)，因此在使用后只需減壓即會(huì)變?yōu)闅庀啵推渌?、液相的物質(zhì)分離，故容易回收再利用；這也是超臨界流體的優(yōu)點(diǎn)之一。
超臨界流體在醫(yī)藥工業(yè)中的應(yīng)用主要有超臨界流體色譜(supercritical fluid chromatography，SFC)、超臨界流體萃取(supercriticalfluid extraction，SFE)、超臨界流體快速膨脹技術(shù)(rapid expansion ofsupercritical fluid solution，RESS)、超臨界反溶劑技術(shù)(supercriticalanti-solvent，SAS)等。在藥物混合及結(jié)晶共沉析方面主要可采用RESS和SAS。
RESS的原理是溶質(zhì)溶于超臨界流體中，形成超臨界溶液后通過(guò)一特制的噴嘴霧化噴出，快速膨脹形成對(duì)溶質(zhì)的較大過(guò)飽和度繼而沉析成顆粒。一般情況下，非揮發(fā)性物質(zhì)在SCF中的溶解度比在相同溫度壓力下的理想狀態(tài)氣體中大幾個(gè)到十幾個(gè)數(shù)量級(jí)，因此當(dāng)溶有難揮發(fā)性物質(zhì)的SCF通過(guò)特定方法在極短時(shí)間內(nèi)(1×10-6-1×10-5s)快速膨脹至常壓甚至真空時(shí)，由于壓力的變化導(dǎo)致流體溶解能力發(fā)生的變化而形成很大的過(guò)飽和度，溶質(zhì)很快沉析。SCF快速膨脹時(shí)伴隨著超聲震蕩，形成一致的成核條件，使其顆粒進(jìn)一步微細(xì)化且粒徑分布較窄。
對(duì)于許多在超臨界流體中溶解度較小的物質(zhì)則可以采用SAS過(guò)程。在此方法中，溶質(zhì)首先溶解在適宜的溶劑中，因溶質(zhì)難溶于SCF，而溶劑則與其完全互溶，在此溶液中引入SCF后，由于SCF對(duì)溶劑的溶解吸收，溶液體積膨脹而改變?nèi)軇┡c溶質(zhì)間作用力，降低溶劑的溶解能力，使溶質(zhì)形成過(guò)飽和而沉淀析出。通過(guò)選擇合適的超臨界流體操作條件，所用溶劑會(huì)完全被超臨界流體反溶，在藥物微粒中不會(huì)有任何殘留。此外，通過(guò)控制超臨界流體與溶液的混合速率，就可控制溶質(zhì)的析出速率，從而控制析出微粒的大小與形狀。過(guò)飽和度易于控制是SAS的特點(diǎn)之一，由于可在近常溫下進(jìn)行操作，因此SAS過(guò)程可用于熱敏性、氧化性、怕撞擊物質(zhì)的處理和制備。
SAS過(guò)程和RESS過(guò)程的共同特點(diǎn)是如果選擇一種合適的超臨界流體，就會(huì)使操作過(guò)程在接近常溫的條件下進(jìn)行。但RESS過(guò)程要求析出的溶質(zhì)必須能溶于超臨界流體中，這在超臨界流體的選擇上往往會(huì)遇到困難。對(duì)于大多數(shù)的藥物來(lái)說(shuō)，其結(jié)構(gòu)復(fù)雜，在最常用作超臨界流體的CO2中溶解度相當(dāng)有限，不易有效利用快速膨脹法來(lái)進(jìn)行藥物的顆?；?。在這種情況下，SAS過(guò)程能彌補(bǔ)RESS過(guò)程的不足，因?yàn)樗恍枰x擇一種能溶于CO2的溶劑即可。
在本發(fā)明中，優(yōu)選SAS過(guò)程來(lái)制備含阿莫西林鈉和克拉維酸鉀的藥物組合物顆粒。
本發(fā)明由于采用了超臨界流體技術(shù)制備含阿莫西林鈉和克拉維酸鉀的藥物混合物，使得最終產(chǎn)品具有良好的均一性和流動(dòng)性，且減少溶劑殘留，相應(yīng)地減少毒副作用，提高療效；特別是使用二氧化碳超臨界技術(shù)制備本發(fā)明的藥物組合物使整個(gè)制備過(guò)程進(jìn)一步具有以下優(yōu)點(diǎn)(1)操作條件溫和，不會(huì)導(dǎo)致藥物分解和變質(zhì)；(2)整個(gè)過(guò)程在封閉的容器中進(jìn)行，有利于保持藥物的無(wú)菌狀態(tài)；(3)通過(guò)對(duì)工藝條件的合理控制，可得到顆粒均勻、無(wú)溶劑殘留的產(chǎn)物；且產(chǎn)物流動(dòng)性好，具有良好的后加工性能；(4)所用溶劑和二氧化碳可回收利用，經(jīng)濟(jì)環(huán)保。


圖1是常規(guī)混粉的氣相色譜圖；圖2和3分別是樣品1和樣品2的氣相色譜圖；圖4是常規(guī)混粉樣品的高效液相色譜圖；圖5和圖6分別是樣品1和樣品2的高效液相色譜圖。
具體實(shí)施例方式
下面通過(guò)具體的實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但并不因此將本發(fā)明限制在所述的實(shí)施例范圍之中。
實(shí)施例一按比例稱取阿莫西林鈉/克拉維酸鉀溶于甲醇中，使阿莫西林鈉和克拉維酸鉀的濃度分別為100mg/ml和20mg/ml。CO2氣體過(guò)濾后壓縮到預(yù)定壓力8.0MPa，預(yù)熱后通過(guò)泵輸入析出器中。將藥物溶液以流速0.8ml/min噴入超臨界流體中，析出器溫度保持在30℃。減壓后，于析出器底部收集所得微粒，得樣品1。
實(shí)施例二按比例稱取阿莫西林鈉/克拉維酸鉀溶于蒸餾水中，使阿莫西林鈉和克拉維酸鉀的濃度分別為50mg/ml和5mg/ml。CO2氣體過(guò)濾后壓縮到預(yù)定壓力范圍10MPa，預(yù)熱后通過(guò)泵輸入析出器中。將藥物溶液以流速1.0ml/min噴入超臨界流體中，析出器溫度保持在35℃。減壓后，于析出器底部收集所得微粒，得樣品2。
本發(fā)明中所采用的超臨界流體設(shè)備為市售的商業(yè)化產(chǎn)品，如美國(guó)Thar Technologies公司的超臨界抗溶劑造粒系統(tǒng)。
取同樣的阿莫西林鈉和克拉維酸鉀原料按常規(guī)生產(chǎn)方法混合，與樣品1及樣品2進(jìn)行對(duì)比發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)超臨界流體處理的樣品在流動(dòng)性方面有了很大改善，溶劑殘留也顯著低于處理前。
(一)、流動(dòng)性測(cè)試--休止角測(cè)量休止角是粉體堆積層的自由斜面在靜止的平衡狀態(tài)下，與水平面所形成的最大角。它是通過(guò)特定方式使粉體自然下落到特定平臺(tái)上形成的。休止角對(duì)粉體的流動(dòng)性影響最大，休止角越小，粉體的流動(dòng)性越好。休止角也稱安息角、自然坡度角等。藥品生產(chǎn)中，休止角小于40°可滿足生產(chǎn)要求，休止角小于30°表示粉體流動(dòng)性好，有利于生產(chǎn)。
我們采用粉體綜合特性測(cè)試儀測(cè)定了三種粉末的休止角。經(jīng)檢測(cè)，用超臨界流體技術(shù)混合的樣品休止角明顯小于常規(guī)生產(chǎn)方法所得混粉的休止角，流動(dòng)性大為改進(jìn)，有利于后續(xù)加工。表1是各個(gè)粉末樣品的休止角數(shù)據(jù)。
表1 三個(gè)樣品的休止角數(shù)據(jù)

(二)、有機(jī)溶劑的殘留量檢測(cè)阿莫西林鈉合成過(guò)程中使用了乙酸甲酯、乙醇、丙酮三種有機(jī)溶劑；克拉維酸鉀生產(chǎn)中使用了正丁醇，所用原料中可能殘留有丙酮、乙酸乙酯兩種有機(jī)溶劑；同時(shí)由于本工藝中用到溶劑甲醇，為了確證工藝影響，對(duì)以下有機(jī)溶劑的殘留量進(jìn)行了檢查甲醇、乙酸甲酯、乙醇、丙酮、正丁醇、乙酸乙酯。
在常規(guī)混合成品中仍檢出有機(jī)溶劑，如圖1所示，檢出丙酮、乙酸甲酯和乙酸乙酯殘留。殘留量雖然在藥典規(guī)定的限度以下，但對(duì)藥品的質(zhì)量仍有一定影響。如圖2和3所示，未檢出溶劑殘留，甲醇也未檢出；表明經(jīng)超臨界流體處理的樣品不僅不會(huì)帶入溶劑殘留，而且能去除原料中存在的溶劑，使成品中有機(jī)溶劑殘留量顯著減少，有利于提高產(chǎn)品質(zhì)量。
(三)、評(píng)估超臨界流體處理過(guò)程是否使藥物分解或產(chǎn)生其他影響為評(píng)估超臨界流體處理過(guò)程是否使藥物分解或產(chǎn)生其他影響，分別取樣按藥典方法進(jìn)行了有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)。
如圖4、圖5和圖6所示，用超臨界流體處理的樣品與常規(guī)混粉的樣品的有關(guān)物質(zhì)無(wú)明顯差別，說(shuō)明本工藝不會(huì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響。
實(shí)施例三按比例稱取阿莫西林鈉/克拉維酸鉀溶于蒸餾水和甲醇的混合物中，使阿莫西林鈉和克拉維酸鉀的濃度分別為100mg/ml和1mg/ml。CO2氣體過(guò)濾后壓縮到預(yù)定壓力范圍15MPa，預(yù)熱后通過(guò)泵輸入析出器中。將藥物溶液以流速1.5ml/min噴入超臨界流體中，析出器溫度保持在40℃。減壓后，于析出器底部收集所得微粒，得樣品。
實(shí)施例四按比例稱取阿莫西林鈉/克拉維酸鉀溶于蒸餾水中，使阿莫西林鈉和克拉維酸鉀的濃度分別為50mg/ml和50mg/ml。CO2氣體過(guò)濾后壓縮到預(yù)定壓力范圍22MPa，預(yù)熱后通過(guò)泵輸入析出器中。將藥物溶液以流速1.8ml/min噴入超臨界流體中，析出器溫度保持在50℃。減壓后，于析出器底部收集所得微粒，得樣品。
實(shí)施例五按比例稱取阿莫西林鈉/克拉維酸鉀溶于蒸餾水和甲醇的混合物中，使阿莫西林鈉和克拉維酸鉀的濃度分別為80mg/ml和1mg/ml。CO2氣體過(guò)濾后壓縮到預(yù)定壓力范圍7.4MPa，預(yù)熱后通過(guò)泵輸入析出器中。將藥物溶液以流速0.4ml/min噴入超臨界流體中，析出器溫度保持在20℃。減壓后，于析出器底部收集所得微粒，得樣品。
實(shí)施例六按比例稱取阿莫西林鈉/克拉維酸鉀溶于蒸餾水中，使阿莫西林鈉和克拉維酸鉀的濃度分別為50mg/ml和50mg/ml。CO2氣體過(guò)濾后壓縮到預(yù)定壓力范圍12MPa，預(yù)熱后通過(guò)泵輸入析出器中。將藥物溶液以流速1.2ml/min噴入超臨界流體中，析出器溫度保持在25℃。減壓后，于析出器底部收集所得微粒，得樣品。
上述實(shí)施例中，超臨界流體CO2還可以被其他常用的超臨界流體包括氨、乙烯、丙烷、丙烯、戊烷、CHF3、乙醇、水等代替。表2是常見的超臨界流體在臨界點(diǎn)附近的一些物理性質(zhì)。
表2 常用超臨界流體的臨界數(shù)據(jù)

Tc臨界溫度Pc臨界壓力ρc臨界密度在本發(fā)明中，優(yōu)選二氧化碳作為超臨界流體，它具有以下特點(diǎn)(1)CO2臨界溫度為31℃，臨界壓力為7.4MPa臨界條件適中，對(duì)有效成分的破壞少。
(2)CO2化學(xué)性質(zhì)不活潑，無(wú)色無(wú)味無(wú)毒，不燃，安全性好。不污染環(huán)境，并可避免產(chǎn)品的氧化。
(3)價(jià)格便宜，純度高，容易獲得。
權(quán)利要求
1.一種制備含阿莫西林鈉和克拉維酸鉀的藥物混合物的方法，包括如下過(guò)程(a)將兩種藥物活性成分按比例溶于溶劑中形成溶液；(b)將包含兩種藥物活性成分的溶液與超臨界流體混合；(c)從超臨界流體中分離出藥物微粉。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，在過(guò)程(b)中先將超臨界流體壓縮到預(yù)定壓力范圍，預(yù)熱后輸入密閉容器中。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，在過(guò)程(b)中所述溶液是通過(guò)噴嘴噴入所述超臨界流體中的。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述溶液流速0.4-1.8ml/min。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述溶液流速0.8-1.2ml/min。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3或4或5所述的方法，其特征在于，所述超臨界流體溫度20-50℃。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3或4或5所述的方法，其特征在于，所述超臨界流體溫度25-40℃。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述超臨界流體溫度30-35℃。
9.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3或4或5所述的方法，其特征在于，所述超臨界流體壓力7.4-22Mpa。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，所述超臨界流體壓力8.0-10Mpa。
11.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3或4或5所述的方法，其特征在于，所述超臨界流體選自超臨界二氧化碳、氨、乙烯、丙烷、丙烯、戊烷、CHF3、乙醇、水中的一種。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于，所述超臨界流體為超臨界二氧化碳。
13.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3或4或5所述的方法，其特征在于，所述溶劑為水和甲醇中的一種或者兩者以任意比例組成的混合物。
14.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3或4或5所述的方法，其特征在于，所述阿莫西林鈉和克拉維酸鉀的比例為1∶1-100∶1。
15.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3或4或5所述的方法，其特征在于，所述藥物微粉的休止角小于30°。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備含阿莫西林鈉和克拉維酸鉀的藥物混合物的方法，包括以下流程(a)將兩種藥物活性成分按比例溶于溶劑中形成溶液；(b)將包含兩種藥物活性成分的溶液與超臨界流體混合；(c)從超臨界流體中分離出藥物微粉。經(jīng)該法混合的藥物顆粒流動(dòng)性好，具有優(yōu)良的加工性能，有機(jī)溶劑殘留量顯著減少。
文檔編號(hào)A61P31/04GK1850074SQ20061003385
公開日2006年10月25日 申請(qǐng)日期2006年2月23日 優(yōu)先權(quán)日2006年2月23日
發(fā)明者肖擁軍, 羅瑜, 戴永道 申請(qǐng)人:珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司