專利名稱：含有培美曲塞的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種含有化合物培美曲塞(PEMETREXED)的藥物組合物，具體來說，本發(fā)明涉及一種含有培美曲塞和抗氧劑的液體制劑。
背景技術：
培美曲塞是葉酸抗代謝物類抗腫瘤劑，可抑制涉及葉酸的代謝衍生物的酶轉(zhuǎn)化。其最早由禮萊公司開發(fā)，以凍干粉針劑上市，用于間皮瘤和非小細胞肺癌的治療。
人們非常希望將其配制成濃縮液體作為輸注劑型給藥，以減少凍干粉針劑稀釋過程中有可能引起的感染。一種備用、穩(wěn)定、易于重構(gòu)并可以在室溫下保存的溶液對于培美曲塞來說特別理想，其中這種備用的制劑提供更加簡易、更加安全的操作、儲藏和分配，而且所述的穩(wěn)定制劑無需使用凍干技術來制備。所希望的液體制劑可以為細胞毒性物質(zhì)的治療操作提供高安全性，此外，穩(wěn)定的、易于使用的液體制劑在臨床上更能為醫(yī)務工作者所接受。
研究發(fā)現(xiàn)培美曲塞的簡單、等滲鹽水溶液從商業(yè)目的上來說是藥學上不可接受的，因為該溶液容易降解形成人體不可接受的相關物質(zhì)。目前發(fā)現(xiàn)當制劑含有某些抗氧劑時可以制備培美曲塞在藥學上可接受的、濃縮的、備用的液體溶液。禮萊公司在CN1396828A公開了符合條件的抗氧劑為L-半胱氨酸、一硫代甘油和巰乙酸，其它抗氧劑無法提供理想的制劑特征。在此專利中所述的制劑特征是指顏色穩(wěn)定性和可接受的保存期。然而，我們在研究中發(fā)現(xiàn)，禮萊公司的CN1396828A專利中公開的的三種抗氧劑對培美曲塞的保護作用并不是最好的。

發(fā)明內(nèi)容
針對現(xiàn)有技術的不足，本發(fā)明提供一種含有培美曲塞的藥物組合物。
本發(fā)明的藥物組合物，包括培美曲塞、抗氧劑和藥學可接受賦形劑，其特征是抗氧劑選自下列至少一種①L-精氨酸②L-谷胱甘肽③L-蛋氨酸④L-色氨酸。
上述的四種抗氧劑對于所述的制劑具有獨特的效果。令人驚奇地，這些抗氧劑不但優(yōu)于常規(guī)抗氧劑，如偏亞硫酸氫鈉、抗壞血酸、EDTA鈉、一乙醇胺龍膽酸鹽、甲醛次硫酸鈉、硫酸氫鈉，而且優(yōu)于CN1396828A專利中公開的的三種抗氧劑L-半胱氨酸、一硫代甘油和巰乙酸，使得制備的制劑穩(wěn)定性高于CN1396828A中的采用的三種抗氧劑制備的制劑。
優(yōu)選的，上述藥物組合物是適合非腸道給藥的液體制劑。
尤其優(yōu)選的，抗氧劑是L-精氨酸。
L-精氨酸的濃度首選0.02mg/ml-5mg/ml(mg/ml是指每毫升制劑液體中L-精氨酸的量，下同)，對于一個指定的制劑該濃度可以基于接觸該制劑的氧濃度而最佳化。L-精氨酸的濃度可以優(yōu)選至少0.2mg/ml，更優(yōu)選至少0.5mg/ml，尤其優(yōu)選至少1.0mg/ml。L-精氨酸的濃度可以優(yōu)選至多3mg/ml，尤其優(yōu)選至多2mg/ml?？梢詢?yōu)選L-精氨酸的濃度是0.2mg/ml-3mg/ml，更優(yōu)選L-精氨酸的濃度是約0.5mg/ml-約2.5mg/ml，尤其優(yōu)選L-精氨酸的濃度是約1mg/ml-約2mg/ml。
L-谷胱甘肽的濃度優(yōu)選大于0.5mg/ml，更優(yōu)選大于1mg/ml和首選大于1.5mg/ml。L-谷胱甘肽的濃度優(yōu)選小于40mg/ml，更優(yōu)選小于20mg/ml和首選小于8mg/ml。
可以優(yōu)選L-蛋氨酸的濃度是0.5mg/ml-60mg/ml，更優(yōu)選，L-蛋氨酸的濃度是1mg/ml-40mg/ml。尤其希望的L-蛋氨酸濃度是2mg/ml-20mg/ml。
L-色氨酸的濃度優(yōu)選大于0.1mg/ml，更優(yōu)選大于0.5mg/ml和首選大于1mg/ml 。L-色氨酸的濃度優(yōu)選小于40mg/ml，更優(yōu)選小于20mg/ml和首選小于8mg/ml。
培美曲塞的濃度是20mg/ml-100mg/ml。優(yōu)選培美曲塞的濃度是30mg/ml-70mg/ml。進一步優(yōu)選的實施方式是培美曲塞的濃度為35mg/ml-50mg/ml。更進一步優(yōu)選的實施方式是培美曲塞濃度是38mg/ml-44mg/ml。
在此所用的術語“培美曲塞”是指其穩(wěn)定的鹽、酸和游離堿形式，參見專利CN1396828A。
在此所用的術語“藥學可接受賦形劑”是指藥學可接受的制劑載體、溶液或加強制劑特性的添加劑。此類添加劑是所屬領域技術人員熟知的。盡管任何藥學可接受稀釋劑是適宜的，但特別優(yōu)選非腸道給藥的賦形劑是鹽水溶液。例如，氯化鈉、甘露醇等。
培美曲塞的二鈉鹽特別優(yōu)選用于本發(fā)明的制劑中。所述制劑的pH是6.0-10.0。尤其理想的，制劑的pH7.0-9.0，進一步優(yōu)選pH7.5-8.5。所述領域技術人員應理解，這些抗氧劑的聯(lián)合形式可以提供新的優(yōu)選pH范圍。該組合物的標準改進可以提供本發(fā)明所述的不同pH的組合物。為了保持溶液的pH值范圍，可以使用緩沖鹽，如磷酸鹽、醋酸鹽、檸檬酸鹽等來調(diào)節(jié)，這是本技術領域的人員所熟知的。
一般優(yōu)選制備制劑的方法包括使用清洗的惰性氣體。此類惰性氣體可以是氮氣、氬氣等。使用隔離器維持低氧條件是可取的，但并不是儲藏本發(fā)明制劑所必須的。
雖然任何藥學可接受的塞子可以用來密封含有所述制劑的瓶子，優(yōu)選用硅化的塞子密封瓶子。要求用滅菌聚四氟乙烯涂層的塞子來密封存儲瓶。
藥學上最可接受的液體制劑瓶子或容器可以用來分裝所述的制劑。希望容器使接觸所述制劑的氧的濃度最小。所以，瓶子或安瓿對于所述的制劑來說尤其理想。
所屬領域技術人員應理解，對于非腸道用的滅菌液體制劑的儲藏來說希望使用除熱源的預洗瓶。瓶子可以帶有顏色；然而，透明瓶是制劑儲藏可以接受的。任何藥學可接受物質(zhì)可以用來制備制劑的容器；然而，玻璃是尤為優(yōu)選的容器材料。玻璃瓶是優(yōu)選的容器。其他非腸道使用的包裝材料如塑料瓶也是適宜的選擇。譬如，可以使用塑料瓶。
在制備制劑的過程中希望保護本品溶液避光；然而，這種保護作用并不是本發(fā)明制劑所必須的。
所得的制劑可以利用所屬領域技術人員熟知的方法滅菌。
這種滅菌方法可以包括，例如，滅菌過濾或加熱。尤其希望的滅菌方法是本發(fā)明所述制劑在加熱滅菌過程中保持穩(wěn)定。
優(yōu)選瓶子的頂部空間含有小于8％V./V的氧；然而，如果適當調(diào)整了該制劑的其它條件，瓶子的頂部空間可以含有大于8％氧。更優(yōu)選瓶子的頂部空間含有小于約5％的氧。尤其優(yōu)選所述的瓶子的頂部空間含有約小于3％的氧。
可以調(diào)整瓶子的頂部空間使所述制劑接觸最少的氧。一般希望該頂部空間不超過該容器總?cè)萘康募s1/3，同時填充占該容器總?cè)萘康闹辽偌s2/3。例如，對于7.5ml的瓶子可以優(yōu)選填充5ml。如果希望頂部空間與填充的比例較大，則可以根據(jù)需要調(diào)整抗氧劑的濃度。
本發(fā)明提供的藥物制劑同時適合于人體臨床應用和獸醫(yī)用于動物。
本發(fā)明的培美曲塞組合物可以有效治療癌癥。
另外，L-精氨酸(堿)(CAS74-79-3)、L-精氨酸鹽酸鹽(CAS1119-34-2)、L-蛋氨酸(CAS63-68-3)、L-色氨酸(CAS73-22-3)、L-谷胱甘肽(CAS70-18-8)很容易從精細化學的供應商獲得。
采用本發(fā)明中所述抗氧劑制備的制劑穩(wěn)定性優(yōu)于于禮萊公司CN1396828A專利中的抗氧劑，具體結(jié)果數(shù)據(jù)見表1。
將分別用不同的抗氧劑L-精氨酸、L-谷胱甘肽、L-蛋氨酸、L-色氨酸制備的制劑和專利CN1396828A中報道的L-半胱氨酸、一硫代甘油、巰乙酸制備的制劑，采用相同的工藝及包裝，分別在60℃和4500LX光照條件下放置10天穩(wěn)定性的考察結(jié)果如下表1本發(fā)明中四種抗氧劑分別制備的制劑與在相同工藝及包裝條件下采用CN1396828A中的抗氧劑制備的制劑在相同條件下放置10天穩(wěn)定性考察結(jié)果

注Y代表黃色以上結(jié)果表明L-精氨酸、L-谷胱甘肽、L-蛋氨酸、L-色氨酸分別制備的制劑穩(wěn)定性均優(yōu)于專利CN1396828A中報道的L-半胱氨酸、一硫代甘油、巰乙酸制備的制劑。
本發(fā)明的制劑具有可接受的穩(wěn)定性，保留了藥學上可取的外觀，保持了所需的對映穩(wěn)定性，并且符合穩(wěn)定、備用液體制劑的要求。此外，在此提供的制劑適合非腸道給藥，可以存放在透明瓶或棕色瓶內(nèi)，且可以在4℃以上以高濃縮狀態(tài)保存。
本發(fā)明達到了對藥學上穩(wěn)定的液體培美曲塞制劑的要求，同時具有顏色穩(wěn)定性和可接受的保存期，從而使該溶液劑型保持穩(wěn)定避免了人體不可接受的降解作用。此外，可以將所述的制劑稀釋至所需的給藥濃度。最后，本發(fā)明所提供的制劑除了抗氧劑以外不需加入任何防腐劑，從而保持預期濃度和更高的穩(wěn)定性。
具體實施例方式
以下實施例將進一步說明本發(fā)明，但不限制本發(fā)明。
實施例1.
液體制劑，包括培美曲塞、抗氧劑和藥學可接受賦形劑，其中抗氧劑是L-精氨酸。培美曲塞選用培美曲塞二鈉。
L-精氨酸10mg加注射用水8ml溶解，用鹽酸調(diào)pH至8.0，然后加入培美曲塞二鈉400mg(以培美曲塞計)溶解后加注射用水至10ml。
保護本品溶液免于光照。向該溶液中通入20分鐘氮氣，隨后除菌過濾。所述的制劑分裝在預洗的除熱源瓶子中，隨后用預洗、預滅菌聚四氟乙烯涂層塞子塞住。蓋子用卷邊機安裝。滅菌過濾和分裝步驟利用氮隔離氣(5％V/V氧)進行。
將填充在瓶內(nèi)的溶液加熱滅菌。
實施例2.如實施例1所述所不同的是抗氧劑是0.02mg/mlL-精氨酸。
實施例3.如實施例1所述所不同的是抗氧劑是5mg/mlL-精氨酸。
實施例4.如實施例1所述所不同的是注射用水改為生理鹽水。
實施例5.如實施例4所述所不同的是溶液中加入0.05M的磷酸緩沖鹽。
實施例7.如實施例2所述所不同的是溶液pH調(diào)至7.0。
實施例8.如實施例4所述所不同的是培美曲塞的濃度為20mg/ml。
實施例9.如實施例1所述所不同的是培美曲塞替代培美曲塞二鈉。
實施例10如實施例1所述，所不同的是抗氧劑是2.0mg/ml L-谷胱甘肽，培美曲塞的濃度是40mg/ml。
實施例11如實施例5所述，所不同的是抗氧劑是0.25mg/ml L-谷胱甘肽，培美曲塞的濃度是50mg/ml。
實施例12如實施例1所述，所不同的是抗氧劑是40mg/ml L-谷胱甘肽，培美曲塞的濃度是10mg/ml。
實施例13如實施例9所述，所不同的是抗氧劑是2.0mg/ml L-谷胱甘肽，培美曲塞的濃度是80mg/ml。
實施例14.如實施例1所述，所不同的是抗氧劑是10.0mg/ml L-蛋氨酸，培美曲塞的濃度是40mg/ml。
實施例15.如實施例4所述，所不同的是抗氧劑是20.0mg/ml L-蛋氨酸，培美曲塞的濃度是60mg/ml。
實施例16.如實施例1所述，所不同的是抗氧劑是0.5mg/ml L-蛋氨酸，培美曲塞的濃度是40mg/ml。
實施例17.如實施例1所述，所不同的是抗氧劑是5.0mg/ml L-色氨酸，培美曲塞的濃度是40mg/mL之外，基本上按照實施例1所述方法制備藥物組合物。
權(quán)利要求
1.藥物組合物，包括培美曲塞、抗氧劑和藥學可接受賦形劑，其特征是抗氧劑選自下列至少一種①L-精氨酸，②L-谷胱甘肽，③L-蛋氨酸，④L-色氨酸。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于該組合物是適合非腸道給藥的液體制劑。
3.如權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其特征在于培美曲塞是培美曲塞的二鈉鹽。
4.如權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其特征在于其pH范圍6.0-10.0，優(yōu)選pH7.0-9.0，最優(yōu)選pH7.5-8.5。
5.如權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其特征在于所述抗氧劑是濃度為0.02mg/ml-5mg/ml的L-精氨酸。
6.如權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其特征在于所述的L-精氨酸的濃度是0.2mg/ml-3mg/ml。
7.如權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其特征在于所述的L-精氨酸的濃度是0.5mg/ml-2.5mg/ml，以1mg/ml-2mg/ml為佳。
8.如權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其特征在于所述的抗氧劑是L-谷胱甘肽，濃度至少0.25mg/ml，以1mg/ml-40mg/ml為佳。
9.如權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其特征在于所述的抗氧劑是L-蛋氨酸，濃度是0.5mg/ml-60mg/ml以2mg/ml-10mg/ml為佳。
10.如權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其特征在于所述的抗氧劑是L-色氨酸，濃度至少0.1mg/ml以1mg/ml-8mg/ml為佳。
全文摘要
本發(fā)明提供一種藥物組合物，其中含有培美曲塞；至少一種選自L－精氨酸、L－谷胱甘肽、L－蛋氨酸、L－色氨酸的抗氧劑；和藥學上可接受的賦型劑。該藥物制劑具有好的穩(wěn)定性和可接受的保存期，適合液體非胃腸道給藥。
文檔編號A61K31/519GK101081301SQ20061004432
公開日2007年12月5日 申請日期2006年5月29日 優(yōu)先權(quán)日2006年5月29日
發(fā)明者于艷玲, 楊清敏, 劉洪艷, 張明會, 王晶翼 申請人:海南天源康澤醫(yī)藥科技有限公司