專利名稱：培美曲塞中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于有機(jī)合成路線設(shè)計(jì)及其原料藥和中間體制備技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種培美曲塞中間體的制備方法。
背景技術(shù)：
培美曲塞二鈉(Pemetrexed disodium)是一種結(jié)構(gòu)上含有核心為卩比咯卩密唳基團(tuán)的新型多靶位葉酸阻滯劑。能夠阻斷癌細(xì)胞分裂和增生過(guò)程中所需要的多種酶，包括胸苷合成酶(TS)、二氫葉酸還原酶(DHFR)和甘氨酸核糖核苷甲酞基轉(zhuǎn)移酶(GARFT)等，這些酶參與胸腺嘧啶核苷和嘌呤核苷的生物合成，從而達(dá)到抗腫瘤的效果。該藥由美國(guó)Eli Lilly公司開發(fā)，于2004年在美國(guó)首次上市，被批準(zhǔn)為與順鉬聯(lián)用治療惡性胸膜間皮瘤及非小細(xì)胞性肺癌，商品名為Alimta (力比泰)。2005年12月該藥在中國(guó)上市，批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為惡性胸膜間皮瘤。培美曲塞二鈉的藥用活性成分為培美曲塞，化學(xué)名為N-[4-[2-(2-氨基-4，7_ 二氫4-4-氧-IH-吡咯[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰]-L-谷氨酸，其結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1.一種培美曲塞中間體的制備方法，該培美曲塞中間體為4-[2-(2-氨基-4，7-二氫-4-氧-IH-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸(I)
2.如權(quán)利要求I所述的培美曲塞中間體的制備方法，其特征在于其通過(guò)如下合成路線進(jìn)行反應(yīng)。
3.如權(quán)利要求I所述的培美曲塞中間體的制備方法，其特征在于4-鹵素-I-丁醇中的鹵素⑴為氟、氯、溴或碘。
4.如權(quán)利要求I所述的培美曲塞中間體的制備方法，其特征在于由4-苯基-I-丁醇(II)通過(guò)傅-克(Friedel-Craftrs)?；磻?yīng)時(shí)的酰化劑可選擇氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸丙基酯、氯甲酸異丙酯或氯甲酸苯基酯。
5.如權(quán)利要求I所述的培美曲塞中間體的制備方法，其特征在于在使用三氯化鋁的同時(shí)，還可選用三氟化硼、三氯化硼、三氯化鐵、鋅粉或鐵粉作為輔助催化劑。
6.如權(quán)利要求I所述的培美曲塞中間體的制備方法，其特征在于4-(4-烷氧羰基苯基)-1-丁醇(III)的R代表1-10個(gè)碳的脂肪烷基、苯基、取代苯基、芐基或取代芐基。
7.如權(quán)利要求I所述的培美曲塞中間體的制備方法，其特征在于由4-(4-烷氧羰基苯基)-1-丁醇(III)氧化生成4-(4-烷氧基羰基苯基)-1-丁醛(IV)的氧化方式可選氯鉻酸吡啶嗡鹽(PCC)氧化、重鉻酸吡啶(roc)氧化、Jones氧化或TEMPO氧化。
8.如權(quán)利要求I所述的培美曲塞中間體的制備方法，其特征在于4-(4-烷氧基羰基苯基)-1_ 丁醛(IV)與溴素發(fā)生取代反應(yīng)生成4-(3-溴-4-氧代丁基)苯甲酸酯(V)，以及4-(3-溴-4-氧代丁基)苯甲酸酯(V)再與2，4-二氨基-6-羥基嘧啶(VI)反應(yīng)，得到4-[2-(2-氨基-4，7-二氫-4-氧-IH-吡咯并[2, 3-d]嘧啶_5_基)乙基]苯甲酸酯(VII)，這兩種反應(yīng)可通過(guò)一步反應(yīng)(一鍋煮)的方式，且其中間體4-(3-溴-4-氧代丁基)苯甲酸酯(V)不需經(jīng)過(guò)分離而可直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。
全文摘要
本發(fā)明揭示了一種培美曲塞中間體的制備方法，該培美曲塞中間體為4-[2-(2-氨基-4,7-二氫-4-氧-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸(I)，其包括如下步驟苯和4-鹵素-1-丁醇在三氯化鋁催化下發(fā)生傅-克(Friedel-Crafts)烷基化反應(yīng)，生成4-苯基-1-丁醇(II)；化合物(II)通過(guò)傅-克(Friedel-Crafts)?；磻?yīng)得到4-(4-烷氧羰基苯基)-1-丁醇(III)，化合物(III)經(jīng)氧化反應(yīng)生成4-(4-烷氧基羰基苯基)-1-丁醛(IV)；化合物(IV)與溴素發(fā)生取代反應(yīng)以及與2,4-二氨基-6-羥基嘧啶(VI)反生縮合環(huán)化反應(yīng)得到化合物(VII)，最后經(jīng)過(guò)水解反應(yīng)得到所述培美曲塞中間體；該制備方法簡(jiǎn)潔便捷、經(jīng)典穩(wěn)定且成本低廉。
文檔編號(hào)C07D487/04GK102827168SQ20121035896
公開日2012年12月19日 申請(qǐng)日期2012年9月24日 優(yōu)先權(quán)日2012年9月24日
發(fā)明者許學(xué)農(nóng), 張愛(ài)青, 張青, 舒亮, 張佳生, 蘇健 申請(qǐng)人:蘇州立新制藥有限公司