專利名稱：一種穩(wěn)定的帕洛諾司瓊大容量注射液的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及帕洛諾司瓊或其可藥用鹽的注射液，尤其是一種穩(wěn)定的大容量注射液，可用于癌癥化療、放療時的嘔吐反應(yīng)。
背景技術(shù)：
帕洛諾司瓊是瑞士Helsinn Healthcare公司研制開發(fā)的5-羥色胺3受體拮抗劑，2003年9月在美國上市其注射液(小容量注射劑，規(guī)格0.25mg/5ml)，臨床上主要用于癌癥化療、放療時的嘔吐反應(yīng)。
美國專利US5202333在其實施例13中公開了鹽酸帕洛諾司瓊的一個口服液配方，一個注射劑配方和一個片劑配方。在公開的注射液配方中，鹽酸帕洛諾司瓊濃度是10-100mg/ml，采用了右旋糖酐、檸檬酸一水合物和氫氧化鈉等輔料。
WO2004067005公開了一種用于化療止吐的鹽酸帕洛諾司瓊液體制劑，其中鹽酸帕洛諾司瓊濃度范圍為0.01mg/ml至5.0mg/ml，優(yōu)選0.05mg/ml，pH值范圍是4.0-6.0，輔料為檸檬酸、檸檬酸三鈉、EDTA、甘露醇等。
CN1682728中公開了一種穩(wěn)定的帕洛諾司瓊注射液，其中鹽酸帕洛諾司瓊濃度范圍為0.01mg/ml至9.0mg/ml，優(yōu)選0.25mg/ml，pH值范圍是3.0-4.0，輔料為葡萄糖、檸檬酸、檸檬酸三鈉等。
由于現(xiàn)有的帕洛諾司瓊注射液濃度高，使用時刺激性較大，在臨床用藥時順應(yīng)性差。因此，我們將帕洛諾司瓊制備成大容量注射液，較鹽酸帕洛諾司瓊小水針，減少了其刺激性，改善了用藥的順應(yīng)性，并且臨床使用方便，不易造成二次污染和并病人感染及發(fā)生熱原反應(yīng)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明帕洛諾司瓊指的是3aS)-2-[(S)-1-氮二環(huán)[2.2.2]oct-3-yl]-2，3，3a，4，5，6-六氫-1-氧-1H苯[de]異喹啉氫氯化物，優(yōu)選以單鹽酸化物存在。鹽酸帕洛諾司瓊單鹽酸化物的結(jié)構(gòu)如下 “藥學(xué)上可接受的”指在制備藥物組合物中使用的，通常是安全、無毒以及既不是生物學(xué)上的也不是其他方面所不期望的，并包括對于獸醫(yī)用途和人制藥用途可接受的。
“藥學(xué)上可接受的鹽”指其是藥學(xué)上可接受的鹽，如上述定義，具有所需的藥理學(xué)活性。這樣的鹽包括無機酸形成的酸加成鹽，所述無機酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或有機酸形成的酸加成鹽，所述有機酸例如醋酸、丙酸、己酸、庚酸、環(huán)戊烷丙酸、羥基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、谷氨酸、水楊酸甲磺酸等。
此外，當(dāng)存在的酸性質(zhì)子能與無機或有機堿反應(yīng)時，形成了其藥學(xué)上可接受的鹽?？山邮艿臒o機堿包括氫氧化鈉、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋁和氫氧化鈣。可接受的有機堿包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺等。
本發(fā)明提供了一種穩(wěn)定的帕洛諾司瓊注射液，包含0.00001至0.0099mg/ml帕洛諾司瓊或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體，優(yōu)選0.0001至0.0099mg/ml，最優(yōu)選0.0025mg/ml。
本發(fā)明的注射液pH值范圍是3.0-8.0，優(yōu)選6.0-8.0，最優(yōu)選6.5-7.5。
本發(fā)明的pH值調(diào)節(jié)劑包括無機酸，所述無機酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或有機酸形成的酸加成鹽，所述有機酸例如醋酸、丙酸、己酸、庚酸、環(huán)戊烷丙酸、羥基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、谷氨酸、水楊酸甲磺酸等；可接受的無機堿包括氫氧化鈉、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋁和氫氧化鈣?？山邮艿挠袡C堿包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺等。其中優(yōu)選鹽酸和氫氧化鈉。
本發(fā)明的注射液的滲透壓調(diào)節(jié)劑為葡萄糖、氯化鈉和甘露醇等，優(yōu)選氯化鈉。
本發(fā)明還可使用抗氧劑，例如焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉和抗壞血酸等常用的抗氧劑，優(yōu)選亞硫酸氫鈉或抗壞血酸。
本發(fā)明還可在容器內(nèi)充入惰性氣體防止氧化，如氮氣或二氧化碳，優(yōu)選氮氣。以下通過實施例進(jìn)一步闡述本發(fā)明，但不限于實施例。
具體實施例方式
實施例1處方組成 規(guī)格(30ml0.25mg)鹽酸帕洛諾司瓊 0.25mg氯化鈉 240mg亞硫酸氫鈉 1mgpH值 6.0-8.0注射用水 30ml根據(jù)處方配比，分別稱取處方量的鹽酸帕洛諾司瓊和所需的藥用輔料，加入水?dāng)嚢枞芙猓名}酸和氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至6.0-8.0，應(yīng)用活性炭除熱原，分裝，在瓶內(nèi)充入氮氣，蓋塞壓蓋，100℃蒸汽滅菌30分鐘。
實施例2處方組成 規(guī)格(50ml0.25mg)鹽酸帕洛諾司瓊 0.25mg氯化鈉 400mg抗壞血酸 1.5mgpH值 6.5-7.5注射用水 50ml根據(jù)處方配比，分別稱取處方量的鹽酸帕洛諾司瓊和所需的藥用輔料，加入水?dāng)嚢枞芙?，用鹽酸和氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至6.5-7.5，應(yīng)用活性炭除熱原，分裝，在瓶內(nèi)充入氮氣，蓋塞壓蓋，100℃蒸汽滅菌30分鐘。
實施例3處方組成 規(guī)格(100ml0.25mg)鹽酸帕洛諾司瓊0.25mg氯化鈉850mg亞硫酸氫鈉3mgpH值 6.5-7.5注射用水 100ml根據(jù)處方配比，分別稱取處方量的鹽酸帕洛諾司瓊和所需的藥用輔料，加入水?dāng)嚢枞芙猓名}酸和氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至6.5-7.5，應(yīng)用活性炭除熱原，分裝，在瓶內(nèi)充入氮氣，蓋塞壓蓋，100℃蒸汽滅菌30分鐘。
實施例4處方組成 規(guī)格(250ml0.25mg)鹽酸帕洛諾司瓊0.25mg葡萄糖12g抗壞血酸 1.5mgpH值 6.0-7.0注射用水 250ml根據(jù)處方配比，分別稱取處方量的鹽酸帕洛諾司瓊和所需的藥用輔料，加入水?dāng)嚢枞芙?，用鹽酸和氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至6.0-7.0，應(yīng)用活性炭除熱原，分裝，在瓶內(nèi)充入氮氣，蓋塞壓蓋，100℃蒸汽滅菌30分鐘。
實施例5處方組成 規(guī)格(500ml0.25mg)鹽酸帕洛諾司瓊0.25mg氯化鈉4g抗壞血酸 4mgpH值 6.5-7.5注射用水 500ml根據(jù)處方配比，分別稱取處方量的鹽酸帕洛諾司瓊和所需的藥用輔料，加入水?dāng)嚢枞芙猓名}酸和氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至6.5-7.5，應(yīng)用活性炭除熱原，100℃蒸汽滅菌30分鐘。
實施例6采用本發(fā)明所制備的注射液樣品40℃3個月進(jìn)行穩(wěn)定性試驗，結(jié)果顯示本發(fā)明所制備的樣品穩(wěn)定性良好。
表1鹽酸帕洛諾司瓊注射液40℃3個月穩(wěn)定性考察結(jié)果

實施例7動物刺激性試驗采用本發(fā)明所制備的注射液樣品同國外市售樣品在相同條件下進(jìn)行動物刺激性試驗。從結(jié)果可知本發(fā)明制備的注射液樣品刺激性明顯低于國外市售樣品。
方法取健康家兔16只，雌雄各半，隨機分為4組，每組4只，第一組耳緣靜脈注射實施例2樣品(自制樣品)1ml/只，第二組耳緣靜脈注射等容量實施例3樣品(自制樣品)，第三組耳緣靜脈注射等容量國外市售樣品，第四組耳緣靜脈注射等容量生理鹽水注射液，注射時間2分鐘，每天一次，連續(xù)5天。末次注射后48小時，先肉眼觀察注射部位的血管及周圍組織的變化，然后每組取2只家兔，以注射部位為中心，剪下兔耳(含血管)3-5cm于10％甲醛溶液中固定，進(jìn)行病理組織學(xué)檢查。另2只家兔于末次注射給藥后第7天，肉眼觀察注射部位的變化，按上述方法操作，并根據(jù)肉眼觀察和病理組織學(xué)檢查判斷結(jié)果。
結(jié)果1.肉眼觀察結(jié)果 實驗結(jié)果表明，兔耳末次靜脈注射后48h自制樣品未見明顯的充血、水腫等反應(yīng)，而國外市售樣品有一定的水腫反應(yīng)；7d后觀察自制樣品未見明顯的充血、水腫等反應(yīng)，而國外市售樣品有一定的水腫反應(yīng)。見表2。
2.病理組織學(xué)檢查結(jié)果 耳靜脈末次給藥后48h，自制樣品同生理鹽水對照組基本一致，而國外市售樣品見輕度及中度水腫、充血及少量炎癥細(xì)胞浸潤；7天后水腫無明顯減輕，但各項指標(biāo)無明顯病理改變。表明國外市售樣品對耳靜脈給藥有一定刺激性。見表3。
表2末次給藥后肉眼觀察結(jié)果

表3末次給藥后48h及7天病變程度


權(quán)利要求
1.一種穩(wěn)定的帕洛諾司瓊注射液，包含a)0.00001至0.0099mg/ml帕洛諾司瓊或其藥學(xué)上可接受的鹽；和b)藥學(xué)上可接受的載體。
2.權(quán)利要求1所述的注射液，其中帕洛諾司瓊或其藥學(xué)上可接受的鹽濃度為0.0001至0.0099mg/ml。
3.權(quán)利要求1所述的注射液，其中帕洛諾司瓊或其藥學(xué)上可接受的鹽濃度為0.0025mg/ml。
4.權(quán)利要求1所述的注射液，其中pH值為3.0-8.0。
5.權(quán)利要求1所述的注射液，其中pH值為6.0-8.0。
6.權(quán)利要求1所述的注射液，其中pH值為6.5-7.5。
7.權(quán)利要求1所述的注射液，其中滲透壓調(diào)節(jié)劑選自葡萄糖或氯化鈉。
8.權(quán)利要求1所述的注射液，其中抗氧劑選自焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉和抗壞血酸的一種、兩種或兩種以上的混合物。
9.權(quán)利要求1所述的注射液，其中抗氧劑為亞硫酸氫鈉或抗壞血酸。
10.權(quán)利要求1所述的注射液，充入惰性氣體氮氣或二氧化碳。
全文摘要
本發(fā)明涉及帕洛諾司瓊或其可藥用鹽的注射液，尤其是一種穩(wěn)定的大容量注射液。本發(fā)明的優(yōu)點在于改善了注射液的刺激性，從而提高了患者的順應(yīng)性?？捎糜诎┌Y化療、放療時的嘔吐反應(yīng)。
文檔編號A61P1/08GK101028267SQ20061006086
公開日2007年9月5日 申請日期2006年6月2日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月2日
發(fā)明者歐陽德方, 張漢利, 寶玉榮 申請人:深圳萬樂藥業(yè)有限公司