專利名稱：透皮格拉司瓊的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包括格拉司瓊的透皮貼劑、其應用及其制備方法。
背景技術(shù)：
惡心和嘔吐通常是對癌癥患者給予的藥物的最致虛弱和使人沮喪的癥狀。嘔吐的副作用并非僅因疾病而令人不愉快，實際上它們可以導致嚴重的脫水乃至營養(yǎng)不良。使用具有高度相關(guān)的催吐能力的抗癌藥方案的患者(例如順鉬、鏈佐星、卡莫司汀、丙卡巴胼、氮芥和放線菌素D)特別受到影響，且由此特別得益于積極伴隨給予止吐藥以抑制頑固的惡心和嘔吐。得益于這類治療方案的其它患者組為患有術(shù)后惡心和嘔吐的那些患者。認為細胞毒素化療從小腸的某些細胞中釋放5-羥色胺。釋放的5-羥色胺可以通過5-HT3(5-羥色胺3)受體刺激迷走傳入神經(jīng)，由此刺激嘔吐反射。因此，推斷5-HT3受體拮抗藥，諸如昂丹司瓊、格拉司瓊和托烷司瓊通過在外周迷走神經(jīng)末梢上和在中樞化學感受器觸發(fā)區(qū)中阻斷5-羥色胺發(fā)揮其作用。目前通過靜脈內(nèi)、口服或直腸給予5-HT3受體拮抗性止吐藥。靜脈內(nèi)給藥僅可以在醫(yī)學監(jiān)督下進行且使患者感到明顯不適，諸如在注射部位發(fā)紅和燒灼感。在兒科藥物中?；祀s兒童不喜歡注射針頭而產(chǎn)生的問題，且始終與注射針頭粘著損傷有關(guān)?？诜o藥存在與其頻率(每天至多4次)相關(guān)的缺陷，且因在患有嚴重惡心和嘔吐的患者和患有頭頸癌的患者中使用這類遞藥途經(jīng)產(chǎn)生的問題通?？赡芟喈旊y以忍受?？诜f藥的搏動性還可以導致因偏離治療窗帶產(chǎn)生的問題(通常產(chǎn)生副作用)。直腸遞藥僅在一定程度上能夠防止口服遞藥的搏動性發(fā)生且并非最為便利的、也不是廣泛可接受的遞藥手段。因此，對能夠在延長時間期限內(nèi)維持恒定止吐藥血漿濃度的非口服遞藥系統(tǒng)存在需求。實際上，存在目前不能完全開發(fā)且得益于比目前可利用的更為受控的遞藥的5-HT3受體拮抗劑的其它適應征。5-HT3受體主要位于外周和中樞神經(jīng)元中且看來涉及外周神經(jīng)元的去極化、疼痛和嘔吐反射。因此，其它適應征包括瘙癢(Porzio等)、偏頭痛、焦慮以及認知和精神障礙， 且更具體的說是治療或預防抑郁癥；精神分裂癥；產(chǎn)后抑郁中的精神病；纖維肌痛；腸易激綜合征；酒精中毒；阻塞性睡眠呼吸障礙(obstructive sleep disturbed breathing)； 運動?。徽J知功能喪失；尿失禁；運動障礙；系統(tǒng)性紅斑狼瘡；藥物誘發(fā)的瘙癢；慢性疲勞綜合征(CFS-The等，200 ；早泄；和進食障礙疾患，諸如食欲過盛。通過皮膚透皮遞藥是認可用于維持治療劑的相對穩(wěn)態(tài)血漿濃度、同時還可防止疼痛、不適和靜脈內(nèi)、口服和直腸遞藥不便的方法。因此，化療后和術(shù)后透皮止吐療法具有減輕患者痛苦的潛能，這些患者不僅發(fā)生因原始療法產(chǎn)生的惡心和嘔吐，而且能夠緩解與醫(yī)療條件本身相關(guān)的明顯不適。已經(jīng)進行了各種嘗試來提供成功的5-HT3受體拮抗劑的透皮給藥。然而，有關(guān)該主題的大部分專利公開文獻均簡單地包括作為許多給藥方式中的一種選擇，選擇透皮遞藥作為可能的給藥途徑。
類似地，涉及具體透皮或離子導入裝置的各種專利公開文獻中引述了昂丹司瓊等作為在這些裝置中可能的包含物。US-A-5, 372，819 (Minnesota Mining和Manufacturing Company)中引述了在大量多類其它化合物中，止吐藥甲氧氯普胺和昂丹司瓊作為透皮貼劑中的包含物。然而，沒有證實所述裝置的治療能力的引述的任何藥物的具體實施例，也沒有解決與這些化合物透皮遞藥相關(guān)的問題。類似地，WO 94/07468 (Cygnus Inc.)中引述了在較低廉的化合物目錄中格拉司瓊和昂丹司瓊作為典型止吐藥用于另一種透皮裝置中的包含物。
日本未審公開號JP8-34731中公開了格拉司瓊的經(jīng)皮制劑，使用這類劑型的有霜劑、搽劑、洗劑、凝膠、帶劑和貼劑。這些制劑包括載體和滲透促進劑，它們可以選自醇類、脂肪酸類、其酯類等。該公開文獻的實施例中使用了裸鼠皮膚建立在人體中可能的通量。盡管這些動物的皮膚具有高于人體皮膚約10倍以上的滲透性，但是仍然必須使用IOOcm2貼劑。本發(fā)明的一個目的在于減小獲得止吐藥物血漿濃度必不可少的貼劑尺寸。
昂丹司瓊是廣泛使用的5肌3拮抗劑。由于止吐作用的全身性，所以需要相對高治療血漿濃度的昂丹司瓊達到功效。因此，治療有效量的昂丹司瓊的常規(guī)透皮遞藥需要透皮裝置提供相對高的藥物通過皮膚的通量。這類高通量僅能夠在臨床相關(guān)時間期限內(nèi)得到維持，條件是貼劑內(nèi)的藥物裝載不會隨時間減少遞藥率，即高通量得到維持。
一般通過使用所謂的'貯庫貼劑'實現(xiàn)透皮貼劑中的高藥物裝載(load)。貯庫貼劑含有允許裝載(load)高于通常在可選的基質(zhì)貼劑技術(shù)中實現(xiàn)的裝載的藥物溶液。通過使用相對高體積的通常刺激皮膚的溶劑，諸如乙醇或丙二醇實現(xiàn)這些高藥物裝載。根據(jù)其內(nèi)含物體積，貯庫貼劑通常在外形和外觀上為大塊，且一旦施用，則無法與皮膚表面齊平。 這類屬性使得它們在美容上對許多患者而言不可接受。
此外，貯庫貼劑與皮膚的粘著并非最佳，因為粘合劑僅位于貼劑周圍，這使得藥物從中心貯庫中通過接觸皮膚的速率控制膜滲透。
通過對比，基質(zhì)(matrix)貼劑具有與皮膚更為有效的粘著能力，因為接觸皮膚的粘合面積與貼劑的總有效面積具有共同邊界，由此還使貼劑與皮膚之間的最大安全界面得以固定。這意味著有效利用皮膚作為遞藥途經(jīng)且只需確保貼劑保持就位。
然而，基質(zhì)貼劑的實際性質(zhì)對可以由該貼劑攜帶的活性物質(zhì)的量設定了限制， 因為藥物貯庫由粘合基質(zhì)提供而不是分離的?；|(zhì)貼劑簡單得不適合于需要高量給藥的藥物，諸如昂丹司瓊，因為它們不能攜帶足量藥物。例如，WO 00/47208 (Sam Yang Corporation)和 EP-A-l, 064S939 (Novosis Pharma AG)中公開了透皮昂丹司瓊C庫貼劑， 而TO 00/47208中因可得到的藥物裝載不足而特別排除了基質(zhì)貼劑。
W001/74338中公開了透皮治療系統(tǒng)(TTS)形式的來立司瓊藥物制劑，包括裱背層、與之連接的至少單層壓敏粘合劑、基于壓敏粘合劑的來立司瓊活性物質(zhì)貯庫和可除去的保護層。
3M的W098/53815中公開了在丙烯酸粘合劑中包括托烷司瓊或格拉司瓊且適合于透皮給藥的組合物。然而，有相反的教導認為經(jīng)證實托烷司瓊在含有親核部分，諸如羥基的粘合劑存在時不適合。作者推定這種不穩(wěn)定性可能因涉及藥物與聚合物的結(jié)合的粘合劑內(nèi)交聯(lián)增加所致且藥物的堿性可以催化這種過程。這類反應可以包括不需要的藥物降解成為產(chǎn)生且可以預計任何藥物/聚合物結(jié)合減少了通量。然而，我們目前發(fā)現(xiàn)盡管包括負電基團如COOH的粘合劑不能用于制備有效的透皮貼劑，但是含有羥基的粘合劑明顯優(yōu)于非親核的電中性粘合劑，且這類粘合劑例如主要提高格拉司瓊通量。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明在第一個方面中提供了適合于格拉司瓊透皮給藥的粘合劑貼劑，其中粘合劑為含有非酸性羥基部分的丙烯酸粘合劑。本發(fā)明的貼劑優(yōu)選含有格拉司瓊(N-內(nèi)-9-甲基-9-氮雜雙環(huán)[3. 3.] 壬-3-基-1-甲基吲唑-3-甲酰胺鹽酸鹽)或雷莫司瓊
-4，5，6，7-四氫-IH-苯并咪唑鹽酸鹽)]或其混合物作為活性組分，不過，較不優(yōu)選混合物?？梢岳斫獬橇碛姓f明或顯而易見，本文涉及格拉司瓊的所有內(nèi)容均包括涉及雷莫司瓊及其混合物。優(yōu)選在制備粘合劑聚合物過程中通過簡單便利地引入合適的單體提供如本文中所涉及的非酸性羥基部分或0Η。合適的單體可以包括以任意所需方式被取代的丙烯酸酯類和甲基丙烯酸酯類。特別優(yōu)選的丙烯酸酯類為丙烯酸羥甲酯、丙烯酸羥乙酯和丙烯酸羥丙酯，尤其是丙烯酸羥乙酯(HEA)。優(yōu)選的甲基丙烯酸酯類為甲基丙烯酸羥甲酯和甲基丙烯酸羥乙酯。本發(fā)明粘合劑的羥基優(yōu)選不與任何其它極性部分或任意其它基團的部分連接。特別優(yōu)選OH不為任何C00H、NC0H等基團的部分。盡管可以耐受這類基團的最低水平，但是優(yōu)選本發(fā)明的粘合劑帶有基本上不可檢測到水平的這類基團。本發(fā)明的粘合劑優(yōu)選為壓敏的。丙烯酸壓敏粘合劑一般由大量原始丙烯酸酯單體制成，在大部分商品丙烯酸粘合劑中，所述單體限于丙烯酸2-乙基己基酯或丙烯酸丁酯。 其它單體也是合適的，條件是它們具有足夠低的玻璃轉(zhuǎn)化溫度(Tg)。通常也使用修飾的單體且它們可以選自任意乙烯基單體。修飾的共聚單體可以選自對粘著性(tack)具有改變作用而得到含有官能基的共聚單體的那些共聚單體，諸如在聚丙烯酸酯類中的乙烯基乙酸酯和苯乙烯和在甲基丙烯酸酯類中的乙烯基吡咯烷酮和丙烯腈，所述的含有官能基的共聚單體可以包括上述那些需要引入OH的共聚單體?；締误w的一般濃度在50-90%重量，不過可達到98%，而修飾單體，諸如乙烯基乙酸酯、苯乙烯或甲基丙烯腈一般含量約為10-40% w/w。官能或羥基共聚單體的優(yōu)選含量為總單體重量的0. 5-20% w/w，優(yōu)選3-10% w/w。當官能單體增加時，其它成分的濃度按比例下降。另外，粘合劑可以含有交聯(lián)單體，諸如甲基丙烯酸縮水甘油酯，其濃度為0. 05-1 % 重量，代替等量的初級(primary)單體。本發(fā)明的粘合劑貼劑在不必混入任何增塑劑或滲透促進劑，諸如肉豆蔻酸異丙酯 (IPM)的情況下是有效的。這是有利的，因為它可以減少成分數(shù)量并排除可能的刺激源且排除降低粘合劑內(nèi)聚的物質(zhì)。透皮貼劑中一般需要滲透促進劑。然而，在本發(fā)明的貼劑中，極性殘基的存在對透皮通量具有令人意外的作用，從而提高了透過水平，其中如果需要，全部裝載(load)基本上可以在M小時期限內(nèi)得到配送(dispensed)。實際上，一般預計任何形式的與粘合劑的化學相互作用僅提供延緩釋放而阻止流通和透皮滲透。在附帶實施例中，我們證實與不含極性基團的可相比的粘合劑中的直接釋放相比，粘合劑中存在羥基確實可以實質(zhì)上有利于釋放。特別令人意外的是最初的水平釋放水平高于從非親核粘合劑中的釋放水平幾個數(shù)量級，且用本發(fā)明粘合劑制成的透皮貼劑能夠用于在幾小時內(nèi)需要有效濃度的格拉司瓊的情況中。
本發(fā)明的貼劑還具有以基本上不均勻形式、但卻是理想的治療化學上誘發(fā)的嘔吐的方式調(diào)配格拉司瓊的能力?？梢詫⑦@類嘔吐分成急性和延遲性的，其中急性嘔吐因化療和高濃度的抗癌藥所致，而延遲形式為長期的反應。急性反應在給藥后約12小時期限內(nèi)需要高濃度的止吐藥，而延遲形式在隨后幾天內(nèi)需要低濃度的止吐藥。本發(fā)明的貼劑可用于提供這類方案且如果分別應用，那么一般傾向于提供這類方案。
可以理解術(shù)語"貼劑"包括任何適合于使格拉司瓊粘著于皮膚給皮膚調(diào)配的粘合層構(gòu)造，且一般包括一側(cè)含有粘合劑的裱背層，在粘合層中裝載或可以裝載生理有效量的格拉司瓊。這種構(gòu)造可以為例如可以切成部分的柔韌帶形式。
在單劑量化療中，5HT3拮抗劑常用于預防于給予催吐化療相關(guān)的急性惡心和嘔吐。盡管這些活性劑在急性環(huán)境中的功效明顯，但是最合適的劑量和功效與血漿濃度之間的相關(guān)性卻不清楚。公開的研究也清楚地證實5肌3拮抗劑在延遲的嘔吐中的功效(與地塞米松一起給藥)(Guillem等，1998 ；Friedman等，2000)，但仍然沒有解決劑量反應問題。
盡管缺乏有關(guān)治療關(guān)連性的信息，但是血漿分布仍然是證實轉(zhuǎn)換劑型時的生物等效性的有用標志。大部分5HT3拮抗劑劑型(注射劑、片劑和口服糖漿劑)產(chǎn)生典型為跳動 (pulsatile)遞藥的血漿分布，即較短的Tmax值和相對高的Cmax值，隨后血漿濃度下降，伴隨藥物半衰期減少。
化療中最常用的格拉司瓊方案為治療前用于預防急性嘔吐的初期劑量為1或 ang，隨后以2mg每日劑量與地塞米松聯(lián)合給藥3-5天用于預防延遲的嘔吐。癌癥患者中連續(xù)每天兩次給藥Img (Physicians Desk Reference, 2001)產(chǎn)生的平均血漿濃度為6ng/ml， 且清除值為0. 52L/小時/kg。就60kg患者而言，這些數(shù)據(jù)表明從透皮貼劑中的通量約為 190μ g/小時足以維持6ng/ml的血漿濃度。然而，對于延緩嘔吐的治療，并不需要將血漿濃度維持在這些Cmax值(Cupissol等，1993)，且并不了解在急性嘔吐中最低要求的治療血漿濃度。
理想的情況是通過逐步滴加的延長IV輸注研究結(jié)合患者臨床反應來評價任何藥物的有效應用所需的最低治療血漿濃度。已經(jīng)證實以僅40 μ g/小時的速率連續(xù)IV輸注格拉司瓊(Kalaycio等，1998)可以緩解癌癥患者中的嘔吐，從而提示維持較低血漿濃度(約 1. 5ng/ml)在這方面更合適。
在這種環(huán)境中貼劑的主要局限在于獲得適合于功效的血漿濃度的延遲。盡管與口服格拉司瓊相關(guān)的Tmax值約為2小時，但是與其透皮給藥相關(guān)的Tmax值一般更長。與本發(fā)明貼劑相關(guān)的濃度已經(jīng)開始表現(xiàn)出約2小時的功效，使得本發(fā)明的貼劑可以用于治療急性嘔吐。
一般來說，本發(fā)明的貼劑優(yōu)選在治療前2-48小時之間施用，更優(yōu)選6-M小時之間。例如，當在治療前12-16小時之間施用該貼劑時，觀察到了良好結(jié)果。
就惡心和嘔吐而言，可以理解本發(fā)明的貼劑適合于治療任何形式的與5-HT3受體活化相關(guān)的惡心和嘔吐。這類情況一般與癌癥療法有關(guān)，包括放療、多天療法、分次療法和晚期癌癥療法，它們各自均為本發(fā)明關(guān)注的對象。其它形式的癌癥療法也是本發(fā)明所關(guān)注的，包括本文所述的典型療法。如果需要提供連續(xù)高濃度的格拉司瓊，那么可以每天將貼劑施用2次或通常由熟練的醫(yī)師指定。格拉司瓊濃度可以至多達10%重量，不過，在National March提供的粘合劑 DuroTak 387-2287中，8 % w/w—般高于優(yōu)選值，此時可能出現(xiàn)結(jié)晶。因此，在本發(fā)明優(yōu)選的粘合劑中，格拉司瓊的濃度低于8% w/w。優(yōu)選提供格拉司瓊的濃度高于4%且優(yōu)選高于 5%w/w。特別優(yōu)選提供6%-7.7% w/w的濃度。在優(yōu)選的粘合劑中，1個月后未觀察到含有達7. 7%的貼劑中出現(xiàn)結(jié)晶。格拉司瓊在貼劑中的濃度為6-8%，但需要考慮到患者年齡和體重以及身體條件和其它伴隨的治療或療法，合適的格拉司瓊濃度易于由熟練的醫(yī)師確定。目前優(yōu)選的濃度為6% w/w。因為要考慮到成本，一般優(yōu)選避免在本發(fā)明貼劑中格拉司瓊結(jié)晶。然而，結(jié)晶易于提供藥物貯庫，其可以溶入貼劑，由此一旦貼劑耗盡至少部分初期濃度的格拉司瓊，就可以對患者進行配送。例如，如果貼劑用于即刻快速遞藥，那么結(jié)晶不會提供優(yōu)點，且添加了生產(chǎn)成本。還可以理解貼劑尺寸可以為任意合適的。一般來說，至多達IOOcm2或IOOcm2以上適合于給患者遞送有效量的格拉司瓊。例如，如果需要這類尺寸，那么可以通過使用一種具有任意所需形狀的貼劑，諸如圓形或正方形且可以穿孔或可以使用兩種或多種貼劑獲得它。例如，還可以理解這類可以從將一種或多種貼劑施用在所需的總面積上開始，且然后通過在熟練的醫(yī)師易于確定的間隔定期施用較小的貼劑維持格拉司瓊的濃度。一般來說，在約6% w/w格拉司瓊裝載下，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)合適尺寸的貼劑為lO-lOOcm2， 更優(yōu)選15-50cm2，其中約40cm2的貼劑一般可提供含有Img格拉司瓊的片劑的等效血漿濃度?？梢岳斫饪梢詫⑺鲑N劑制成不同尺寸或可以將其切成一定尺寸，而所述的尺寸和裝載易于由熟練的醫(yī)師確定，且基本上可以測定所需的血漿濃度。本發(fā)明的另一個優(yōu)點在于從貼劑中的通量較大，使得使用小貼劑易于達到實質(zhì)的作用，而大貼劑，諸如那些W098/53815中公開的貼劑一般并不必要，例如，除非需要極大的通量。粘合劑的聚合物鏈上的極性基團對增加皮膚粘合具有附加的有益作用。如果需要，當要求使粘合劑交聯(lián)時，包含這類基團還可以增加制劑的選擇，由此改善粘合劑基質(zhì)在三維穩(wěn)定性方面的內(nèi)聚?？梢岳斫獗景l(fā)明的貼劑可以包括粘合劑和格拉司瓊以外的成分。例如，合適的裱背材料如下文所述。例如，它們可以采用任意合適的形式且可以為薄膜或材料形式?？梢詾楹粑芰?或封閉特性選擇薄膜。能夠使用鍍金屬的薄膜，但一般優(yōu)選使用塑料，諸如聚對苯二甲酸乙二酯(PET)。材料可以選自針織和非針織物，其中非針織物一般可以提供更高程度的柔韌性。這類材料一般為高度多孔的且優(yōu)選將其浸入耐藥的物質(zhì)且任選防水物質(zhì)，正如本領(lǐng)域眾所周知的?！闶拐澈蟿┏蓪?，優(yōu)選將其直接層壓在裱背層上，不過，裱背層自身具有為多層的。粘合層適合于直接與大部分裱背層粘合，而在某些情況中，它可能是必要或理想的，以便提供使粘合層與裱背層諸如通過交聯(lián)層固定的其它方式。
盡管在本發(fā)明粘合劑中一般并不優(yōu)選或不必要混入其它成分，但可以理解可以根據(jù)需要加入額外的制品，且某些制品或條件可以有利于其它組分。例如，添加植物油可以用于進一步促進早期釋放，合適的實例包括椰子油和花生油。還可以包括這類其它組分作為軟化劑和增粘劑，但一般優(yōu)選使這類組分最少。
本發(fā)明的貼劑還用于治療與分次(fractionated)化療相關(guān)的嘔吐。分次化療方案包括以減少的每日比例將化療給予連續(xù)數(shù)天，這用于減少副作用并提高功效。令人遺憾的是，與分次化療相關(guān)的副作用仍然包括明顯的惡心和嘔吐，且由此5-!^3拮抗劑，包括格拉司瓊也用于這些治療方案。通常在5天期限內(nèi)給予分次化療(不過這一方式可以改變) 且使用每日劑量的止吐藥(就格拉司瓊而言)預防相關(guān)的惡心和嘔吐癥狀，一般為ang/ 天。因此，給藥模式與預防與單劑量化療相關(guān)的急性和延遲嘔吐的給藥模式相似?？梢赃m當構(gòu)建防止與分次化療相關(guān)的惡心和嘔吐的貼劑，以連續(xù)遞送高于單劑量化療治療濃度的藥物濃度且這易于通過控制貼劑面積和裝載(load)劑量來實現(xiàn)。
本發(fā)明的貼劑還易于治療和預防術(shù)后惡心和嘔吐(PONV)?？梢岳斫馊绻线m， 本文中使用的治療包括預防。PONV仍然是進行手術(shù)的患者的頻繁而不愉快的經(jīng)歷。平均來說，20-30%的手術(shù)受試者存在PONV癥狀，這取決于個體受試者因素、麻醉類型和期限以及手術(shù)類型。PONV可以導致脫水、電解質(zhì)失衡、在恢復室內(nèi)的停留時間延長、無法預計的住院和喪失勞動能力。作為對化療誘發(fā)的惡心和嘔吐的治療方法，在方案中添加地塞米松可以改善該方案的功效。
預防術(shù)后惡心和嘔吐的常用方案為在術(shù)前或術(shù)后即刻單一給予5HT3拮抗劑。根據(jù)近期在理解為預防術(shù)后惡心和嘔吐而減少格拉司瓊所需劑量的可能性方面的發(fā)展，在手術(shù)前通過施用的透皮貼劑替代這類劑量。在一種研究中，臨床數(shù)據(jù)提示格拉司瓊以低至0. Img 的劑量有效預防術(shù)后惡心和嘔吐，這類劑量易于通過本發(fā)明的貼劑配送。
其它適應征如上所述且包括瘙癢；治療和預防纖維肌痛(fibromyalgia)和與之相關(guān)的疼痛；偏頭痛；焦慮；認知和精神障礙；抑郁癥；精神分裂癥；產(chǎn)后抑郁中的精神病；腸易激綜合征；酒精中毒；阻塞性睡眠呼吸障礙(obstructive sleep disturbed breathing)；運動病；認知功能喪失，諸如阿爾茨海默?。荒蚴Ы?；運動障礙；系統(tǒng)性紅斑狼瘡；藥物誘發(fā)的瘙癢；早泄；進食障礙疾患；強迫癥；胃動力障礙(gastric motility disorders)(腹瀉)；慢性疲勞綜合征；消化不良；和可卡因依賴性。


通過下列非限制性實施例和附圖進一步解釋本發(fā)明，其中
附圖1描繪了格拉司瓊從3%格拉司瓊在不同粘合劑中的制劑中的體外鼠皮膚透過(μ g/cm2)；
附圖2表示格拉司瓊從不同粘合劑聚合物官能度制劑中的體外鼠皮膚透過；
附圖3表示格拉司瓊從優(yōu)選粘合劑中的體外人皮膚透過；
附圖4表示格拉司瓊從優(yōu)選粘合劑中的實驗和模擬體外人皮膚透過；
附圖5表示與穩(wěn)態(tài)下實驗血漿分布相比從IOcm2貼劑中的模擬格拉司瓊血漿分布；且
附圖6表示對人志愿者施用單一 15cm2貼劑后的格拉司瓊平均血漿濃度。
具體實施例方式實施例1為了檢驗將格拉司瓊混入含有親核單體的粘合劑中的可能性，將藥物配制成4種不同的National March粘合劑。正如表1中所列，這些粘合劑之一含有不帶有官能基的聚合物，兩種含有帶有酸性官能基的聚合物，且第四種帶有羥基官能基。表 權(quán)利要求
1.適合于格拉司瓊透皮給藥的粘合劑貼劑，其中粘合劑為含有非酸性羥基部分的丙烯酸粘合劑，在該粘合劑中裝載有生理有效量的格拉司瓊。
2.按照權(quán)利要求1的貼劑，其中所述非酸性羥基部分由適當選擇的共聚單體提供。
3.按照權(quán)利要求2的貼劑，其中所述選擇的共聚單體選自取代的丙烯酸酯類和甲基丙烯酸酯類。
4.按照權(quán)利要求3的貼劑，其中所述丙烯酸酯類選自丙烯酸羥甲酯、丙烯酸羥乙酯和丙烯酸羥丙酯。
5.按照權(quán)利要求3的貼劑，其中所述甲基丙烯酸酯類選自甲基丙烯酸羥甲酯和甲基丙烯酸羥乙酯。
6.按照任一項上述權(quán)利要求的貼劑，其中所述粘合劑為壓敏粘合劑。
7.按照任一項上述權(quán)利要求的貼劑，含有主要量的初級丙烯酸酯單體。
8.按照權(quán)利要求7的貼劑，其中初級丙烯酸酯單體為丙烯酸2-乙基己基酯或丙烯酸丁
9.按照任一項上述權(quán)利要求的貼劑，包括至多達10%重量的格拉司瓊。
10.按照權(quán)利要求9的貼劑，含有低于8%w/w的格拉司瓊。
11.按照任一項上述權(quán)利要求的貼劑，含有高于4%w/w濃度的格拉司瓊。
12.按照權(quán)利要求9的貼劑，含有6%-7. 7% w/w濃度的格拉司瓊。
13.按照任一項上述權(quán)利要求的貼劑，其中所述粘合劑中裝載有3-12%w/w的格拉司
14.按照權(quán)利要求1的貼劑，其中所述粘合劑中裝載有4-10%w/w的格拉司瓊。
15.按照權(quán)利要求1的貼劑，其中所述粘合劑中裝載有5-8%w/w的格拉司瓊。
16.按照任一項上述權(quán)利要求的貼劑，不混入增塑劑或滲透促進劑。
17.按照任一項上述權(quán)利要求的貼劑，其中在粘合劑層上裝載有6%w/w的格拉司瓊， 該粘合層具有IO-IOOcm2的表面積。
18.按照權(quán)利要求17的貼劑，其中所述粘合劑層具有15-50cm2的表面積。
19.格拉司瓊在制備用于治療或預防與5-HT3受體活性相關(guān)的嘔吐的藥物中的用途，其中所述藥物為按照權(quán)利要求1-18中任一項的粘合劑貼劑，其用于施用到患者皮膚上。
20.格拉司瓊在制備用于治療或預防化療誘發(fā)的惡心和嘔吐的藥物中的用途，其中所述藥物為按照權(quán)利要求1-18中任一項的粘合劑貼劑，其用于施用到患者皮膚上。
21.格拉司瓊在制備用于治療或預防化學誘發(fā)的嘔吐的藥物中的用途，其中所述藥物為按照權(quán)利要求1-18中任一項的粘合劑貼劑，其用于施用到患者皮膚上。
22.按照權(quán)利要求21的用途，其中所述的嘔吐為急性的。
23.按照權(quán)利要求21的用途，其中所述的嘔吐為延遲的。
24.格拉司瓊在制備用于治療或預防與分次化療相關(guān)的嘔吐的藥物中的用途，其中所述藥物為按照權(quán)利要求1-18中任一項的粘合劑貼劑，其用于施用到患者皮膚上。
25.格拉司瓊在制備用于治療或預防術(shù)后惡心和嘔吐的藥物中的用途，其中所述藥物為按照權(quán)利要求1-18中任一項的粘合劑貼劑，其用于施用到患者皮膚上。
26.格拉司瓊在制備用于治療或預防放療誘發(fā)的惡心和嘔吐的藥物中的用途，其中所述藥物為按照權(quán)利要求1-18中任一項的粘合劑貼劑，其用于施用到患者皮膚上。
27.格拉司瓊在制備用于治療或預防選自如下的病癥的藥物中的用途瘙癢；纖維肌痛和與之相關(guān)的疼痛；偏頭痛；焦慮；認知和精神障礙；抑郁癥；精神分裂癥；產(chǎn)后抑郁中的精神?。荒c易激綜合征；酒精中毒；阻塞性睡眠呼吸障礙；運動??；認知功能喪失，諸如阿爾茨海默??；尿失禁；運動障礙；系統(tǒng)性紅斑狼瘡；藥物誘發(fā)的瘙癢；早泄；進食障礙疾患； 強迫癥；胃動力障礙；慢性疲勞綜合征；消化不良；和可卡因依賴性，其中所述藥物為按照權(quán)利要求1-18中任一項的粘合劑貼劑，其用于施用到患者皮膚上。
28.格拉司瓊在制備用于治療或預防與分次癌癥療法相關(guān)的惡心和嘔吐的藥物中的用途，其中所述藥物為按照權(quán)利要求1-18中任一項的粘合劑貼劑，其用于施用到患者皮膚上。
全文摘要
用于格拉司瓊透皮給藥的粘合劑貼劑，包括含有非酸性親核部分的丙烯酸粘合劑，所述的親核部分主要增加格拉司瓊通過皮膚的通量。
文檔編號A61P15/00GK102526043SQ20111040247
公開日2012年7月4日 申請日期2004年2月5日 優(yōu)先權(quán)日2003年2月5日
發(fā)明者A·C·沃特金森, P·阿爾滕舍普費爾 申請人:思特肯國際有限公司