專利名稱：維生素a脂質(zhì)體人工淚滴眼液的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種滴眼液，特別涉及含有維生素A的脂質(zhì)體人工淚滴眼液。用于防治干眼病及眼疲勞。
背景技術(shù)：
干眼癥或稱干燥性結(jié)膜、干眼癥的產(chǎn)生原因主要有以下幾個(gè)方面1.由于高齡、睡眠不足，精神緊張等生理原因，引起淚液質(zhì)量下降。
2.服用部分降壓藥及部分精神安定劑對(duì)淚液產(chǎn)生的影響，目前某些避孕藥能減少淚液的產(chǎn)生。
4.長(zhǎng)時(shí)間從事計(jì)算機(jī)操作、汽車駕駛、讀書及其它精細(xì)作業(yè)。
5.由于隱形眼鏡、過(guò)敏性結(jié)膜炎、大氣污染、紫外線等其它原因，而引起的淚液減少，質(zhì)量下降。
6.干眼癥患者對(duì)氣流敏感，有風(fēng)吹的環(huán)境中，特別容易使角膜干燥，因此，在室內(nèi)要比在室外舒服得多；夜間或清晨醒來(lái)時(shí)眼干燥感嚴(yán)重，因?yàn)樗邥r(shí)淚液的產(chǎn)生減少。
其中，患干眼癥的主要原因是由于眼睛眨動(dòng)次數(shù)減少所造成的。據(jù)統(tǒng)計(jì)，人眼正常眨動(dòng)次數(shù)為每分鐘15次，而電腦操作時(shí)僅為4~5次，駕車時(shí)為2~3次，如眨動(dòng)次數(shù)減少75％，就會(huì)因淚液分泌明顯減少，角膜暴露在空氣中的時(shí)間超過(guò)淚膜破裂時(shí)間，無(wú)法形成完整的淚膜而患干眼癥。
干眼癥的主要發(fā)病機(jī)理就是由于角膜前淚膜的質(zhì)或量的不足造成的結(jié)膜、角膜上皮不能維持正常功能的結(jié)果。淚膜是由極薄的表面脂層(10.5μm)和富含多糖蛋白質(zhì)與粘蛋白的水層組成，脂層有延緩淚膜蒸發(fā)的功效，在30％相對(duì)濕度條件下，淚膜蒸發(fā)率為3ml/h，濕度大時(shí)蒸發(fā)減少，而干燥時(shí)蒸發(fā)增加。
干眼癥的局部用藥主要是人工淚液。人工淚液的發(fā)展經(jīng)歷了五個(gè)階段，早期是作用短暫的生理鹽水等；然后是1945年的甲基纖維素(methylcellulose)(延長(zhǎng)作用時(shí)間，但使視力模糊)；以后是1964年的聚乙烯醇(polyvinylalcohol，PVA具成膜性質(zhì))；接著是含對(duì)眼表具吸附特性的聚合物的人工淚液如TearsNatural(淚然)，以及SR-AT(slow release artificial tear，緩釋人工淚液)；現(xiàn)在的人工淚液用聚丙烯酸(polyacrylic acid，有效性和耐受性皆好于PVA)等，加入各種營(yíng)養(yǎng)素或藥物制成，意圖使人工淚液由單純濕潤(rùn)眼表轉(zhuǎn)向同時(shí)促進(jìn)眼表干變康復(fù)。
從干眼中醫(yī)局部治療的實(shí)驗(yàn)和臨床研究看，中藥除黃蜜淚對(duì)干眼有一定療效外，冬參淚等基本無(wú)效。表明中醫(yī)局部治療干眼癥的研究還非常有限，還處于起步階段眼科研究發(fā)現(xiàn)淚膜是由三層不同的可分離的膜所組成。這些層包括脂質(zhì)、水份和粘液。大多數(shù)干眼病患者是脂質(zhì)被破壞。脂質(zhì)體人造淚液滴眼劑中的脂質(zhì)體起到釋放磷脂的作用(脂質(zhì)體是漂浮在水相中的細(xì)微囊泡直徑平均150納米)，在眼內(nèi)有助于增加自然產(chǎn)生的脂質(zhì)結(jié)構(gòu)，改善淚膜的質(zhì)量，由于脂質(zhì)體的緩釋作用可長(zhǎng)時(shí)間保濕，且通過(guò)緩慢釋放維生素A營(yíng)養(yǎng)眼角膜上皮。
脂質(zhì)體人工淚滴眼液可以幫助患有脂質(zhì)異常或蒸發(fā)的干眼癥，事實(shí)上是一個(gè)密封劑，封閉自然產(chǎn)生的脂質(zhì)并可產(chǎn)生遷移的作用，加入到淚膜的組成中。
目前已經(jīng)上市的產(chǎn)品有美國(guó)眼力健公司的人工淚液，主要成分聚乙烯乙醇；美國(guó)愛而康眼藥廠的淚然，主要成分羥丙甲纖維素、硼酸鈉；怡然氯化鈉、硼酸鈉、氯化鉀；日本參天制藥株式會(huì)社的人工淚液，主要成分透明質(zhì)酸鈉；瑞士諾華制藥公司的諾沛凝膠，主要成分含維生素A角膜保護(hù)凝膠；美國(guó)博士倫公司的唯地息凝膠，主要成分0.2％卡波姆，4％山梨醇。
正大福瑞達(dá)制藥有限公司的潤(rùn)潔滴眼露，主要成分維生素B6、透明酸鈉、牛黃酸；南京立新藥業(yè)公司的替若滴眼液人工淚液，主要成分含增稠劑。瑞珠(聚乙烯醇滴眼液)無(wú)防腐劑人工淚液，持久提供眼表滋潤(rùn)，適合長(zhǎng)期應(yīng)用緩解眼部干燥、異物感、視疲勞等癥狀，單支包裝。
從這些產(chǎn)品來(lái)看主要成分是水、無(wú)機(jī)鹽、增稠劑以及水溶性營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。只有瑞士諾華制藥公司生產(chǎn)的諾沛凝膠含有脂溶性維生素A，其成分為VitA棕櫚酸酯10mg(1000IU)/g，聚丙烯酸(Carbopol980)3.5mg/g，鹽溴棕三甲銨0.1mg/g。適應(yīng)癥促進(jìn)角膜愈合，治療干眼癥。劑量成人和兒童一天3-4次，每次一滴或視病情嚴(yán)重程度而定。除非用藥的利益遠(yuǎn)大于危險(xiǎn)，不主張?jiān)谌焉锛安溉閶D女應(yīng)用本品。不良反應(yīng)偶有短暫的燒灼感及眼瞼粘著和/或視物模糊，極少發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)。
如前所述目前國(guó)內(nèi)外上市的人工淚液與天然淚液比較都缺乏脂質(zhì)，因脂質(zhì)不能水溶故不能制備成滴眼液。
淚液在結(jié)膜囊內(nèi)，通過(guò)瞼的瞬目和淚液的淚流散布于眼表面，在瞼裂部形成由粘液層、漿液層和脂質(zhì)層組成的淚膜(見附

圖1、2)。脂質(zhì)層位于淚膜的最外層，體溫下為液體，主要由瞼板腺分泌，成分為磷脂(PL)、甘油三脂、游離脂肪酸和游離膽固醇等組成。其中磷脂酰膽堿(PC)，磷脂酰乙醇胺(PE)和鞘磷脂為主要成分。主要作用是防止淚液的蒸發(fā)和增強(qiáng)淚膜的穩(wěn)定性。除此之外，脂質(zhì)層還可以提供光滑的平面以減少瞬目造成的損傷。光滑的脂質(zhì)層還是很好的屈光介質(zhì)。正常狀態(tài)下，淚液的蒸發(fā)量約為0.15mL/min，如果沒脂質(zhì)層，則蒸發(fā)0.85-1.7mL/min，可達(dá)正常狀態(tài)下的10倍以上。當(dāng)前應(yīng)避免使用傳統(tǒng)人工淚，因其僅是眼表加水的治標(biāo)作用，而應(yīng)使用含有治療上皮干變或淚腺病變的人工淚可標(biāo)本兼治，為第5代人工淚。90年代初就有人主張人工淚中加入營(yíng)養(yǎng)素如維生素B12和A。維生素A是人體必需的營(yíng)養(yǎng)成分，在體內(nèi)經(jīng)腸粘膜吸收轉(zhuǎn)化為視黃醇，視黃醇對(duì)視覺系統(tǒng)起著非常重要的作用。維生素A直接參與角膜的代謝，維持角膜的正常功能。
滴眼液給藥，由于眼球運(yùn)動(dòng)和鼻淚系統(tǒng)的作用，使大量的藥物損失，需每日多次給藥，劑量不準(zhǔn)確，眼內(nèi)藥物濃度波動(dòng)大；混懸液或軟膏給藥又影響視力和眼球運(yùn)動(dòng)。為克服上述缺點(diǎn)，采用加入親水凝膠卡波姆(carbomer)增加粘度，延緩藥物的滯留時(shí)間，增加吸收；但容易使視力模糊，影響眼瞼運(yùn)動(dòng)；或植入長(zhǎng)效的控釋給藥系統(tǒng)，但患者有異物感。理想的眼部給藥系統(tǒng)應(yīng)能維持藥物貯庫(kù)，較長(zhǎng)時(shí)間地釋放藥物；能有效地穿透角膜，到達(dá)眼內(nèi)各用藥部位；能降低原有藥物的局部和全身毒副作用；制劑透明，不影響眼部的正常生理功能。
本發(fā)明經(jīng)過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，使用低劑量(0.25mg/ml)維生素A棕櫚酸酯對(duì)于防治干眼病及眼疲勞是安全而有效的，無(wú)任何不良反應(yīng)，同時(shí)將維生素A棕櫚酸酯制成脂質(zhì)體人工淚滴眼液，特別適合干眼病及眼疲勞的治療，而且無(wú)需防腐劑。
本發(fā)明脂質(zhì)體作為眼部給藥系統(tǒng)，其組成材料為磷酯，膽固醇，維生素E(抗氧化劑)，與淚液的脂質(zhì)層頗為相似。脂質(zhì)體包封藥物后可促進(jìn)藥物對(duì)生物膜的穿透性，故藥物外用滴眼的跨角膜轉(zhuǎn)運(yùn)效率較高；通過(guò)選擇不同的制備方法，制成脂質(zhì)體粒徑為100nm～500nm之間，滴入眼部無(wú)異物感，不影響眼睛正常生理功能。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種用脂質(zhì)體包封脂溶性維生素A的人工淚液，既補(bǔ)充了人工淚液中的脂質(zhì)也加入了營(yíng)養(yǎng)素。
本發(fā)明的組成為脂溶性維生素A，脂質(zhì)體包封材料，維生素E和人工淚液水化液。
其中，脂溶性維生素A為維生素A棕櫚酸酯或維生素A醋酸酯。
脂質(zhì)體包封材料為大豆磷酯與膽固醇。
人工淚液水化液的組成為碳酸氫鈉，氯化鈉，葡萄糖，氯化鉀，氯化鈣，水等，另外根據(jù)需要還可加入薄荷腦，PVP，HPMC等輔助成分的一種或幾種，本發(fā)明的人工淚液水化液是現(xiàn)有技術(shù)，可以通過(guò)現(xiàn)有技術(shù)手段制備。
本發(fā)明的組成為1000ml脂溶性維生素A脂質(zhì)體維生素A棕櫚酸酯或維生素A醋酸酯(以維生素A計(jì)算)0.125-10.0g大豆磷脂 4.45-17.8g膽固醇 0.55-2.2g維生素E 0.025-0.1g其余為水1000ml人工淚液水化液的組成碳酸氫鈉 0.20g氯化鈉9.00g葡萄糖1.00g氯化鉀0.14g氯化鈣0.42g其余為水，薄荷腦，PVP，HPMC等輔助成分，水，薄荷腦，PVP，HPMC的加入量是根據(jù)人工淚液水化液的總量調(diào)節(jié)的，屬于現(xiàn)有技術(shù)，。
本發(fā)明的優(yōu)選組成為1000ml脂溶性維生素A脂質(zhì)體維生素A棕櫚酸酯或維生素A醋酸酯(以維生素A計(jì)算) 0.2-1.0g大豆磷脂8-10g膽固醇 1-1.2g維生素E 0.04-0.06g其余為水本發(fā)明的最優(yōu)選的組成為1000ml脂溶性維生素A脂質(zhì)體維生素A棕櫚酸酯或維生素A醋酸酯(以維生素A計(jì)算) 0.25-0.5g大豆磷脂 8.90g
膽固醇1.10g維生素E 0.05g其余為水本發(fā)明的最優(yōu)選的組成實(shí)例見本發(fā)明實(shí)施例。
本發(fā)明的主要技術(shù)指標(biāo)是主藥濃度1ml中含0.25mg-10mg。
本品含維生素A棕櫚酸酯(C36H60O2)或維生素A醋酸酯應(yīng)為標(biāo)示量的90.0-110.0％。
pH值5.0-7.0。
脂質(zhì)體包封維生素A棕櫚酸酯或維生素A醋酸酯，包封率在70～95％。
脂質(zhì)體是由大豆磷酯及膽固醇所組成，大豆磷酯與膽固醇的摩爾比為7∶3。
抗氧化劑為維生素E。
脂質(zhì)體粒徑為50～500nm。
過(guò)氧化值不得過(guò)15meq/L。
滲透壓應(yīng)為230-340mSoM。
增稠劑為PVP(濃度為0.002％)其他指標(biāo)應(yīng)符合中華人民共國(guó)藥典二部(2005年版)附錄XIX E 微囊、微球與脂質(zhì)體制劑指導(dǎo)原則；附錄IJ滴眼劑通則。
本發(fā)明“維生素A脂質(zhì)體人工淚滴眼液”的制備方法可以是如下方法1.稱取處方量的維生素A棕櫚酸酯或維生素A醋酸酯、大豆磷脂、膽固醇、維生素E，用氯仿或無(wú)水乙醇或乙醚或石油醚溶解。
2.將脂質(zhì)溶液于薄膜蒸發(fā)器上，減壓除去有機(jī)溶劑得脂質(zhì)膜。
3.按處方配制人工淚液水化液，除菌過(guò)濾備用。
4.將溶液3傾入磷脂膜，待磷脂膜完全水化后，用高壓勻漿器擠壓，反復(fù)擠壓10次或用超聲細(xì)胞破碎機(jī)破碎制備脂質(zhì)體，粒度應(yīng)在60-500nm。
5.無(wú)菌操作下，0.4毫升單劑量分裝即得。
本發(fā)明的是一種人工淚滴眼液，特征是將脂溶性的維生素A用脂質(zhì)體包封，使之能溶于水，不僅含有保護(hù)眼睛的維生素A(俗稱干眼病維生素)，而且含有天然淚液中所不可缺少的脂質(zhì)及作為抗氧化劑的維生E對(duì)眼睛也有良好作用，一舉多得。單劑量包(0.4ml/支)不含防腐劑，避免長(zhǎng)期使用時(shí)防腐劑損傷角膜上皮。
本發(fā)明的特征還在于，使用低劑量維生素A效果最好，無(wú)副作用，將維生素A和脂質(zhì)體結(jié)合促進(jìn)了療效，使眼睛更加舒適，具有協(xié)同作用。
具體實(shí)施例方式以下通過(guò)實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但不作為對(duì)本發(fā)明的限制。
實(shí)施例1處方1000ml脂溶性維生素A脂質(zhì)體維生素A棕櫚酸酯或維生素A醋酸酯(以維生素A計(jì)算)0.25g大豆磷脂 8.90g膽固醇 1.10g維生素E 0.05g1000ml水化液的制備1000ml碳酸氫鈉 0.20g氯化鈉9.00g葡萄糖1.00g氯化鉀0.14g氯化鈣0.42g1000mlpH值5.0～7.0制備方法如下1.稱取處方量的維生素A棕櫚酸酯或維生素A醋酸酯、大豆磷脂、膽固醇、維生素E，用氯仿或無(wú)水乙醇或乙醚或石油醚溶解。
2.將脂質(zhì)溶液于薄膜蒸發(fā)器上，減壓除去有機(jī)溶劑得脂質(zhì)膜。
3.按處方配制水化液，除菌過(guò)濾備用。
4.將溶液3傾入磷脂膜，待磷脂膜完全水化后，用高壓勻漿器擠壓，反復(fù)擠壓10次或用超聲細(xì)胞破碎機(jī)破碎制備脂質(zhì)體，粒度應(yīng)在60-500nm。
5.無(wú)菌操作下，0.4毫升單劑量分裝即得。
實(shí)施例2處方1000ml脂溶性維生素A脂質(zhì)體維生素A棕櫚酸酯或維生素A醋酸酯(以維生素A計(jì)算)0.5g大豆磷脂 8.25g膽固醇 1.75g
維生素E 0.05g1000ml水化液的制備1000ml碳酸氫鈉 0.20g氯化鈉9.00g葡萄糖1.00g氯化鉀0.14g氯化鈣0.42g薄荷腦10mgPVP 20mg1000mlpH值5.0～7.0制備方法與實(shí)施例1相同。
實(shí)施例3處方1000ml脂溶性維生素A脂質(zhì)體維生素A棕櫚酸酯或維生素A醋酸酯(以維生素A計(jì)算)1.0g大豆磷脂 7.52g膽固醇 2.48g維生素E 0.05g1000ml水化液的制備1000ml碳酸氫鈉 0.20g氯化鈉9.00g葡萄糖1.00g氯化鉀0.14g氯化鈣0.42gHPMC 250mg1000mlpH值5.0～7.0制備方法與實(shí)施例1相同。
實(shí)施例4
處方1000ml脂溶性維生素A脂質(zhì)體維生素A棕櫚酸酯或維生素A醋酸酯(以維生素A計(jì)算)0.25g大豆磷脂 8.90g膽固醇 1.10g維生素E 0.05g1000ml水化液的制備1000ml碳酸氫鈉 0.20g氯化鈉9.00g葡萄糖1.00g氯化鉀0.14g氯化鈣0.42gHPMC 250mgpH值5.0～7.0制備方法與實(shí)施例1相同。
實(shí)施例5處方1000ml脂溶性維生素A脂質(zhì)體維生素A棕櫚酸酯或維生素A醋酸酯(以維生素A計(jì)算)0.25g大豆磷脂 8.90g膽固醇 1.10g維生素E 0.05g1000ml水化液的制備1000ml碳酸氫鈉 0.20g氯化鈉9.00g葡萄糖1.00g氯化鉀0.14g氯化鈣0.42g薄荷腦10mgPVP 20mg1000ml
pH值5.0～7.0制備方法與實(shí)施例1相同。
實(shí)施例6處方1000ml脂溶性維生素A脂質(zhì)體維生素A棕櫚酸酯或維生素A醋酸酯(以維生素A計(jì)算)0.125g大豆磷脂 4.45g膽固醇 0.55g維生素E 0.025g水化液的制備1000ml碳酸氫鈉 0.20g氯化鈉9.00g葡萄糖1.00g氯化鉀0.14g氯化鈣0.42g1000mlpH值5.0～7.0制備方法與實(shí)施例1相同。
實(shí)施例7處方1000ml脂溶性維生素A脂質(zhì)體維生素A棕櫚酸酯或維生素A醋酸酯(以維生素A計(jì)算)10.0g大豆磷脂 17.8g膽固醇 2.2g維生素E 0.1g水化液的制備1000ml碳酸氫鈉0.20g氯化鈉 9.00g葡萄糖 1.00g氯化鉀 0.14g氯化鈣 0.42g1000mlpH值5.0～7.0
制備方法與實(shí)施例1相同。
實(shí)施例8處方1000ml脂溶性維生素A脂質(zhì)體維生素A棕櫚酸酯或維生素A醋酸酯(以維生素A計(jì)算)0.2g大豆磷脂 8g膽固醇 1g維生素E 0.04g水化液的制備1000ml碳酸氫鈉0.20g氯化鈉 9.00g葡萄糖 1.00g氯化鉀 0.14g氯化鈣 0.42g1000mlpH值5.0～7.0制備方法與實(shí)施例1相同。
實(shí)施例9處方1000ml脂溶性維生素A脂質(zhì)體維生素A棕櫚酸酯或維生素A醋酸酯(以維生素A計(jì)算)1.0g大豆磷脂 10g膽固醇 1.2g維生素E 0.06g水化液的制備1000ml碳酸氫鈉0.20g氯化鈉 9.00g葡萄糖 1.00g氯化鉀 0.14g1000mlpH值5.0～7.0制備方法與實(shí)施例1相同。
權(quán)利要求
1.一種維生素A脂質(zhì)體人工淚滴眼液，其特征在于，其組成為脂溶性維生素A，脂質(zhì)體包封材料，維生素E和人工淚液水化液。
2.權(quán)利要求1的滴眼液，其特征在于，其中，脂溶性維生素A為維生素A棕櫚酸酯或維生素A醋酸酯；脂質(zhì)體包封材料為大豆磷酯與膽固醇；人工淚液水化液的組成為碳酸氫鈉，氯化鈉，葡萄糖，氯化鉀，氯化鈣，水，根據(jù)需要還可加入薄荷腦，PVP，HPMC等輔助成分。
3.權(quán)利要求1的滴眼液，其特征在于，其中1000ml脂溶性維生素A脂質(zhì)體的組成為維生素A棕櫚酸酯或維生素A醋酸酯0.125-10.0g大豆磷脂 4.45-17.8g膽固醇0.55-2.2g維生素E 0.025-0.1g其余為水。
4.權(quán)利要求1的滴眼液，其特征在于，其中1000ml脂溶性維生素A脂質(zhì)體的組成為維生素A棕櫚酸酯或維生素A醋酸酯0.2-1.0g大豆磷脂 8-10g膽固醇1-1.2g維生素E 0.04-0.06g其余為水。
5.權(quán)利要求1的滴眼液，其特征在于，其中，其中1000ml脂溶性維生素A脂質(zhì)體的組成為維生素A棕櫚酸酯或維生素A醋酸酯0.25-0.5g大豆磷脂 8.90g膽固醇1.10g維生素E 0.05g其余為水。
6.權(quán)利要求1的滴眼液，其特征在于，其中1000ml人工淚液水化液的組成為碳酸氫鈉 0.20g氯化鈉9.00g葡萄糖1.00g氯化鉀0.14g氯化鈣0.42g。
7.權(quán)利要求1的滴眼液，其特征在于，其中1000ml人工淚液水化液的組成為碳酸氫鈉 0.20g氯化鈉9.00g葡萄糖1.00g氯化鉀0.14g氯化鈣0.42g薄荷腦10mgPVP 20mg。
8.權(quán)利要求1的滴眼液，其特征在于，其中1000ml人工淚液水化液的組成為碳酸氫鈉 0.20g氯化鈉9.00g葡萄糖1.00g氯化鉀0.14g氯化鈣0.42gHPMC 250mg。
9.權(quán)利要求1的滴眼液的制備方法，其特征在于，經(jīng)過(guò)以下步驟1).稱取維生素A棕櫚酸酯或維生素A醋酸酯、大豆磷脂、膽固醇、維生素E，用氯仿或無(wú)水乙醇或乙醚或石油醚溶解；2).將脂質(zhì)溶液于薄膜蒸發(fā)器上，減壓除去有機(jī)溶劑得脂質(zhì)膜；3).配制人工淚液水化液，除菌過(guò)濾備用；4).將溶液3)傾入磷脂膜，待磷脂膜完全水化后，用高壓勻漿器擠壓，反復(fù)擠壓10次或用超聲細(xì)胞破碎機(jī)破碎制備脂質(zhì)體，粒度應(yīng)在60-500nm；5).無(wú)菌操作下，0.4毫升單劑量分裝即得。
10.權(quán)利要求1的滴眼液在制備用于防治干眼病及眼疲勞的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種維生素A脂質(zhì)體人工淚滴眼液，用于防治干眼病及眼疲勞，其組成為脂溶性維生素A，脂質(zhì)體包封材料，維生素E和人工淚液水化液；其中，脂溶性維生素A為維生素A棕櫚酸酯或維生素A醋酸酯；脂質(zhì)體包封材料為大豆磷酯與膽固醇；人工淚液水化液的組成為碳酸氫鈉，氯化鈉，葡萄糖，氯化鉀，氯化鈣，水等，另外根據(jù)需要還可加入薄荷腦，PVP，HPMC等輔助成分的一種或幾種。
文檔編號(hào)A61P27/00GK1850054SQ20061008384
公開日2006年10月25日 申請(qǐng)日期2006年6月5日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月5日
發(fā)明者孫猛, 孫仁俊 申請(qǐng)人:珠海麗波醫(yī)藥科技有限公司