專利名稱：：甲磺酸瑞波西汀緩釋膠囊及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及曱磺酸瑞波西汀的新劑型，具體是關(guān)于曱磺酸瑞波西汀緩釋膠嚢及其制備方法。
背景技術(shù)：
：在生活節(jié)奏緊張的現(xiàn)^^土?xí)?，抑郁癥患者數(shù)量驚人。據(jù)世界衛(wèi)生組織的調(diào)查,扭界十大疾病中，精神抑郁癥列第四位，預(yù)計到2020年將躍升到第二位。目前^r界有大約3~4億精神抑郁癥患者，其中有1000~2000萬人有自殺念頭。美國每年患病人數(shù)占^A總數(shù)的10%,每年為此付出的醫(yī)療費超過400億美元。我國近年門診診斷率亦高達(dá)15%~17°/。。盡管抑郁癥的嚴(yán)重性如此之大，但大眾的認(rèn)知度尚低，現(xiàn)在抑郁的病人得到適量藥物治療者不足10%。因此，1996年在香港召開的"情感疾病^i義"預(yù)言21世紀(jì)是"抑郁癥世紀(jì)"。曱銅交瑞波西汀(reboxetine)，其結(jié)構(gòu)式為是1997年上市的第一種MRIs新型4^中郁癥藥物，適于抑郁癥的急性期及長期維持治療。研究表明(IntJMedToxicol2000，3(4):26),瑞波西汀通it^"去曱腎上腺素(NE)再攝取的高選擇、高效阻滯，提高中樞突觸內(nèi)NE的有效性，從而發(fā)揮改善患者情緒的作用。對單胺氧化酶(MAO)、5-HT、多巴胺、cc、腎上腺素、毒蕈石刻a喊、組胺受體等幾乎無活性，對細(xì)胞色素P540酶無抑制作用。因此，與傳統(tǒng)的三環(huán)、四環(huán)類臨應(yīng)屋典^#郁癥藥物比較，瑞波西汀產(chǎn)生口干、便秘、視力模糊、排尿困難、體位性^A壓及心臟毒性等副作用輕孩i,亦無阻斷快速鈉通道導(dǎo)致的心臟副作用。目前普通制劑的瑞波西汀每日兩次的給藥方案雖然能很好地為個體耐受，但是降低了^UM生，而且仍然存在的不^Ji也不容,敘見。發(fā)明的內(nèi)容'本發(fā)明的目的在于提供一種服用劑量小、藥效持久穩(wěn)定、生物利用度高的曱磺酸瑞波西汀緩釋膠嚢。本發(fā)明的另一個目的在于提^"種制備曱磺酸瑞波西汀緩釋膠嚢的方法。本發(fā)明提供的曱磺S吏瑞波西汀緩釋膠囊，為由包括活性成分曱磺酸瑞波西汀、空白丸芯、緩釋劑的緩釋微丸填裝而成的膠嚢劑，其中緩釋微丸成分按重量比為曱磺酸瑞波西汀(2.61~5.22):空白丸芯100:緩釋劑(2.0~100);所述緩釋微丸由作為母核的空白丸芯、包裹在丸芯外的主藥層曱磺酸瑞波西汀和包裹在主藥層外的緩釋層組成，或由作為母核的空白丸芯、包裹在丸芯外的由曱磺酸瑞波西汀與緩釋劑混合而組成緩釋包衣層。在上述緩釋微丸的表面還可包有保護(hù)層，所述保護(hù)層主要為抗粘劑，所述緩釋微丸成分按重量比為曱磺酸瑞波西汀(2.615.22):空白丸芯100:緩釋劑(2.0~100):抗粘劑(5~15)。上述緩釋劑為乙基纖微素(EC)、硬脂酸、醋酸纖微素、丙烯酸樹脂、羥丙基曱基纖微素、聚乙烯吡咯烷酮中的一種或一種以上按任意配比的混合物。上述保護(hù)層為親水膠體如羧曱基纖微素鈉、羥丙基曱基纖微素、海藻酸鈉和阿拉伯膠；乳糖、淀粉、檸檬酸三乙酯、乙醇、硅膠、硬脂酸中的一種或一種以上按任意比例配比的混合物。上述保護(hù)層還可以為聚硅氧烷或/和二曱基硅氧烷。單粒膠嚢中瑞波西汀的含量為2mg~4mg。本發(fā)明的第二目的是通過這樣的技術(shù)方案實現(xiàn)的即本發(fā)明提供的甲磺酸瑞波西汀緩釋膠嚢的制備包括以下操作步驟步驟l:將空白丸芯加入到造4対幾中，噴撒95。/。乙醇或7K潤濕，再加入主藥曱磺酸瑞波西汀，處理20~60分鐘而制^面光滑的含藥丸芯；步驟2:用適量的95%乙醇或水溶解緩釋劑，制^J1釋包衣液；步驟3:將制得的緩釋包衣液均勻噴撒在已制好的含藥丸芯表面；然后將所得的緩釋微丸置30~"。C的真空干燥箱內(nèi)干燥1~3小時；步驟4:將步驟3烘千后的微丸加Ait4対幾中，再用適量的95%乙醇或水溶解保護(hù)層輔料后進(jìn)行均勻噴撒，再在30-75。C的真空干燥箱內(nèi)干燥l3小時；得到^f呆護(hù)層的緩釋纟鼓丸；步驟5:觀'J定步驟4緩釋微丸的轉(zhuǎn)和釋方嫂，計算裝量，^A石劃交嚢中即可。或步驟l:將空白丸芯加入到造粒機(jī)中，將主藥曱磺酸瑞波西汀與用適量的95%乙醇或水溶解的緩釋劑混勻后，再加Aii4対幾中，處理2060分鐘而制成表面光滑的含藥緩釋丸芯；步驟2:將含藥緩釋丸芯置3075。C的真空干燥箱內(nèi)干燥13小時，烘千后加Ait4:i^幾中，再用適量的95%乙醇或水溶解保護(hù)層輔料后進(jìn)行均勻噴撒，再在30~75。C的真空干燥箱內(nèi)干燥1~3小時；得到^f呆護(hù)層的緩釋微丸；第3步測定緩釋微丸的^1:和#^度，計算裝量，^v^l交囊中即可。當(dāng)所述微丸沒有保護(hù)層時，其制備包括以下操作步驟步驟l:將空白丸芯加入到造4力〖幾中，噴撒95%乙醇或水潤濕，再加入主藥曱磺酸瑞波西汀，處理20~60^H中而制^面光滑的含藥丸芯；步驟2:用適量的95%乙醇或水溶解緩釋劑，制^li釋包衣液；步驟'3:將制成緩釋包衣液均勻噴撒在已制好的含藥丸芯表面；然后將所得的緩釋微丸置30~75。C的真空干燥箱內(nèi)干燥1~3小時；步驟4:測定步驟3緩釋微丸的^*和釋放度，計算裝量，^a^交嚢中即可?；虿襟El:將空白丸芯加入到造粒機(jī)中，將主藥曱磺酸瑞波西汀與用適量的95%乙醇或水溶解的緩釋劑混勻后，再加Aitl^幾中，處理20-60分鐘而制成表面光滑的含藥緩釋丸芯；將含藥緩釋丸芯置3075。C的真空干燥箱內(nèi)干燥l~3小時烘干；步驟2:測定緩釋微丸的^*和#^復(fù)，計算裝量，裝入^^交嚢中即可。本發(fā)明產(chǎn)生的積^^文果是顯而易見的，即本發(fā)明l是供的曱磺S臾瑞波西汀緩釋膠囊能克月gJE用普通片劑和普劍交嚢劑后出現(xiàn)的血藥濃度峰、谷現(xiàn)象，可在同等給藥劑量和時間間隔內(nèi)維持平衡、持久的有效血藥濃度，增加療效；也可在維持同等血藥濃度時降^^用量，而使副作用減少；此外，普通制劑需每日給藥兩次，而改為緩釋膠嚢后給藥次數(shù)減為每日一次，提高了病人的依從性和^j]安全性，服用更加方便；同時由于為緩釋劑型，能提高藥物與胃腸道的接觸面積，從而提高生物利用度，維持較長的作用時間。由此可見，緩釋膠嚢較以往的口服常釋制劑更具優(yōu)勢。具體實施例方式----------------IOOO粒制備工藝將25~30目間的市售空白丸芯置造粒機(jī)中，以少量95%乙醇潤濕，再加入主藥甲磺酸瑞波西汀，處理30分鐘而制^4面光滑的含藥丸實施例1:曱磺酸瑞波西汀空白丸芯乙基纖微素淀粉石橘酸2.61g(含瑞波西汀2.Og)100g5,0g5g20g芯，用適量的95%乙醇或水溶解乙基纖微素及石^旨酸，制成緩釋包衣液，均勻噴含藥丸芯上，然后將所得的緩釋微丸置7(TC的真空干燥箱內(nèi)干燥3小時，得到含藥緩釋微丸；將烘干后的微丸加Ai^^幾中，再均勻噴撒用適量的95%乙醇或水溶解淀粉，再在70。C的真空干燥箱內(nèi)干燥3小時；得到^f呆護(hù)層的緩釋微丸；測緩釋微丸的^i:和釋i嫂，計算裝量，^v石劃交囊中，4&則合格后即得本發(fā)明提供的甲磺酸瑞波西汀緩釋膠嚢。實施例2曱石美酸瑞波西汀5.22g(含瑞波西汀4.Og)空白丸芯100g羥丙基曱基纖微素5.0g乳糖5g聚乙烯吡咯烷酮20g---------------薩粒制備工藝將25~30目間的市售空白丸芯置造粒機(jī)中，將主藥曱磺酸瑞波西汀與用適量的95%乙醇或水溶解的羥丙基曱基纖微素及聚乙烯吡咯烷酮混勻后，再均勻噴^L^空白丸芯上，處理30^H中而制^A面光滑的含藥緩釋包丸芯；將含藥緩釋丸芯置7(TC的真空干燥箱內(nèi)干燥3小時，烘干后加Aiti^幾中，再均勻噴4敎用適量的95%乙醇或水溶解的乳糖，在7(TC的真空干燥箱內(nèi)千燥2小時；得到^f呆護(hù)層的緩釋微丸；測定緩釋微丸的^*和釋》嫂，計算裝量，裝入硬膠嚢中，檢測合格后即得本發(fā)明提供的曱磺酸瑞波西汀緩釋膠嚢。實施例3:甲磺酸瑞波西汀5.22g(含瑞波西汀4.0g)空白丸芯100g醋酸纖微素40g丙烯酸樹脂20g----------------IOOO粒制備工藝將25~30目間的市售空白丸芯置造粒機(jī)中，以少量95%乙醇潤濕，再加入主藥曱磺酸瑞波西汀，處理30^4中而制成表面光滑的含藥丸芯，用適量的"％乙醇或水溶解醋酸纖微素及丙烯酸樹脂，制成緩釋包衣液，均勻噴4錄含藥丸芯上，然后將所得的緩釋微丸置7(TC的真空干燥箱內(nèi)干燥3小時，得到含藥緩釋微丸；測緩釋微丸的^*^#放度，計算裝量，裝入石劃交囊中，檢測合格后即得本發(fā)明提供的曱磺酸瑞波西汀緩釋膠嚢。實施例4甲石黃S交瑞波西汀2.61g(含瑞波西汀2.0g)空白丸芯100g羥丙基曱基纖微素20g硬脂酸40g---------------1000粒制備工藝將25~30目間的市售空白丸芯置造粒機(jī)中，將主藥甲磺酸瑞波西汀與用適量的95%乙醇或水溶解的羥丙基曱基纖微素及硬脂酸混勻后，再均勻噴撒在空白丸芯上，處理30分鐘而制成表面光滑的含藥緩釋丸芯；將含藥緩釋丸芯置70。C的真空干燥箱內(nèi)干燥3小時；測定緩lf^鼓丸的含量和釋方t7復(fù)，計算裝量，^v石劃交嚢中，稱則合格后即得本發(fā)明提供的曱磺酸瑞波西汀緩釋膠嚢。實施例#^1測定曱磺酸瑞波西汀緩釋膠嚢的體外釋放度采用ZRS-8G智能溶出儀進(jìn)行溶出度測定(中國藥典2005年版二部附錄XC第三法)，以O(shè).lmo酸溶液100ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，HPLC法測定含量。表l:實施例l體夕卜累積^#^<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>表2:實施例2體夕卜累積^#^1<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>表3:實施例3體外累積^#<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>表4:實施例4體夕卜累積#^>1<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>權(quán)利要求1、一種甲磺酸瑞波西汀緩釋膠囊，為由包括活性成分甲磺酸瑞波西汀、空白丸芯、緩釋劑的緩釋微丸填裝而成的膠囊劑，其中緩釋微丸成分按重量比為甲磺酸瑞波西汀(2.61～5.22)∶空白丸芯100∶緩釋劑(2.0～100)；所述緩釋微丸包括作為母核的空白丸芯、包裹在丸芯外的主藥層甲磺酸瑞波西汀和包裹在主藥層外的緩釋層；或包括作為母核的空白丸芯、包裹在丸芯外的由甲磺酸瑞波西汀與緩釋劑混合而組成的緩釋包衣層。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種曱磺酸瑞波西汀緩釋膠嚢，其特征是在所述緩釋微丸的表面還包有保護(hù)層，所述保護(hù)層為抗粘劑，所述緩釋微丸成分按重量比為曱磺酸瑞波西汀(2.61-5.22):空白丸芯100:緩釋劑(2.0~100):抗粘劑(5~15)。3、根據(jù)權(quán)利要求l、2所述的一種甲磺酸瑞波西汀緩釋膠嚢，其特征是所述緩釋劑為乙基纖微素、硬脂酸、醋酸纖微素、丙烯酸樹脂、羥丙基甲基纖微素、聚乙烯吡咯烷酮中的一種或一種以上按任意配比的混合物。4、根據(jù)權(quán)利要求l、2所述的一種曱磺酸瑞波西汀緩釋膠嚢，其特征是所述保護(hù)層為羧曱基纖微素鈉、羥丙基曱基纖微素、海藻酸鈉和阿拉伯膠；乳糖、淀粉、檸檬酸三乙酯、乙醇、硅膠、硬脂酸中的一種或一種以上按任意比例配比的混合物。5、根據(jù)權(quán)利要求l、2所述的一種曱磺酸瑞波西汀緩釋膠嚢，其特征是所述保護(hù)層還可以為聚硅氧烷或/和二曱基硅氧烷。6、根據(jù)權(quán)利要求1~5的任一項所述的曱磺酸瑞波西汀緩釋膠嚢，其特征是單粒膠嚢中瑞波西汀的含量為2mg~4mg。7、一種制備如權(quán)利要求2所述曱磺酸瑞波西汀緩釋膠囊的方法，方法包括以下搡作步驟步驟l:將空白丸芯加入到造粒機(jī)中，噴撒95%乙醇或水潤濕，再加入主藥曱磺酸瑞波西汀，處理20~60分鐘而制成表面光滑的含藥丸芯;步驟2:用95%乙醇或水溶解緩釋劑，制成緩釋包衣液；步驟3:將制成緩釋包衣液均勻噴撒在已制好的含藥丸芯表面；然后將所得的緩釋微丸置30-75。C的真空干燥箱內(nèi)干燥1~3小時；步驟4:將步驟3烘干后的微丸加入造粒機(jī)中，再用95%乙醇或水溶解保護(hù)層輔料后進(jìn)行均勻噴撒，再在30-75。C的真空千燥箱內(nèi)干燥1~3小時；得到含保護(hù)層的緩釋微丸；步驟5:測定步驟4緩釋微丸瑞波西汀的含量和釋放度，計算裝量，裝入硬J交嚢中即可。8、一種制備如權(quán)利要求2所述曱磺酸瑞波西汀緩釋膠嚢的方法，方法包括以下操作步驟步驟1:將空白丸芯加入到造粒機(jī)中，將主藥曱磺酸瑞波西汀與用95%乙醇或水溶解的緩釋劑混勻后，再加入造粒機(jī)中，處理2060分鐘而制成表面光滑的含藥緩釋丸芯；步驟2:將含藥緩釋丸芯置30~75。C的真空干燥箱內(nèi)干燥l~3小時，烘干后加入造粒機(jī)中，再用95%乙醇或水溶解保護(hù)層輔料后進(jìn)行均勻噴撒，再在3075。C的真空千燥箱內(nèi)干燥1~3小時；得到含保護(hù)層的緩釋微丸；第3步測定緩釋微丸瑞波西汀的含量和釋放度，計算裝量，裝入硬膠囊中即可。9、一種制備如權(quán)利要求1所述曱磺酸瑞波西汀緩釋膠嚢的方法，方法包括以下操作步驟步驟l:將空白丸芯加入到造粒機(jī)中，噴撒95%乙醇或水潤濕，再加入主藥曱磺酸瑞波西汀，處理20~60分鐘而制成表面光滑的含藥丸芯；步驟2:用95%乙醇或水溶解緩釋劑，制成緩釋包衣液；步驟3:將制得的緩釋包衣液均勻噴撒在已制好的含藥丸芯表面；然后將所得的緩釋微丸置30~75。C的真空干燥箱內(nèi)干燥1~3小時；步驟4:測定步驟3緩釋微丸的含量和釋放度，計算裝量，裝入硬膠嚢中即可。10、一種制備如權(quán)利要求1所述曱磺酸瑞波西汀緩釋膠嚢的方法，方法包括以下操作步驟步驟l:將空白丸芯加入到造粒機(jī)中，將主藥曱磺酸瑞波西汀與用95%乙醇或水溶解的緩釋劑混勻后，再加入造粒機(jī)中，處理20~60分鐘而制成表面光滑的含藥緩釋丸芯；將含藥緩釋丸芯置30~75℃的真空干燥箱內(nèi)干燥13小時烘千；步驟2:測定緩釋微丸的含量和釋放度，計算裝量，裝入硬膠嚢中即可。全文摘要本發(fā)明涉及一種甲磺酸瑞波西汀緩釋膠囊，為由包括活性成分甲磺酸瑞波西汀、空白丸芯、緩釋劑的緩釋微丸填裝而成的膠囊劑，其中緩釋微丸成分按重量比為甲磺酸瑞波西汀2.61～5.22，空白丸芯100，緩釋劑2.0～100。本發(fā)明還涉及制備所述甲磺酸瑞波西汀緩釋膠囊的方法。本發(fā)明提供的甲磺酸瑞波西汀緩釋膠囊能克服服用普通片劑和普通膠囊劑后出現(xiàn)的血藥濃度峰、谷現(xiàn)象，可在同等給藥劑量和時間間隔內(nèi)維持平衡、持久的有效血藥濃度，增加療效，提高生物利用度；也可維持同等血藥濃度時降低服用量，而使副作用減少；亦能使病人依從性提高。文檔編號A61K31/5375GK101199532SQ20061009530公開日2008年6月18日申請日期2006年12月15日優(yōu)先權(quán)日2006年12月15日發(fā)明者周翠蘭申請人:重慶藥友制藥有限責(zé)任公司