專利名稱：無菌醫(yī)藥組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及無菌醫(yī)藥組合物，特別是含治療或醫(yī)藥制劑和乙二胺四乙酸鹽的藥物組合物。

背景技術(shù)：
丙泊酚是一種可注射的麻醉劑，它有催眠的性質(zhì)，能用于誘導(dǎo)和維持全身麻醉，也能在如監(jiān)護(hù)病房中用于鎮(zhèn)靜。丙泊酚是高度成功的麻醉劑，并以“Diprivan”的商標(biāo)在市場(chǎng)上銷售。它可以用于人類也可以“Rapinovet”為商標(biāo)供獸醫(yī)用。
可注射的麻醉劑，例如丙泊酚可以直接地向血液中給藥。這導(dǎo)致麻醉劑迅速起作用，其影響幾乎完全取決于麻醉劑通過血-腦障壁的速度。因此麻醉劑必須有足夠的類脂體溶解度才能夠通過這個(gè)障壁去降低腦的有關(guān)機(jī)能。但是高度類脂體溶解的分子通常水溶性不良，因此難于制成靜脈注射的配方。在某些情況下，可能得到一種在體內(nèi)釋放出類脂體可溶解的游離堿的麻醉劑的水溶性鹽。在很多情況下這是做不到的，雖然做了很多研究工作，但對(duì)丙泊酚也是行不通的。因此有必要進(jìn)行非?；镜难芯抗ぷ鳎_發(fā)丙泊酚的配方，以便獲得對(duì)熱血?jiǎng)游锇ㄈ祟惤o藥的藥劑組合物。
本專利申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)了丙泊酚的麻醉性質(zhì)并提交了英國(guó)的專利申請(qǐng)?zhí)?3739/74，并被批準(zhǔn)為英國(guó)專利1472793。相應(yīng)的專利也在美國(guó)以及很多其它領(lǐng)土得到了批準(zhǔn)(美國(guó)專利4056635、4452817和4798846)。
該專利特別要求一種無菌的含丙泊酚以及一種無菌的藥用稀釋劑或載體的藥劑組合物。該藥劑組合物適于直接地或經(jīng)一種液體稀釋劑稀釋后用于熱血?jiǎng)游镒⑸浣o藥。
一方面，英國(guó)專利1472793描述了在無菌摻合物中，由丙泊酚與水和一種表面活性劑或其它加溶劑形成的組合物，優(yōu)選含水。另一方面，該組合物被描述是一種含水的，在無菌摻合物中，由丙泊酚與水和一種附加的水溶性的非水溶劑形成。在進(jìn)一步的一個(gè)方面，該組合物被描述是一種水包油型乳液。在此乳液中，丙泊酚或是單獨(dú)或是溶解在一種與水不互溶的溶劑中，用一種表面活性劑與水乳化成乳液。在進(jìn)一步的另一個(gè)方面，該組合物被描述是一種丙泊酚與固體稀釋劑例如，乳糖、糖精鈉或一種環(huán)葡聚糖的固體混合物，這種組合物適于用一種無菌含水稀釋劑稀釋。
該專利描述了很多可以含丙泊酚的注射的組合物，例如包括有各種表面活性劑，各種加溶劑，另外的溶劑，另外的組分(選自穩(wěn)定劑、保存劑和抗氧劑)，緩沖劑和溶液張性改進(jìn)劑。
本專利申請(qǐng)人為了確定那一種類型的配方最適于開發(fā)成市場(chǎng)銷售的制劑而進(jìn)行了范圍廣泛的研究。在大量的研究工作之后，選出了一種丙泊酚與表面活性劑Cremophor EL(Cremophor是一種聚氧乙烯蓖麻油的衍生物的商標(biāo)的水制劑。Cremophor EL被用做現(xiàn)有的靜脈注射麻醉劑alphaxalonel/Alphadolone(‘Althesin’)的加溶性載體，Cremphor的改進(jìn)型被用做靜脈注射麻醉劑propanidid(‘Epontol’)加溶性載體。
本專利申請(qǐng)人在動(dòng)物身上進(jìn)行了詳盡系列性的研究，并最終把制劑向1000多人給藥。但是，約五或六年之后，報(bào)告了在很少數(shù)病人中出現(xiàn)了過敏反應(yīng)。過敏反應(yīng)是一種變態(tài)性反應(yīng)。不清楚在所有例子中是否全是Cremophor EL造成的過敏反應(yīng)，但是專利申請(qǐng)人已做出必須尋找并開發(fā)另一種丙泊酚配方的結(jié)論。
已進(jìn)行了大量選擇配方的工作，最終選定完了開發(fā)水包油型乳液。1986年已開發(fā)成功并以商標(biāo)‘Diprivan’投入市場(chǎng)。自那時(shí)以來，這個(gè)配方已進(jìn)入世界很多市場(chǎng)，麻醉醫(yī)師認(rèn)為丙泊酚是有很大優(yōu)點(diǎn)，質(zhì)量極好和非常成功的藥品?？傊?，丙泊酚是一種短暫作用的麻醉劑，適用于全身麻醉法的誘導(dǎo)和維持，鎮(zhèn)靜增補(bǔ)局部麻醉技術(shù)，使接受監(jiān)護(hù)的用新鮮空氣凈化血液的病人鎮(zhèn)靜，在監(jiān)護(hù)病房中外科和診斷過程中的神志鎮(zhèn)靜。丙泊酚可以一次或多次靜脈大藥量注射或連續(xù)輸液。它可以很快地從血流中離開或新陳代謝掉。這樣，可以容易地控制麻醉的深度，斷藥后病人復(fù)原很快，與施用其它麻醉劑相比，病人頭腦更清楚。在施用丙泊酚后，出現(xiàn)的惡心和嘔吐副反應(yīng)比別的全身麻醉技術(shù)如吸入麻醉時(shí)要少得多。為了使麻醉醫(yī)師在醫(yī)療物資中有更寬的選擇合適的藥的余地，申請(qǐng)人考慮了拓寬丙泊酚制劑的范圍。例如，申請(qǐng)人開發(fā)了一種丙泊酚的水包油乳液制劑，其中丙泊酚的濃度是市場(chǎng)上銷售藥劑的兩倍，考慮到進(jìn)一步發(fā)展這類制劑，要保留如上面所述的‘Diprivan’的質(zhì)量，并提供麻醉醫(yī)師或監(jiān)護(hù)病房(ICU)的專家可接受的化學(xué)和物理穩(wěn)定性和容易使用的制劑。
在重病患者特別是在監(jiān)護(hù)病房等處的鎮(zhèn)靜應(yīng)用中，在加大‘Diprivan’的比例。為了使這類重病患者鎮(zhèn)靜，通常用輸液法施用‘Diprivan’。這就要用‘給藥裝置’，它包括一個(gè)丙泊酚的儲(chǔ)缶(有代表性的是一個(gè)小玻璃瓶或注射器)，通過合適的管道，接到一個(gè)連接器，然后連到插入病人靜脈的針頭上。
這種類型的‘給藥裝置’的注射液受到微生物的感染，已被認(rèn)定是在監(jiān)護(hù)病房病人疾病傳染的原因之一。因而，如在美國(guó)，聯(lián)邦食品和藥物管理局(FDA)的總要求是在使用‘Diprivan’時(shí)這種‘給藥裝置’應(yīng)經(jīng)常更換，要求這種‘給藥裝置’根據(jù)所給的藥物至少每6或12小時(shí)就要更換。
監(jiān)護(hù)病房的環(huán)境是很忙碌的，而在公共醫(yī)療單位的其它部門存在控制成本的壓力。至少每6或12小時(shí)更換‘給藥裝置’對(duì)監(jiān)護(hù)病房的高技術(shù)水平的護(hù)士，監(jiān)護(hù)的專家或麻醉醫(yī)師來說是很費(fèi)時(shí)間的。當(dāng)監(jiān)護(hù)病房的很多重病患者同時(shí)輸液時(shí)，情況就更是這樣了。
所以專利申請(qǐng)人已想到要研究丙泊酚的一種新配方，以便使‘給藥裝置’的更換不必那樣經(jīng)常(如每24小時(shí)一次)。這樣對(duì)護(hù)士，監(jiān)護(hù)的專家或麻醉醫(yī)師就更方便了；減輕了醫(yī)護(hù)人員的壓力，少操作‘給藥裝置’并可能降低監(jiān)護(hù)病房的費(fèi)用。
我們進(jìn)行了大量的研究工作，并發(fā)現(xiàn)向‘Diprivain’中加入少量選定的試劑，可以使所給的藥劑比現(xiàn)在明顯減少需要更換‘給藥裝置’的次數(shù)；換言之，給藥時(shí)間和兩次更換裝置中間的時(shí)間都顯著改善了。由于增加了給藥時(shí)間也增加了給藥的量，使用者更方便，減少‘Diprivan’的浪費(fèi)并控制了費(fèi)用。
此外，萬一錯(cuò)誤處置造成了意外的外部沾污，藥劑會(huì)使微生物的生長(zhǎng)的機(jī)會(huì)降到最低。
我們的英國(guó)專利1472793公開了丙泊酚的配方可以任選地含一種或更多的選自穩(wěn)定劑、防腐劑和抗氧劑的添加組分，如對(duì)羥基苯甲酸丙酯，丁基化的羥基甲苯衍生物，抗壞血酸和偏亞硫酸氫鈉；金屬離子螯合劑，如乙二胺四乙酸鈉；和抗泡沫劑，如聚硅氧烷衍生物，如二甲基硅油或硅甲基硅油。
向水包油型乳液如‘Diprivan’中加入已知的防腐劑是有困難的。上面已談到，Diprivan’是一種全身麻醉的誘導(dǎo)和維持以及鎮(zhèn)靜的麻醉劑。給藥量可能很大，特別是用于鎮(zhèn)靜時(shí)。因此，大量的防腐劑可能施給接受處理的病人。因而為了滿足藥物管理機(jī)構(gòu)的規(guī)章限制，必須非常仔細(xì)地選擇添加劑；尤其是把防腐劑用于一次性藥量，最終滅菌和腸胃外注射用已成為和/或各種指南，如美國(guó)，英國(guó)和歐洲藥典中不建議或謹(jǐn)慎陳述的題目。
此外，把添加劑加入到注射用的水包油型乳液中還有一個(gè)特殊的難題。據(jù)信，為了有效，任何防腐劑的抗微生物性質(zhì)必須在水相中才能發(fā)揮。摻入有代表性劑量的親油性防腐劑是不會(huì)有效的，盡管兩相界面處有一定的參與，但在水相中添加劑的量是不足的。增加這類防腐劑的總量，又會(huì)在油層中有不能接受的高劑量的防腐劑，至少會(huì)產(chǎn)生毒性問題。
另一方面，加入親水性的防腐劑，如離子性物質(zhì)也會(huì)產(chǎn)生問題。向水包油型乳液中加入離子性的物質(zhì)會(huì)使乳液不穩(wěn)定。離子負(fù)荷變大(由于離子物質(zhì)濃度的原因)，細(xì)油滴上的穩(wěn)定電荷(Zeta電位)會(huì)變化。這種電荷變化增加了細(xì)油滴之間碰撞的可能性，因而增加了乳液的物理不穩(wěn)定性。


發(fā)明內(nèi)容
我們研究了將一系列抗微生物劑中的一種加至水包油的乳液中。該試劑必須對(duì)乳液的物理和化學(xué)穩(wěn)定性沒有大的不良影響。此外，該試劑應(yīng)具備所尋求的抗微生物活性。
發(fā)現(xiàn)一些潛在的試劑使乳液不穩(wěn)定。其它潛在的試劑則不能提供所尋求的抗微生物活性。此外，我們過去尋求的試劑是能提供這類活性水平的，但為了使物理不穩(wěn)定性降到最小，并使完全問題降到最低，又要使這類試劑的濃度盡可能的低。
在一系列努力工作后，包括考慮已知的防腐劑苯基乙酸汞、苯基硝酸汞、芐醇、氯代丁醇、氯代甲酚和苯酚，研究已知的防腐劑偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、甲基羥基苯甲酸鈉、丙基羥基苯甲酸鈉，我們找不到一種能滿足我們要求的防腐劑。我們研究了可能具有我們想尋找的作用的其它試劑是否可用。我們意外地發(fā)現(xiàn)曾認(rèn)為不是一種廣譜的抗微生物的試劑-乙二胺四乙酸鹽是唯一能滿足我們要求的試劑。前面已談到，乙二胺四乙酸的鈉鹽在英國(guó)專利1472793中談到是一種可能的金屬離子螯合劑。該專利的含Chremophor的兩個(gè)實(shí)例包括了乙二胺四乙酸鈉。
因此本發(fā)明提供了一種用于腸胃外給藥的藥劑組合物，該組合物包括一種水包油的乳液，其中丙泊酚溶于一種和水不混溶的溶劑中，該溶液用水乳化并用一種表面活性劑穩(wěn)定，該組合物還含有足夠阻止微生物至少在24小時(shí)內(nèi)(當(dāng)發(fā)生偶然的外來的污染時(shí))不顯著生長(zhǎng)的乙二胺四乙酸鹽。
對(duì)于一種水包油型乳液，我們指的是一種明顯的兩相平衡的系統(tǒng)，但做為整體，動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，熱力學(xué)不穩(wěn)定。這是一種完全和膠束制劑相反的情況，如Cremophor EL制劑是熱力學(xué)穩(wěn)定的。
對(duì)名詞“edetate”我們指的是乙二胺四乙酸鹽(EDTA)及其衍生物，如二鈉衍生物就稱為乙二胺四乙酸二鈉鹽。通常本發(fā)明適用的鹽類是EDTA中親合力低于鈣的鹽類。本發(fā)明所用的特別衍生物包括乙二胺四乙酸三鈉鹽、乙二胺四乙酸的四鈉鹽，和乙二胺四乙酸二鈉鈣鹽。乙二胺四乙酸鹽的性質(zhì)并不嚴(yán)格，只要它能在偶然的外來污染的情況下，在至少24小時(shí)內(nèi)能阻止微生物的顯著生長(zhǎng)(如在低度外部污染后，如10-103菌落生成單位，在溫度范圍20-25℃下，優(yōu)選地增加不超過10倍)?？梢杂上旅娴膶?shí)驗(yàn)部分看出乙二胺四乙酸鈉鈣鹽比其它添加劑有一些優(yōu)點(diǎn)，但乙二胺四乙酸二鈉鹽是例外。當(dāng)然，最優(yōu)選的是乙二胺四乙酸二鈉鹽。
乙二胺四乙酸鹽在本發(fā)明的組合物中的摩爾濃度(相對(duì)于EDTA游離酸)通常為3×10-6至9×10-4。優(yōu)選地，乙二胺四乙酸鹽的量在3×1016至7.5×10-4，如在5×10-5至5×10-4范圍內(nèi)，更優(yōu)選地在1.5×10-4至3.0×10-4范圍內(nèi)，最優(yōu)選地為約1.5×10-4。
本發(fā)明的組合物典型地含由0.1至5％(重量)的丙泊酚。優(yōu)選地組合物含由1至2％(重量)的丙泊酚，尤其是，約1％或約2％。
本發(fā)明的另一方面，丙泊酚單獨(dú)地用一種表面活性劑和水乳化。丙泊酚在乳化以前優(yōu)選先溶解在一種與水不互混溶的溶劑中。
與水不互混溶的溶劑的適宜的量占組合物重量最高達(dá)30％，更合適的是5-26％，優(yōu)選地10-20％，特別地約10％。
很多與水不互混溶的溶劑能用于本發(fā)明的組合物中。典型地，與水不互混溶的溶劑是一種植物油，如大豆油、紅花油、棉子油、玉米油、向日葵油、花生油。蓖麻油或橄欖油。優(yōu)選的植物油是大豆油?？蛇x擇地，與水不混溶的溶劑是一種中等或長(zhǎng)鏈脂肪酸的酯，如單-，雙-，或三酚甘油酯；或是一種化學(xué)改性或生產(chǎn)的特料如油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、甘油酯或聚烴氧基加氫蓖麻油。另外可選擇的與水不混溶的溶劑可以是海生的油如鱈魚魚肝油或來自魚的其它油。適用的溶劑還包括餾分油，如椰子餾分油或改性的大豆油。另外本發(fā)明的組合物可以含兩種或更多上述的與水不混溶的溶劑。
丙泊酚，單獨(dú)地或溶解在一與水不混溶的溶劑中，用一種表面活性劑乳化。適用的表面活性劑包括合成非離子表面活性劑，如乙氧基化的醚和酯和聚丙烯-聚乙烯嵌段共聚物，和磷脂類如天然存在的磷脂如卵和豆磷脂或改性人工處理的磷脂(如由物理分餾和/或色譜分離所制備的)，或其混合物。優(yōu)選的表面活性劑是卵磷脂和大豆磷脂。
本發(fā)明的組合物宜于調(diào)配成生理中性的pH，典型的范圍是6.0-8.5，如果必要可以用堿如氯氧化鈉調(diào)節(jié)。
本發(fā)明的組合物可以用摻入合適滲透壓的改進(jìn)劑，如甘油使組合物與血有等滲壓。
本發(fā)明的組合物典型的是無菌水的制劑，可以按照常用的制備技術(shù)如消毒或最終用壓熱器滅菌。
本發(fā)明的組合物可用做麻醉劑，包括用于鎮(zhèn)靜和全身麻醉的誘導(dǎo)和維持。因此在另一方面本發(fā)明提供對(duì)熱血?jiǎng)游?，包括人進(jìn)行麻醉(包括鎮(zhèn)靜和全身麻醉的誘導(dǎo)和維持)的方法，包括把含水包油型乳液的一種無菌水劑組合物，腸胃外給藥。在乳液中的丙泊酚單獨(dú)地或在與水不混溶的溶劑中和水進(jìn)行乳化，并用一種表面活性劑使之穩(wěn)定。該組合物還含一種有效劑量的乙二胺四乙酸鹽。
實(shí)施全身麻醉，包括誘導(dǎo)(如成人的用量為2.0-2.5mg/kg)和維持(如約4-12mg/kg/hr)，以及為了產(chǎn)生鎮(zhèn)靜效果(如0.3-4.5mg/kg/hr)的丙泊酚的劑量水平，這些都可從丙泊酚的重要文獻(xiàn)中找到。此外，按照本領(lǐng)域正常的技能，麻醉醫(yī)師和/或醫(yī)師可以改變劑量，使特定的病人達(dá)到滿意的效果。
上面談到的在丙泊酚組合物中含乙二胺四乙酸鹽的優(yōu)點(diǎn)對(duì)注射用脂肪乳液也適用。這種乳液一般向需要的病人給藥的時(shí)間為一天或更長(zhǎng)。注射用脂肪乳液(也稱做注射用營(yíng)養(yǎng)物乳液)通常用輸液法向需要額外的卡路里和適合的營(yíng)養(yǎng)、又不愿意或不可能口服或其它辦法的病人輸液。注射用脂肪乳液維持正氮平衡并提供適宜來源的能量(如脂肪)，維生素和微量元素。這類乳液一般用于監(jiān)護(hù)的場(chǎng)合，但也用于其它醫(yī)院和家庭裝置上。這種注射用脂肪乳液的實(shí)例有Intralipid(Pharmacia銷售)，Lipofundin(Braun)和Travamulsion(Baxter)。Intralipid，Lipofundin和Travamulsion都是商標(biāo)。
因此，在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供一種注射用脂肪乳液，其含足夠數(shù)量的乙二胺四乙酸鹽，可以至少在24小時(shí)內(nèi)阻止微生物的顯著生長(zhǎng)。特別是本發(fā)明提供一種含水包油型乳液、用于腸胃外給藥的無菌水劑組合物。在乳液中一種與水不混溶的溶劑用水乳化，并用一種表面活性劑加以穩(wěn)定，該組合物還含有足夠數(shù)量至少能在24小時(shí)之內(nèi)阻止微生物顯著增長(zhǎng)的乙二胺四乙酸鹽。
此外，已建議將各種藥物在水包油型乳液中給藥，例如見美國(guó)專利4168308。因而在另外一方面，本發(fā)明提供了一種用于腸胃外給藥的無菌水劑組合物。該組合物包括含一種治療或醫(yī)藥制劑的水包油型乳液。在乳液中的制劑或是單獨(dú)地或是溶解在一種與水不混溶的溶劑中用水乳化，并用一種表面活性劑穩(wěn)定，該組合物還含有足夠數(shù)量至少能在24小時(shí)之內(nèi)阻止微生物顯著增長(zhǎng)的乙二胺四乙酸鹽。
合適的治療或醫(yī)藥制劑是能在水包油型乳液中腸胃外給藥的那些制劑。有代表性的制劑是親油化合物如抗真菌劑、麻醉劑、抗菌劑、抗癌劑，止吐劑，作用于中央神經(jīng)系統(tǒng)的制劑如地西泮(diazepam)，甾類化合物，巴比妥酸鹽和維生素制劑。特別是本發(fā)明涉及一種通常在一天或更長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)向需要的病人給藥的那種水包油型乳液。



圖1為制備用于腸胃外給藥的無菌含水的不包油型乳液的流程圖。
具體實(shí)施方案 本發(fā)明典型的和優(yōu)選的丙泊酚組合物及其制備的說明，經(jīng)過適當(dāng)修改后被用于含治療或醫(yī)藥制劑的注射用脂肪乳液和水包油型乳液中。
實(shí)驗(yàn)的 數(shù)量 ％(重量) 丙泊酚1.0 豆油 10.0 卵磷脂 1.2 甘油 2.25 乙二胺四乙酸二鈉二水合物 0.0055 (等于乙二胺四乙酸二鈉 0.005) 氫氧化鈉 適量 注射用水 至100 制備 所有的加工步驟都在氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行，重量是指最終體積的重量。
一種用于腸胃外給藥的無菌含水的水包油型乳液的制法如下 1.用甘油(2.25％，重量)，乙二胺四乙酸二鈉水合物(0.0055％，重量)，氫氧化鈉(一般60mgL-1)和水制成用于注射的水相。攪拌此混合物并加熱至約65℃。
2.水相用過濾器過濾除去顆粒物并將其移入一個(gè)混合器中。
3.和以上同時(shí)進(jìn)行，由豆油(10.0％，重量)，丙泊酚(1.0％，重量)和卵磷脂(1.2％，重量)在一容器中制備一種油相?；旌衔镌跍囟燃s75℃下攪拌直至所有的組分都溶解。
4.混合物經(jīng)過一個(gè)過濾器除去顆粒物并經(jīng)過一個(gè)靜態(tài)混合器加至水相中。
5.攪拌混合器中的物料，溫度保持在約65℃?；旌衔锝?jīng)過一個(gè)高壓均化器和冷卻器(熱交換系統(tǒng))循環(huán)，直至達(dá)到所需要的油珠大小〔平均油珠大小約250毫微米〕。
6.冷卻得到的水包油型乳液，并將其轉(zhuǎn)移至一個(gè)填充容器中。
7.過濾此乳液并將其在氮?dú)獗Ｗo(hù)下裝入容器中，然后用高壓鍋消毒。
最終過濾后的乳液可加入到各種體積的容器中如安瓿瓶(20ml)，管形瓶(50ml和100ml)和預(yù)裝的注射管中。
一種含2％(以重量計(jì))丙泊酚的水包油型乳液，可以用同樣的方法用以下數(shù)量的組分制成 數(shù)量 ％(重量) 丙泊酚 2.0 豆油10.0 卵磷脂 1.2 甘油2.25 乙二胺四乙酸二鈉二水合物0.0055 氫氧化鈉適量 注射用水至100 另外的含1％(以重量計(jì))丙泊酚的水包油型乳液可以用同樣的方法用以以下數(shù)量的組分制成 數(shù)量 ％(重量) ％(重量) 丙泊酚 1.0 1.0 豆油5.0 - 蒸餾的椰子油(Miglyol 812N) 5.0 10.0 卵磷脂 1.2 1.2 甘油2.25 2.25 乙二胺四乙酸二鈉二水合物0.0055 0.0055 氫氧化鈉適量 適量 注射用水至100至100 *Miglyol是一種商標(biāo) 生物活性 將制劑向每組10只的雄鼠(18-22g)腸胃外給藥，劑量為5-40mg/kg.隨劑量觀察到鎮(zhèn)靜和麻醉。
微生物活性(比較的) 向市場(chǎng)上買到的水包油型乳液丙泊酚(1％)(DiprivanZeneca公司的商標(biāo))制劑加入濃的添加劑水溶液，可以制得含各種添加劑的制劑。這些制劑的pH約為7.5。
四種標(biāo)準(zhǔn)的美國(guó)藥典的肉汁培養(yǎng)液防腐劑效力試驗(yàn)，將微生物加至這些試驗(yàn)本配方中，每ml約200菌落生成單位．試驗(yàn)的配方在30℃下培養(yǎng)，24和48小時(shí)后檢驗(yàn)活菌計(jì)數(shù)。
結(jié)果 用焦亞硫酸鈉(0.1％)的配方 配方出現(xiàn)脫色表明化學(xué)不穩(wěn)定。
用亞硫酸鈉(0.1％)的配方 用羥基苯甲酸酯(0.2甲酯/0.02丙酯)的配方 用乙二胺四乙酸鈉鈣(0.1％)的配方 用乙二胺四乙酸二鈉二水合物(0.1％)的配方 〔pH約為5.5〕 微生物活性(進(jìn)一步的比較結(jié)果) 四種標(biāo)準(zhǔn)的美國(guó)藥典的沖洗懸浮液防腐劑效力試驗(yàn)，將微生物加至這些試驗(yàn)配方中，每毫升約100菌落生成單位。試驗(yàn)的配方在25℃下培養(yǎng)，24和48小時(shí)重復(fù)檢驗(yàn)活菌計(jì)數(shù)；記錄了兩次的結(jié)果。
‘Diprivan’(1％丙泊酚) 用乙二胺四乙酸二鈉水二合物(0.0055％)的配方 上述配方曾進(jìn)一步用其它有關(guān)微生物進(jìn)行了評(píng)價(jià)。
用同樣的方式得到了含2％丙泊酚的相應(yīng)配方的微生物數(shù)據(jù)。
注射用脂肪乳液 〔含豆油(10％)，卵磷脂(1.2％)，甘油(2.25％)，氫氧化鈉 (適量)和注射用水〕 用乙二胺四乙酸二鈉二水合物(0.0055％)的注射用脂肪乳液(如上) ND在1ml傾板上未測(cè)出微生物 已用有關(guān)的微生物對(duì)以上的配方進(jìn)一步進(jìn)行了評(píng)價(jià)。
以上試驗(yàn)確定的微生物有金黃色葡萄球菌ATCC 6538，大腸桿菌ATCC 8739，銅綠假單胞菌ATCC 9027和白色假絲酵母ATCC 10231。
本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案提供了一種含水包油型乳液的一種無菌醫(yī)藥組合物。在乳液中，丙泊酚溶解在一種與水不混溶的溶劑中并用水乳化，再用一種表面活性劑穩(wěn)定。該組合物還含一種足夠阻止每一種金黃色葡萄球菌ATCC 6538，大腸桿菌ATCC 8739，銅綠假單胞菌ATCC 9027和白色假絲酵母ATCC 10231在24小時(shí)內(nèi)不增長(zhǎng)10倍的一定數(shù)量的乙二胺四乙酸鹽。測(cè)定試驗(yàn)是把每種微生物沖洗懸浮液加入到該組合物中，其量為每ml約50個(gè)菌落生成單位，溫度為20-25℃，該試樣在20-25℃下培養(yǎng)，并在24小時(shí)后，檢驗(yàn)活菌計(jì)數(shù)。
權(quán)利要求
1.一種在熱血?jiǎng)游镏挟a(chǎn)生麻醉的方法，包括給予有效量的無菌醫(yī)藥組合物，所述無菌醫(yī)藥組合物包括一種水包油型乳液，在乳液中溶解在一種與水不混溶的溶劑中的propofol用水乳化，并用一種表面活性劑穩(wěn)定，乳液還含有一定數(shù)量在偶然的外部沾污后，至少在24小時(shí)內(nèi)足夠阻止微生物顯著增長(zhǎng)的乙二胺四乙酸鹽。
2.一種在熱血?jiǎng)游镏挟a(chǎn)生麻醉的方法，其中包括給予有效量的無菌醫(yī)藥組合物，所述無菌醫(yī)藥組合物包括一種水包油型乳液，其中溶解在一種與水不混溶的溶劑中的propofol用水乳化，并用一種表面活性劑穩(wěn)定，該組合物還含有一定數(shù)量的乙二胺四乙酸鹽，其中乙二胺四乙酸鹽的摩爾濃度的范圍為3×10-5至9×10-4。
3.一種在熱血?jiǎng)游镏挟a(chǎn)生麻醉的方法，其中包括給予有效量的無菌醫(yī)藥組合物，所述無菌醫(yī)藥組合物包含
a)1％(重量)的propofol，
b)10％(重量)的大豆油，
c)1.2％(重量)的卵磷脂，
d)2.25％(重量)的甘油，
e)0.005％(重量)的乙二胺四乙酸二鈉，
f)氫氧化鈉，和
g)水。
4.一種在熱血?jiǎng)游镏挟a(chǎn)生麻醉的方法，其中包括給予有效量的無菌醫(yī)藥組合物，所述無菌醫(yī)藥組合物包含
a)2％(重量)的propofol，
b)10％(重量)的大豆油，
c)1.2％(重量)的卵磷脂，
d)2.25％(重量)的甘油，
e)0.005％(重量)的乙二胺四乙酸二鈉，
f)氫氧化鈉，和
g)水。
全文摘要
本發(fā)明涉及無菌醫(yī)藥組合物，特別是含治療或醫(yī)藥制劑和乙二胺四乙酸鹽的藥物組合物。
文檔編號(hào)A61P23/00GK1977825SQ20061010186
公開日2007年6月13日 申請(qǐng)日期1995年3月17日 優(yōu)先權(quán)日1995年3月17日
發(fā)明者C·B·喬尼斯, J·H·普蘭特 申請(qǐng)人:曾尼卡有限公司