專利名稱：嗎替麥考酚酯分散片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑，具體地說，是一種免疫抑制劑，即嗎替麥考酚酯分散片。
背景技術(shù)：
在當(dāng)今接受器官移植患者終身服用的免疫抑制劑中，嗎替麥考酚酯(Mycophenolate Mofetil，MMF)是一種具有里程碑意義的代表性藥物，已經(jīng)成為世界銷量第一的免疫抑制劑，廣泛用于成人和兒童腎臟、心臟和肝臟移植患者中。MMF獨創(chuàng)性地結(jié)合了高效、低毒、良好的臨床療效和安全性，以及可靠的藥代動力學(xué)特性等特點，得到國內(nèi)外臨床界的公認(rèn)，目前已應(yīng)用于心、腎移植排異和免疫性疾病如狼瘡性腎炎、血管炎等的治療。
嗎替麥考酚酯(mycophenolate mofetil，MMF)是麥考酚酸(mycophenolic acid，MPA)的2-乙基酯類衍生物，口服吸收后在體內(nèi)脫酯化形成具有免疫抑制活性的代謝產(chǎn)物MPA。MPA是高效、選擇性、非競爭性、可逆性的次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶(IMPDH)抑制劑，可抑制鳥嘌呤核苷酸的經(jīng)典合成途徑，選擇性阻斷T和B淋巴細(xì)胞的增殖，對移植排異和自身免疫性疾病均有顯著療效，且副作用少，顯示了良好的應(yīng)用前景?？偨Y(jié)起來，MMF的作用機(jī)制有如下的特異性(1)選擇性抑制淋巴細(xì)胞鳥嘌呤經(jīng)典合成途徑，對非淋巴細(xì)胞和/或器官無毒性作用；(2)直接抑制B細(xì)胞增殖，而環(huán)孢素沒有抑制抗體形成的作用；(3)高效降低粘附分子的活性，抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖，可預(yù)防及治療血管性排斥反應(yīng)和減少慢性排斥反應(yīng)的發(fā)生。另外MMF可用于接受同種腎臟、心臟或肝臟移植患者的器官排斥反應(yīng)，可與環(huán)孢素和腎上腺皮質(zhì)激素同時應(yīng)用。美國對超過61000例病例的研究顯示(ATC 2004)，以MMF為基礎(chǔ)的免疫抑制方案具有以下優(yōu)點①有利于提高患者生存率；②毒性低；③急性和慢性排斥反應(yīng)大大減少。經(jīng)臨床的應(yīng)用研究證實MMF代替AZA(硫唑嘌呤)后，它能有效地預(yù)防和治療移植術(shù)后的急性排斥反應(yīng)，減少了50％的急性排斥的發(fā)生率，延長移植物長期存活，并且對耐激素和耐ATG/ALG的難治性排斥和血管性排斥也有“救治性治療”的效果。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的第一目的是提供一種嗎替麥考酚酯分散片。
本發(fā)明的另一目的是提供該嗎替麥考酚酯分散片的制備方法。
為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案該種嗎替麥考酚酯分散片，含有以下重量份的原料嗎替麥考酚酯 125-500份填充劑 30-120份崩解劑 25-150份甜味劑 6-24份潤滑劑 0.5-5份。
所述的崩解劑中，20-100份內(nèi)加，5-50份外加。
所述的填充劑選自乳糖、甘露醇、淀粉、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、微粉硅膠、蔗糖中的一種或其組合。
所述的崩解劑選自低取代羥丙基纖維素、羧甲淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉中的一種或其組合。
所述的甜味劑選自甜菊糖、阿巴斯甜、糖精、和/或木糖醇。
所述的潤滑劑選自硬脂酸鎂、或/和滑石粉。
優(yōu)選的，所述原料及其重量份是嗎替麥考酚酯250份，微晶纖維素40份，交聯(lián)聚維酮30份，低取代羥丙基纖維素20份，甜菊糖12份，硬酯酸鎂2份。
該嗎替麥考酚酯分散片，采用以下技術(shù)方案制得A、將各原料粉碎過80目篩；B、稱取嗎替麥考酚酯、填充劑、內(nèi)加的崩解劑和甜味劑，混合均勻；C、加入5％聚維酮K30乙醇溶液制軟材，用24目篩制濕顆粒；D、濕顆粒于50℃干燥，干燥后用24目篩整粒，再與外加的崩解劑、潤滑劑混合均勻，壓片包裝即得。
受試者將嗎替麥考酚酯分散片4片，放入口中，用200ml溫水送服。
預(yù)防腎移植排異反應(yīng)的劑量本品首劑應(yīng)在移植術(shù)后72小時之內(nèi)口服。在腎移植病人用，推薦每次1克，一天兩次(日劑量為2克)。雖然每次1.5克，一天兩次(日劑量為3克)在臨床試驗中用過，且是安全和有效的，但并沒有效果上的優(yōu)勢。每天接受本品2克的病人在整體安全性方面比接受3克的病人要好。本品應(yīng)與標(biāo)準(zhǔn)劑量的環(huán)孢霉素和皮質(zhì)類固醇同時應(yīng)用。
治療難治性腎移植排斥的劑量臨床中，對難治性排斥的治療和維持劑量為每次1.5克，一天兩次(日劑量為3克)。所以，每天3克的劑量被推薦用于臨床。本品應(yīng)與標(biāo)準(zhǔn)劑量的環(huán)孢霉素和皮質(zhì)類固醇同時應(yīng)用。
特殊用量指導(dǎo)中性粒細(xì)胞減少的病人如果出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少(中性粒細(xì)胞計數(shù)，絕對數(shù)小于1.3×103/微升)，應(yīng)中斷給藥或減量，同時應(yīng)仔細(xì)觀察病人。
嚴(yán)重腎功能損害的病人對于有嚴(yán)重慢性腎功能損害(腎小球濾過率小于25毫升/分鐘/1.73平方米)的腎移植病人，在渡過了術(shù)后早期后，應(yīng)避免合用大于每次1克，一天兩次的劑量。而且這些病人需要嚴(yán)密觀察。
腎移植物功能延遲的病人對術(shù)后移植物功能延遲的病人，無需調(diào)整劑量。
嚴(yán)重肝功能不全的病人對具有嚴(yán)重肝實質(zhì)疾病的腎移植病人無需劑量調(diào)整。(見藥代動力學(xué)。
老人(大于等于65歲)對腎移植病人，所推薦的口服每次1克，每天2次的劑量對老年人是合適的。
禁忌癥本品的過敏反應(yīng)已被觀察到。因此，本品禁用于對于嗎替麥考酚酯和麥考酚酸有超敏反應(yīng)的患者。
警告接受免疫抑制劑治療的患者，包括聯(lián)合用藥，接受本品作為部分免疫抑制治療，發(fā)生淋巴瘤及其它惡性腫瘤的危險性增加，特別是皮膚。(見不良反應(yīng))。危險性與免疫抑制的強(qiáng)度和療程有關(guān)，而與特定的免疫抑劑無關(guān)。由于所有病人發(fā)生皮膚癌的危險性增加，應(yīng)通過穿防護(hù)衣或高防護(hù)因子的防曬霜來限制暴露于陽光和紫外線下。
免疫系統(tǒng)的過度抑制可增加對感染的易感性，包括機(jī)會致病性感染，致死感染和膿毒病。
本發(fā)明的優(yōu)點在于，崩解劑采用外加和內(nèi)加相結(jié)合的形式，所得的嗎替麥考酚酯分散片具有崩解時間短、分散狀態(tài)佳、藥物溶出迅速、吸收快、生物利用度高的優(yōu)點。而且服用方便，既可吞服、咀嚼、含吮，也可用水分散后服用，尤其適合老人及吞服困難的患者。本發(fā)明使嗎替麥考酚酯的口服制劑劑型多樣化，同時為臨床醫(yī)師及患者用藥提供了更多的選擇。
具體實施例方式
下面是本發(fā)明的實施例，所述的實施例只是用來說明本發(fā)明，而不應(yīng)當(dāng)被視為是對本發(fā)明的限制。
部分原料來源微晶纖維素浙江湖洲展望藥業(yè)化學(xué)有限公司，符合中國藥典2000年版二部質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
低取代羥丙基纖維素浙江湖洲展望藥業(yè)化學(xué)有限公司，符合中國藥典2000年版二部質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
交聯(lián)聚維酮國際特品有限公司，符合進(jìn)口藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)JX20020242。
聚維酮K30浙江湖洲展望藥業(yè)化學(xué)有限公司，符合中國藥典2000年版二部質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
硬脂酸鎂浙江湖洲展望藥業(yè)化學(xué)有限公司，符合中國藥典2000年版二部質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
實施例1-35請參考第7頁至最后一頁的表1和表2。
按實施例35進(jìn)行影響因素考察，結(jié)果見表2。
結(jié)果表明，本發(fā)明提供的嗎替麥考酚酯分散片符合中國藥典(2000年版)關(guān)于分散片的規(guī)定。
實施例36生物等效性試驗參比制劑嗎替麥考酚酯膠囊(R)和試驗制劑嗎替麥考酚酯分散片(A)主要藥代動力學(xué)參數(shù)Cmax、Tmax、AUC0→24和AUC0→∞(均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差)分別為20.16±3.47和19.88±3.55μg/ml；0.80±0.17和0.74±0.19h；49.96±18.01和48.63±16.53μg×h/ml；55.38±18.68和54.34±16.63μg×h/ml。試驗制劑對參比制劑的相對生物利用度F(以AUC0→24作為評價依據(jù))為99％±17％(72％～132％)。Tmax經(jīng)非參檢驗，不同制劑間差異無顯著性差異(U＝0.2670，p＝0.7895)。AUC0→24、AUC0→∞和Cmax經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換后，進(jìn)行方差分析，結(jié)果表明兩者在不同制劑間和不同周期間差異無顯著性意義(p＞0.05)。Cmax、AUC0→24和AUC0→∞雙單側(cè)t-檢驗結(jié)果表明thigh和tlow均大于單側(cè)t0.05。試驗制劑AUC0→24和AUC0→∞的90％可信區(qū)間均未超出參比制劑相應(yīng)AUC0→24和AUC0→∞的80％～125％的范圍；試驗制劑的Cmax的90％可信區(qū)間，也未超出參比制劑Cmax的70％～143％的范圍。以上結(jié)果表明，本發(fā)明的嗎替麥考酚酯分散片與劑量相同的嗎替麥考酚酯膠囊在人體的吸收速度和吸收量差異無顯著性意義，兩試驗制劑均與參比制劑具有生物等效性。
以上對本發(fā)明所提供的嗎替麥考酚酯分散片及其制備方法進(jìn)行了詳細(xì)介紹，本文中應(yīng)用了具體個例對本發(fā)明的原理及實施方式進(jìn)行了闡述，以上實施例的說明只是用于幫助理解本發(fā)明的方法及其核心思想；同時，對于本領(lǐng)域的一般技術(shù)人員，依據(jù)本發(fā)明的思想，在具體實施方式
及應(yīng)用范圍上均會有改變之處，綜上所述，本說明書內(nèi)容不應(yīng)理解為對本發(fā)明的限制。
表1
續(xù)表1
續(xù)表1
續(xù)表1
續(xù)表1
表2
權(quán)利要求
1.一種嗎替麥考酚酯分散片，其特征在于，含有以下重量份的原料嗎替麥考酚酯 125-500份填充劑30-120份崩解劑25-150份甜味劑6-24份潤滑劑0.5-5份。
2.如權(quán)利要求1所述的嗎替麥考酚酯分散片，其特征在于所述的崩解劑中，20-100份內(nèi)加，5-50份外加。
3.如權(quán)利要求1所述的嗎替麥考酚酯分散片，其特征在于所述的填充劑選自乳糖、甘露醇、淀粉、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、微粉硅膠、蔗糖中的一種或其組合。
4.如權(quán)利要求1所述的嗎替麥考酚酯分散片，其特征在于所述的崩解劑選自低取代羥丙基纖維素、羧甲淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉中的一種或其組合。
5.如權(quán)利要求1所述的嗎替麥考酚酯分散片，其特征在于所述的甜味劑選自甜菊糖、阿巴斯甜、糖精、和/或木糖醇。
6.如權(quán)利要求1所述的嗎替麥考酚酯分散片，其特征在于所述的潤滑劑選自硬脂酸鎂、或/和滑石粉。
7.如權(quán)利要求1至6中任意一項所述的嗎替麥考酚酯分散片，其特征在于，所述原料及其重量份是嗎替麥考酚酯250份，微晶纖維素40份，交聯(lián)聚維酮30份，低取代羥丙基纖維素20份，甜菊糖12份，硬酯酸鎂2份。
8.如權(quán)利要求1所述的嗎替麥考酚酯分散片的制備方法，其特征在于，由以下步驟制得A、將各原料粉碎過80目篩；B、稱取嗎替麥考酚酯、填充劑、內(nèi)加的崩解劑和甜味劑，混合均勻；C、加入5％聚維酮K30乙醇溶液制軟材，用24目篩制濕顆粒；D、濕顆粒于50℃干燥，干燥后用24目篩整粒，再與外加的崩解劑、潤滑劑混合均勻，壓片包裝即得。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種嗎替麥考酚酯分散片及其制備方法。該嗎替麥考酚酯分散片含有以下重量份的原料嗎替麥考酚酯125－500份、填充劑30－120份、崩解劑25－150份、甜味劑6－24份、潤滑劑0.5－5份。該嗎替麥考酚酯分散片具有崩解時間短、分散狀態(tài)佳、藥物溶出迅速、吸收快、生物利用度高的優(yōu)點，尤其適合老人及吞服困難的患者。
文檔編號A61P37/06GK1919184SQ20061012699
公開日2007年2月28日 申請日期2006年9月18日 優(yōu)先權(quán)日2006年9月18日
發(fā)明者黃本東 申請人:黃本東