專利名稱：殺體內(nèi)寄生蟲組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于外部施用的組合物，其包含Emodepside和吡喹酮 或依西太爾(Epsiprantel)以及1,2-異亞丙基丙三醇，涉及該組合物的 制備以及其用于防治體內(nèi)寄生蟲的用途。
背景技術(shù)：
驅(qū)蟲活性化合物吡p奎酮(US P 4 001 411)以及結(jié)構(gòu)上相關(guān)的活性化 合物依西太爾(US P 4 661 489)通常是口服用藥的，參見例如DE-A-199 41 024、 WO 98/03157、 US 2002/0081292 Al和WO 97/25976。在體表 (topischer)施用殺體內(nèi)寄生蟲劑的情形下，活性化合物不得不通過皮 膚進(jìn)入血流以到達(dá)所述的體內(nèi)寄生蟲。因為吡喹酮和依西太爾不是特別 適合透皮施用，由于所預(yù)期的難度，對于該活性化合物而言，體表透皮 施用形式是不常規(guī)的。利用吡喹酮皮膚處理寄生蟲疾病的組合物描述于 EP-A-267 404中。然而，施用該組合物限于貓，其中與例如在狗的情形 下相比，通常顯著地更易于達(dá)到有效的透皮施用。
WO 01/60380 (Phoenix Scientific, Inc.)公開了注射或潑免(pour-on ) 施用的殺寄生蟲的制劑，該制劑可以包含吡咯烷酮溶劑、其它的溶劑以 及殺寄生蟲的活性化合物?；钚曰衔锏姆秶斜碛绕涮峒傲诉羛奎酮。
EP-A-1 308 163 (Wyeth)公開了包含莫西菌素、吡喹酮、苯甲醇、乙 醇、膠體二氧化硅、表面活性劑和油的凝膠形式的殺體內(nèi)寄生蟲組合物。
WO 95/23590 (Bomac Laboratones)公開了 一種制備皮膚施用的驅(qū)蟲 組合物的復(fù)雜方法。該組合物包含載體、乳化劑、油和稀釋劑。適宜的 活性化合物尤其是苯并咪唑類，但大環(huán)內(nèi)酯和吡喹酮也是特別提及的。
WO 02/094288 7>開了 一種包含阿維菌素肟類衍生物，尤其是賽拉 菌素與吡喹酮相組合的動物的藥物。所提議的給藥途徑包括體表施用；
相應(yīng)的制劑包含二 (C2-4-二醇)單(Q-4-烷基)醚，以及任選的皮膚友
好溶劑。
環(huán)狀縮酚肽PF1022及其對體內(nèi)寄生蟲的作用已知于EP-A 382 173。 其它的環(huán)狀縮酚肽及其殺體內(nèi)寄生蟲的作用是德國專利申請 EP-A 626 376; EP-A 626 375; EP-A 644 883的主題。
驅(qū)蟲活性的環(huán)狀縮酚肽Emodepside已知于WO 93/19053。 包含吡p奎酮或依西太爾和環(huán)狀縮酚肽的殺體內(nèi)寄生蟲組合物描述
于EP 662 326中。
WO 96/38165的主題提供包含阿維菌素、齊墩螨素、彌拜菌素與環(huán)
狀縮酚肽，以及任選的吡喹酮或依西太爾相組合的殺體內(nèi)寄生蟲組合物。
包含縮酚肽例如Emodepside的皮月夫施用的組合物特別地描述于 WO 01/62268以及我們的申請WO 05/055973中。
然而，尤其是在某些寄主中，在控制某些生物體和/或在低施用濃度 下，現(xiàn)有技術(shù)中的這類組合物的活性水平和/或作用持續(xù)時間在所有使用 區(qū)域不能完全令人滿意。
由于需要滿足現(xiàn)代藥劑的各種需求，例如涉及活性水平(例如活性 化合物的血漿濃度)、作用持續(xù)時間、作用譜、施用范圍、毒性、活性 化合物的組合、與制劑助劑的組合，以及由于可能出現(xiàn)的抗藥性，因此 在任何時候都不能結(jié)束對新藥劑的開發(fā)，目前對至少在某些方面具有優(yōu) 于已知組合物的有利之處的新組合物有著持續(xù)的強(qiáng)烈需求。
為了能使寵物主人以盡可能簡單的方式施用殺體內(nèi)寄生蟲活性化 合物，此外希望還需要提供外部施用的組合物，其中本申請中的外部施 用通常指施用至動物皮膚或皮毛。
如上述文獻(xiàn)所公開的，當(dāng)體表施用時，分子量〉1000 u的分子穿透 皮膚是非常差的。尤其差的是具有較大分子量的肽或蛋白質(zhì)的穿透 (Cevc等，Advanced Drug Delivery Reviews 18 (1996) 349-378; Bauer 等,Pharmazeutische Technologie, 1993,第364頁,Thieme Verlag; Gurny 等,Dermal and Transdermal Drug Delivery, 1993, 第 131 頁， Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft)。 然而，在殺體內(nèi)寄生蟲活性4b 合物的情形下，由于活性化合物意欲對例如在胃腸道中的體內(nèi)寄生蟲起 作用，因此穿透是前提。
盡管少數(shù)現(xiàn)有技術(shù)的出版物建議體表施用吡?xí)颦h(huán)狀縮酚肽，然 而本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的是這些活性化合物并不是特別適合該建議的， 并且作為結(jié)果的是這些已知制劑并非完全令人滿意，尤其是在例如所謂 的推動劑量的蠕蟲(dose-driving worms )中，例如卑便蟲(犬l便蟲(Tiichuris vulpis))和/或絳蟲(犬絳蟲(Taenia cams ))。

發(fā)明內(nèi)容
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)了一種殺體內(nèi)寄生蟲組合物，其中當(dāng)外部施用時，其顯示
本發(fā)明的主題是
組合物，其包含作為活性化合物的 -Emodepside和 -吡p奎酮或依西太爾，
和作為溶劑的1,2-異亞丙基丙三醇，其中組合物中的水含量至多為 1重量％。
此外，本發(fā)明的主題還提供一種制備該組合物的方法，其中將活性 化合物與溶劑，以及任選的其它助劑相混合。
畫Emodepside指具有如下系統(tǒng)名稱的化合物環(huán)[(R)-乳?；?N-曱基-l-亮氨酰基-(R)-3-(對-嗎啉代苯基)乳?；?N-曱基-l-亮氨酰基-(R)-乳?；?N-甲基-l-亮氨酰基-(R)-3-(對-嗎啉代苯基)乳?；?N-甲基-l-亮氨 ?；鵠。Emodespide描述于WO 93/19053中，并且具有如下結(jié)構(gòu)式
吡喹酮和依西太爾是長期以來已知的控制體內(nèi)寄生蟲的活性化合 物(參見，例如US 4 661 489公開了依西太爾，并且US 4 001 411公開 了吡喹酮)。含有吡喹酮的產(chǎn)品是市售的，例如以商品名Droncit⑧市售 獲得。在本發(fā)明中，優(yōu)選使用吡喹酮。
根據(jù)本發(fā)明，還可以使用純的立體異構(gòu)體和立體異構(gòu)體的混合物。 若化學(xué)上可能的是，還可以使用藥物上可接受的鹽。此外，還可以將活 性化合物的前藥用于該組合物中，其中待施用前藥后，實際的活性化合
物從后者釋;改出來。
本發(fā)明組合物具有有利的溫血動物毒性，其適于防治人和動物畜牧 業(yè)和家畜銅養(yǎng)業(yè)、生產(chǎn)家禽、種用家畜、動物園動物、實"險室動物、試 驗中使用的動物和寵物所遇到的病原體體內(nèi)寄生蟲。其對抗性和一般敏 感性物種類有活性，并且在害蟲發(fā)育的所有或部分階段有活性。通過防 治病原體體內(nèi)寄生蟲，以減少疾病，避免家畜死亡并且避免產(chǎn)品量的減 少(例如肉，奶，羊毛，皮革，蛋，蜂蜜等的生產(chǎn)中)，因此通過使用該 活性化合物可以實現(xiàn)更經(jīng)濟(jì)更簡單的動物的喂養(yǎng)。病原體體內(nèi)寄生蟲包
4舌絳蟲屬(Cestoden), 吸蟲屬(Trematoden ), 線蟲屬(Nematoden)和 Acantocephalen:
吡喹酮或依西太爾特別地防治如下體內(nèi)寄生蟲
4叚葉目(Pseudophyllidea),例如裂頭纟條蟲屬(Diphyllobothrium spp.), 裂頭絳蟲屬(Spirometra spp.),裂首絳蟲屬(Schistocephalus spp.),舌狀絳 蟲屬(Ligula spp.), 溝沖曹纟條蟲屬(Bothridium spp.), Diphlogonoporus spp.。
圓葉目(Cyclophyllidea),例如中殖孑L絳蟲屬(Mesocestoides spp.),擬 凈果頭纟條蟲屬 (Anoplocephala spp.), 副凈果頭纟條蟲屬 (Paranoplocephala spp.)， 蒙尼纟條蟲屬(Moniezia spp.) , *遂體纟條蟲屬 (Thysanosomsa spp., Thysaniezia spp.),無卵黃線絳蟲屬(Avitellina spp.), 斯泰絳蟲屬(Stilesia spp.),錫帶絳蟲屬(Cittotaenia spp.), Andyraspp., 伯特絳蟲屬(Bertiella spp.), 帶絳蟲屬(Taenia spp.),身束球絳蟲屬 (Echinococcus spp.), Hydatigera spp., 戴維纟條蟲屬(Davainea spp.), ^ 利 絳蟲屬(Raillietina spp.),膜殼絳蟲屬(Hymenolepis spp.), Echinolepis spp. , Echinocotyle spp., 雙睪絳蟲屬(Diorchis spp.), Dipylidium spp., Joyeuxiella spp., Diplopylidium spp.。
單歹直亞纟岡(Monogenea), 例3口 Gyrodactylus spp. , 4旨王不蟲屬 (Dactylogyrus spp.), 多盤吸蟲屬(Polystoma spp.)。
復(fù)殖亞綱(Digenea),例如雙穴吸蟲屬(Diplostomum spp.),莖雙穴吸 蟲屬(Posthodiplostomum spp.),血吸蟲屬(Schistosoma spp.),毛畢吸蟲屬 (Trichobilharzia spp.), 鳥畢吸蟲屬(Ornithobilharzia spp.),澳畢吸蟲屬 (Austrobilharzm spp.), 巨畢吸蟲屬(Gigantobilharzia spp.)，彩蚴吸蟲屬 (Leucochloridium spp.)，少豆咽吸蟲屬(Brachylaima spp.), l束口吸蟲屬 (Echinostoma spp.),,束纟彖吸蟲屬(Echinoparyphium spp.)， 棘隙吸蟲屬
(Echinochasmus spp.), 寡肉吸蟲屬(Hypodemeum spp.), 肝片吸蟲屬 (Fasciola spp.), Fasciolides spp., 姜片吸蟲屬(Fasciolopsis spp.), 環(huán)腸吸 蟲屬(Cyclocoelum spp.), 盲月空屬(Typhlocoelum spp.), 同端盤吸蟲屬 (Paramphistomum spp.),才不歹直吸蟲屬(Calicophoron spp.),歹直盤吸蟲屬 (Cotylophoron spp.), 巨盤吸蟲屬(Gigantocotyle spp.), 菲策吸蟲屬 (Fischoederms spp.), 腹袋吸蟲屬(Gastrothylacus spp.), 背孑L吸蟲屬 (Notocotylus spp.), 下彎吸蟲屬(Catatropis spp.), 殺牛睪吸蟲屬 (Plagiorchis spp.), 前歹直吸蟲屬(Prosthogonismus spp.) , 乂又月空吸蟲屬 (Dicrocoelium spp.),腸吸蟲屬(Eurytrema spp.),多主吸蟲屬(Troglotrema spp.),月申吸蟲屬(Paragonimus spp.),肚瘤吸蟲屬(Collyriclum spp.), 小口十吸蟲屬(Nanophyetus spp.), 后睪吸蟲屬(Opisthorchis spp.), Clonorchis spp., 次睪吸蟲屬(Metorchis spp.) , Heterophyes spp., Metagonimus spp.。
Emodepside特別地防治如下體內(nèi)寄生蟲
p觜刺目(Enoplida), 例^口孝便蟲屬(Trichuris spp.), 毛細(xì)線蟲屬 (Capillaria spp.)， Trichomosoides spp., 毛線蟲(Trichinella spp.)。
小#干亞纟岡(Rhabditia), 例嗩口 Micronema spp., 類圓線蟲屬 (S加ngyloides spp.)。
圓線目(Strongylida),例如圓線蟲(St腿ylus spp.), 三齒線蟲 (Triodontophorus spp.),食道齒線蟲屬(Oesophagodontus spp.),毛線線蟲 屬(Trichonema spp.), Gyalocephalus spp., Cylindropharynx spp., 杯口線 蟲屬(Poteriostomum spp.), Cyclococercus spp. ， Cylicostephanus spp., 結(jié) 節(jié)線蟲屬(Oesophagostomum spp.),夏柏線蟲屬(Chabertia spp.), 腎線蟲 屬(Stephanurus spp.), Ancylostoma spp., 彎口纟戔蟲屬(Uncinaria spp.), Bunostomum spp.。
3求頭線蟲屬(Globocephalus spp.),比翼線蟲屬(Syngamus spp.),才不口 線蟲屬(Cyathostoma spp.),后圓線蟲屬(Metastrongylus spp.), 網(wǎng)尾線蟲 屬(Dictyocaulus spp.), 纟夢氏線蟲屬(Muellerius spp.), 原圓月申蟲 (Protostrongylus spp.), Neostrongylus spp.，嚢尾線蟲屬(Cystocaulus spp.), 肺圓線蟲屬(Pneumostrongylus spp.)， 尖尾線蟲屬(Spicocaulus spp.), Elaphostrongylus spp., Parelaphostrongylus spp.,環(huán)棘屬(Crenosoma spp.), Paracrenosoma spp., 鼠 月申 纟戔 蟲 屬 (Angiostrongylus spp.),
Aduros加ngylus spp. , Filaroides spp. , Parafilaroides spp., 毛圓屬 (Trichostrongylus spp.), 血矛屬(Haemonchus spp.),奧斯特屬 (Ostertagia spp.)， 馬葛欠爾屬(Marshallagia spp.)， 古伯屬(Cooperia spp.), 纟田頸屬(Nematodirus spp.), 豬圓屬(Hyostrongylus spp.), 若劍屬 (Obeliscoides spp.)， Amidostomum spp.， 壺取屬(Ollulanus spp.)。
尖尾目(Oxyurida), 例如尖尾屬(Oxyuris spp.), 住腸屬 (Enterobius spp.), 4丁尾屬(Passalurus spp.),管線屬(Syphacia spp.), 無剌 屬(Aspiculuris spp.), 異刺屬(Heterakis spp.)。
蟲回蟲目(Ascaridia),例i口蟲回屬(Ascaris spp.)，弓蟲回屬(Toxascaris spp.), 弓首屬(Toxocara spp.),富'J蟲回屬(Parascaris spp.), 無々牟屬(Anisakis spp.), 蟲回型屬(Ascaridia spp.)。
旋尾屬(Spimrida), 例如顎口屬(Gnathostoma spp.), 泡翼屬 (Physaloptera spp.)， 雄突屬(Thdazia spp.), 筒線屬(Gongylonema spp.)， 柔線屬(Habronema spp.), 富寸柔線屬(Parabronema spp.), 德、4立西屬 (Draschia spp.), 龍線屬(Dracunculus spp.)。
線蟲目(Filariida), 例如 Stephanofilaria spp., 副絲蟲屬 (Parafilaria spp.),絲狀屬(Setana spp.)，羅阿屬(Loa spp.)， 惡絲蟲屬 (Dirofilaria spp.) ， Litomosoides spp. , Bmgia spp., 吳策屬 (Wuchereria spp.), 盤尾屬(Onchocerca spp.)。
巨吻身束頭蟲力芙(Gigantorhynchida), 例Filicollis spp., 4念珠身束蟲屬 (Moniliformis spp.) , Macracanthorhynchus spp., 前巨睪,束頭蟲屬 (Prosthenorchis spp.)。
利用適宜活性化合物的組合可以覆蓋如上所列的體內(nèi)寄生蟲的所 有譜。尤其優(yōu)選的是利用本發(fā)明的組合物防治如下體內(nèi)寄生蟲貓蛔蟲 (Toxocara cati),犬小蟲回蟲(Toxascaris leonina), 3苗鉤蟲(Ancylostoma tubaeforme), 犬復(fù)孑L纟條蟲(Dipylidium caninum)，月巴頸纟條蟲(Taenia taeniaeformis )和多房,束球絳蟲(Echinococcus multilocularis )。
家畜和家禽包括哺乳動物，例如牛，馬，綿羊，豬，山羊，^"駝， 水牛，驢，兔子，馴鹿，黃占鹿，毛皮動物，例如水貂，灰鼠或浣熊， 鳥類，例如雞，鵝、火雞，鴨，鴕鳥。
實驗室和試驗用動物包括小鼠，大鼠，豚鼠，金色倉鼠，狗和貓。
寵物，包括狗和貓。
給藥可以起預(yù)防性作用以及治療性作用。 尤其優(yōu)選的是給藥給貓。
本發(fā)明組合物優(yōu)選是液態(tài)的，例如懸浮液、乳狀液或尤其是溶液。 根據(jù)本發(fā)明，所使用的溶劑為1,2-異亞丙基丙三醇，其可以作為唯一的 溶劑或以與其它溶劑的混合物來使用。這類溶劑混合物優(yōu)選包含至少60
體積％的1,2-異亞丙基丙三醇。尤其優(yōu)選的是使用1,2-異亞丙基丙三醇 作為唯一的溶劑。
出人意外地，當(dāng)外部施用時，發(fā)現(xiàn)包含溶劑1,2-異亞丙基丙三醇-優(yōu)選以至少60體積％的濃度-的這類本發(fā)明組合物防治線蟲和絳蟲尤其 具有良好的作用，而無需使用本領(lǐng)域通常推薦的所謂穿透增強(qiáng)劑。
對于上述溶劑混合物進(jìn)一步適宜的溶劑為藥物上可接受的具有適 宜溶解性能的有機(jī)溶劑，例如N-曱基-2-p比咯烷酮(NMP)。
為了將1,2-異亞丙基丙三醇水解的危險降至最小并且為了顯著地改 善制劑的穩(wěn)定性，建議將本發(fā)明組合物中的水含量保持盡可能低；通常 來說，水含量不應(yīng)當(dāng)超過1重量％ ,并且優(yōu)選不超過0.5重量％。
1,2-異亞丙基丙三醇的一種水解產(chǎn)物是丙酮，根據(jù)國際準(zhǔn)則，其在 藥物中的濃度應(yīng)當(dāng)保持盡可能低。此外，丙酮會影響活性化合物在體內(nèi) 的吸收。這些性能的變化，例如在儲存期間1,2-異亞丙基丙三醇的水解 是藥物不能接受的。
本發(fā)明組合物中的溶劑含量通常為基于最終組合物的總重量的60 至96重量％ ,優(yōu)選為70至96重量％ ,尤其優(yōu)選為80至90重量％ 。
還有利的是將獸藥中的其它常規(guī)助劑加至本發(fā)明組合物中。
優(yōu)選的助劑為例如氧化穩(wěn)定劑，例如丁基羥基苯甲醚(BHA)、 丁基 羥基曱苯(BHT)和抗壞血酸。其可以以例如基于最終組合物的總重量的 0.1至1重量％，優(yōu)選0.3至0.7重量％的濃度來使用。
其它優(yōu)選的助劑為穩(wěn)定劑，例如有機(jī)酸，尤其是乳酸。其通常以基 于最終組合物的總重量的1至5重量％ ,優(yōu)選1至3重量％來使用。
任選，本發(fā)明組合物還可以包含增效劑或其它活性化合物。
即刻可用的制劑通常包含濃度為0.1至25重量％,優(yōu)選O.l至20 重量％的活性化合物，其中對于Emodepside而言，優(yōu)選濃度為0.5至5 重量％,尤其是1至3重量％,對于吡喹酮或依西太爾而言，優(yōu)選濃度 為1至15重量％,尤其是5至10重量％。 該組合物是通過將相應(yīng)量的組分在適宜容器中相混合來制得的；優(yōu) 選地，將各組分相混合直至形成清澈的溶液。
通常，已發(fā)現(xiàn)有利的是，計量本發(fā)明組合物，從而每次施用每kg
的體重給藥約1至約lOOmg的所述活性化合物。在Emodepside情形下， 優(yōu)選為1至20mg，尤其是1至10mg的活性化合物/kg體重，并且在吡 喹酮或依西太爾情形下，為5至50mg,尤其是5至20mg的活性4^合物 /kg體重。
具體實施例方式
實施例1
100g的溶液，組成為 7.94g的吡，，奎酮 1.98g的Emodepside 87.58g的1,2-異亞丙基丙三醇 2.00g的IL酉臾 0.50g的丁基羥基苯曱醚。
在臨床研究中，發(fā)現(xiàn)實施例1的組合物在貓中防治蛔蟲(Toxocara cati),犬小蟲回蟲(Toxascaris leonina),貓鉤蟲(Ancylostoma tubaeforme ), 犬復(fù)孑L纟條蟲(Dipylidmm caninum ),月巴頸纟條蟲(Taenia taeniaeformis ) 和多房棘球絳蟲(Echinococcus multioculans )的侵染具有非常好的作用。
權(quán)利要求
1.組合物，其包含作為活性化合物的-Emodepside和-吡喹酮或依西太爾，和作為溶劑的1，2-異亞丙基丙三醇，其中組合物中的水含量至多為1重量％。
2. 根據(jù)權(quán)利要求l的組合物，其特征在于，該組合物包含作為活性 化合物的Emodepside和口比p查酮。
3. 根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項的組合物，其特征在于，所使用的溶 劑包含至少60體積％的1,2-異亞丙基丙三醇。
4. 根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項的組合物，其特征在于，該組合物包 含1,2-異亞丙基丙三醇作為唯一的溶劑。
5. 制備權(quán)利要求1至4中任一項所述的組合物的方法，其特征在于， 將活性化合物與溶劑，以及任選的其它助劑相混合。
6. Emodepside和吡喹酮或依西太爾在制備組合物中的用途，其中所 述組合物包含1,2-異亞丙基丙三醇作為溶劑，該組合物具有的水含量至 多為1重量％，并且該組合物適合外部施用，以防治體內(nèi)寄生蟲。
7. 權(quán)利要求1至4中任一項所述的組合物用于防治體內(nèi)寄生蟲的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于外部施用的組合物，其包含Emodepside和吡喹酮或依西太爾以及1，2-異亞丙基丙三醇，涉及該組合物的制備以及其用于防治體內(nèi)寄生蟲的用途。
文檔編號A61K47/22GK101193657SQ200680007824
公開日2008年6月4日 申請日期2006年2月27日 優(yōu)先權(quán)日2005年3月11日
發(fā)明者M·特勞貝爾, V·-R·卡尼坎蒂 申請人:拜耳醫(yī)藥保健股份公司