專(zhuān)利名稱(chēng)：：噴射液體、噴射方法、從液體形成液滴的方法、卡盒和噴射設(shè)備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及含有蛋白和肽中的至少一種的液體組合物，所述液體組合物適于從所述液體組合物形成液滴，涉及從所迷液體組合物形成液滴的方法，還涉及^f吏用從所述液體組合物形成液滴的方法的噴射設(shè)備。
背景技術(shù)：
：近年來(lái)，已經(jīng)有使用蛋白溶液作為液滴的許多嘗試。這些嘗試?yán)绨ㄗ鳛榻o藥方法的經(jīng)粘膜給藥，和施用到生物芯片或生物傳感器上(因?yàn)樗鼈儍H僅需要痕量的蛋白)。另外，使用蛋白液體微液滴的方法也在篩選生物活性物質(zhì)的領(lǐng)域中引起關(guān)注(日本專(zhuān)利申請(qǐng)未審公開(kāi)No.2002-355025;AllainLR等，"FreseniusJ.Anal.Chem.，，，2001,第371巻，146-150頁(yè)；和HowardEI，CachauRE"Biotechniques"2002,第33巻，1302-1306頁(yè))。近來(lái)，蛋白，特別是酶或具有生物活性的有用蛋白，即將通過(guò)基因重組技術(shù)而批量生產(chǎn)，使得蛋白的液滴形成成為用于探索和施用作為新藥物的蛋白和可應(yīng)用領(lǐng)域的有用工具。首先，在使用液體細(xì)滴的情況下向病人施用各種藥物的方法已經(jīng)越來(lái)越重要，特別是在通過(guò)肺施用蛋白、肽和其它生物物質(zhì)方面。肺具有表面積大到50-1401112的肺泡，具有極薄至0.1微米的上皮(作為吸收屏障)，另外具有比消化道更低的酶活性，因此作為注射以胰島素為代表的高分子肽基藥物的替代給藥途徑而引起關(guān)注。一般而言，已經(jīng)知道藥物的液體細(xì)滴的肺內(nèi)沉積在很大程度上取決于其氣體動(dòng)力粒徑，尤其是為了向肺泡(肺深處)輸送液滴，必要的是開(kāi)發(fā)一種能以高重現(xiàn)性和穩(wěn)定配方給藥具有1-5微米的粒徑和窄粒徑分布的液滴的給藥形式。傳統(tǒng)上已經(jīng)有一些向體內(nèi)、特別是向呼吸器官周邊給藥制劑的方法，下面將用例子解釋這些方法。有一種計(jì)量劑量的吸入器(MDI),將制劑以懸浮膠體氣霧劑的形式氣霧化，從而能定量霧化，其中使用液化的不可燃燒的或阻燃性的氣體作為壓力載體，并控制單次要噴射的液化氣體的單位體積。但是，吸入器的問(wèn)題在于在上述范圍內(nèi)的液滴尺寸不能充分地受控，而且壓力載體也可能對(duì)健康不利。也有一種用于將液體制劑霧化的噴霧方法，其使用水和乙醇作為介質(zhì)，并通過(guò)將液體制劑與氣體在壓力下一起噴射通過(guò)毛細(xì)管輸送而將液體制劑轉(zhuǎn)化成^f效滴。因此，理論上，該霧化方法可以通過(guò)限定供應(yīng)入該毛細(xì)管流路中的液體制劑的流體體積來(lái)控制霧化量，但是難以控制液滴的直徑。特別是，噴霧類(lèi)型的霧化采用在壓力下的氣體，該氣體已經(jīng)在從液體形成微滴的方法中使用，隨后作為用于在流體中輸送霧化微滴的氣體。因此，在結(jié)構(gòu)上難以改變?cè)跒榇擞糜谳斔偷目諝饬髦衅〉奈⒌蔚牧?密度)。作為生產(chǎn)具有窄粒徑分布的上述液滴的方法，才艮道了使用液滴產(chǎn)生設(shè)備，其基于噴墨印刷中使用的一類(lèi)原理形成極小的微滴(例如美國(guó)專(zhuān)利5,894，841和日本專(zhuān)利申請(qǐng)未審公開(kāi)2002-248171)。在這里，將描述這種噴墨系統(tǒng)。該系統(tǒng)包括以下程序?qū)⒁獓娚涞囊后w引入小室，對(duì)液體施加推動(dòng)力，并將液滴經(jīng)由孔噴射。有用的推動(dòng)方法包括例如在使用電熱轉(zhuǎn)化器例如薄膜電阻器的情況下形成氣泡以將液滴通過(guò)室上的孔噴射的方法(熱噴墨系統(tǒng))，和在使用壓力振蕩器的情況下直接將液體推動(dòng)穿過(guò)室上的孔的方法(壓力噴墨系統(tǒng))。室和孔位于印刷頭元件中，印刷頭元件與液體供應(yīng)源連接而且也與用于控制液滴噴射的控制器連接。當(dāng)制備從肺吸收的藥物時(shí)，必要的是精確地控制劑量，特別是對(duì)于上述蛋白制劑而言，使得基于噴墨系統(tǒng)原理的液滴形成方式是非常優(yōu)選的形式，因?yàn)槟芸刂茋娚渌俾?。另外，盡管要求液體是能可靠地噴射的，但是僅僅具有調(diào)節(jié)的表面張力和粘度的蛋白溶液不穩(wěn)定地噴射，導(dǎo)致幾乎不能以高度重現(xiàn)性和高效率噴射蛋白溶液的情況。上述蛋白和肽基于噴墨系統(tǒng)原理形成液滴的方法的問(wèn)題在于蛋白具有脆弱的空間構(gòu)型，所以可能在構(gòu)型被破壞時(shí)引起蛋白的聚集和分解。當(dāng)基于噴墨系統(tǒng)原理形成液滴時(shí)，物理作用力例如壓力和剪切力被施加到液滴上，每個(gè)液體細(xì)滴具有其特定的高表面能。它們使得大多數(shù)蛋白的構(gòu)型不穩(wěn)定(當(dāng)使用熱噴墨系統(tǒng)時(shí)，除了這些作用力之外還施加熱量)。特別基于噴墨系統(tǒng)原理形成液滴的方法的問(wèn)題在于長(zhǎng)期儲(chǔ)存是不穩(wěn)定的，另外上述物理作用力比在正常攪拌和熱處理中所施加的剪切力和熱能高得多。(據(jù)認(rèn)為例如，在熱噴墨系統(tǒng)中，在300。C下90大氣壓的瞬時(shí)載荷被施加到液滴上)。另外，多種物理作用力同時(shí)施加到液滴上。因此，蛋白傾向于變得比在處理蛋白的常規(guī)方法中更加不穩(wěn)定，使得常規(guī)采用的穩(wěn)定蛋白的技術(shù)不足。一旦發(fā)生問(wèn)題，在液滴形成的同時(shí)，蛋白聚集，這引起噴嘴中的堵塞，使得液滴幾乎無(wú)法噴射。此外，適合于肺吸入的液滴尺寸是1-5纟效米，這比在目前商業(yè)打印機(jī)中所用的約16微米的液滴小得多，并導(dǎo)致在液滴上施加更大的表面能和剪切力。因此，將蛋白作為適合于肺吸入的微滴來(lái)噴射是極為困難的?？紤]到上述各種應(yīng)用，噴射蛋白溶液的方法優(yōu)選基于熱噴墨系統(tǒng)的原理，這是因?yàn)槠渖a(chǎn)成本低并能增加噴嘴的密度。另一方面，當(dāng)用熱噴墨系統(tǒng)噴射蛋白時(shí)，加入水溶性聚合物或清蛋白(例如表面活性劑、甘油、各種糖和聚乙二醇)的方法(它們是公知的穩(wěn)定蛋白的方法)對(duì)改進(jìn)噴射性能的作用極小或沒(méi)有作用。關(guān)于要吸入肺的液滴(在使用熱噴墨系統(tǒng)的情況下形成)的液體組合物，公開(kāi)了一種將用于調(diào)節(jié)表面張力的化合物和/或濕潤(rùn)劑加入蛋白溶液中的方法(例如，國(guó)際公開(kāi)出版物W002/094342)。上述方法包括向蛋白溶液中加入水溶性聚合物，例如表面活性劑和聚乙二醇，因?yàn)槊枋隽送ㄟ^(guò)降低溶液的表面張力和粘度并保持溶液的濕度，水溶性聚合物改進(jìn)了蛋白在所形成的液滴的溶液中的穩(wěn)定性。但是，該出版物沒(méi)有描述噴射的穩(wěn)定性，此外，當(dāng)?shù)鞍缀碗牡臐舛雀邥r(shí)加入表面活性劑和水溶性聚合物顯示不足的效果，并且存在添加劑本身劣化噴射穩(wěn)定性的情況。另外，許多表面活性劑對(duì)噴射的穩(wěn)定性完全不起作用，換句話(huà)說(shuō)，表面張力、粘度或濕度保持效果不能控制噴射的穩(wěn)定性。換句話(huà)說(shuō)，當(dāng)用熱噴墨系統(tǒng)噴射蛋白和肽時(shí)，上述方法不是用于穩(wěn)定噴射的通用方法。如上所述，公知的是，噴墨:技術(shù)是從液體樣品形成液體細(xì)滴并噴射它們的方法，并特別具有對(duì)痕量的要噴射的液體即使已轉(zhuǎn)化成液滴之后也顯示高控制能力的特征。細(xì)滴噴射型噴墨系統(tǒng)包括使用壓電元件的振蕩型系統(tǒng)和使用微加熱器元件的熱噴墨系統(tǒng)。使用壓電元件的振蕩器型系統(tǒng)在要使用的壓電元件的微型化方面有限制，進(jìn)而在每單位面積上安裝的噴射孔的數(shù)目方面有限制。另外，生產(chǎn)噴射設(shè)備的必要成本隨著每單位面積排布的噴射孔的數(shù)目的增加而急劇增加。與之相比，熱噴墨系統(tǒng)能相對(duì)容易地將要用于噴射設(shè)備中的微加熱器元件微型化，與使用壓電元件的振蕩器型系統(tǒng)相比提高了每單位面積排布的噴射孔的數(shù)目，并能大幅度降低噴射設(shè)備的必要生產(chǎn)成本。當(dāng)使用熱噴墨系統(tǒng)形成液滴時(shí)，必要的是調(diào)節(jié)要噴射的液體的物理性質(zhì)，從而控制合適的霧化狀態(tài)和從每個(gè)噴射孔噴射出的液體細(xì)滴的液體體積。具體而言，很好地調(diào)節(jié)液體組合物例如溶劑類(lèi)型、溶質(zhì)的組成和濃度(它們構(gòu)成要噴射的液體樣品)，從而提供液體細(xì)滴的目標(biāo)液體體積。此外，也正在對(duì)基于熱噴墨系統(tǒng)原理的液滴噴射機(jī)構(gòu)進(jìn)行各種技術(shù)開(kāi)發(fā)。雖然常規(guī)的噴墨打印機(jī)頭能?chē)娚渚哂屑s數(shù)皮升的單獨(dú)液體體積的液滴，但是最近開(kāi)發(fā)的噴射技術(shù)和噴射機(jī)構(gòu)形成亞皮升或毫微微升級(jí)別的極細(xì)的細(xì)滴(參見(jiàn)例如曰本專(zhuān)利申請(qǐng)未審公開(kāi)2003-154655)
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種液體組合物，其作為噴射液體用于通過(guò)向該液體施加熱能而穩(wěn)定地噴射含有蛋白和肽中的至少一種的液滴，和提供一種適于用蛋白液滴的噴射方法和噴射設(shè)備。本發(fā)明的噴射液體的特征在于包含選自蛋白和肽的一種物質(zhì)，具有甜菜堿骨架的化合物，和液體介質(zhì)。本發(fā)明的噴射方法的特征在于從上述噴射液體基于熱噴墨系統(tǒng)的原理形成液滴，并噴射所述液滴。用于噴射本發(fā)明液體的卡盒的特征在于包括用于容納上述噴射液體的罐，和基于熱噴墨原理的噴射頭。和打開(kāi)部件，用于將要噴射的液體從基于熱噴墨原理的卡盒的噴射頭的液體噴射部件引導(dǎo)入使用者的吸入位置。從本發(fā)明液體形成液滴的方法的特征在于該方法通過(guò)向含有蛋白和肽中的至少一種的液體施加熱能而從該液體形成液滴，其中上述液體包含具有甜菜堿骨架的化合物。根據(jù)本發(fā)明提供了能在已經(jīng)施加熱能之后穩(wěn)定地噴射的噴射液體，其中向含有蛋白和肽中的至少一種的溶液中加入具有甜菜堿骨架的化合物。另外，還可以通過(guò)向噴射液體中進(jìn)一步加入表面活性劑來(lái)噴射濃度更高的蛋白溶液，這是因?yàn)檫@種添加提供了穩(wěn)定噴射的協(xié)同作用。當(dāng)?shù)鞍缀碗闹械闹辽僖环N是藥物有效成分時(shí)，藥物有效成分的蛋白和肽中的至少一種通過(guò)從便攜式噴射設(shè)備噴射出噴射液體以將其轉(zhuǎn)化成液滴并吸入液滴而到達(dá)肺，并且藥物有效成分可以4皮肺吸收。通過(guò)用上述方法將蛋白和肽中的至少一種噴射到基質(zhì)上，上述方法也可以用于制備生物芯片或生物傳感器、感應(yīng)和篩選生物物質(zhì)。本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點(diǎn)將從以下描述結(jié)合附圖顯然可見(jiàn)，其中在這些圖中相似的參考符號(hào)表示相同或相似的部件。圖1是解釋將蛋白噴射到基質(zhì)上的方法的示意圖；圖2是顯示排布在基質(zhì)上的蛋白圖案的一個(gè)例子的視圖；圖3是用于吸入器的頭部卡盒裝置的解釋性示意圖；圖4是吸入器的透視圖；圖5是圖4中入口蓋子打開(kāi)狀態(tài)的透視圖；圖6是顯示當(dāng)清蛋白溶液用熱噴墨系統(tǒng)噴射時(shí)的噴射速率的圖表；和圖7是實(shí)施例20中的實(shí)驗(yàn)程序的模型視圖。具體實(shí)施方式下面將參考附圖詳細(xì)地描述本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案。本發(fā)明的目的是提供一種作為噴射液體的液體組合物，其用于通過(guò)向所述液體組合物施加熱能而穩(wěn)定地噴射含有蛋白和肽中的至少一種的液滴；提供一種適于使用含有蛋白的液滴的噴射方法，和提供一種噴射設(shè)備。下面將詳細(xì)描述本發(fā)明。在本發(fā)明中使用的蛋白表示任何由經(jīng)由肽鍵彼此鍵合的氨基酸構(gòu)成的多肽，并可以溶解或分散在水溶液中。另外，在本發(fā)明中使用的肽表示由>2個(gè)且<100個(gè)經(jīng)由肽鍵彼此鍵合的氨基酸構(gòu)成的化合物。蛋白和肽可以是化學(xué)合成的，或從天然來(lái)源精制的，但是通常是天然蛋白和肽的重組形式。蛋白和肽也可以通過(guò)聚乙二醇與蛋白和肽等的分子中的氨基酸殘基共價(jià)結(jié)合來(lái)化學(xué)重組，從而提高延長(zhǎng)蛋白和肽等的療效的作用。當(dāng)實(shí)施本發(fā)明時(shí)，所用的液體可以含有各種需要形成液滴的蛋白和肽。最一般地，本發(fā)明的從含有蛋白和肽的液體形成液滴的目的是將用于醫(yī)療的有用蛋白和肽輸送到肺中。這些例子包括各種造血因子，例如降4丐素、血凝素、環(huán)孢素、G-CSF、GM-CSF、SCF、EP0、GM-MSF和CSF-1;白細(xì)胞介素，例如IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-IO、IL-11和IL-12;IGF;和細(xì)月包活素，包括M-CSF、胸腺肽、TNF和LIF。有用的具有其它療效的蛋白包括血管活性肽；干擾素(cc、P、y或普通干擾素)；生長(zhǎng)素或激素，例如人生長(zhǎng)激素和其它動(dòng)物生長(zhǎng)激素(例如牛、豬或雞的生長(zhǎng)素)；胰島素；催產(chǎn)素；血管緊張素；甲啡肽(methionineenkephalin);物質(zhì)P;ET-1;FGF;KGF;EGF;IGF;PDGF;LHRH;GHRH;FSH5DDAVP;PTH;加壓素；胰高血糖素；和生長(zhǎng)激素釋放抑制因子。也可以使用蛋白酶抑制劑，例如亮抑酶肽和胃酶抑素，以及金屬蛋白酶抑制劑(例如TIMP-1、TIMP-2和其它蛋白酶抑制劑)。也可以4吏用神經(jīng)生長(zhǎng)因子，例如BDNF和NT3。也可以4吏用血纖溶酶原激活物，例如tPA、尿激酶和鏈激酶。也可以使用具有母體蛋白主結(jié)構(gòu)或一部分和母體蛋白的各種生物性質(zhì)的至少一部分的蛋白的肽部分。也可以使用類(lèi)似物，例如取代或缺陷類(lèi)似物，改性氨基酸例如肽類(lèi)似物，或包括上述被水溶性聚合物(例如PEG和PVA)改性的物質(zhì)的化合物。在CriticalReviewsinTherapeuticDrugCarrierSystems,12(2&3)(1995)中已經(jīng)清楚地說(shuō)明了上述蛋白可以被輸送到肺。此外，在制備生物芯片和生物傳感器的領(lǐng)域中，蛋白和肽等的篩選中，除了上述蛋白和肽之外，也可以使用以下許多物質(zhì)各種酶，例如氧化酶、還原酶、轉(zhuǎn)移酶、水合酶、裂解酶、異構(gòu)酶、合成酶、表異構(gòu)酶、變位酶和外消旋酶；各種抗體和受體，例如IgG和IgE;用于診斷的蛋白和肽，例如它們的抗原、過(guò)敏原、伴侶蛋白、抗生物素蛋白和生物素；以及用固定化試劑改性的上述物質(zhì)。在上述噴射液體中所含的有用的蛋白和肽的分子量例如是0.5-150kDa。另外，選自蛋白和肽中的至少一種物質(zhì)的含量根據(jù)其目的和應(yīng)用而定，優(yōu)選是lng/ml至200mg/ml。優(yōu)選的是，液體介質(zhì)主要含有水，且水與介質(zhì)的比率是50%或更高。除了作為介質(zhì)主要組分的水之外，可以加入水溶性有機(jī)溶劑和助劑例如醇作為介質(zhì)。通常知道加入表面活性劑和溶劑例如乙二醇，以改進(jìn)施加熱能的油墨的噴射性能。但是，當(dāng)噴射蛋白和肽溶液時(shí)，僅僅加入上述物質(zhì)不能顯著改進(jìn)噴射性能，所以必須加入新的添加劑。由于進(jìn)行了深入的研究，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)在蛋白和肽中含有具有甜茱堿骨架的化合物的溶液適合用于形成穩(wěn)定的液滴，即使當(dāng)已經(jīng)施加熱能時(shí)也是如此。作為將上述熱能施加到液滴上并噴射這些液滴的方法，有例如將管加熱并從開(kāi)口噴射管內(nèi)的液體的方法，描述在美國(guó)專(zhuān)利6,234,167中，和一種基于熱噴墨方法的原理的方法。熱噴墨系統(tǒng)方法是用加熱器將熱能施加到液體上，用該能量加熱并鼓泡該液體，并從液體存在的空間端部處的開(kāi)口噴射液滴；和具有的特征是與上述加熱管的方法相比，能通過(guò)將加熱器分成許多細(xì)部件而均勻地噴射高度精確數(shù)目的液滴。下面主要描述基于熱噴墨方法的原理的構(gòu)造，因?yàn)闊釃娔椒ㄗ钅茱@示噴射性能的改進(jìn)效果，但是在本發(fā)明中可以使用在噴嘴中噴射液體的壓電噴墨方法，其中使用由壓電元件產(chǎn)生的震動(dòng)壓力。熱噴墨射的熱脈沖的準(zhǔn)確度，以及微加熱器等所用裝置的尺寸的準(zhǔn)確度；以及重現(xiàn)性。因此，熱噴墨方法可以實(shí)現(xiàn)在用于液體制劑的所有多個(gè)噴射單元內(nèi)的液滴的直徑窄分布，這些噴射單元稠密地排布在噴射頭上。另外，在經(jīng)常使用本發(fā)明的情況下，設(shè)備需要滿(mǎn)足生產(chǎn)成本低、頭必須經(jīng)常更換以及設(shè)備小的要求，所以進(jìn)一步優(yōu)選使用熱噴墨系統(tǒng)。本發(fā)明人按照以下方式考慮到具有甜菜堿骨架的化合物對(duì)噴射穩(wěn)定性作出重大貢獻(xiàn)的原因。甜菜堿骨架在一個(gè)分子中具有彼此靠近的季銨陽(yáng)離子和有機(jī)酸陰離子，并具有以下特征非常易于水合；能容易地被其它分子改性，并能在分子中具有長(zhǎng)鏈烷基或?；?；所以顯示高水合性能，即使當(dāng)具有甜菜堿骨架的化合物也具有長(zhǎng)鏈烷基時(shí)也是如此。另一方面，蛋白和肽的疏水性強(qiáng)，并難以通過(guò)水合被穩(wěn)定。當(dāng)具有甜菜堿骨架的化合物含有疏水基團(tuán)例如上述長(zhǎng)鏈烷基和?；鶗r(shí)，這些官能團(tuán)在蛋白或肽中的疏水位置上起作用，同時(shí)甜菜堿骨架的陽(yáng)離子和陰離子通過(guò)具有高水合性能的陽(yáng)離子和陰離子的水合力而水合了蛋白和肽，從而穩(wěn)定它們，并抑制蛋白彼此之間和肽彼此之間的相互作用。在該作用下，具有甜菜堿骨架的化合物能在液體基于熱噴墨方法原理噴射時(shí)防止蛋白和肽由于能量載荷引起的變質(zhì)和聚集，并且能穩(wěn)定這種噴射。在本發(fā)明中使用的具有甜菜堿骨架的化合物優(yōu)選具有下式(1)表示的化學(xué)結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中式(1)中的^是取代或未取代的具有6-18個(gè)碳原子的烷基，更優(yōu)選是具有8-16個(gè)碳原子的飽和烷基。在式(l)中，R2和Rs彼此獨(dú)立地是取代或未取代的具有1-6個(gè)碳原子的亞烷基鏈，更優(yōu)選特別是具有1-4個(gè)碳原子的亞烷基鏈。在式(1)中，R3和l彼此獨(dú)立地是具有1-6個(gè)碳原子的烷基或亞烷基鏈，R3和l可以彼此結(jié)合形成雜環(huán)。上述化合物的例子包括二甲基二烷基甜菜堿、二乙基二烷基甜菜堿和甲基乙基二烷基甜菜堿；和由下式(2)表示的具有雜環(huán)的咪唑錯(cuò)甜菜堿。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>在式1和式2中，A是有機(jī)酸的陰離子，更優(yōu)選是羧基或磺酸基。當(dāng)A是磺酸基時(shí)，R5優(yōu)選具有羥基。在式(1)和式(2)中，X:和X2是抗衡離子，并且X,僅僅是陰離子物質(zhì)，且僅僅具有選自無(wú)機(jī)和/或有機(jī)陰離子的至少一種。抗衡離子X(jué),.的例子包括卣離子、氯離子、溴離子、碘離子、氟離子、氬氧根離子、羧酸離子、硝酸離子、磷酸離子和硫酸離子；并且這些抗衡離子可以與X2相同或不同。X2僅僅是陽(yáng)離子物質(zhì)，且表示選自單價(jià)金屬離子、金屬氧化物離子和有機(jī)陽(yáng)離子中的至少一種。抗衡離子X(jué)2可以與x,相同或不同。在式(1)中，n是骨架的重復(fù)數(shù)目，是0或1。當(dāng)n是0時(shí)，該化合物是式(3)所示的烷基甜菜堿；當(dāng)n是l時(shí)，該化合物是式(4)或式(5)所示的烷基酰胺烷基甜菜堿。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>基甜菜堿、其鹽和其衍生物，其范圍使得不會(huì)使本發(fā)明的效果變差，優(yōu)選使用烷基酰胺烷基甜菜堿。合物和蛋白和肽中的至少一種與由主要含水的液體介質(zhì)和其它添加劑組分(它們是上述噴射液體的組分)組成的液體混合來(lái)制備的，但是不限于上述方法。對(duì)液體混合物的形式?jīng)]有特別限制，可以是任何溶液類(lèi)型、懸浮液類(lèi)型、乳液類(lèi)型和分散液類(lèi)型。當(dāng)液體混合物不是溶液類(lèi)型時(shí)，懸浮物質(zhì)、乳化物質(zhì)或分散物質(zhì)在介質(zhì)中的有用尺寸是在從亞納米到微米級(jí)別的范圍內(nèi)。在本發(fā)明中，本發(fā)明人進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)通過(guò)一起加入表面活性劑和具有甜菜堿骨架的化合物，即使當(dāng)添加劑的濃度大幅度降低時(shí)也可以保持噴射的穩(wěn)定性。添加相對(duì)于1重量份具有甜菜堿骨架的化合物計(jì)的0.2-1重量份的表面活性劑，能相對(duì)于具有相同濃度蛋白的溶液而言將具有甜菜堿骨架的化合物的用量降低到1/10-1/2,同時(shí)保持噴射的穩(wěn)定性。認(rèn)為表面活性劑的作用不同于具有甜菜堿骨架的化合物的作用，并且通過(guò)抑制蛋白變質(zhì)的作用和使聚集后的蛋白再溶解的作用來(lái)穩(wěn)定噴射。認(rèn)為這兩種不同作用的組合產(chǎn)生了協(xié)同作用，大大改進(jìn)了噴射的穩(wěn)定。認(rèn)為單獨(dú)添加表面活性劑不能完全抑制蛋白的聚集，因?yàn)楸砻婊钚詣┍旧頉](méi)有如此大的作用，因而它不能確保噴射的穩(wěn)定性。本發(fā)明的表面活性劑表示該化合物在一個(gè)分子中同時(shí)具有極性部分和非極性部分，每個(gè)所述部分在分子中處于彼此遠(yuǎn)離的位置，并且具有能通過(guò)使兩個(gè)不混溶相之間的表面活性劑分子排列而降低兩個(gè)不混溶相之間的界面張力的性能，和具有能形成膠束的性能。可以使用的表面活性劑的例子通常包括、但不限于失水山梨醇脂肪酸酯，例如失水山梨醇單辛酸酯、失水山梨醇單月桂酸酯和失水山梨醇單棕櫚酸酯；甘油脂肪酸酯，例如甘油單辛酸酯、甘油單肉豆蔻酸酯和甘油單硬脂酸酯；聚甘油脂肪酸酯，例如十甘油基單硬脂酸酯、十甘油基二硬脂酸酯和十甘油基單亞油酸酯；聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯，例如聚氧乙烯失水山梨醇單月桂酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇單硬脂酸酯、聚氧乙晞失水山梨醇單棕櫚酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇三油酸酯和聚氧乙烯失水山梨醇三硬脂酸酯；聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯，例如聚氧乙烯失水山梨醇四硬脂酸酯和聚氧乙烯失水山梨醇四油酸酯；聚氧乙烯甘油脂肪酸酯，例如聚氧乙烯甘油單硬脂酸酯；聚乙二醇脂肪酸酯，例如聚乙二醇二硬脂酸酯；聚氧乙烯烷基醚，例如聚氧乙烯月桂基醚；聚氧乙烯聚氧丙烯烷基醚，例如聚氧乙烯聚氧丙烯二醇醚、聚氧乙烯聚氧丙烯丙基醚和聚氧乙烯聚氧丙烯十六基醚；聚氧乙烯烷基苯基醚，例如聚氧乙烯壬基苯基醚；聚氧乙烯氫化蓖麻油，例如聚氧乙烯蓖麻油和聚氧乙烯氫化蓖麻油(聚氧乙烯氫蓖麻油)；聚氧乙烯蜂蠟衍生物，例如聚氧乙烯失水山梨醇蜂蠟；聚氧乙烯羊毛脂衍生物，例如聚氧乙烯羊毛脂；聚氧乙烯硬脂酸酰胺，其具有來(lái)自聚氧乙烯脂肪酸酰胺的6-18的HLB;陰離子表面活性劑，包括含有8-18個(gè)碳原子的烷基的烷基硫酸鹽，例如十六烷基硫酸鈉、月桂基硫酸鈉和油基硫酸鈉，和含有平均2-4摩爾氧化乙烯和8-18個(gè)碳原子的烷基的聚氧乙烯烷基醚硫酸鹽，例如聚氧乙烯月桂基硫酸鈉；含有8-18個(gè)碳原子的烷基的烷基苯磺酸鹽，例如月桂基苯磺酸鈉；含有8-18個(gè)碳原子的烷基的烷基磺基琥珀酸鹽，例如月桂基磺基琥珀酸鈉；天然表面活性劑，例如卵磷脂和甘油磷脂；鞘磷脂類(lèi)，例如鞘磷脂；以及具有8-18個(gè)碳原子的脂肪酸的糖類(lèi)脂肪酸酯。本發(fā)明的噴射液體(液體組合物)可以含有一種或多種上述表面活性劑。所述表面活性劑優(yōu)選是聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯，特別優(yōu)選是聚氧乙烯(20)失水山梨醇單月桂酸酯、聚氧乙烯(4)失水山梨醇單油酸酯、聚氧乙烯(20)失水山梨醇單棕櫚酸酯、聚氧乙烯(20)失水山梨醇單硬脂酸酯、聚氧乙烯UO)失水山梨醇三硬脂酸酯、聚氧乙烯UO)失水山梨醇單月桂酸酯、聚氧乙烯(5)失水山梨醇單油酸酯和聚氧乙烯(20)失水山梨醇三油酸酯，最優(yōu)選聚氧乙烯(20)失水山梨醇單月桂酸酯和聚氧乙烯(20)失水山梨醇單油酸酯。另外，特別優(yōu)選用于肺吸入的表面活性劑是聚氧乙烯(20)失水山梨醇單月桂酸酯和聚氧乙烯(20)失水山梨醇單油酸酯。要添加的表面活性劑的濃度在胰島素的情況下可以是例如0.001-20重量％，盡管取決于共存的蛋白等。要添加的表面活性劑的含量?jī)?yōu)選是G.2-10重量份，相對(duì)于1重量份的具有甜菜堿骨架的化合物計(jì)。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，可以加入抗菌劑、消毒劑和防腐劑以消除微生物的影響。在本發(fā)明中使用的具有甜菜堿骨架的化合物具有上述作用，但是具有該作用的試劑還包括例如季銨鹽，例如苯扎氯銨和benzathoniumchloride;苯iH汙生物，例如苯酚、甲酚和苯甲醚；苯曱酸類(lèi)，例如苯甲酸和對(duì)-羥基苯曱酸酯；和山梨酸。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，噴射液體可以包含油、甘油、乙醇、脲、纖維素、聚乙二醇和藻酸鹽以提高物理穩(wěn)定性，防止在保存期間出現(xiàn)聚集和沉淀；和可以包含抗壞血酸、檸檬酸、環(huán)糊精、生育酚和其它抗氧化劑以提高化學(xué)穩(wěn)定性，防止劣化和氧化。噴射液體可以包含緩沖劑來(lái)調(diào)節(jié)pH。有用的緩沖溶液包括例如抗壞血酸、檸檬酸、稀鹽酸、稀氫氧化鈉、磷酸氬鈉、磷酸二氬鈉、磷酸氫鐘、磷酸二氫鐘、PBS、Hepes和Tris。噴射液體可以包含等滲劑，例如氨基乙基磺酸、氯化鉀、氯化鈉、甘油和碳酸氬鈉。噴射液體可以含有用于味道和氣味的矯正劑，例如糖如葡萄糖和山梨糖醇，甜味劑例如Astelpalm、薄荷醇和各種調(diào)料。另外，有用的矯正劑可以不僅是親水化合物，也可以是疏水化合物或油基化合物。蛋白時(shí)，可以使用與目前商業(yè)噴墨打印機(jī)相似的系統(tǒng)。下面將參考圖1詳細(xì)描述使用本發(fā)明的噴射液體噴射蛋白的方法。通過(guò)以下步驟形成圖案將噴射液體從罐1裝入噴墨頭3的噴嘴中；通過(guò)驅(qū)動(dòng)噴墨頭并同時(shí)保持基質(zhì)和噴墨頭的噴嘴面之間的固定間隔，噴墨頭將噴射液體噴到適用于各自目的的基質(zhì)5上。在圖l中，參考數(shù)字2表示液體流路，參考數(shù)字4表示液滴，參考數(shù)字6表示驅(qū)動(dòng)控制器。建議在噴射噴射液體時(shí)使用驅(qū)動(dòng)控制器，從而在基質(zhì)上形成與圖象圖案相應(yīng)的圖案，并且優(yōu)選形成圖1中所示的各點(diǎn)彼此不相連的圖案。本發(fā)明中的噴射液體可以包含根據(jù)應(yīng)用霧化液體的目的而選擇的各種添加劑，例如根據(jù)需要適量的表面緩沖劑、粘度改進(jìn)劑、溶劑和濕潤(rùn)劑。具體而言，可共混的添加劑包括例如親水性粘合劑、疏水性粘合劑、親水性增稠劑、疏水性增稠劑、二醇衍生物、醇、矯味劑、氣味矯正劑和電解質(zhì)，其可以是單種物質(zhì)或選自以上的混合物。在這里，用于上述添加劑的各種物質(zhì)更優(yōu)選允許用于每個(gè)國(guó)家的藥典中所述的醫(yī)藥用途，作為次要組分，可以在制備治療用的液體制劑時(shí)加入；或用于食品和化妝品中。作為上述添加劑共混的各種物質(zhì)的通常添加量?jī)?yōu)選是0.01-40重量％，更優(yōu)選0.1-20重量％，盡管該值取決于目標(biāo)蛋白和肽的類(lèi)型。另外，從噴射性能的角度考慮，上述添加劑的用量?jī)?yōu)選是0.5-200重量份，相對(duì)于1重量份的上述蛋白和肽計(jì)，盡管該量隨著添加劑的類(lèi)型、用量和組合而變化。本發(fā)明的霧化器優(yōu)選是具有以下部件的結(jié)構(gòu)噴射頭部件，該部件能?chē)娚湟后w制劑的液體細(xì)滴并同時(shí)對(duì)液體制劑施加熱能，并基于熱噴墨原理操作；和許多用于液體制劑的噴射單元，這些單元組成頭部件并能獨(dú)立驅(qū)動(dòng)。此外，該霧化器優(yōu)選具有以下部件電連接部件，用于連接獨(dú)立驅(qū)動(dòng)每個(gè)液體制劑所用的噴射單元所需的多個(gè)控制信號(hào)，與用于將液體制劑用噴射單元彼此連接在一起的線(xiàn)路；另外，用于容納上述液體制劑的罐；和用于使液體霧化并同時(shí)包括液體流路的整體組合的卡盒，作為用于將液體制劑從罐供應(yīng)給基于熱噴墨原理的噴射頭的裝置。圖3示意性地顯示了這種用于霧化液體的卡盒的整個(gè)構(gòu)型的例子。在圖3中所示的卡盒通過(guò)將用于霧化液體制劑的頭部件9、用于盛放液體制劑的罐7和用于將液體制劑從罐7引入頭部件9的液體流路8整體安置在相同的基質(zhì)上來(lái)制造。通過(guò)與內(nèi)線(xiàn)10連接的電子連接部件11,用于控制在頭部件9中各液體制劑噴射單元的驅(qū)動(dòng)的控制器與頭部件9交換驅(qū)動(dòng)信號(hào)、控制信號(hào)等。在上述結(jié)構(gòu)中，頭部件9優(yōu)選使用用于噴射超細(xì)液滴的噴射頭，其噴射亞皮升或毫微微升級(jí)別的單獨(dú)液體量的液滴，并具有對(duì)于該液體量的優(yōu)異控制能力，公開(kāi)在日本專(zhuān)利申請(qǐng)未審公開(kāi)2003-154655中。在圖1和3顯示的例子中，一種類(lèi)型的液體制劑被霧化，從而在該結(jié)構(gòu)中有一個(gè)用于盛放液體制劑的罐。當(dāng)要霧化兩種或更多種的液體制劑時(shí)，可以通過(guò)將多個(gè)用于盛放液體制劑的罐相應(yīng)于它們合適地安排并構(gòu)成在其結(jié)構(gòu)中已經(jīng)整合了多個(gè)用于液體制劑的噴射單元的熱噴墨頭來(lái)處理這種情況。當(dāng)使用該噴墨系統(tǒng)將本發(fā)明的噴射液體噴到基質(zhì)上時(shí)，也可以有效地使基質(zhì)與要檢測(cè)的物質(zhì)反應(yīng)，這通過(guò)將含有要檢測(cè)的物質(zhì)的溶液按照相同圖案噴射到基質(zhì)上來(lái)進(jìn)行，并僅僅通過(guò)改變要噴射的量來(lái)改變蛋白的濃度。因此，霧化器可以用于制備生物芯片、生物傳感器和用于感知和篩選生物物質(zhì)的設(shè)備。此外，當(dāng)需要使用上迷極細(xì)的液滴作為要噴射的單獨(dú)液滴時(shí)，例如當(dāng)尺寸為數(shù)微米的體細(xì)胞必須作為藥物施用時(shí)，霧化器有效地通過(guò)使用能?chē)娚渖鲜鲆后w細(xì)滴的頭使用。本發(fā)明的吸入設(shè)備特別具有吸入設(shè)備中的形式優(yōu)點(diǎn)，其將從液體制劑轉(zhuǎn)變成液體細(xì)滴的工藝與將霧化后的液體細(xì)滴混合入用于輸送液體細(xì)滴的空氣流中的工藝分開(kāi)，這是本發(fā)明的霧化方法的特征。當(dāng)將含有預(yù)定濃度的噴射液體(液體組合物)的液體制劑(在本發(fā)明中限定并可以用于治療目的)霧化入空氣流時(shí)，和當(dāng)使給藥對(duì)象吸入已霧化的液體制劑時(shí)，吸入設(shè)備可以任意地設(shè)定藥物化合物在治療用的要吸入的氣體中所含的液體組合物中的含量(每單獨(dú)配料的劑量(doseperdosage))。通過(guò)使用基于熱噴墨原理的噴射頭，用于上述目的的吸入設(shè)備可以微型化，從而便于使用者攜帶和把握，其中布置了用于噴射單位面積高密度液體細(xì)滴的開(kāi)口，作為用于霧化上述液體制劑的霧化機(jī)構(gòu)。在使用上述用于肺吸入的噴射液體的吸入設(shè)備中，基本部件是能以粒徑為1-5微米和窄分布的液滴形式噴射本發(fā)明的制劑物質(zhì)。用于噴射該液滴的頭部件是可移除的卡盒單元，這在上面描述在圖3中。組成的作為噴射控制器的吸入設(shè)備使得使用者能夠攜帶和把握，吸入器使得使用者能吸入液滴形式的藥物，這些液滴被噴射以荻取均勻的粒徑和恒定的量?，F(xiàn)在參考圖4和圖5描述在本發(fā)明中使用的吸入器的例子。圖4是顯示吸入器外觀的透視圖，參考數(shù)字15表示吸入器的主體，參考數(shù)字12表示入口蓋子(以下簡(jiǎn)稱(chēng)蓋子)，它們都形成外殼。參考數(shù)字14表示電源按鈕。圖5顯示蓋子12被打開(kāi)的狀態(tài)。當(dāng)打開(kāi)蓋子12時(shí)，出現(xiàn)頭卡盒單元16和嘴部件13。當(dāng)使用者開(kāi)始吸入操作時(shí)，空氣從空氣入口流入嘴部件13,并與從在頭卡盒單元16的頭部件9中提供的噴射開(kāi)口噴射出的藥物混合，形成流體混合物，并流到具有放到人嘴的形狀的嘴部件的出口。通過(guò)將嘴部件的端部插入嘴內(nèi)，用牙齒咬住，并吸入空氣，使用者能夠有效地吸入從頭卡盒單元的液體噴射部件作為液滴噴出的藥物溶液。換句話(huà)說(shuō)，吸入部件的構(gòu)型對(duì)應(yīng)于使待給藥的人吸入氣體的吸入機(jī)理，其中通過(guò)霧化機(jī)理產(chǎn)生的液體制劑的細(xì)液滴以霧的形式漂浮。圖4和圖5顯示了要用于醫(yī)療目的的吸入器例子的構(gòu)型，其被微型化以使使用者能攜帶和把握。吸入器15的主體包括用于容納霧化液體的卡盒、其控制器和電源(電池)的外殼；和安裝在外殼上面的在吸入空氣時(shí)用于覆蓋嘴的嘴部件13。用于霧化液體的卡盒與圖3所示的用于液體制劑的罐整合在一起，其構(gòu)型使得能在打開(kāi)蓋子12之后進(jìn)行交換。圖5顯示蓋子12打開(kāi)的狀態(tài)。頭卡盒單元16安裝在用于使空氣從空氣吸入口流入的管狀空氣流路的一些中點(diǎn)上，經(jīng)由它達(dá)到嘴部件8?；跓釃娔到y(tǒng)的原理，頭卡盒單元16的頭部件將液體制劑轉(zhuǎn)化成液體細(xì)滴，并且管狀空氣流路將它們?cè)诳諝饬髦谢旌希㈧F化它們。當(dāng)使用者將嘴部件13放入嘴中并經(jīng)由嘴部件吸入空氣時(shí)，吸入者使用從空氣吸入口將空氣引入其中的系統(tǒng)。通過(guò)選擇圖5所示的構(gòu)型，吸入者能自然地使霧化的液體制劑細(xì)液滴與吸入的空氣一起到達(dá)待給藥的人的咽喉并進(jìn)入氣管內(nèi)。因此，要霧化的液體制劑的量(劑量)不依賴(lài)于吸入空氣的不同體積，而是獨(dú)立控制的。具體而言，頭卡盒單元16的頭部件使用在日本專(zhuān)利申請(qǐng)未審公開(kāi)20(n-154655中公開(kāi)的用于噴射液體超細(xì)液滴的頭，并具有將液滴直徑控制在平均約3」微米的構(gòu)型。實(shí)施例首先，為了進(jìn)一步促進(jìn)對(duì)于噴射蛋白溶液的難度的理解，將顯示用熱噴墨系統(tǒng)僅僅噴射蛋白時(shí)的蛋白噴射量。蛋白溶液通過(guò)將清蛋白溶解在PBS中來(lái)制備，并使用熱噴墨打印機(jī)(商品名PlXUS950i，由佳能公司生產(chǎn))噴射各濃度的溶液，該打印機(jī)已經(jīng)被再改造以回收噴射出的溶液。每種清蛋白溶液的噴射量由相對(duì)于100%的已按照相同方式噴射的純水的噴射量而言的值表示。結(jié)果顯示在表6中。應(yīng)該理解的是，即使以低至1mg/ml的低濃度含有清蛋白的溶液也不能完全穩(wěn)定地噴射，并且在溶液含有更多的蛋白時(shí)，緩慢得幾乎不噴射。當(dāng)按照本發(fā)明的需要進(jìn)行這種操作時(shí)，必須噴射具有更小直徑的液滴，可以想象蛋白溶液是幾乎不能?chē)娚涞?。下面參考?shí)施例進(jìn)一步詳細(xì)地描述本發(fā)明，但是實(shí)施例是為了便于理解的具體實(shí)施例，本發(fā)明不限于這些具體實(shí)施例。在下文中的表示重量％。實(shí)施例1-12和對(duì)比例1-13確定霧化粒子的直徑將含有30%乙醇的水溶液裝入用于噴射實(shí)驗(yàn)的具有3微米直徑的噴嘴的頭卡盒中，并且噴射的粒子的尺寸和尺寸分布通過(guò)使用激光衍射型并立^圣分布檢測(cè)i殳備(Spraytec,由MalvernInstrumentsLtd.生產(chǎn))檢測(cè)確定。結(jié)果，檢測(cè)到噴射的粒子肯定是具有3微米的窄粒徑分布的液滴。基于熱噴墨系統(tǒng)的原理從蛋白溶液形成液滴通過(guò)如下步驟制備噴射液體先在純化水中溶解合適濃度的清蛋白；然后加入具有甜菜堿骨架的化合物，同時(shí)攪拌該溶液；然后定量測(cè)定帶有純化水的體積，使得每種物質(zhì)的濃度可以具有其所需的濃度。制得的噴射液體通過(guò)以下步驟噴射將噴射液體裝入上述噴嘴直徑為3微米的頭卡盒中；將頭卡盒與噴射控制器連接；設(shè)定頻率為20kHz，電壓為12V;將噴射液體噴射1秒；在3秒的間隔之后再次噴射。噴射液體基于熱噴墨系統(tǒng)的原理噴射。噴射操作重復(fù)50次，目測(cè)確定噴射液體是否被噴射。完成50次噴射操作的噴射液體評(píng)價(jià)為"〇"，完成15-49次操作的噴射液體評(píng)價(jià)為"△",小于15次操作的噴射液體評(píng)價(jià)為"x"。另外，回收霧化的噴射液體，通過(guò)HPLC分析噴射之前和之后的噴射液體來(lái)確認(rèn)該組成是否發(fā)生變化(裝置的檢測(cè)條件JASCOCorporation;柱YMC-PackDiol-200，500x8.OmmID;洗脫劑包含Q.1MKH2P04-K2HP04(pH7.0)0.2MNaCl的液體；流量0.7ml/min;溫度25。C;檢測(cè)UV215nm)。下面的噴射實(shí)驗(yàn)是在上述條件下進(jìn)行的，其中使用具有直徑為3微米的上述噴嘴的頭卡盒和噴射控制器。作為對(duì)比例，制備的噴射液體含有純水、各種蛋白溶液和與本發(fā)明無(wú)關(guān)的物質(zhì)，并按照本發(fā)明實(shí)施例中的方式進(jìn)行噴射實(shí)驗(yàn)。實(shí)施例和對(duì)比例中檢測(cè)的制劑和結(jié)果列在下表1中。<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>對(duì)比例1的純水穩(wěn)定地噴射，因?yàn)槠洳缓鞍?，而?duì)比例2-13的不含具有甜菜堿骨架的化合物的噴射液體極少能?chē)娚浠蛲耆粐娚?，這與蛋白的類(lèi)型和是否存在添加劑無(wú)關(guān)。對(duì)比例11-13的含有表面活性劑TWEEN的液體能在一定程度上噴射，但是不能充分穩(wěn)定地噴射。與之相比，顯然，實(shí)施例1-12能夠正常和穩(wěn)定地噴射。HPLC分析的結(jié)果表明實(shí)施例1-12沒(méi)有顯示在噴射之前和之后峰位置和峰面積的變化，也沒(méi)有顯示液體組成的變化。實(shí)施例13和14對(duì)每種蛋白的作用和添加劑的濃度隨后，選擇月桂酰胺丙基甜菜堿或椰油酰胺丙基甜菜堿作為具有甜菜堿骨架的化合物，并加入到每種蛋白中達(dá)到預(yù)定的濃度。這些噴射液體按照與實(shí)施例1所述相同的噴射實(shí)驗(yàn)來(lái)評(píng)價(jià)。這些實(shí)施例檢測(cè)的制劑和結(jié)果列在下表2中。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>盡管要加入的烷基酰胺丙基甜菜堿的必要濃度隨著蛋白的濃度和類(lèi)型而變化，但是烷基酰胺丙基甜菜堿的添加使得每種蛋白能基于熱噴墨系統(tǒng)的原理正常地噴射，這表明少量的烷基酰胺丙基甜菜堿對(duì)寬范圍的蛋白具有作用。HPLC分析的結(jié)果表明實(shí)施例13和14沒(méi)有顯示在噴射之前和之后峰圖的變化，也沒(méi)有顯示液體組成的變化。實(shí)施例15-19具有甜菜堿骨架的化合物與表面活性劑的協(xié)同作用通過(guò)將具有甜菜堿骨架的化合物加入蛋白中而制備溶液，通過(guò)向該溶液中進(jìn)一步加入表面活性劑而制備噴射液體。這些噴射液體按照與實(shí)施例1所述相同的噴射實(shí)驗(yàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。這些實(shí)施例檢測(cè)的制劑和結(jié)果列在下表3中。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>同時(shí)含有烷基酰胺丙基甜菜堿和添加劑TWEEN的蛋白溶液能夠被噴射，即使當(dāng)具有甜菜堿骨架的化合物的濃度與單獨(dú)加入具有甜菜堿骨架的化合物時(shí)相比極低時(shí)也是如此。另外，即使當(dāng)單獨(dú)含有相同量的不能使蛋白溶液噴射的濃度的具有甜菜堿骨架的化合物時(shí)，也能?chē)娚涞鞍兹芤?。結(jié)果，可以大大降低添加劑的總量。HPLC分析的結(jié)果表明實(shí)施例15-19沒(méi)有顯示在噴射之前和之后峰圖的變化，也沒(méi)有顯示液體組成的變化。實(shí)施例20(使用噴墨打印機(jī)制備抗體芯片，并感應(yīng))將H腿nIL2單克隆抗體、H醒nIL4單克隆抗體和H畫(huà)nIL6單克隆抗體分別制成濃度為0.1-500mg/ml的液體。通過(guò)將月桂酰胺丙基甜菜堿加入該液體中，使得甜菜堿的濃度是1%(w/w),制備每種噴射液體。將噴射液體裝入噴墨打印機(jī)(商品名PIXUS95(H，由佳能公司生產(chǎn))的頭部，并噴射到聚-L-賴(lài)氨酸涂覆的玻璃片上。圖7顯示本實(shí)施例的示意圖。在該圖中，參考數(shù)字17表示基板，參考數(shù)字18表示封閉劑，參考數(shù)字19表示與要檢測(cè)的物質(zhì)特異性反應(yīng)的物質(zhì)(例如蛋白和肽)，參考數(shù)字20表示要檢測(cè)的物質(zhì)，參考數(shù)字21表示與要檢測(cè)的物質(zhì)特異性反應(yīng)的物質(zhì)，參考數(shù)字22表示指示劑。已經(jīng)噴射到玻璃上的抗體在4'C孵育，并且孵育抗體的玻璃用1%BSA封閉。在已經(jīng)封閉后小心地清潔玻璃，并作為抗體芯片基板提供。隨后，與1.0%月桂酰胺丙基甜菜堿(w/w)、0.5訂WEEN20(w/w)和0.1°/。BSA(w/w)—起制備含有重組IL2、IL4和IL6(它們是要通過(guò)芯片檢測(cè)的物質(zhì))各ljug/ml的溶液。將液體裝入噴墨打印機(jī)(商品名PlXUS950i，由佳能公司生產(chǎn))的頭部，并噴射到上述基板上，形成相同的圖案。在噴射液體之后，用蓋玻璃覆蓋基板，并在4t:進(jìn)行反應(yīng)。在反應(yīng)之后，小心地清潔和干燥基板。隨后，將與樣品特異性結(jié)合的物質(zhì)與底物反應(yīng)，指示該物質(zhì)。含有與樣品特異性結(jié)合的物質(zhì)的溶液通過(guò)將各1Mg/ml的指示生物素的抗體液體(生物素化的HumanIL2單克隆抗體、生物素化的HumanIL4單克隆抗體和生物素化的HumanIL6單克隆抗體)、1.0%月桂酰胺丙基甜菜堿(w/w)、0.5%TWEEN20(w/w)和0.1%BSA(w/w)混合制備，使得每種組分達(dá)到其最終濃度；然后將其裝入噴墨打印機(jī)(商品名PlXUS950i,由佳能公司生產(chǎn))的頭部，并噴射到上述基板上，形成相同的圖案。在噴射液體之后，用蓋玻璃覆蓋基板，并在4。C進(jìn)行反應(yīng)。在反應(yīng)之后，小心地清潔和千燥基板。用于指示的溶液通過(guò)將10ng/ml的Cy3標(biāo)記鏈霉抗生物素蛋白、1.0%月桂酰胺丙基甜菜堿(w/w)、0.5訂WEEN20(w/w)和0.1%BSA(w/w)混合制備，使得每種組分達(dá)到最終濃度；然后將其裝入噴墨打印機(jī)(商品名PlXUS950i,由佳能公司生產(chǎn))的頭部，并噴射到上述基板上，形成相同的圖案。在噴射液體之后，用蓋玻璃覆蓋基板，并在4。C進(jìn)行反應(yīng)。在反應(yīng)之后，小心地清潔和干燥基板。隨后，用受激光輻射已經(jīng)完成反應(yīng)的基板，并使用熒光掃描器檢測(cè)從Cy3發(fā)射出的熒光信號(hào)的量，所述焚光掃描器中安裝有用于透射532nm波長(zhǎng)的濾光片。檢測(cè)結(jié)果表明能夠檢測(cè)到與樣品的類(lèi)型和濃度對(duì)應(yīng)的熒光信號(hào)。本發(fā)明不限于上述實(shí)施方案，在本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)可以進(jìn)行各種變化和改進(jìn)。所以，本發(fā)明的公開(kāi)范圍由所附權(quán)利要求限定。本申請(qǐng)要求2005年3月30日遞交的日本專(zhuān)利申請(qǐng)2005-098749的優(yōu)先權(quán)，此處將該專(zhuān)利申請(qǐng)引入供參考。權(quán)利要求1.噴射液體，含有蛋白和肽中的至少一種，通過(guò)向其施加熱能而噴射該液體；該液體進(jìn)一步含具有表面活性并有甜菜堿骨架的化合物和主要由水組成的液體介質(zhì)。2.根據(jù)權(quán)利要求1的噴射液體，其中具有甜菜堿骨架的化合物是由下式(1)表示的化合物其中l(wèi)表示取代或未取代的具有6-18個(gè)碳原子的烷基；R2和115表示具有1-6個(gè)碳原子的亞烷基鏈；R3和IL表示具有1-6個(gè)碳原子的烷基或亞烷基鏈；R,和114可以彼此結(jié)合形成雜環(huán)；A表示羧基、磺酸基或陰離子；XI和X2表示抗衡離子；和n表示0或1。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的噴射液體，其中具有甜菜堿骨架的化合物是選自烷基酰胺烷基甜菜堿和其鹽以及其衍生物中的至少一種化合物。4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的噴射液體，其中蛋白和肽是選自以下的物質(zhì)降鈣素、胰島素、胰高血糖素、干擾素、蛋白酶抑制劑、細(xì)胞活素、生長(zhǎng)激素、造血因子蛋白、抗體和它們的類(lèi)似物以及它們的4汙生物。5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的噴射液體，其進(jìn)一步含有表面活性劑。6.根據(jù)權(quán)利要求5的噴射液體，其中表面活性劑是聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯。7.噴射方法，包括基于噴墨系統(tǒng)的原理噴射根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的噴射液體。8.噴射方法，包括基于熱噴墨系統(tǒng)的原理噴射根據(jù)權(quán)利要求l-6中任一項(xiàng)的噴射液體。9.液體噴射卡盒，包括用于容納根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的噴射液體的罐和基于熱噴墨系統(tǒng)原理的噴射頭。10.噴射設(shè)備，包括根據(jù)權(quán)利要求9的液體噴射卡盒；流路，用于從根據(jù)權(quán)利要求9的卡盒的頭部的液體噴射部件引導(dǎo)裝在卡盒中的要噴射的液體和引導(dǎo)用于輸送該液體的空氣流；和開(kāi)口。11.根據(jù)權(quán)利要求10的噴射設(shè)備，其中噴射設(shè)備用于吸入。12.通過(guò)對(duì)含有蛋白和肽中的至少一種的液體施加熱能而從該液體形成液滴的方法，其中該液體進(jìn)一步含具有表面活性并有甜菜堿骨架的化合物。13.根據(jù)權(quán)利要求12的從液體形成液滴的方法，其中蛋白和肽是選自以下的物質(zhì)降鈣素、胰島素、胰高血糖素、干擾素、蛋白酶抑制劑、細(xì)胞活素、生長(zhǎng)激素、造血因子蛋白、抗體和它們的類(lèi)似物以及它們的衍生物。14.根據(jù)權(quán)利要求12或13的從液體形成液滴的方法，其中該液體進(jìn)一步含有表面活性劑。15.根據(jù)權(quán)利要求12-14中任一項(xiàng)的從液體形成液滴的方法，其中該方法通過(guò)基于熱噴墨系統(tǒng)的原理對(duì)液體施加熱能而從該液體形成液滴。全文摘要本發(fā)明涉及液體組合物，其作為噴射液體通過(guò)對(duì)該液體施加熱能而用于穩(wěn)定地噴射液滴，其含有蛋白和肽中的至少一種和具有甜菜堿骨架的化合物；提供從所述液體形成液滴的方法，提供適于用蛋白液滴的噴射方法和噴射設(shè)備。通過(guò)將具有甜菜堿骨架的化合物加入蛋白和肽中的至少一種的水溶液中，通過(guò)施加熱能液體組合物的噴射穩(wěn)定性得到改進(jìn)。另外，可以向含有具有甜菜堿骨架的化合物的液體組合物中進(jìn)一步加入表面活性劑，在這種情況下獲得穩(wěn)定噴射的效果。文檔編號(hào)A61K9/72GK101151025SQ20068001085公開(kāi)日2008年3月26日申請(qǐng)日期2006年3月28日優(yōu)先權(quán)日2005年3月30日發(fā)明者政田陽(yáng)平,杉田賢,金子秀樹(shù)申請(qǐng)人:佳能株式會(huì)社