專利名稱：含有水溶性維生素衍生物的低共熔共混物的制作方法
含有水溶性維生素衍生物的低共熔共混物 發(fā)明背景本發(fā)明涉及含有脂溶性維生素的水溶性衍生物的低共溶混合物或共混物，更具體地涉及水溶性生育衍生物(tocopheryl derivative)的低共熔混合物。目前，有#^多醫(yī)學(xué)上有用的化合物可通過處方或非處方(over-the -counter)向公眾銷售，而且還有很多每年發(fā)現(xiàn)的化合物。然而，這些 化合物或藥物的臨床使用只有當(dāng)用于輸送該藥物的手段可供利用時才 有可能。對于全身性作用來說，藥物可以經(jīng)口給藥然后在胃腸道中吸 收。進(jìn)而，在該藥物的輸送系統(tǒng)開發(fā)和4吏用之后，熟練的醫(yī)藥配制者往 往會改善或重新設(shè)計該藥物輸送方法，以達(dá)到優(yōu)化該藥物輸送的目的。有效藥物經(jīng)口劑型的往往受到溶解度關(guān)注驅(qū)動。醫(yī)藥配方，即有效 醫(yī)藥化合物連同其它非活性化合物和組分的組合，會影響該醫(yī)藥化合物 在某一給定時期進(jìn)程中到達(dá)有效部位的數(shù)量或濃度。該醫(yī)藥配方的組成 直接影響該醫(yī)藥化合物在胃腸道中的溶解作用，隨后影響該有效醫(yī)藥化 合物吸收到血流中的程度和速率。此外， 一種藥物的治療^介值也受到該 輸送系統(tǒng)本身釋放藥物劑量的速率影響，后者又影響該有效化合物在胃 腸道中在吸收前溶解的速率和程度。溶解度非常不良或有限的醫(yī)藥化合物稱為"親脂的，，、"疏水的"， 或呈其最困難形式，即"兩疏的"。這些類別中治療性物質(zhì)的少數(shù)實例 是布洛芬、地西泮、灰黃霉素、環(huán)孢多肽、可的+>、 proleukm、依托泊 苷和paditaxel。為了提高這樣的化合物的溶解度和因而提高該藥物的醫(yī) 療有效性，熟練的配制者使用了助溶劑、表面活性劑或潤濕劑來降低該 有效藥物要溶解的胃液液體環(huán)境的表面張力。這些劑更快地潤濕該有效 藥物，4吏得該藥物中更多地在4支短的時間內(nèi)暴露于胃液，/人而可以增強(qiáng) 其溶解作用。可以使用的表面活性劑和助溶劑的常用類型包括陽離子 型、陰離子型和非離子型，以及聚乙二醇等這樣的助溶劑。種類繁多的親脂治療劑通常用油/水乳狀液系統(tǒng)配制。親脂醫(yī)藥化合 物的乳狀液和乳化是醫(yī)療行業(yè)內(nèi)眾所周知的。這些慣常乳狀液利用了親 脂劑在甘油三酸酯等油類中的溶解提高的優(yōu)點(diǎn)。呈其最簡單的形式的水
包油型乳狀液含有在油相中增溶的治療劑，該油相借助于 一種表面活性 劑分散于水相中。最近的進(jìn)展是利用a-生育酚及其它生育酚、生育三 烯醇或這些化合物的衍生物作為溶劑來以足以達(dá)到治療上有用的高濃 度溶解某些藥物。已經(jīng)有人使用Vitamm E 1000 TPGSTM或琥珀酸d - a -生育酚聚乙 二醇1000酯作為復(fù)合藥物配方中的很多賦形劑之一，通常為乳狀液或 微乳狀液，其中該有效醫(yī)藥化合物是不良溶于水中的。Vitamm E TPGS 是維生素E的一種水溶性衍生物，其中聚乙二醇片斷是由琥珀酸二酯附 著在維生素E分子的環(huán)羥基上的。公認(rèn)的是，VitammETPGS是一種非 離子型表面活性劑(HLB-16-18),有類似于兩親物的雙重性質(zhì)，即 親水性和親油性。也相信，Vitamm E TPGSTM應(yīng)與 一些親油性藥物共給藥時能提高生 物有效度。VitammETPGSTM可混溶于水中，并與水形成濃度可高達(dá)約 20wt。/。的溶液。隨著水中VitammETPGSTM濃度的提高，更復(fù)雜的液晶 相就例如/人同位素球形月交束演變成同位素圓柱狀膠束以及六方形、六方 形、混合六方形和逆六方形、逆球形力交束，并演變成層狀相。它有約38 °C ~41°C ( 100°F~ 106°F)的熔點(diǎn)。它也有相對高結(jié)晶度、高降解溫度、 和良好熱穩(wěn)定性。其公開文書列為本文參考文獻(xiàn)的美國專利 No.2,680，749中更詳細(xì)地描述了 Vitamm E的一種水溶性衍生物的制造 方法。1999年4月6日頒發(fā)給Myers的美國專利No.5，891,845公開了一種 有50 ~ 99.9 wt% Vitamm E TPGS和0.1 ~ 50 wt。/。一種親油藥物成分的固 體醫(yī)藥組合物。Myers的專利認(rèn)為，其系統(tǒng)的優(yōu)點(diǎn)是，本發(fā)明的固體 Vitamm E TPGS/醫(yī)藥組合物不需要^吏用表面活性劑或不蒸發(fā)助溶劑例 如乙醇，因為環(huán)孢多肽或其它有效醫(yī)藥成分是通過使該醫(yī)藥熔融而直接 溶入Vitamm E TPGS中、然后令其冷卻和硬—化，形成一種真正分子固體 溶液。2001年2月27日頒發(fā)給Sonne的美國專利No.6,193,985公開了一 種乳狀液組合物，包含一個有 一種可少量溶于水中的活性劑的生育酚系 相，有20 ~ 95 wt。/。一種足以使該活性劑溶解于該生育酚系相中的生育酚 鹽酸鹽、亞油酸鹽、煙酸鹽或半琥珀酸鹽衍生物；和一個包含VitammE TPGSTM作為乳化劑的第二相。
2002年10月1日頒發(fā)給Lambert等的美國專利No.6,458,373公開 一種有一個油相和一個水相的乳狀液或微乳狀液形式的醫(yī)藥組合物，包 含一種化學(xué)治療劑、 一種生育酚、 一種生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、聚乙 二醇、 一種表面活性劑和一個水相。Lambert等教導(dǎo)，該醫(yī)藥組合物典 型地是通過將該治療劑溶解于乙醇中形成一種治療劑溶液而生成的。然 后將a -生育酚添加到該治療劑溶液中，形成一種a -生育酚和治療劑溶 液。其次，將該乙醇從該溶液中脫除，并摻合或不摻合一個摻入表面活 性劑的水相以形成一種預(yù)乳狀液。為了經(jīng)口輸送，該預(yù)乳液典型地以膠 嚢封裝。通過將治療劑配制成液體形式然后灌裝到硬殼膠嚢或軟殼膠嚢中 可以得到的 一個優(yōu)點(diǎn)是提供胃腸道對該治療劑的更快速攝入，因為該膠 嚢在體內(nèi)的崩解時間短。1987年9月1日頒發(fā)給Lohner等的美國專利No.4,690，823公開了 軟膠嚢劑，含有15~30重量份呈游離酸形式的布洛芬(2- (4-異丁 基苯基)丙酸)在70~85重量份聚氧乙烯聚氧丙烯聚合物中或在30 ~ 76重量份聚亞烷基二醇和7~40重量份一種表面活性劑的混合物中的 溶液。Lohner進(jìn)一步7>開，可以添加可多達(dá)3 1，2 -丙二醇而不^吏該 布洛芬的性能惡化。使用1，2 -丙二醇可以使加工更容易，而且可以提 高溶解度。2001年6月26日頒發(fā)給Gullapalli的美國專利No.6，25,426公開了 一種液態(tài)軟凝膠配方，包含>30 wt。/o在溶液中呈游離酸形式的布洛芬； 約30 ~約60 wt。/。聚乙二醇；和約10 ~約30 wt。/。聚乙烯基吡咯烷酮。該 液體軟凝膠組合物的制備是將〉30 wt。/。布洛芬溶解于聚乙二醇和至少 10 wt。/o平均分子量為約2,000 ~約54,000的聚乙烯基吡咯烷酮中。任選 地，該配方也可以包括1 ~約10 wt"/o—種表面活性劑，以4是高該布洛芬 的生物有效度。適用的表面活性劑包括d - ot -生育基的酯，例如Eastman 化學(xué)公司銷售的琥珀酸d-a-生育基聚乙二醇1000酯。雖然乳化的和液體的組合物可以用以上方法制備，^旦這些溶劑和/ 或乳化劑中一種或多種可能在一段時間內(nèi)有害地影響膠嚢、尤其軟凝膠 膠嚢。因此，目前仍然需要一種在一段時間內(nèi)不有害地影響軟凝膠膠 嚢、有有效量的醫(yī)藥上可接受活性劑的液體軟凝膠配方。
本發(fā)明是一種實質(zhì)上流體4氐共熔組合物，該組合物有10~90 Wt% 第一成分，包含一種醫(yī)藥上可接受的有取代C6-Ch)芳基化合物，其中 該芳基片斷包括至少一種選自d- Cu烷基、d- C!2烷氧基、羥基、d -C6烷酰氧基、C廣C!2羧基、有羧基取代的C廣(312烷基及其混合物 和異構(gòu)體的直鏈或支化取代基或片斷，和10~90 Wt。/。第二成分，包含一 種脂溶性維生素的水溶性制劑，較好是通過用聚乙二醇使生育酸酯化制 備的 一種水溶性生育酚酯衍生物，其中第 一成分和第二成分的重量百分率等于100%。本發(fā)明的另 一個方面是本發(fā)明的低共熔組合物的制備方法。該方法包含下列步驟在一種適當(dāng)容器中合并第一預(yù)定量的第一成分與第二預(yù) 定量的第二成分以形成一種混合物，和使這些成分混合以形成一種〗氐共 熔摻合物。在一種較好的實施方案中，該方法進(jìn)一步包括將這些成分中 至少 一種加熱到足以4吏這些成分中至少 一種熔融的溫度和時間和^吏該 共熔摻合物冷卻的步驟。有利地，本發(fā)明的低共熔組合物在室溫即77。F (25°C )以上的溫度 下處于實質(zhì)上流體狀態(tài)，這使得便于操作和灌裝軟凝膠膠嚢。發(fā)明詳細(xì)描述本發(fā)明涉及通常為固體化合物的 一種低共熔組合物。本文中使用的 "低共熔組合物"或"低共熔混合物"這些術(shù)語是互換使用的，而且意 味著該混合物的熔點(diǎn)低于包含該混合物的各成分的熔點(diǎn)，較好該低共熔 混合物是一種在室溫下24小時后、較好48小時后包含>15 wt。/o流體組 成且使用 一 臺可購自TA儀器公司的Advanced Rheometer AR 2000在25 。C的溫度測定的粘度為IOOO厘泊(cP) ~2000 cP的組合物。理想地， 該低共熔混合物可以用于含有高濃度醫(yī)藥上可接受化合物的軟凝膠灌 裝配方。按照本發(fā)明，該低共熔組合物的第一成分包含一種有取代C6-C10 芳基化合物，其中該芳基片斷包括至少一個選自d-Cu烷基、d-C12 烷氧基、羥基、C2-C6烷酰氧基、d-Cu羧基、有羧基取代的d-Cu 烷基、及其混合物和異構(gòu)體的直鏈或支化取代基或片斷。較好，該有取 代的芳基化合物包括可多達(dá)4個獨(dú)立選擇的上述直鏈或支化片斷。更
好，該芳基化合物是有獨(dú)立地選自d- Q烷基、C廣C6烷氧基、C2-C3烷酰氧基、羥基、羧基、有一羧基取代的d- Q烷基、有二羧基取 代的C廣Cs烷基、及其混合物的直鏈或支化片斷二取代或三取代的。 在較好的實施方案中，有二取代的芳基化合物包括至少 一個選自直鏈或支化的d - Q羧基、有象基取代的d - C6烷基、d - c6酸酯或c2 - c3烷酰氧基的片斷，而有三取代的芳基化合物包括至少一個選自羥基、羧基、或有羧基取代的C廣C6烷基。最好，該第一成分是2- (4-異丁 基苯基)丙酸(布洛芬)、丁基化羥基茴香醚(BHA)、乙酰水楊酸(阿 司匹林)、或其混合物。該低共熔組合物包括一種第二成分，該第二成分包含一種脂溶性維 生素的水溶性制劑。脂溶性維生素的較好水溶性制劑是眾所周知的維生 素E活性生育酚的水溶性書f生物，例如美國專利No.2,680,749中7>開的 那些，其公開文書全文列為本文參考文獻(xiàn)。 一般，該水溶性生育酚衍生 物是通過用聚乙二醇使一種生育酸酯酯化制備的。該聚氧乙烯二醇片斷 的分子量為200 ~ 20,000、較好400 ~ 2000、更好400 ~ 1500且最好脂溶 性維生素的水溶性制劑是可購自Eastman化學(xué)公司的維生素E聚乙二醇 1000琥珀酸酯，其商品名為Vitamm E 1000 TPGSTM。 Vitamm E 1000 TPGSTM是非常穩(wěn)定的，而且在通常條件下不水解。本發(fā)明的低共熔混合物有10 wt% ~ 90 wt。/。第一成分和卯wt% ~ 10 wt。/。第二成分，較好20~70 wt。/。第一成分和80 ~ 30 wt。/。第二成分，更 好30 wt%~50 wt。/。第一成分和50 wt%~70 wt。/。第二成分，最好40 wt% ~ 50 wt。/o第 一成分和50 wt% ~ 60 wt。/o第二成分，其中以上百分率是 以第一成分和第二成分的總重量為基準(zhǔn)的且各百分率的合計或總和是 100%。盡管以上配方導(dǎo)致一種實質(zhì)上流體的組合物，4旦業(yè)內(nèi)技術(shù)人員要理 總重量為基準(zhǔn)的o.i wt%~ io wty。其它組分。這樣的其它組分的非限定性實例包括假麻黃堿鹽酸鹽；苯海拉明鹽酸鹽；溶劑，例如分子量范 圍為200~2,000、較好300 ~630的聚乙二醇和聚丙二醇；表面活性劑， 例如有35~65個環(huán)氧乙烷單元的聚氧乙歸甘油三羥基硬脂酸酯、有 15~25個環(huán)氧乙烷單元的C12-ds聚氧乙烯脂肽醇醚，有15-45個環(huán) 氧乙烷單元的聚氧乙烯硬脂酸酯，有15 ~ 25個環(huán)氧乙烷單元的C12 - C18 聚氧乙烯脫水山梨糖醇一脂肪酸酯，d-Ot-生育基、和聚氧乙烯蓖麻油 衍生物。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，低共熔組合物可以有利地只使用以上所述2種成分和以 各自的重量百分率制備。令人驚訝和意外地發(fā)現(xiàn)的是，在有烷基取代的芳基化合物是處于游離酸狀態(tài)的布洛芬的情況下，>10 wt。/。第二成分的存在并不導(dǎo)致呈游離酸狀態(tài)的布洛芬數(shù)量減少。已知美國專利No.6,251,426的教i每，業(yè)內(nèi)技術(shù)人員會期待該游離酸由于該酸與聚乙二 醇之間的預(yù)期酯化反應(yīng)而減少。這是十分有利的，因為充分認(rèn)識到水溶 性生育酚衍生物有健康優(yōu)點(diǎn)而且可以與業(yè)內(nèi)^支術(shù)人員已知的其它醫(yī)藥 上可接受藥劑一起利用。本發(fā)明的低共熔組合物可以制備如下在適當(dāng)容器中形成第 一成分 與第二成分的混合物，在足以使這些成分中至少 一種實質(zhì)上熔融或流態(tài) 化的時間內(nèi)將該混合物加熱到預(yù)定溫度，和充分混合該混合物以形成一 種實質(zhì)上流態(tài)的低共熔摻合物。較好，該第二成分熔融得足以使第一成 分分散、較好足以使其增溶。理想地，該混合物在1分鐘~24小時的時 間內(nèi)加熱到40°C~95°C、較好50°C ~ 8(TC的溫度。加熱之后，使用業(yè) 內(nèi)技術(shù)人員已知的技術(shù)和裝置使各成分充分混合，形成一種實質(zhì)上流體 的低共熔摻合物?；旌现?，可以使該低共熔摻合物冷卻到室溫。若希 望摻入任選的成分例如表面活性劑、溶劑或其它藥劑，則這樣的任選成 分可以在加熱之前添加到混合物中或可以在加熱之后 <旦較好在冷卻之 前添加到該流體J氐共熔纟參合物中。替而代之，本發(fā)明的低共熔組合物可以制備如下將預(yù)定量的第二 成分加熱到預(yù)定溫度和足以使該第二成分實質(zhì)上熔融或流態(tài)化的一段 時間。然后將笫一成分添加到熔融的第二成分中，并充分混合得足以形 成一種實質(zhì)上流體的低共熔融摻合物。若希望任選的成分例如表面活性 劑、溶劑或其它藥劑，則這樣的任選成分可以在第一成分添加到熔融的 第二成分中之前、同時、或之后添加到熔融的第二成分中。然后，將該混合物充分?jǐn)嚢璧米阋孕纬梢环N實質(zhì)上流體低共熔摻合物?；旌现?， 將該低共熔摻合物冷卻到室溫。然后，該低共熔摻合物可以以一種已知 方式4參入軟明膠膠嚢中。此，將該低共熔組合物封裝到一種一件式明膠鞘或殼中?？梢允褂脴I(yè)內(nèi) 已知的各種鞘配方來封裝本發(fā)明的低共熔配方。例如，適用的鞘配方可以包括35 ~ 50 wt。/o明膠；至少20 wt%、較好可多達(dá)40 wt。/。一種增塑劑； 和25 ~ 50 wt。/。水。這些配方當(dāng)成形為月交嚢并干燥時將導(dǎo)致其組成為45 ~ 75wt。/。明膠、20 40wt。/。增塑劑、和5~ 15 wt。/。水的膠嚢鞘。該鞘配方也可以含有其它組分，例如味覺改性劑、著色劑、和保濕 劑。味覺改性劑包括該鞘組合物的可多達(dá)5 wt。/。的非還原糖例如木糖醇 或甘露糖醇。適用的保濕劑包括纖維素、纖維素衍生物、淀粉、淀粉衍 生物、植物性膠、非吸濕性單糖、二糖和低聚糖、和二氧化硅。也可以 使用各種FD&C著色劑以賦予該膠嚢以所希望的顏色。該軟凝膠膠嚢可以以一種已知方式生產(chǎn)，例如4吏用 一種旋轉(zhuǎn)沖莫頭方 法，其中將一種明膠鞘配方的熔融物料從一個貯槽進(jìn)料到轉(zhuǎn)鼓上，形成 呈半熔融狀態(tài)的明膠的2枚間隔的片材或帶材。這些帶材繞輥進(jìn)料，并 以一個收斂角匯合到一對輥模的間隙中，該輥模包括相反的模腔。將要 封裝的灌裝配方進(jìn)料到這些帶材的楔形接合部。讓這些明膠帶材在該模 頭之間連續(xù)傳送，并使該灌裝配方的某些部分截留在該模腔內(nèi)的片材之 間。然后把這些片材壓在一起，并圍繞每個模分離，使得這些片材的相 反邊緣一起流動，從而在所截留的藥劑周圍形成一個連續(xù)明膠鞘。然 后，收集從形成該膠嚢的各片段上分離出來的該明膠片材的部分用于再 循環(huán)，并使該軟膠嚢干燥。為了可為消費(fèi)者所接受，該軟凝膠膠囊應(yīng)當(dāng)有容易吞咽的尺寸。一 般來說，該膠嚢的灌裝量會小于600 mg、較好500 mg或更小，以期使 該膠嚢有可接受的小尺寸。該活性劑例如布洛芬的有效劑量通常會是至 少100 mg 175 mg、較好200 mg。有利地， 一種能自由流動的低共熔 混合物可以只從第 一成分和第二成分制備，使得該組合物沒有水及其它 會增加灌裝體積的組分。以下陳述的具體實施例更詳細(xì)地說明本發(fā)明。要理解的是，這些實 施例是說明性實施方案，且無意限定本發(fā)明，但更確切地說，是要在所 附權(quán)利要求書的范圍和內(nèi)容之內(nèi)予以廣泛理解。實施例中的份和百分率 全都以重量計，除非另有說明。實施例1制備樣品時，向一個PYREX⑧Media瓶中稱量9.8 g水溶性形式的 D - 1000 NF，可購自Eastman化學(xué)公司，田 納西州Kingsport),然后稱0.2 g 丁基化羥基茴香醚(BHA,可購自 Eastman化學(xué)公司，田納西州Kmgsport)。將該瓶密封、然后置于烘箱 中。烘箱溫度設(shè)定在8(TC。 6小時后，將該樣取出，用一臺Mini Vortexer MVl (可購自IKA Works公司，北卡羅來納州Wilmington)以2200 rpm 的速度混合1分鐘。將該樣品放回烘箱中。18小時后，將烘箱關(guān)閉。讓樣品冷卻到室溫、 然后取出。該摻合物在室溫下是一種白色蠟狀固體。實施例2遵照以上實施例l的程序，除以下不同外向一個PYREX⑧Media 瓶中稱量9.6 g Eastman Vitamm E TPGS D — 1000 NF,然后將0.4 g BHA添加到該瓶中。將該瓶密封，然后置于烘箱中。該摻合物在室溫下是一 種白色蠟狀固體。實施例3遵照以上實施例l的程序，除以下不同外向一個PYREX⑤Media 瓶中稱量9.4 g Eastman Vitamin E TPGS D - 1000 NF,然后將0.6 g BHA添加到該瓶中。該摻合物在室溫下是一種白色蠟狀固體。實施例4遵照以上實施例l的程序，除以下不同外向一個PYREX⑧Media 瓶中稱量9.2 g Eastman Vitamm E TPGS D - 1000 NF,然后將0.8 g BHA添加到該瓶中。該摻合物在室溫下是一種白色蠟狀固體。實施例5遵照以上實施例l的程序，除以下不同外向一個PYREX⑧Media 瓶中稱量9.0 g Eastman Vitamin E TPGS D — 1000 NF ，然后將1.0 g BHA添加到該瓶中。該摻合物在室溫下是一種白色蠟狀固體。實施例6遵照以上實施例l的程序，除以下不同外向一個PYREX③Media
瓶中稱量8.0 g Eastman Vitamin E TPGS D — 1000 NF ，然后將2.0 g BHA添加到該瓶中。該摻合物是自由流動的，無顯著光霧或渾濁，有黃色外 觀。48小時后該樣品開始結(jié)晶。實施例7遵照以上實施例l的程序，除以下不同外向一個PYREX⑧Media 瓶中稱量7.5 gEastman Vitamm E TPGS D - 1000 NF,然后將2.5 gBHA 添加到該jf瓦中。該纟參合物是自由流動、透明、有黃色外，見的。48小時后 該樣品開始結(jié)晶。實施例8遵照以上實施例l的程序，除以下不同外向一個PYREX⑧Media 并瓦中稱量7.0 g Eastman Vitamm E TPGS D — 1000 NF,然后將3.0 g BHA添加到該瓶中。該摻合物是自由流動、透明、有黃色外觀的、27個月后 該樣品是穩(wěn)定和自由流動的。實施例9遵照以上實施例l的程序，除以下不同外向一個PYREX⑧Media 瓶中稱量6.0 g Eastman Vitamm E TPGS D - 1000 NF，然后將4.0 g BHA 添加到該瓶中。該摻合物是自由流動、透明、有黃色外觀的、27個月后 該才羊品是穩(wěn)定和自由流動的。實施例10遵照以上實施例l的程序，除以下不同外向一個PYREX③Media 并瓦中稱量5.0 g Eastman Vitamm E TPGS D — 1000 NF,然后將5.0 g BHA 添加到該并瓦中。該4參合物是自由流動、透明、有黃色外XC的、27個月后 該樣品是穩(wěn)定和自由流動的。實施例11遵照以上實施例l的程序，除以下不同外向一個PYREX Media 瓶中稱量4.0 g Eastman Vitamm E TPGS D - 1000 NF,然后將6.0 g BHA 添加到該瓶中。該摻合物是自由流動、透明、有黃色外觀的。72小時后 該樣品開始結(jié)晶。實施例12遵照以上實施例l的程序，除以下不同外向一個PYREX⑧Media 并瓦中稱量3.0 g Eastman Vitamm E TPGS D - 1000 NF，然后將7.0 g BHA添加到該瓶中。該摻合物是自由流動、透明、有黃色外觀的。72小時后 該樣品開始結(jié)晶。實施例13遵照以上實施例l的程序，除以下不同外向一個PYREX Media 瓶中稱量2.0 g Eastman Vitamin E TPGS D - 1000 NF,然后將8.0 g BHA添加到該瓶中。該摻合物是自由流動、透明、有黃色外觀的。72小時后 該樣品開始結(jié)晶。實施例14遵照以上實施例l的程序，除以下不同外向一個PYREX⑧Media 瓶中稱量1.5 g Eastman Vitamm E TPGS D - 1000NF,然后將8.5 g BHA添加到該瓶中。該摻合物是自由流動、透明、有黃色外觀的。24小時后 該樣品開始結(jié)晶。27個月后，該樣品的頂部25%是液體，底部75%是固體。實施例15遵照以上實施例1的程序，除以下不同外向一個PYREX⑧Media 并瓦中稱量1.0 g Eastman Vitamm E TPGS D - 1000 NF，然后將9.0 g BHA 添加到該瓶中。該摻合物是自由流動、透明、有黃色外觀的。72小時后 該樣品開始結(jié)晶。實施例16遵照以上實施例l的程序，除以下不同外向一個PYREX⑧Media 瓶中稱量0.8 g Eastman Vitamm E TPGS D - 1000 NF，然后將9.2 g BHA添加到該瓶中。該4參合物在室溫下是白色固體。
實施例17遵照以上實施例l的程序，除以下不同外向一個PYREX⑧Media 瓶中稱量0.6 g Eastman Vitamin E TPGS D - 1000 NF,然后將9.4 g BHA添加到該并瓦中。該摻合物在室溫下是白色固體。實施例18遵照以上實施例l的程序，除以下不同外向一個PYREX⑧Media 并瓦中稱量0.2 g Eastman Vitamm E TPGS D - 1000 NF,然后將9.8 g BHA添加到該瓶中。該摻合物在室溫下是白色固體。實施例19遵照以上實施例1的程序，除以下不同外向 一個PYREX Media 瓶中稱量9.0 g Eastman Vitamm E TPGS D - 1000 NF,然后向該并瓦中添 加1.0g布洛芬。該纟參合物在冷卻到室溫后結(jié)晶。實施例20遵照以上實施例1的程序，除以下不同外向 一個PYREX Media 瓶中稱量8.0 g Eastman Vitamm E TPGS D - 1000 NF，然后向該并瓦中添 加2.0 g布洛芬。12小時后該摻合物開始結(jié)晶。實施例21遵照以上實施例l的程序，除以下不同外向一個PYREX Media 瓶中稱量7.0 g Eastman Vitamm E TPGS D - 1000 NF,然后向該瓶中添 力口 3.0 g布洛芬。該纟參合物是自由流動、透明、有樣i黃色外)C的。在室 溫下48小時后該樣品開始結(jié)晶。實施例22遵照以上實施例l的程序，除以下不同外向一個PYREX Media 并瓦中稱量6.0 g Eastman Vitamm E TPGS D - 1000 NF,然后向該并瓦中添 加4.0g布洛芬。該摻合物是自由流動、透明、有微黃色外觀的。27個 月后該樣品是穩(wěn)定和自由流動的。 實施例23遵照以上實施例l的程序，除以下不同外向一個PYREX Media 瓶中稱量5.0 g Eastman Vitamin E TPGS D - 1000 NF,然后向該瓶中添 加5.0g布洛芬。該摻合物是自由流動、透明、有微黃色外觀的。27個 月后該樣品是穩(wěn)定和自由流動的。實施例24遵照以上實施例l的程序，除以下不同外向一個PYREX Media 弁瓦中稱量4.0 g Eastman Vitamin E TPGS D - 1000 NF,然后向該并瓦中添 加6.0g布洛芬。該纟參合物是自由流動、透明、有樣i黃色外^L的。48小 時后該樣品開始結(jié)晶。實施例25遵照以上實施例l的程序，除以下不同外向一個PYREX Media 瓶中稱量3.0 g Eastman Vitamm E TPGS D - 1000 NF,然后向該瓶中添 加7.0g布洛芬。該摻合物是自由流動、透明、有農(nóng)i黃色外，見的。48小 時后該樣品開始結(jié)晶。實施例26遵照以上實施例l的程序，除以下不同外向一個PYREX Media 并瓦中稱量2.0 g Eastman Vitamm E TPGS D - 1000 NF,然后向該并瓦中添 加8.0g布洛芬。該纟參合物是自由流動、透明、有樣i黃色外》見的。48小 時后該樣品開始結(jié)晶。實施例27遵照以上實施例l的程序，除以下不同外向一個PYREX Media 瓶中稱量1.0 g Eastman Vitamin E TPGS D - 1000 NF,然后向該并瓦中添 加9.0g布洛芬。該4參合物是自由流動、透明、有樣i黃色外)^見的。48小 時后該樣品開始結(jié)晶。實施例28以下實施例說明水對本發(fā)明的低共熔摻合物的影響。遵照以上實施 例1的程序，除以下不同外向 一 個PYREX Media瓶中稱量9 g Eastman Vitamin E TPGS D- 1000，然后向該瓶中添加1 g納米純水。冷卻時該 摻合物是自由流動、透明、有微黃色外觀的。此時，向該瓶中添加0.25 g布洛芬。將該瓶密封、然后置于烘箱中。烘箱溫度設(shè)定于80。C。 6小 時后，將該樣品取出、用一臺渦旋器充分混合。將該樣品放回烘箱中， 18小時將該烘箱關(guān)閉。讓該樣品冷卻到室溫，然后取出。該摻合物是自 由流動、透明、有微黃色外觀的。實施例29在樣品制備時，向一個PYREX Media瓶中稱量8.75 g Eastman VitammETPGSD- 1000 NF,然后向該瓶中添加0.25 g布洛芬。將該瓶 密封、然后置于烘箱中。烘箱溫度設(shè)定于8(TC。 1小時后將該樣品取出、 用一臺渦旋器充分混合。此時，將1 g納米純水添加到該瓶中。將該樣 品放回烘箱中，6小時，將樣品取出、用一臺渦旋器充分混合。將樣品 ;故回烘箱中、18小時后將烘箱關(guān)閉。讓樣品冷卻到室溫、然后取出。該 摻合物是自由流動、透明、有微黃色外觀的。實施例30遵照以上實施例29的程序，除以下不同外向一個PYREX Media 瓶中稱量8.0 g Eastman Vitamm E TPGS D - 1000,然后向該瓶中添加1.0 g布洛芬。該摻合物是自由流動、透明、有微黃色外〗見的。實施例31在制品制備時，向一個PYREX Media瓶中稱量9.0 g Eastman Vitamm E TPGS D - 1000 NF，然后向該瓶中添加1.0 g納米純水。將該 瓶密封、然后置于烘箱中。烘箱溫度設(shè)定于80。C。 6小時后，將樣品取 出、用一臺渦旋器充分混合。將該樣品放回烘箱中、18小時后將烘箱關(guān) 閉。讓樣品冷卻到室溫、然后取出。該樣品在室溫下是固體。此時，向 該樣品中添加1.0 g布洛芬。重復(fù)加熱和混合程序。讓該才羊品卩令卻到室 溫、然后取出。該摻合物是自由流動、透明、有微黃色外觀的。29個月 后該樣品是穩(wěn)定和自由流動的。
實施例32在樣品制備時，向一個PYREX Media瓶中稱量8.7 g Eastman Vitamin E TPGS D- 1000,然后向該瓶中添加0.3 g PEG 1000。然后添 加1 g納米純水。將該瓶密封、然后置于烘箱中。烘箱溫度設(shè)定于80°C。 6小時后，將樣品取出、用一臺渦旋器充分混合。將樣品放回烘箱中、 18小時后將烘箱關(guān)閉。讓樣品冷卻到室溫、然后取出。該摻合物是自由 流動、透明、有微黃色外觀的。額外摻入PEG 1000對樣品粘度的降低 沒有任何影響。實施例33在樣品制備時，向一個PYREX Media瓶中稱量8 g Eastman Vitamm E TPGS D- 1000，然后向該瓶中添加2 g納米純水。將該瓶密 封、然后置于烘箱中。烘箱溫度設(shè)定于80°C。 6小時后，將樣品取出、 用一臺渦旋器充分混合。將該樣品放回烘箱中、18小時后將烘箱關(guān)閉。 讓樣品冷卻到室溫、然后取出。該樣品在室溫下是一種凝膠。此時向該 瓶中添加1.0 g對羥基苯曱酸甲酯。將該瓶密封、然后置于烘箱中。烘 箱溫度設(shè)定于80°C。 6小時后，將樣品取出、用一臺渦旋器充分混合。 將樣品放回烘箱中、18小時后將烘箱關(guān)閉。讓樣品冷卻到室溫、然后取 出。該樣品在室溫下是一種凝膠。對羥基苯曱酸曱酯的后添加不影響樣 品粘度的降低。實施例34在樣品制備時，向一個PYREX Media瓶中稱量8 g Eastman Vitamm E TPGS D- 1000，然后向該瓶中添加2 g納米純水。將該瓶密 封、然后置于烘箱中。烘箱溫度設(shè)定于80°C。 6小時后，將樣品取出、 用一臺渦旋器充分混合。將該樣品放回烘箱中、18小時后將烘箱關(guān)閉。 讓樣品冷卻到室溫、然后取出。該摻合物在室溫下是一種凝膠。此時向 該瓶中添加l.O g蔗糖乙酸酯異丁酸酯(SAIB,可購自Eastman化學(xué)公 司)。將該瓶密封、然后置于烘箱中。烘箱溫度設(shè)定于80°C。 6小時后， 將樣品取出、用一臺渦旋器充分混合。將樣品放回烘箱中、18小時后將 烘箱關(guān)閉。讓樣品冷卻到室溫、然后取出。該摻合物在室溫下是一種凝 膠。SAIB的后添加不影響樣品粘度的降低。
實施例35在樣品制備時，向一個PYREX Media瓶中稱量8 g Eastman Vitamm E TPGS D - 1000，然后向該弁瓦中添加2 g納米純水。^!等該弁瓦密 封、然后置于烘箱中。烘箱溫度設(shè)定于80°C。 6小時后，將樣品取出、 用一臺渦旋器充分混合。將該樣品放回烘箱中、18小時后將烘箱關(guān)閉。 讓樣品冷卻到室溫、然后取出。該摻合物在室溫下是一種凝膠。此時向 該瓶中添加1.0 g辛酸/癸酸甘油三酸酯(商品名Captex 300,可購自 ABITEC公司,威斯康星州Janesville)。將該瓶密封、然后置于烘箱中。 烘箱溫度設(shè)定于80。C。 6小時后，將樣品取出、用一臺渦旋器充分混合。 將樣品放回烘箱中、18小時后將烘箱關(guān)閉。讓樣品冷卻到室溫、然后取 出。該4參合物在室溫下是一種凝膠。Captex 300的后添加沒有立即影響 該摻合物粘度的降低。27個月后該樣品是渾濁、流動、高粘性的。實施例36在樣品制備時，向一個PYREX Media瓶中稱量8 g Eastman Vitamm E TPGS D- 1000，然后向該弁瓦中添加2 g納米純水。將該弁瓦密 封、然后置于烘箱中。烘箱溫度設(shè)定于80°C。 6小時后，將樣品取出、 用一臺渦旋器充分混合。將該樣品放回烘箱中、18小時后將烘箱關(guān)閉。 讓樣品冷卻到室溫、然后取出。該摻合物在室溫下是一種凝膠。此時向 該瓶中添加l.Og丁基化鞋基甲苯(BHT,可購自Eastman化學(xué)公司)。 將該瓶密封、然后置于烘箱中。烘箱溫度設(shè)定于8(TC。 6小時后，將樣 品取出、用一臺渦旋器充分混合。將樣品放回烘箱中、18小時后將烘箱 關(guān)閉。讓樣品冷卻到室溫、然后取出。該摻合物在室溫下是一種凝膠。 BHT的后添加沒有影響該摻合物粘度的降低。實施例37在樣品制備時，向一個PYREX Media瓶中稱量8 g Eastman Vitamm E TPGS D - 1000,然后向該并瓦中添加2 g納米純7Jc。將該弁瓦密 封、然后置于烘箱中。烘箱溫度設(shè)定于80°C。 6小時后，將樣品取出、 用一臺渦旋器充分混合。將該樣品放回烘箱中、18小時后將烘箱關(guān)閉。 讓樣品冷卻到室溫、然后取出。該摻合物在室溫下是一種凝膠。此時向
該瓶中添加l.Og叔丁基氳醌(TBHQ,可購自Eastman化學(xué)公司)。將 該瓶密封、然后置于烘箱中。烘箱溫度設(shè)定于80。C。 6小時后，將樣品 取出、用一臺渦旋器充分混合。將樣品放回烘箱中、18小時后將烘箱關(guān) 閉。讓樣品冷卻到室溫、然后取出。該摻合物在室溫下是一種凝膠，且 表觀上是暗紅色的。TBHQ的后添加沒有立即影響該樣品粘度的降低。 27個月后該摻合物是自由流動的。實施例38在樣品制備時，向一個PYREX Media瓶中稱量8 g Eastman Vitamm E TPGS D- 1000，然后向該瓶中添加2 g納米純水。將該jf瓦密 封、然后置于烘箱中。烘箱溫度設(shè)定于80°C。 6小時后，將樣品取出、 用一臺渦旋器充分混合。將該樣品放回烘箱中、18小時后將烘箱關(guān)閉。 讓樣品冷卻到室溫、然后取出。該摻合物在室溫下是一種凝膠。此時向 該瓶中添加l.Og鄰苯二甲酸二乙酯(DEP,可購自Eastman化學(xué)公司)。 將該瓶密封、然后置于烘箱中。烘箱溫度設(shè)定于8(TC。 6小時后，將樣 品取出、用一臺渦旋器充分混合。將樣品放回烘箱中、18小時后將烘箱 關(guān)閉。讓樣品冷卻到室溫、然后取出。該摻合物在室溫下是一種凝膠。 DEP的后添加沒有立即影響該樣品粘度的降低。27個月后該樣品是渾 濁、流動和高粘性的。實施例39在樣品制備時，向一個PYREX Media瓶中稱量8 g Eastman Vitamm E TPGS D- 1000,然后向該瓶中添加2 g納米純水。將該瓶密 封、然后置于烘箱中。烘箱溫度設(shè)定于80°C。 6小時后，將樣品取出、 用一臺渦旋器充分混合。將該樣品放回烘箱中、18小時后將烘箱關(guān)閉。 讓樣品冷卻到室溫、然后取出。該摻合物在室溫下是一種凝膠。此時向 該瓶中添加l.Og灰黃霉素(可購自Sigma Aldrich公司)。將該瓶密封、 然后置于烘箱中。烘箱溫度設(shè)定于80。C。 6小時后，將樣品取出、用一 臺渦旋器充分混合。將樣品放回烘箱中、18小時后將烘箱關(guān)閉。讓樣品 冷卻到室溫、然后取出。該摻合物在室溫下是一種凝膠?；尹S霉素的后 添加不影響該樣品粘度的降低。 實施例40在樣品制備時，向一個PYREX Media瓶中稱量8 g Eastman Vitamin E TPGS D - 1000,然后向該瓶中添加2 g納米純水。將該弁瓦密 封、然后置于烘箱中。烘箱溫度設(shè)定于80°C。 6小時后，將樣品取出、 用一臺渦旋器充分混合。將該樣品放回烘箱中、18小時后將烘箱關(guān)閉。 讓樣品冷卻到室溫、然后取出。該摻合物在室溫下是一種凝膠。此時向 該瓶中添加1.0 g可購自Eastman化學(xué)公司的Vitamm E聚乙二醇400琥 珀酸酯(TPGS 400)。將該瓶密封、然后置于烘箱中。烘箱溫度設(shè)定于 80°C。 6小時后，將樣品取出、用一臺渦旋器充分混合。將樣品放回烘 箱中、18小時后將烘箱關(guān)閉。讓樣品冷卻到室溫、然后取出。該摻合物 在室溫下是一種凝月交。Vitamm E TPGS 400的后添加沒有影響該樣品粘 度的降低。實施例41在樣品制備時，向一個PYREX Media瓶中稱量9 g Vitamm E TPGS D- 1000,然后向該瓶中添加1 g TPGS 400。將該瓶密封、然后置于烘 箱中。烘箱溫度設(shè)定于80。C。 6小時后將樣品取出、用一臺渦旋器充分 混合。將樣品放回烘箱中。18小時后將烘箱關(guān)閉、讓樣品冷卻到室溫。 該樣品在室溫下是一種白色蠟狀固體。以下實施例說明，本發(fā)明的低共熔混合物不僅在長時間內(nèi)實質(zhì)上保 持液相狀態(tài)，而且令人驚訝地不影響呈其游離酸形式的布洛芬數(shù)量。實施例4236個月后，評估實施例31的組合物以確定該樣品中存在的呈其游 離酸形式的布洛芬數(shù)量。布洛芬分析是4吏用一臺Agilent HP 1100、用逆 相HPLC法以紫外才企測進(jìn)行的。這種方法利用一種有C18柱的梯度系 統(tǒng)。樣品中布洛芬的數(shù)量實測為10.0 wt%。實施例4336個月后，評估實施例30的組合物以確定該樣品中存在的呈其游 離酸形式的布洛芬數(shù)量。遵照以上實施例42的分析程序，樣品中布洛 芬的凄t量實測為10.3 wt%。
實施例44在樣品制備中，向一個容器中稱量50 g Vitamin E TPGS D- 1000NF、置于一臺烘箱中并加熱到60°C。在TPGS變成液體后，將其混合以 確保均勻性。向一個PYREX Media瓶中稱量10 g乙酰水楊酸。然后向 該瓶中添加10g加熱的液體TPGS。將該瓶密封并置于一臺烘箱中。烘 箱溫度設(shè)定于100°C。 6小時后取出樣品。該瓶中有2層。底層是白色 的，它似乎是乙酰水楊酸。頂層是呈液體形式的TPGS。將該樣品放回 烘箱中并將烘箱溫度提高到150°C。該樣品再加熱6小時，然后將烘箱 關(guān)閉。冷卻到室溫后該樣品仍是自由流動的。實施例45在樣品制備時，將50 g Vitamm E TPGS D - 1000 NF置于烘箱中并 加熱到60°C。 一旦變成液體，就攪拌該TPGS以確4呆均勻性。向一個 PYREX Media弁瓦中稱量10 g對乙酰氨基酚。然后向該瓶中添加10 g 液體TPGS。將該瓶密封并置于烘箱中。烘箱溫度設(shè)定于100°C。 6小時 后將樣品取出，該瓶中有2層。底層是白色的，它顯然是對乙酰氨基酚。 頂層是呈其液體形式的TPGS。將該樣品放回烘箱中并將烘箱溫度提高 到150°C。將該樣品加熱5小時、然后將烘箱關(guān)閉。冷卻到室溫后該樣 品是一種固體。實施例46在樣品制備時，將50 g Vitamm E TPGS D - 1000 NF置于烘箱中并 加熱到60°C。 一旦變成液體，就攪拌該TPGS以確保均勻性。向一個 PYREX⑧Media瓶中稱量4g對乙酰氨基酚。然后向該瓶中添加16 g液 體TPGS。將該瓶密封并置于烘箱中。烘箱溫度設(shè)定于14(TC。 6小時后 將樣品取出，該瓶中有2層。底層是白色的，它顯然是對乙酰氨基酚。 頂層是呈其液體形式的TPGS。冷卻到室溫后該樣品是一種固體。
權(quán)利要求
1.一種組合物，包含a.10～＜90wt％一種第一成分，包含一種醫(yī)藥上可接受的有取代C6-C10芳基化合物，其中該芳基片斷包括一種選自下列一組的直鏈或支化片斷C1-C12烷基，C1-C12烷氧基，C2-C6烷酰氧基，羥基，羧基，有羧基取代的C1-C12烷基，及其混合物和異構(gòu)體，和b.＞10～90wt％一種第二成分，包含一種脂溶性維生素的水溶性制劑，其中各百分率是以第一成分和第二成分的總重量為基準(zhǔn)的且該組合物是一種低共熔組合物。
2. 權(quán)利要求1的組合物，其中該直鏈或支化片斷選自下列一組 C!-C6烷基，d-C6烷氧基，C2-C:、烷酰氧基，羥基，羧基，有一羧 基取代的Ci - Cf,烷基，有二羧基的取代的d - Q烷基及其混合物。
3. 權(quán)利要求2的組合物，其中有取代C6-do芳基化合物包括可多 達(dá)4個獨(dú)立地選自下列一組的直鏈或支化片斷d-Cf,烷基，d-C6 烷氧基，C2-Q烷酰氧基，羥基，羧基，有一羧基取代的d - Q烷基， 有二羧基的取代的C, - C6烷基及其混合物。
4. 權(quán)利要求2的組合物，其中有取代C6-Qo芳基化合物包括可多 達(dá)3個獨(dú)立地選自下列一組的直鏈或支化片斷C「C6烷基，Ci-Cf, 烷氧基，C2-Cs烷酰氧基，鞋基，羧基，有一羧基取代的d-Cf、烷基， 有二羧基的取代的Q - Q烷基及其混合物。
5. 權(quán)利要求1的組合物 丙酉吏。
6. 權(quán)利要求1的組合物
7. 權(quán)利要求1的組合物
8. 權(quán)利要求1的組合物 是80~30wt%，其中各百分率是以第一成分和第二成分的總重量為基準(zhǔn) 的。
9. 權(quán)利要求l的組合物，其中第一成分是30 50 wt。/。而第二成分 是50~70 wt%，其中各百分率是以第一成分和第二成分的總重量為基準(zhǔn) 的。
10. 權(quán)利要求1的組合物，其中第一成分是40 50wt。/。而第二成分 是60 ~ 50 wt%，其中各百分率是以第一成分和第二成分的總重量為基準(zhǔn),其中第一成分是2- (4-異丁基苯基)，其中第一成分是丁基化羥基茴香醚。,其中笫一成分是乙酰水楊酸。,其中笫一成分是20 70城％而第二成分 的。
11. 權(quán)利要求l的組合物，進(jìn)一步包含以該低共熔組合物的總重量為基準(zhǔn)的0.1 ~<10 wt。/。一種選自下列一組的成分苯海拉明鹽酸鹽，偽麻黃堿鹽酸鹽，聚乙二醇，聚丙二醇，聚氧乙烯甘油三(羥基硬脂酸酯)，C12- C!8聚氧乙烯脂肪醇醚，聚氧乙烯硬脂酸酯，C12- ds聚氧乙烯脫水山梨糖醇一脂肪酸酯，d-a-生育酚，或聚氧乙烯蓖麻油衍生物。
12. 權(quán)利要求l的組合物，其中第二成分是一種用聚乙二醇酯化的 生育酸，且其中聚乙二醇的分子量為200 ~20，000。
13. 權(quán)利要求12的組合物，其中聚乙二醇的分子量為400 ~ 1500。
14. 權(quán)利要求12的組合物，其中聚乙二醇的分子量為1000。
15. —種重要組合物，包含a. 30~ 50 wt。/。一種第一成分，包含一種醫(yī)藥上可接受的有取代C6 -Cw芳基化合物，其中該芳基片斷包括可多達(dá)4個獨(dú)立地選自下列一 組的直鏈或支化片斷C廣C6烷基，C廣Q烷氧基，C2-C3烷酰氧基， 羥基，羧基，有羧基取代d-Qs烷基及其混合物和異構(gòu)體；和b. 70 ~ 50 wt。/。一種第二成分，包含一種用聚乙二醇酯化的生育 酸，且其中聚乙二醇的分子量為400 ~ 1500,其中各百分率是以第一成 分和笫二成分的總重量為基準(zhǔn)的，且該組合物是一種低共熔組合物。
16. 權(quán)利要求15的組合物，其中第一成分是2- (4-異丁基苯基) 丙酸。
17. 權(quán)利要求15的組合物，其中第一成分是丁基化羥基茴香醚。
18. 權(quán)利要求5的組合物，其中第一成分是乙酰水楊酸。
19. 權(quán)利要求15的組合物，其中第一成分是40- 50 wt。/。而第二成 分是60 - 50 wt%，其中各百分率是以第一成分和第二成分的總重量為基 準(zhǔn)的。
20. 權(quán)利要求15的組合物，其中第二成分是維生素E聚乙二醇1000 琥珀酸酯。
21. —種液體軟凝膠配方，包含a. 30~ 50 wt。/。一種第一成分，包含一種醫(yī)藥上可接受的有取代C6 -C^芳基化合物，其中該芳基片斷包括可多達(dá)3個選自下列一組的直 鏈或支化片斷Q-Q烷基，C廣C6烷氧基，C2-C3烷酰氧基，羥基， 羧基，有羧基取代C! - C6烷基及其混合物和異構(gòu)體；和 b. 70 - 50 wt。/o—種第二成分，包含一種用聚乙二醇酯化的生育 酸，且其中聚乙二醇的分子量為400- 1500,其中各百分率是以第一成 分和第二成分的總重量為基準(zhǔn)的，且該組合物是一種低共熔組合物。
22. 權(quán)利要求21的組合物，其中第一成分選自下列一組2- (4 -異丁基苯基)丙酸，丁基化羥基茴香醚，乙酰水楊酸及其混合物。
23. 權(quán)利要求21的組合物，其中第二成分是維生素E聚乙二醇1000 琥珀酸酯。
24. —種低共熔組合物制備方法，包含a. 形成一種混合物，包含i) 10~<90 wt。/。一種第一成分，包含一 種醫(yī)藥上可接受的有取代C6-do芳基化合物，其中該芳基片斷包括一 種選自下列一組的直鏈或支化片斷C,-C!2烷基，C廣Cu烷氧基，C2 -Qs烷酰氧基，羥基，羧基，有羧基取代的G - Cu烷基，及其混合物 和異構(gòu)體，和n) 10~90 wt。/。一種第二成分，包含一種脂溶性維生素的 水溶性制劑，其中各百分率是以第一成分和第二成分的總重量為基準(zhǔn) 的；b. 在 一段足以卩吏這些成分中至少 一種實質(zhì)上熔融或流態(tài)化的時間 內(nèi)將該混合物加熱到預(yù)定溫度；和c. 使該混合物充分混合，形成一種實質(zhì)上流體的低共熔摻合物。
25. 權(quán)利要求24的方法，其中該溫度是40°C ~95°C,該時間是1 分鐘~24小時。
26. 權(quán)利要求24的方法，其中該溫度是50°C ~ 8CTC。
27. 權(quán)利要求24的方法，其中該混合物包含40 50 wt。/。第一成分 和60 ~ 50 wt。/。第二成分，其中各百分率是以第一成分和第二成分的總重 量為基準(zhǔn)的。
28. 權(quán)利要求24的方法，其中第一成分選自下列一組2- (4 -異丁基苯基)丙酸，丁基化羥基茴香醚，乙酰水楊酸及其混合物。
29. 權(quán)利要求24的方法，其中第二成分是維生素E聚乙二醇1000 琥珀酸酯。
30. 權(quán)利要求24的方法，進(jìn)一步包含使該低共熔摻合物冷卻。
全文摘要
一種有(10)～(90)wt％第一成分的低共熔組合物，該第一成分包含一種醫(yī)藥上可接受的有取代C₆-C₁₀芳基化合物，其中該芳基片斷包括一種選自下列組成的一組的直鏈或支化片斷C₁-C₁₂烷基，C₁-C₁₂烷氧基，C₂-C₆烷酰氧基，羥基，羧基，有羧基取代的C₁-C₁₂烷基，及其混合物和異構(gòu)體。該組合物也包括(10)～(90)wt％第二成分，該第二成分包含一種脂溶性維生素的水溶性制劑。也公開的是本發(fā)明低共熔組合物的制備方法。該方法包括如下步驟形成預(yù)定量第一成分與預(yù)定量第二成分的一種混合物，加熱該混合物以使其中至少一種成分熔融，和使這些成分混合以形成一種低共熔共混物。在一種較好實施方案中，該方法進(jìn)一步包括使該低共熔共混物冷卻的步驟。
文檔編號A61K31/185GK101160122SQ200680012724
公開日2008年4月9日 申請日期2006年4月4日 優(yōu)先權(quán)日2005年4月26日
發(fā)明者A·H·辛萊頓 申請人:伊斯曼化學(xué)公司