專利名稱：：局部給藥的凝膠組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明針對用于局部給藥的凝膠組合物，以及其制備和給藥方法。該凝膠組合物包含凝膠化促進(jìn)劑，其至少能部分溶解活性成分并且在其中膠凝了聚合成分。
背景技術(shù)：
：常規(guī)的半固體局部制劑包含單相體系或兩相乳化體系。在此使用的術(shù)語"半固體"被理解為指組合物本身的流變性質(zhì)，如此組合物就能在外加力下流動但是在應(yīng)用到任何可到達(dá)的體表后仍保持在原位。單相半固體體系可以是疏水性軟骨或親水性凝膠。兩相半固體體系是乳劑，其中連續(xù)相可以是疏水的，如在油包水乳劑中，或是親水的，如在水包油乳劑中。對這類制劑的藥理學(xué)活性成分來說，優(yōu)選這樣的成分，其基本上在制劑的溶液中而不在混懸液中，這是因為藥理學(xué)活性成分在溶液中有更好的釋放速率。對水溶性相對較低的藥理學(xué)活性成分來說，例如在水性制劑中有小于總載藥量25%的藥物是可溶解的，期望疏水性制劑或具有疏水相的制劑。因此，水溶性低的藥理學(xué)活性成分可以被溶解在疏水性軟骨或兩相乳劑體系中，在兩相乳劑體系中，其主要在油相的溶液里。常規(guī)軟骨和油包水疏水制劑遭遇的問題是，它們是油膩的和/或非常難以施用，這歸咎于主要的疏水性油或蠟成分。如果施用到皮膚上，這種制劑會弄臟衣服并且優(yōu)選僅在非常千燥的皮膚條件下才使用。水包油制劑，有時在本領(lǐng)域中指"消散"乳骨，克服了油膩和弄臟衣服的問題。然而，水溶性較低的藥理學(xué)活性成分卻溶解在這種制劑的內(nèi)部油性乳相中。因此，它們必須分配跨越外部水(連續(xù))相到達(dá)其作用點。這可能限制了這種制劑中藥理學(xué)活性成分的釋放和隨后的局部生物利用度。常規(guī)的凝膠組合物克服了很多前述的問題。在此所用的術(shù)語"凝膠"被理解為是被液體滲透的顆粒的半固體基質(zhì)，其中結(jié)構(gòu)相關(guān)的基質(zhì)包含高比例的液體，通常是水。這種凝膠含有一個單相。當(dāng)液相是水，或基本上是水時，低水溶性的藥理學(xué)活性成分將基本上存在于混懸液中，由此釋放和隨后的生物利用度就可能被限制。已知的局部給藥藥物凝膠組合物通常包含聚合物，例如，改性纖維素醚，天然膠或聚合物，其中聚合物包含側(cè)基羧酸基團(tuán)，或其酯，或是具有側(cè)基二羧酸酐，或其混合物。水性體系中的羧酸聚合物通常是從開始的約2.5到3.5的pH被中和到4.0或更高的pH，以便實現(xiàn)凝膠化。常規(guī)的中和劑包含氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、精氨酸、氨甲基丙醇、四羥丙基乙二胺、三乙醇胺、氨基丁三醇、PEG-15ct-組絲古柯堿、二異丙醇胺或三異丙醇胺。然而，所有的聚合物凝膠組合物，其示例如上所述，將要求存在增溶劑以充分溶解低水溶性的藥理學(xué)活性成分。出于這個原因，已知的局部給藥藥物凝膠組合物可以通常包含含醇成分，乙醇，作為增溶劑。這也可能在某些臨床條件下例如皮膚干燥時存在困難。更具體的是，已知的外用皮膚藥物凝膠組合物包含Estrogel(Solvay，US)和Sandrena(0rga,，Netherlands)。Estroge^是包含0,06%雌二醇的水乙醇(hydro-ethanolic)凝膠；賦形劑是乙醇、卡波姆934和三乙醇胺，剩余是純水。Sandrena⑧是另一個包含0.1%雌二醇的水醇凝膠；其賦形劑是卡波姆934、氫氧化鈉、丙二醇、乙醇和水。很明顯，這些藥物凝膠組合物的基質(zhì)是水和乙醇的混合物。乙醇意在提高雌激素在凝膠中的溶解度并有助于吸收到角質(zhì)層中。NittoDenkoCorp.和TeikokuHormoneMfg.Co,的EP-B-435200涉及包含雌激素的皮膚外用凝膠。該凝膠是使用例如鈦或鋁螯合物進(jìn)行共價交聯(lián)的。其沒有公開或建議可以對凝膠化促進(jìn)劑進(jìn)行選擇以便溶解雌激素并使聚合物凝膠化。LaboratoireInnothera的EP-B-813412涉及包含雌二醇的含有聚合物的陰道凝膠，其中聚合物已經(jīng)被常規(guī)的中和劑中和成凝膠。其沒有公開或建議可以對凝膠化促進(jìn)劑進(jìn)行選擇以便溶解雌激素并在無水或基本上無水的環(huán)境下將聚合物凝膠化。HexalAG的DE-A-19945522涉及局部給藥的組合物。該組合物是含有聚合物作為增稠劑的水包油乳劑。該組合物被DE-A-19945522錯誤地記載為是凝膠。其沒有公開或建議可以對凝膠化促進(jìn)劑進(jìn)行選擇以便溶解雌激素并使聚合物凝膠化。因此，非常期望得到?jīng)]有常規(guī)半固體局部組合物缺陷的局部給藥的藥物凝膠組合物。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明針對于局部給藥的藥物凝膠組合物，其包含(a)至少一種藥理學(xué)活性劑，其量為組合物重量的約0.00001%到約10%;(b)至少一種氫鍵鍵合凝膠化聚合物；和(c)至少一種凝膠化促進(jìn)劑，其量為有效使至少部分溶解藥理學(xué)活性劑并使聚合物凝膠化，其中至少部分藥理學(xué)活性劑在15*€下是溶解在組合物中的。令人期望的是由一個或多個適宜的氫鍵鍵合凝膠化聚合物形成凝膠，以便提高產(chǎn)品中藥物的釋放速率并得到更好的可水洗產(chǎn)品，其中聚合物在至少一種凝膠化促進(jìn)劑的存在下能提高粘度，凝膠化促進(jìn)劑能促進(jìn)凝膠化并至少部分溶解至少一種藥理學(xué)活性劑。在優(yōu)選的實施方案中，氫鍵鍵合凝膠聚合物以以下量存在，其足以形成在20匸下粘度為約25Pa.s到約1000Pa.s的凝膠。在另一個優(yōu)選的實施方案中，至少25%,更優(yōu)選至少50%，最優(yōu)選至少75%的藥理學(xué)活性劑在15t:下是溶解的。在本發(fā)明特定的實施方案中，至少一種藥理學(xué)活性劑選自在以下化妝、治療和預(yù)防方面具有化妝、治療或預(yù)防學(xué)活性的藥劑婦科、尿路疾病、感染控制、炎性病癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和皮膚疾病。在特定的實施方案中，至少一種氫鍵鍵合凝膠化聚合物是均聚物、共聚物或互聚物，其具有側(cè)基羧酸基團(tuán)、具有側(cè)基二羧酸酐、或是都有(或其中任意的酯)。在特定的實施方案中，至少一種凝膠化促進(jìn)劑是至少一種多元醇、至少一種聚二醇、或者其組合。在特定的實施方案中，凝膠化促進(jìn)劑包含凝膠化促進(jìn)劑的含水溶液。本發(fā)明進(jìn)一步針對制備局部給藥的藥物凝膠組合物的方法，其包含將至少一種含量為組合物重量的約0.00001%到約10%的藥理學(xué)活性劑、至少一種氫鍵鍵合凝膠化聚合物、和至少一種凝膠化促進(jìn)劑或其含水溶液混合的步驟，以便形成藥物凝膠組合物，其中凝膠化促進(jìn)劑的量為使至少部分藥理學(xué)活性劑溶解并使聚合物凝膠化的有效量，其中至少部分藥理學(xué)活性劑在15"C下是溶解在組合物中的。在優(yōu)選的實施方案中，混合包含(a)至少部分地將藥理學(xué)活性劑溶解在凝膠化促進(jìn)劑(或凝膠化促進(jìn)劑的含水溶液)中以形成至少部分溶解的藥理學(xué)活性劑制劑；和(b)將至少部分溶解的藥理學(xué)活性劑制劑和氫鍵鍵合凝膠化聚合物組合以形成藥物凝膠組合物。本發(fā)明還針對于根據(jù)本發(fā)明的方法形成的藥物凝膠組合物以及給予本發(fā)明藥物凝膠組合物的方法。具體實施方式在此使用的術(shù)語"局部給藥"指的是給到任何人或動物種屬、優(yōu)選人種的任何可以到達(dá)的體表，例如皮膚或粘膜上皮如鼻或直腸上皮。在本發(fā)明特定的實施方案中，"局部"指外用到皮膚表面。在此使用的"藥理學(xué)活性劑，，或"藥劑"或"藥物"或"活性劑"或"活性成分，，等指的是，能抵抗或治療人或動物體疾病或化妝狀態(tài)的任何藥劑，或其前藥。這種藥理學(xué)活性劑可以是有機(jī)或無機(jī)物并且可以具有預(yù)防或治療活性。任選地或另外地，這種藥理學(xué)活性劑可以具有化妝活性。在此使用的"預(yù)防學(xué)活性"指的是在人或動物體中，優(yōu)選人體，在抵抗疾病狀態(tài)下的藥劑(或其前藥)的有效性。在此使用的"治療學(xué)活性"指的是在人或動物體中，優(yōu)選人體，在治療疾病狀態(tài)下的藥劑(或其前藥)的有效性。在此使用的"化妝學(xué)活性，，指的是在人或動物體中或在人或動物體上，優(yōu)選人體，在抵抗或治療化妝學(xué)疾病下的藥劑(或其前藥)的有效性。不囿于任何理論，在此使用的"氫鍵鍵合凝膠化聚合物，，指的是能參與和凝膠化促進(jìn)劑官能基的氫鍵鍵合的聚合物。這種聚合物也可以通過中和而凝膠化，但是在本發(fā)明的組合物中，凝膠化通過氫鍵鍵合實現(xiàn)。在此使用的"氫鍵鍵合"指的是在氫和其它原子間，通常是氮或氧，形成非共價鍵。氫鍵鍵合不包括在鍵合原子間共用電子，因此，就不滿足任意一個原子的原子價。在此使用的"凝膠化促進(jìn)劑"指的是這樣的物質(zhì)或其含水溶液，其具有至少兩個官能基，認(rèn)為其能參與和凝膠化聚合物的氫鍵鍵合以實現(xiàn)聚合物鏈的開解和/或交聯(lián)，并能作為至少一種藥理學(xué)活性劑的增溶劑。這種官能基包含羥基或乙氧基(定義為-o-或醚鏈)，或其混合物。術(shù)語"凝膠化促進(jìn)劑"排除具有一個官能基的任何物質(zhì)，其也可能參與氫鍵鍵合。這種被排除的物質(zhì)包括乙醇。本發(fā)明的第一個實施方案是局部給藥的藥物凝膠制劑，其包含至少一種、至少部分被溶解的藥理學(xué)活性劑，至少一種氫鍵鍵合凝膠化聚合物，和至少一種凝膠化促進(jìn)劑。在此使用的"至少部分溶解"指的是至少一部分藥理學(xué)活性劑是溶解的，更具體的是，指至少25%，更優(yōu)選至少50%，最優(yōu)選至少75%的藥理學(xué)活性劑在15C下是溶解的。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，藥理學(xué)活性劑是"基本上溶解的，，，更具體的是指，至少50%,更優(yōu)選至少60%，最優(yōu)選至少90%的藥理學(xué)活性劑在15X:下是溶解的。單位。/。指的是。/。w/w，這樣，"至少25%"要求至少四分之一重量的被添加藥理學(xué)活性劑在15。C下溶解在組合物中。對于本發(fā)明的第一到第四個實施方案的任一個，應(yīng)該理解"溶解"指的是溶解在作為整體的組合物中，或是溶解在凝膠化促進(jìn)劑或凝膠化促進(jìn)劑的含水溶液中，或者兩者都是。測定藥理學(xué)活性劑溶解比例的示例性方法基于15'C下凝膠化促進(jìn)劑(或其含水溶液)中藥理學(xué)活性劑的溶解度。凝膠化聚合物中的溶解度通過制備15。C下于凝膠化促進(jìn)劑中的藥理學(xué)活性劑的飽和溶液來計算(計算三次)。這些飽和溶液的制備如下，將藥理學(xué)活性劑在15T加入到凝膠化促進(jìn)劑中直至達(dá)到飽和(即沒有更多的藥理學(xué)活性劑溶解在凝膠化促進(jìn)劑中)。然后將飽和溶液在15。C下放入振蕩器中12小時，該時間之后，如果需要，就加入更多的藥理學(xué)活性劑。最后，將飽和溶液在15X:下離心，并用HPLC對上清液進(jìn)行分析以便測定凝膠化促進(jìn)劑或其含水溶液中溶解的藥理學(xué)活性劑的量。15"C下組合物中藥理學(xué)活性劑溶解度的測定如下，在足以除去任何混懸的藥理學(xué)活性劑的離心條件下對組合物進(jìn)行第一次離心，然后用適當(dāng)?shù)娜軇┗蛉軇┗旌衔飶纳锨逡褐刑崛∷幚韺W(xué)活性劑。然后用HPLC分析溶劑提取物以便測定15'C下組合物中溶解的藥理學(xué)活性劑的量。至少一種藥理學(xué)活性劑的用量為組合物重量的約0.00001%到約10%,優(yōu)選的量為約0.0025%到約6%，更優(yōu)選的量為約0.0045%到約5%。適宜的藥理學(xué)活性劑包括但不限于，歸類為在以下化妝、治療和預(yù)防方面具有化妝、治療或預(yù)防學(xué)活性的藥劑婦科、尿路疾病、感染控制、炎性病癥、中樞神經(jīng)體系疾病和皮膚疾病。更具體的是，適宜的藥理學(xué)活性劑(預(yù)防、治療和/或化妝)包括但不限于在婦科領(lǐng)域中有活性的藥物例如去氧孕烯、依托孕烯、甲羥孕酮、曱羥孕酮乙酸酯、美雌醇、壬苯醇醚-9、替勃龍、其鹽或酯；避孕和/或激素替代療法藥物例如硫酸脫氫表雄酮、己二烯雌酚、己烯雌酚；雌激素例如雌二醇、雌三醇、雌二醇-3-醋酸酯和炔雌醇、孕二烯酮、左炔諾孕酮、促黃體生成激素釋放的激素、炔諾酮、炔諾酮乙酸酯、諾孕酯、黃體酮、ST-1435、睪酮、睪酮醋酸酯、其鹽或酯；使子宮頸成熟/誘導(dǎo)分娩的藥物例如米索前列醇、縮宮素、PGE2、地諾前列酮，其鹽或酯；治療子宮內(nèi)膜異位的藥物例如達(dá)那唑、其鹽或酯；骨質(zhì)疏松癥和/或激素替代療法藥物例如選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERMs)，例如，雷洛昔芬、其鹽或酯；在中樞神經(jīng)體系疾病領(lǐng)域中具有活性的藥物，包括疼痛和偏頭痛藥物，例如5HT-1受體阻斷劑，例如舒馬普坦，其鹽或酯；用于焦慮、抑郁和月經(jīng)前期綜合征的藥物例如選擇性5-羥色胺重吸收抑制劑(SSRIs),例如氟西汀，止吐藥例如昂丹司瓊，其鹽或酯；在尿路疾病領(lǐng)域中有活性的藥物例如托特羅定酒石酸鹽、奧昔布寧，其鹽或酯；在感染控制領(lǐng)域有活性的藥物，例如，抗菌藥，如克林霉素、多西環(huán)素、紅霉素，其鹽或酯；抗真菌藥例如克霉唑、氟康唑、特康唑，其鹽或酯；抗癡劑；抗原蟲劑；抗病毒藥，包括抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥例如阿昔洛韋、泛昔洛韋、伐昔洛韋、沙奎那韋、奈韋拉平，其鹽或酯；在皮膚病領(lǐng)域有活性的藥物例如氫化可的松、倍氯米松、倍他米松、氯倍他索、氟輕松、曲安西龍、維生素和維生素類似物、節(jié)基過氧化物，其鹽或酯；在炎性病癥領(lǐng)域中有活性的藥物，包括非甾體抗炎藥例如布洛芬、雙氯芬酸、酮洛芬、氟比洛芬，其鹽或酯。除了包括以上具體所列的藥理學(xué)活性劑，即落入以上列舉種類的其它沒有列出的藥理學(xué)活性劑，或是落在以上列舉種類外的沒有列出的藥理學(xué)活性劑的使用都預(yù)期且被認(rèn)為適于用在本發(fā)明中。換言之，本發(fā)明不限于所列的具體藥理學(xué)活性劑。在適當(dāng)?shù)臅r侯，適宜的藥物還包括它們的前藥、鹽和酯。一些上文提及的藥物可以用在化妝、治療或預(yù)防領(lǐng)域中的不止一個領(lǐng)域，例如，在感染控制中有活性的藥物也可以用于皮膚疾病。在本發(fā)明的特定實施方案中，至少一種藥理學(xué)活性劑是雌激素，更優(yōu)選選自以下物質(zhì)的雌激素17P-雌二醇、美雌醇、軛合雌激素類USP、雌酮、或炔雌醇、或其鹽、酯或前藥。其它適宜的雌激素包括以下每個文獻(xiàn)中記載的雌激素美國專利申請?zhí)?1/009,617和11/009,618[代理人案巻號(AttorneyDocketNos.)分別為02911.004500和02911.004400]，每一個的申請日為2004年12月10日，以及美國臨時專利申請?zhí)?0/698，865和60/698，866[代理人案巻號分別為02911.006500和02911.006900]，每一個的申請日為2005年7月12日。在此將各個申請的公開文件全部以參考方式并入本文。雌激素，如果存在的話，在本發(fā)明藥物組合物中的量為組合物重量的約0.00001%到約2°/。，更優(yōu)選約0.0005%到約0.05%,還更加優(yōu)選約0.00075%到約0.025%。當(dāng)至少一種藥理學(xué)活性劑是雌激素時，本發(fā)明的藥物凝膠組合物可以包含其它的藥理學(xué)活性劑。其它的這種適宜的活性成分包括但不限于，其它的類固醇例如孕激素(例如，孕激素及其衍生物例如17-羥基孕激素酯類和19-去甲-17-羥基孕激素酯類、炔諾孕酮、諾孕酯、地美孕酮、屈螺酮、地屈孕酮、美屈孕酮、甲羥孕酮及其酯例如甲羥孕酮醋酸酯、norethesterone、炔諾酮、炔諾酮醋酸酯、左炔諾孕酮、去氧孕烯、3-酮去氧孕烯、孕二烯酮等)或是雄激素(例如睪酮、其酯、甲基-睪酮及其前藥和組合)，量為臨床有效的適宜量。適用于本發(fā)明中的氫鍵鍵合凝膠化聚合物包括但不限于均聚物、共聚物和互聚物(interpolymers)，其具有側(cè)基羧酸基團(tuán)和/或具有側(cè)基二羧酸酐，或是它們?nèi)我庵坏孽?，例如聚丙烯酸衍生物或丙烯酸和長鏈丙烯酸烷基酯的共聚物(例如以商品名為卡波譜@(Noveon，US)出售的物質(zhì))或是聚甲基乙烯基醚/馬來酸酐共聚物(例如商品名為Gantrez(ISP，US)的可商購物質(zhì))以及它們的組合。氫鍵鍵合凝膠化聚合物可以是交聯(lián)或不交聯(lián)的。盡管丙烯酸是最普通的主要單體，但是其它適宜的單體還包括具有羧基側(cè)基或二羧酸酐的所有a-P不飽和單體(參見美國專利號5,349,030,在此通過參考的方式將其內(nèi)容引入本文)。本發(fā)明的藥物凝膠組合物可以包含，作為氫鍵鍵合凝膠化聚合物的至少一種聚(丙烯)酸(卡波姆)或其混合物。輕度交聯(lián)的聚(丙烯)酸聚合物，商業(yè)上可獲的粘度范圍與卡波鐠⑧一樣的是比較適宜的。交聯(lián)度較高的聚(丙烯)酸聚合物，商業(yè)上可獲得的是Noveon,也是適宜的。前述聚合物的混合物也是適宜的。優(yōu)選卡波譜@聚合物。同時很顯然許多這種聚合物都可以用在本發(fā)明中，優(yōu)選具有3，000到15，000cP布氏粘度的卡波譜@聚合物(在20rpm下使用0.5%(w/w)含水溶液測定)，適宜的例子是卡波譜@941肝、卡波譜⑧981NF、卡波譜@971肝和卡波il^ETD2050?？úㄗV⑧974P是最優(yōu)選的。氫鍵鍵合凝膠化聚合物以一定量包含在藥物凝膠組合物中，以便得到20X:下約25Pa.s到約1000Pas的粘度，更優(yōu)選20X:下約40Pa.s到約500Pas的粘度。本發(fā)明的凝膠化促進(jìn)劑，理論上，通過提供官能基(羥基或醚鏈)而解開聚合物的鏈，從而有助于凝膠的形成，其中官能基能參與和氫鍵鍵合凝膠化聚合物骨架上的羧酸基團(tuán)的氫鍵鍵合。不囿于任何理論，凝膠化隨后被認(rèn)為通過直鏈的纏結(jié)或交聯(lián)而出現(xiàn)，這取決于凝膠化聚合物的性質(zhì)。根據(jù)本發(fā)明，凝膠化促進(jìn)劑必須具有至少兩個能參與和氫鍵鍵合凝膠化聚合物的氫鍵鍵合的官能基。因此適宜的凝膠化促進(jìn)劑包括但不限于，多元醇、聚二醇及其組合。優(yōu)選的凝膠化促進(jìn)劑包括甘油、丙二醇和低分子量的在室溫下保持液態(tài)的聚乙二醇，即聚乙二醇200到700，例如聚乙二醇400。多元醇的實例包括但不限于，1，2-丁二醇、1,3-丁二醇、1，4-丁二醇、丁炔二醇、丁烯二醇、二甘醇、乙二醇、甘油、四氫呋喃聚乙二醇醚(glycofurol)、1，2-己二醇、1，2，6-己三醇、3-甲基-1，5-戊二醇、2-甲基-l，3-丙二醇、1，9-壬二醇、1,5-戊二醇、聚(乙烯醇)、1，3-丙二醇和丙二醇。此外，也能使用固態(tài)多元醇的溶液。聚二醇的實例包括但不限于，丁基乙二醇、二甘醇丁基醚、丁基聚乙二醇、二甘醇單甲基醚、二甘醇二甲基醚、二甘醇單乙醚、二甘醇二乙醚、二丙二醇、二丙二醇二甲醚、泊洛沙姆、曱基二甘醇、甲基三甘醇、曱基四甘醇、聚(乙二醇)、聚(氧乙烯)烷基醚、聚(氧乙烯)烷基酯、聚(丙二醇)、四甘醇二甲醚、三甘醇、三乙基乙二醇二甲醚(triethylglycoldimethylether)、三丙二醇和二醇-硅烷共聚物。在特定的優(yōu)選實施方案中，凝膠化促進(jìn)劑是聚乙二醇。在其它優(yōu)選的實施方案中，凝膠化促進(jìn)劑是泊洛沙姆，即聚氧乙烯和聚氧丙烯的共聚物。在其它優(yōu)選的實施方案中，凝膠化促進(jìn)劑選自丙二醇、聚乙二醇(例如PEG400)、甘油和二甘醇單乙醚。本發(fā)明的藥物凝膠組合物中存在至少一種凝膠化促進(jìn)劑，其量為有效使氫鍵鍵合凝膠化聚合物凝膠化并至少部分(優(yōu)選基本上)溶解藥理學(xué)活性劑。凝膠化促進(jìn)劑可以包含上述物質(zhì)之一，或是上述物質(zhì)之一的含水溶液，或是它們的混合物。當(dāng)凝膠化促進(jìn)劑被形成含水溶液時，水性溶劑可以是水(最優(yōu)選)或是一些水和能與水混合的溶劑的組合?？紤]到在本發(fā)明藥物凝膠組合物中不使用常規(guī)藥物增溶劑的重要性，因此藥物組合物基本上不含藥物增溶劑例如乙醇。在此使用的術(shù)語"基本上不含"被理解為所述的藥物增溶劑小于組合物重量的約0.05%，優(yōu)選所述的藥物增溶劑小于約0.005%,還更優(yōu)選所述的藥物增溶劑小于約0.001%。在特別的實施方案中，術(shù)語"基本上不含，，可以被理解為基于組合物重量，乙醇小于約0.05%，優(yōu)選乙醇小于約0.005%,還更優(yōu)選乙醇小于約0.001%。所有的。/。單位都是w/w。不希望囿于理論，據(jù)信氫鍵鍵合凝膠化聚合物與凝膠化促進(jìn)劑形成了氫鍵，結(jié)果是不借助于常規(guī)中和劑而使基質(zhì)變稠。如此得到的凝膠基質(zhì)是澄清，或基本上澄清的透明基質(zhì)。從使用者的角度講，這是令人期望的。如此得到的凝膠基質(zhì)本身是具有生物粘性的，更具體為具有粘膜粘附性，因為凝膠基質(zhì)具有能保持在上皮表面的性質(zhì)，據(jù)信這通過聚合物與表面粘蛋白纏結(jié)和/或在凝膠基質(zhì)聚合物與表面粘蛋白間形成非共價鍵來實現(xiàn)。這是局部給藥所期望的。本發(fā)明的藥物組合物還可以包含任何藥學(xué)上可接受的賦形劑，如所期望的那樣。當(dāng)存在這種藥學(xué)上可接受的賦形劑時，其以本領(lǐng)域普通技術(shù)人員易于決定的量存在。適宜的賦形劑包括但不限于，蠟(例如白軟石蠟)、聚(乙烯醇)、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素，適宜的防腐劑包括但不限于，對-羥基苯甲酸酯化合物，緩沖劑(例如含有弱有機(jī)酸例如乳酸或醋酸的緩沖劑)及其組合。第二個實施方案包括制備局部給藥的藥物凝膠組合物的方法，其包含將至少一種含量為組合物重量的約0.00001°/。到約10%的藥理學(xué)活性劑、至少一種氫鍵鍵合凝膠化聚合物、和至少一種凝膠化促進(jìn)劑或其含水溶液混合的步驟，以便形成藥物凝膠組合物，其中凝膠化促進(jìn)劑的量為使至少部分藥理學(xué)活性劑溶解并使聚合物凝膠化的有效量，其中至少部分藥理學(xué)活性劑在15x:下是溶解在組合物中的。各組份能使用任何適宜的方法進(jìn)行混合。典型的是，在伴有劇烈攪拌的適宜容器中完成任何一個混合步驟，即高剪切混合。根據(jù)本發(fā)明方法的優(yōu)選實施方案，混合通過以下方法完成，將至少部分藥理學(xué)活性劑溶解在凝膠化促進(jìn)劑(或其含水溶液)中以便形成至少部分(優(yōu)選基本上)溶解的藥理學(xué)活性劑制劑，然后將至少部分溶解的藥理學(xué)活性劑制劑與氫鍵鍵合凝膠化聚合物組合以便形成藥物凝膠組合物。任選的額外步驟包括能加入一種或多種其它藥理學(xué)活性劑和藥學(xué)上可接受賦形劑的步驟。關(guān)于藥理學(xué)活性劑、氫鍵鍵合凝膠化聚合物和凝膠化促進(jìn)劑的詳細(xì)內(nèi)容，即類型和含量，以及關(guān)于其它可能成分的詳細(xì)內(nèi)容，如在本發(fā)明的第一個實施方案中的說明。本發(fā)明的其它實施方案針對的是根據(jù)本發(fā)明第二個實施方案的方法制備的藥物凝膠組合物。本發(fā)明的另一個實施方案針對的是局部給予人或動物藥理學(xué)活性劑的方法，其包含將本發(fā)明的藥物凝膠組合物給予到人或動物可到達(dá)的體表的步驟，例如皮膚或粘膜上皮如鼻或直腸上皮。本發(fā)明的具體實施方案現(xiàn)將通過參考以下實施例的方式進(jìn)行說明。應(yīng)該理解，這些實施例僅是通過示例本發(fā)明的方式而被公開，而不應(yīng)該被認(rèn)為是以限制本發(fā)明范圍的任何方式。實施例1無水凝膠化促進(jìn)劑/卡波姆/雌二醇制劑制備包含下表1所列組份的單相藥物凝膠組合物表l<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>將17P-雌二醇溶解在甘油儲備溶液中，然后加入剩余的甘油。然后，加入卡波姆并在高剪切力下混合直至出現(xiàn)凝膠化。凝膠的粘度使用TA高級流變儀AR550在分級流動模式下測定，時間常數(shù)為10秒。將樣本(重復(fù)3次)置于一套40mm標(biāo)準(zhǔn)平行板中，板間距1000微米。應(yīng)用切應(yīng)力前將每個樣本都平衡2分鐘。將新鮮的樣本用于每個重復(fù)的分析中。切應(yīng)力從50提高到250Pa，粘度由冪律^=莫型(PowerLawModel)測定以得出流動流變圖。所有的分析都在20。C的受控溫度下進(jìn)行。得到在20'C下粘度為199.2±17.1Pa.s的藥物凝膠組合物。實施例2無水凝膠化促進(jìn)劑/卡波姆/睪酮制劑制備包含下表2所列組份的單相藥物凝膠組合物表2成分%w/w卡波姆(卡波語974P)2.500丙二醇97.485睪酮0.015將睪酮溶解在丙二醇儲備溶液中，然后加入剩余的丙二醇。然后，加入卡波姆并在高剪切力下混合直至出現(xiàn)凝膠化。得到在2ox:下粘度為187.8±7.7Pa.s的藥物凝膠組合物(使用實施例1的方法測定)。實施例3無水凝膠化促進(jìn)劑/卡波姆/黃體酮制劑制備包含下表3所列組份的單相藥物凝膠組合物表3成分%w/w卡波姆(卡波鐠974P)2.50丙二醇97.48黃體酮0.020將黃體酮溶解在丙二醇儲備溶液中，然后加入剩余的丙二醇。然后，加入卡波姆并在高剪切力下混合直至出現(xiàn)凝膠化。得到在2ox:下粘度為215.2±24.3Pa.s的藥物凝膠組合物(使用實施例1的方法測定)。實施例4無水凝膠化促進(jìn)劑/卡波姆/炔諾酮乙酸酯/雌二醇制劑制備包含下表4所列組份的單相藥物凝膠組合物表4_<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>將17P-雌二醇和炔諾酮乙酸酯溶解在丙二醇儲備溶液中，然后加入剩余的丙二醇。然后，加入卡波姆并在高剪切力下混合直至出現(xiàn)凝膠化。得到在20匸下粘度為196.6±16.2Pa.s的藥物凝膠組合物(使用實施例1的方法測定)。實施例5無水凝膠化促進(jìn)劑/卡波姆/奧昔布寧制劑制備包含下表5所列組份的單相藥物凝膠組合物表5<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>將奧昔布寧溶解在丙二醇儲備溶液中，然后加入剩余的丙二醇。然后，加入卡波姆并在高剪切力下混合直至出現(xiàn)凝膠化。得到在20C下粘度為401.0±15.6Pa.s的藥物凝膠組合物(使用實施例1的方法測定)。實施例6無水凝膠促進(jìn)劑/卡波姆/多西環(huán)素制劑制備包含下表6所列組份的單相藥物凝膠組合物表6成分%w/w卡波姆(卡波鐠974P)2.5甘油96.5多西環(huán)素游離堿1.0將多西環(huán)素溶解在甘油儲備溶液中，然后加入剩余的甘油。然后，加入卡波姆并在高剪切力下混合直至出現(xiàn)凝膠化。得到在2ox:下粘度為308.1±4.6Pa.s的藥物凝膠組合物(使用實施例1的方法測定)。實施例7無水凝膠化促進(jìn)劑/卡波姆/多西環(huán)素制劑制備包含下表7所列組份的單相藥物凝膠組合物表7成分%w/w卡波姆(卡波i普974P)2.5丙二醇97.4多西環(huán)素游離堿0.1將多西環(huán)素溶解在丙二醇儲備溶液中，然后加入剩余的丙二醇。然后，加入卡波姆并在高剪切力下混合直至出現(xiàn)凝膠化。得到在20C下粘度為120.2±13.9Pa.s的藥物凝膠組合物(使用實施例1的方法測定)。實施例8無水凝膠化促進(jìn)劑/卡波姆/鹽酸克林霉素制劑制備包含下表8所列組份的單相藥物凝膠組合物表8<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>表9成分0/ow/w<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>表10成分%w/w卡波姆(卡波鐠974P)2.5丙二醇97.4倍他米松17，21二丙酸酯0.1將倍他米松17,21二丙酸酯溶解在丙二醇儲備溶液中，然后加入剩余的丙二醇。然后，加入卡波姆并在高剪切力下混合直至出現(xiàn)凝膠化。得到在20。C下粘度為208.0±6.4Pa.s的藥物凝膠組合物(使用實施例1的方法測定)。實施例11無水凝膠化促進(jìn)劑/卡波姆/特康唑制劑制備包含下表11所列組份的單相藥物凝膠組合物表11成分%w/w卡波姆(卡波鐠974P)2.5甘油96.5特康峻游離堿1.0將特康唑溶解在甘油儲備溶液中，然后加入剩余的甘油。然后，加入卡波姆并在高剪切力下混合直至出現(xiàn)凝膠化。得到在20x:下粘度為436.4±3.9Pa.s的藥物凝膠組合物(使用實施例1的方法測定)。實施例12無水凝膠化促進(jìn)劑/卡波姆/阿昔洛韋制劑制備包含下表12所列組份的單相藥物凝膠組合物表12成分%w/w卡波姆(卡波鐠974P)2.5二甘醇單乙醚92.5阿昔洛韋游離堿5.0將阿昔洛韋溶解在二甘醇單乙醚儲備溶液中，然后加入剩余的二甘醇單乙醚。然后，加入卡波姆并在高剪切力下混合直至出現(xiàn)凝膠化。得到在20C下粘度為176.1±41.0Pa.s的藥物凝膠組合物(使用實施例1的方法測定)。實施例13無水凝膠化促進(jìn)劑/卡波姆/多西環(huán)素/千基過氧化物制劑制備包含下表13所列組份的單相藥物凝膠組合物表13__成分__%w/w卡波姆(卡波譜974P)2.5丙二醇91.5多西環(huán)素游離堿1.0芐基過氧化物5.0將多西環(huán)素和節(jié)基過氧化物溶解在丙二醇儲備溶液中，然后加入剩余的丙二醇。然后，加入卡波姆并在高剪切力下混合直至出現(xiàn)凝膠化。得到在20n下粘度為162.3±34.9Pa.s的藥物凝膠組合物(使用實施例1的方法測定)。實施例14無水凝膠化促進(jìn)劑/卡波姆/昂丹司瓊制劑制備包含下表14所列組份的單相藥物凝膠組合物表14成分%w/w卡波姆(卡波鐠974P)2.5丙二醇95,5昂丹司瓊游離堿2.0將昂丹司瓊?cè)芙庠诒純淙芤褐?，然后加入剩余的丙二醇。然后，加入卡波姆并在高剪切力下混合直至出現(xiàn)凝膠化。得到在20。C2下粘度為43.9±16.6Pa.s的藥物凝膠組合物(使用實施例1的方法測定)。實施例15無水凝膠化促進(jìn)劑/卡波姆/布洛芬制劑制備包含下表15所列組份的單相藥物凝膠組合物表15<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>將布洛芬溶解在丙二醇儲備溶液中，然后加入剩余的丙二醇。然后，加入卡波姆并在高剪切力下混合直至出現(xiàn)凝膠化。得到具有期望規(guī)格粘度的藥物凝膠組合物。盡管已經(jīng)參考本發(fā)明具體實施方案對本發(fā)明進(jìn)行了以上說明，但是很顯然，在不背離在此公開的本發(fā)明的構(gòu)想下可以作出許多改變、修飾和變化。因此，預(yù)期落入附加權(quán)利要求的精神和寬范圍內(nèi)的所有這種改變、修飾和變化都被包含在內(nèi)。權(quán)利要求1.局部給藥的藥物凝膠組合物，其包含(a)至少一種藥理學(xué)活性劑，其量為組合物重量的約0.00001％到約10％；(b)至少一種氫鍵鍵合凝膠化聚合物；和(c)至少一種凝膠化促進(jìn)劑，其量為有效使聚合物凝膠化并使至少部分藥理學(xué)活性劑溶解，其中至少部分藥理學(xué)活性劑在15℃下溶解在所述組合物中。2.權(quán)利要求1的藥物凝膠組合物，其中局部給藥是外用到皮膚上。3.權(quán)利要求1或2的藥物凝膠組合物，其中至少一種藥理學(xué)活性劑選自在以下化妝、治療或預(yù)防方面有活性的藥劑婦科、尿路疾病、感染控制、炎性病癥、中樞神經(jīng)體系疾病和皮膚疾病。4.權(quán)利要求1至3任意之一的藥物凝膠組合物，其中至少一種藥理學(xué)活性劑是雌激素。5.權(quán)利要求4的藥物凝膠組合物，其中雌激素選自17p-雌二醇、美雌醇、軛合雌激素類USP、雌酮、和炔雌醇，及其任意的鹽、酯和前藥。6，權(quán)利要求4或5的藥物凝膠組合物，其進(jìn)一步包含至少一種其它的藥理學(xué)活性劑，其選自孕激素類和雄激素類。7.權(quán)利要求6的藥物凝膠組合物，其中孕激素選自孕激素、17-羥基孕激素酯類、19-去曱-17-羥基孕激素酯類、炔諾孕酮、諾孕酯、去氧孕烯、地美孕酮、屈螺酮、地屈孕酮、美屈孕酮、甲羥孕酮、甲羥孕酮乙酸酯、norethesterone、炔1^若酮、炔諾酮乙酸酯、左炔諾孕酮、3-酮去氧孕烯、孕二烯酮、及其組合。8.權(quán)利要求6的藥物凝膠組合物，其中雄激素選自睪酮、其酯、甲基-睪酮、其前藥及其組合。9.權(quán)利要求1至3任意之一的藥物凝膠組合物，其中至少一種藥理學(xué)活性劑是非甾體抗炎化合物。10.權(quán)利要求1至9任意之一的藥物凝膠組合物，其中至少一種藥理學(xué)活性劑的量為組合物重量的約0.0025%到約6%。11.權(quán)利要求1至10任意之一的藥物凝膠組合物，其中至少一種藥理學(xué)活性劑的量為組合物重量的約0.0045%到約5%。12.權(quán)利要求1至11任意之一的藥物凝膠組合物，其中至少一種氫鍵鍵合凝膠化聚合物選自均聚物、共聚物和互聚物，其具有側(cè)基羧酸基團(tuán)、具有側(cè)基二羧酸酐或二者都有、以及它們?nèi)我獾孽ァ?3.權(quán)利要求1至12任意之一的藥物凝膠組合物，其中至少一種氫鍵鍵合凝膠化聚合物以足以形成在20t:下具有約25Pas到約1000Pas粘度范圍的凝膠的量存在。14.權(quán)利要求1至13任意之一的藥物凝膠組合物，其中至少一種凝膠化促進(jìn)劑包含凝膠化促進(jìn)劑的含水溶液。15.權(quán)利要求1至14任意之一的藥物凝膠組合物，其中至少一種凝膠化促進(jìn)劑選自多元醇、聚二醇、及其組合。16.權(quán)利要求15的藥物凝膠組合物，其中多元醇選自1，2-丁二醇、1，3-丁二醇、1，4-丁二醇、丁炔二醇、丁烯二醇、二甘醇、乙二醇、甘油、四氫呋喃聚乙二醇醚、1，2-己二醇、1,2,6-己三醇、3-甲基-l，5-戊二醇、2-甲基-l，3-丙二醇、1，9-壬二醇、1，5-戊二醇、聚(乙烯醇)、1，3-丙二醇、丙二醇、及其組合。17.權(quán)利要求15的藥物凝膠組合物，其中所述的聚二醇選自丁基乙二醇、二甘醇丁基醚、丁基聚乙二醇、二甘醇二曱基醚、二甘醇單甲基醚、二甘醇二乙醚、二甘醇單乙醚、二丙二醇、二丙二醇二曱醚、泊洛沙姆、曱基二甘醇、甲基三甘醇、甲基四甘醇、聚(乙二醇)、聚(氧乙烯)烷基醚、聚(氧乙烯)烷基酯、聚(丙二醇)、四甘醇二甲醚、三甘醇、三乙基乙二醇二甲醚、三丙二醇、二醇-硅烷共聚物、及其組合。18.權(quán)利要求15的藥物凝膠組合物，其中所述的聚二醇選自聚氧乙烯、聚氧丙烯、聚氧乙烯和聚氧丙烯的共聚物、及其組合。19.權(quán)利要求1至18任意之一的藥物凝膠組合物，其中至少25%的藥理學(xué)活性劑在151C下溶解在所述的組合物中。20.權(quán)利要求1至19任意之一的藥物凝膠組合物，其中至少50%的藥理學(xué)活性劑在15C下溶解在所述的組合物中。21.權(quán)利要求1至20任意之一的藥物凝膠組合物，其中至少75%的藥理學(xué)活性劑在15C下溶解在所述的組合物中。22.權(quán)利要求1至21任意之一的藥物凝膠組合物，其進(jìn)一步包含至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。23.制備局部給藥的藥物凝膠組合物的方法，其包含將至少一種含量為組合物重量的約0.00001%到約10%的藥理學(xué)活性劑、至少一種氫鍵鍵合凝膠化聚合物、和至少一種凝膠化促進(jìn)劑或其含水溶液混合的步驟，以便形成藥物凝膠組合物，其中凝膠化促進(jìn)劑的量為有效使至少部分藥理學(xué)活性劑溶解并使聚合物凝膠化，其中至少部分藥理學(xué)活性劑在15"C下溶解在所述組合物中。24.權(quán)利要求23的方法，其中混合的步驟包含(a)將藥理學(xué)活性溶解的i理學(xué)活性劑制劑，以及(b)^至少部分溶解的藥理學(xué)活性;j制劑與氫鍵鍵合凝膠化聚合物組合以便形成藥物凝膠組合物。25.根據(jù)權(quán)利要求23或24的方法制備的藥物凝膠組合物。26.局部給予人或動物藥理學(xué)活性劑的方法，其包含將權(quán)利要求1至22以及25任意之一的藥物凝膠組合物給予人或動物可到達(dá)的體表的步驟。全文摘要本發(fā)明公開了用于局部給藥的包含藥理學(xué)活性劑的藥物凝膠組合物，及其制備方法。文檔編號A61K47/32GK101232869SQ200680028084公開日2008年7月30日申請日期2006年6月16日優(yōu)先權(quán)日2005年6月16日發(fā)明者D·伍爾夫森,J·麥基爾羅伊申請人:沃納奇爾科特公司