專利名稱：：適合腸溶包衣的胰酶微丸芯的制作方法適合腸溶包衣的胰酶微丸芯本文描述了一種制備和使用含胰酶的藥物的方法。更具體而言，得的胰酶微丸芯。本文還描述了胰酶微丸，其為腸溶包衣胰酶微丸芯。胰酶微球是選擇用于在哺乳動(dòng)物如人中治療由消化酶缺乏所引起的疾病或紊亂。這歸因于以下的事實(shí)高性能的胰酶微球產(chǎn)品如CreonTM能提供治療有效載量的活性酶，同時(shí)提供能導(dǎo)耙向需要消化酶活性的消化道、尤其是腸上部?jī)?nèi)最佳位置的適宜大小的微球。最近，衛(wèi)生管理局已經(jīng)啟動(dòng)了先前已經(jīng)用于含尤其是胰酶的產(chǎn)品制劑中的某些藥物賦形劑相容性的再鑒定。結(jié)果，一些衛(wèi)生管理局已經(jīng)提供了有關(guān)特定藥物賦形劑的建議(例如參見(jiàn)USCodeofFederalRegulations,21CFR§201.302)，如礦物油。現(xiàn)在推薦礦物油不能不加區(qū)別地提供給孕婦和/或嬰兒。因此，需要為患者提供一種遵照衛(wèi)生管理局目前建議的而且不包含合成油如礦物油的胰酶微丸產(chǎn)品。合成油如鏈烷爛，例如液態(tài)石蠟(礦物油)，尤其是高液態(tài)石蠟(輕質(zhì)礦物油)先前已經(jīng)被認(rèn)為是通過(guò)擠出和隨后將擠出物球化來(lái)制備胰酶微丸產(chǎn)品必要的賦形劑。一個(gè)實(shí)例是EP0583726(美國(guó)專利5,378,462)，其公開(kāi)了胰酶微丸及其制備，其用聚乙二醇4000、鏈烷烴和低級(jí)醇通過(guò)擠出和隨后球化的制備。美國(guó)專利申請(qǐng)2004/0101562(Maio)公開(kāi)了高穩(wěn)定性胰酶微球及其生產(chǎn)方法。將包含一種或多種胰酶、一種或多種親水性低熔點(diǎn)聚合物及其它賦形劑的固體混合物，在等于或高于所述親水性低熔點(diǎn)聚合物熔點(diǎn)的溫度下加熱，同時(shí)攪拌。不過(guò)，Maio強(qiáng)調(diào)其中所述方法的基本特征是完全不存在任何溶劑，水或其它有機(jī)溶劑。在美國(guó)專利申請(qǐng)2002/0061302中，描述了一種通過(guò)給予生理學(xué)上可接受的具有脂解、蛋白水解和淀粉分解活性的酶混合物來(lái)治療糖尿病的方法。美國(guó)專利申請(qǐng)2004/0213847涉及含質(zhì)子泵抑制劑的緩釋藥物組合物。美國(guó)專利4，786，505教導(dǎo)了用于口服使用的藥物制劑?？砂让负湍c溶包衣的其它藥物制劑，例如從文獻(xiàn)DE19907764;EP0021129(美國(guó)專利4，280，971);EP0035780;美國(guó)專利5,225,202;美國(guó)專利5,750,148;U.S.6,224,910;美國(guó)專利申請(qǐng)2002/0146451或WO02/40045獲知。因此，本文中公開(kāi)的一個(gè)實(shí)施方案是一種制備和使用基本上不含合成油的胰酶微丸芯的方法。另一個(gè)實(shí)施方案提供基本上不含合成油的胰酶微丸，其為腸溶包衣胰酶微丸芯。另一個(gè)實(shí)施方案提供一種使用通過(guò)本文中描述的方法獲得的胰酶微丸芯和/或胰酶微丸治療多種醫(yī)學(xué)病癥如胰腺外分泌不足、胰腺炎、嚢性纖維化、I型糖尿病和II型糖尿病的方法。另一個(gè)實(shí)施方案提供一種含藥理學(xué)有效量胰酶的口服劑型的藥物組合物，其中胰酶為按照本文中描述的方法制備的胰酶微丸芯和/或胰酶微丸形式。胰酶微丸芯、胰酶微丸和/或它們的藥物組合物可被進(jìn)一步裝入至少一種選自膠嚢、小袋、泡罩或瓶子的外包裝中。胰酶為不同生理活性的內(nèi)源性成分的混合物，其源自于哺乳動(dòng)物胰腺和由幾種不同的消化酶如脂肪酶、淀粉酶和蛋白酶組成。哺乳動(dòng)物胰脂肪酶是一種有價(jià)值的消化酶補(bǔ)充劑用于治療多種醫(yī)學(xué)病癥如胰腺外分泌不足。不過(guò)，胰蛋白酶和淀粉酶也對(duì)胰酶的治療價(jià)值有幫助。藥用的胰酶典型地來(lái)源于?；蜇i，其中豬的胰酶為優(yōu)選。現(xiàn)在已經(jīng)令人驚奇地發(fā)現(xiàn)適合于腸溶包衣、高酶活性且基本上不含合成油如鏈烷烴，例如高液態(tài)石蠟的胰酶微丸芯，可通過(guò)本文中描述的方法來(lái)制備。此外還發(fā)現(xiàn)本文中描述的制備方法，與使用礦物油的已知方法或?qū)⑿枰绺嗖僮鞑襟E以制備胰酶微丸芯的已知方法相比，是一種改進(jìn)。尤其，胰酶微丸芯可通過(guò)本文中描述的方法來(lái)制備，其包含10%至95%重量的胰酶、5%至90%重量的至少一種可藥用粘合劑和0%至10%重量的至少一種可藥用賦形劑。更具體而言，胰酶微丸芯可通過(guò)本文中描述的方法來(lái)制備，其包含70%至90%重量的胰酶、10%至30%重量的至少一種可藥用粘合劑和0%至5%重量的至少一種可藥用賦形劑。在一實(shí)施方案中，可制備其包含70%至90%重量的胰酶、10%至30%重量的至少一種可藥用粘合劑的胰酶微丸芯，應(yīng)理解在各種情況下上述組合物中所有組分總共100%重量。為了公開(kāi)本發(fā)明，用于描述微丸或微球的前綴"微"指直徑或每一單個(gè)尺寸(長(zhǎng)度、高度、寬度)等于或小于5mm。優(yōu)選制備大致為球狀和直徑為0.5至2.0mm的胰酶孩i丸芯。術(shù)語(yǔ)"合成油"指不能皂化的烴或烴混合物，例如液體和固體石蠟，尤其是液態(tài)石蠟(礦物油)，更特別是高液態(tài)石蠟(輕質(zhì)礦物油)。短語(yǔ)"基本上不含合成油，，指本文中描述的和用于制備胰酶微丸芯和/或胰酶微丸的制備方法不利用一種或多種合成油作為賦形劑，盡管合成油可以以制藥可接受的痕量染污物存在于用于制備本文中描述的胰酶微丸芯和/或胰酶微丸的粘合劑、腸溶包衣組分、酶相容的有機(jī)溶劑和/或賦形劑中。本文中描述的一個(gè)實(shí)施方案是一種制備胰酶微丸芯的方法，包括步驟a.制備包含下列成分的可擠出混合物i.10%至95%胰酶；ii.5%至90%的至少一種可藥用粘合劑；iii.0%至10%的至少一種可藥用賦形劑；和iv.—種或多種酶相容的有機(jī)溶劑，其量足以形成可擠出的混合物；其中各成分的百分比為重量比胰酶微丸芯的重量而且組分i.)、ii.)和iii.)(如果存在)總共100%重量；b.由可擠出的混合物生成胰酶微丸芯；c.將胰酶微丸芯在其它酶相容的有機(jī)溶劑的存在下形成大致球狀或大致橢圓的形狀；和d.從胰酶微丸芯除去一種或多種酶相容的有機(jī)溶劑，使得胰酶微丸芯基本上不含所述的一種或多種酶相容的有機(jī)溶劑；其中胰酶微丸芯基本上不含合成油。步驟a.)中所用的可藥用粘合劑包括聚乙二醇1500、聚乙二醇2000、聚乙二醇3000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、羥丙基曱基纖維素、聚氧乙烯、聚氧乙烯-聚氧丙烯的共聚物以及所述有機(jī)聚合物的混合物。上述可藥用粘合劑的列舉并非窮舉而僅僅是示例性的，因?yàn)楸绢I(lǐng)域的普通技術(shù)人員將理解也可以使用許多其它的可藥用粘合劑或粘合劑的組合。聚乙二醇4000為優(yōu)選的可藥用粘合劑。對(duì)本發(fā)明的內(nèi)容而言，合成油將不被認(rèn)為是適宜的可藥用粘合劑。適宜的可藥用賦形劑的實(shí)例包括潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣、硬脂酸、滑石粉和/或淀粉；填充劑如磷酸鉤、玉米淀粉、右旋糖酐、糊精、水合二氧化硅、微晶纖維素、白陶土、乳糖、甘露醇、聚乙烯基吡咯烷酮、沉淀碳酸鈣、山梨醇和/或滑石粉；崩解劑如AerosiTM(硅酸)、藻酸、直鏈淀粉、海藻酸鈣、碳酸鈣、曱醛明膠、果膠碳酸酯、西米淀粉、碳酸氫鈉和/或淀粉；和/或增濕劑如甘油和/或淀粉。上述可藥用賦形劑的列舉并非窮舉而僅僅是示例性的，因?yàn)楸绢I(lǐng)域的普通技術(shù)人員將理解也可以使用許多其它的可藥用賦形劑或賦形劑的組合。為了本發(fā)明公開(kāi)的目的，合成油將不被認(rèn)為是適宜的可藥用賦形劑。在一實(shí)施方案中，胰酶微丸芯不包含可藥用賦形劑，但可任選地含較高載量或劑量的胰酶。優(yōu)選其中可藥用賦形劑以0%的量存在的方法變化形式。酶相容的有機(jī)溶劑促進(jìn)混合及其它操作步驟，可在以后除去，例如，通過(guò)干燥除去。典型地，在除去酶相容的有機(jī)溶劑之后還有一定量溶劑留在胰酶微丸芯中。殘留在微丸芯中的溶劑可能包括酶相容的有機(jī)溶劑、水或酶相容的有機(jī)溶劑與水的混合物。如果水作為溶劑存在，這種溶劑將典型地已經(jīng)存在于用作起始原料的胰酶中。在除去酶相容的有機(jī)溶劑之后存在于胰酶微丸芯中的量，以胰酶微丸芯的重量計(jì)，典型地小于5%,通常小于3%重量。適宜的酶相容的有機(jī)溶劑的實(shí)例是丙酮、氯仿、二氯甲烷或直鏈或分支的Ch-醇，特別是甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、2-丁醇、叔丁醇或所述溶劑的混合物。2-丙醇為優(yōu)選的酶相容的有機(jī)溶劑。為了本發(fā)明公開(kāi)的目的，合成油將不被認(rèn)為是適宜的酶相容的有機(jī)溶劑。酶相容的有機(jī)溶劑典型以相對(duì)于所用胰酶量的15%至35%重量、優(yōu)選20%至30%重量的量使用。上述適宜的酶相容的有機(jī)溶劑的列舉并非窮舉而僅僅是示例性的，因?yàn)楸绢I(lǐng)域的普通技術(shù)人員會(huì)理解也可以使用許多其它的適宜的酶相容的有機(jī)溶劑或溶劑的組合。胰酶、可藥用粘合劑、可藥用賦形劑和/或酶相容的有機(jī)溶劑的量可由本領(lǐng)域技術(shù)人員改變以得到具有本文中指出的優(yōu)選的組合物和特性的胰酶微丸芯。術(shù)語(yǔ)"基本上不含酶相容的有機(jī)溶劑"指存在于胰酶微丸芯中酶相容的有機(jī)溶劑的量將小于胰酶微丸芯的5%重量。在步驟d.)中所述一種或多種酶相容的有機(jī)溶劑從胰酶微丸芯中除去指使所述胰酶微丸芯經(jīng)歷如下的條件通過(guò)該條件微丸芯變成基本上無(wú)酶相容的有機(jī)溶劑。酶相容的有機(jī)溶劑的除去可通過(guò)本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員已知的任何方法進(jìn)行。優(yōu)選的方法是通過(guò)干燥進(jìn)行。例如干燥可在25。C至75°C、優(yōu)選3(TC至55。C下進(jìn)行并持續(xù)例如6小時(shí)到18小時(shí)的一段時(shí)間。另外，除去所述的一種或多種酶相容的有機(jī)溶劑還將典型地產(chǎn)生含一定量水的胰酶微丸芯，其小于胰酶微丸芯的5%，典型地小于3%重量。在所公開(kāi)的胰酶微丸芯的制備方法的優(yōu)選實(shí)施方案中，胰酶微丸芯在操作步驟b.)中通過(guò)擠出產(chǎn)生。盡管該混合物基本上不含合成油，令人矚目地獲得了一種可擠出的混合物。在操作步驟b.)中如果微丸芯的產(chǎn)生由可擠出的混合物通過(guò)擠出的方式完成，那么在擠出過(guò)程中溫度優(yōu)選不超過(guò)70'C，更優(yōu)選溫度不超過(guò)5(TC。還有如果擠出，則優(yōu)選4吏用孑W圣為0.5mm至2.0mm、優(yōu)選0.7mm至1.5mm、例如0.8mra的鉆孔直徑的沖孔模。如果將可擠出的混合物擠出，那么擠出物部分被制成適宜的長(zhǎng)度用于成形。這可例如通過(guò)擠出機(jī)下游安裝的切斷裝置以本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員已知的方式進(jìn)行。在操作步驟c.)中成形可例如在常規(guī)的成圓設(shè)備中進(jìn)行。在成圓設(shè)備中，然后將擠出物部分在其它酶相容的有機(jī)溶劑的存在下制成大致球狀或大致橢圓的形狀，酶相容的有機(jī)溶劑可以與操作步驟a.)中所用的酶相容的有機(jī)溶劑相同或不同。按照本文中描述的方法制備(基本上不含合成油)時(shí)，在成圓設(shè)備中擠出物部分的加工相對(duì)于其它已知的方法有改進(jìn)。例如，當(dāng)胰酶微丸芯形成大致球狀或大致橢圓形狀時(shí)只需要添加較低量的酶相容的有機(jī)溶劑，而且當(dāng)該處理用擠出機(jī)和成圓設(shè)備實(shí)施時(shí)較少的擠出物部分粘到成圓設(shè)備的部件上。其它實(shí)施方案包括胰酶微丸，其為腸溶包衣胰酶微丸芯。至于腸溶包衣，可以使用任何適合于將胰酶微丸芯輸送至腸上部且與胰酶微丸芯相容的腸溶包衣。實(shí)例是從美國(guó)專利5，378,462已知的腸溶包衣或市售的腸溶包衣如EudragitTM聚合物。優(yōu)選的腸溶包衣是不需要合成油存在的腸溶包衣。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)該胰酶微丸芯和按照本文中公開(kāi)公開(kāi)方法且不使用合成油制備的胰酶微丸，出人意料地顯示出與按照已知的方法使用礦物油如美國(guó)專利5,378,462中公開(kāi)的方法制備的胰酶微丸芯和胰酶微丸基本上相同的性質(zhì)。尤其是，不使用合成油制備的該胰酶微丸芯和胰酶微丸具有與按照使用合成油的方法制備的胰酶微丸芯和胰酶微丸類似的粒徑分布、堆密度，并以與其類似的產(chǎn)率獲得。另外，當(dāng)與使用合成油的類似的胰酶微丸相比時(shí)，不使用合成油制備的胰酶微丸芯顯示出相似的表面結(jié)構(gòu)外觀和相似的性能，當(dāng)用腸溶包衣包衣時(shí)得到胰酶微丸。在另一實(shí)施方案中，胰酶微丸芯上的腸溶包衣包含i)至少一種成膜劑；ii)至少一種增塑劑；和iii)任選的至少一種抗粘劑。在一實(shí)施方案中腸溶包衣占胰酶微丸總組合物的20%至30%重量，更優(yōu)選22%至26%重量，還更優(yōu)選22.5%至25。/。重量。用來(lái)制備腸溶包衣的成膜劑、增塑劑和抗粘劑(存在時(shí))在下文中通稱為"非溶劑包衣組分"。適宜的成膜劑包括瓊脂、CarbopoTM(卡波姆)聚合物(即高分子量的交聯(lián)丙烯酸型聚合物)、羧甲基纖維素、羧曱基乙基纖維素、角叉菜、醋酞纖維素、乙酸琥珀酸纖維素、乙酸纖維素偏苯三曱酸、殼多糖、玉米蛋白提取物、乙基纖維素、阿拉伯膠、羥丙基纖維素、乙酸琥珀酸羥丙基曱酯、羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯、羥丙基曱基纖維素鄰苯二曱酸酯、曱基丙烯酸-曱基丙烯酸乙酯-共聚物、曱基纖維素、果膠、聚乙酸乙烯酯鄰苯二曱酸酯、聚乙烯醇、蟲(chóng)膠、藻酸鈉、乙酸鄰苯二甲酸淀粉和/或苯乙烯/馬來(lái)酸共聚物或所述成膜聚合物的混合物。醋酞纖維素、羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯和/或甲基丙烯酸-曱基丙烯酸乙酯-共聚物是優(yōu)選的成膜劑。最優(yōu)選的是羥丙基甲基纖維素鄰苯二曱酸酯，例如HP55或HPMCPHP-50。合成油將不被認(rèn)為是優(yōu)選的成膜劑。上述成膜劑的列舉并非窮舉而僅僅是示例性的，因?yàn)楸绢I(lǐng)域的普通技術(shù)人員將理解也可以使用許多其它的成膜劑或成膜劑的組合。增塑劑相對(duì)于成膜劑可以通常以大于1.5%，典型地以2%至20%重量的量存在。增塑劑可以含具有12至30碳原子的飽和直鏈一元醇。更具體而言，可接受的增塑劑包括月桂醇、十三醇、肉豆蔻醇、十五醇、鯨蠟醇、十七醇、硬脂醇、十九醇、花生醇、山俞醇、巴西椋櫚醇、蠟醇、芳樟醇(corianylalcohol)、蜂花醇、乙酰基檸檬酸三丁酯、癸二酸二丁酯、甘油的脂肪酸酯、甘油、聚乙二醇、丙二醇、去水山梨糖醇脂肪酸、三醋精、枸櫞酸三乙酯以及所述增塑劑的混合物。優(yōu)選的增塑劑為鯨蠟醇、硬脂醇、枸櫞酸三乙酯以及它們的混合物。最優(yōu)選的增塑劑選自枸櫞酸三乙酯、鯨蠟醇以及枸櫞酸三乙酯和鯨蠟醇的混合物。當(dāng)鯨蠟醇以單獨(dú)的增塑劑使用時(shí)，按相對(duì)于成膜劑的重量計(jì)它可以以大于1.5%的量存在，典型地以2%至15%、優(yōu)選2%至10%的量存在。當(dāng)枸櫞酸三乙酯作為單一的增塑劑使用時(shí)，按相對(duì)于成膜劑的重量計(jì)它可以以5%至20%、優(yōu)選12%至15%的量存在。合成油將不被認(rèn)為是優(yōu)選的增塑劑。上述增塑劑的列舉并非窮舉而僅僅是示例性的，因?yàn)楸绢I(lǐng)域的普通技術(shù)人員將理解也可以使用許多其它的增塑劑或增塑劑的組合。在一實(shí)施方案中，增塑劑由鯨蠟醇和枸櫞酸三乙酯組成，按相對(duì)于成膜劑的重量計(jì)，它們一起以大于3%的量存在，典型地以4%至20%、特別是6%至15%、更特別是7%至10%的量存在。所述的鯨蠟醇和枸櫞酸三乙酯的混合物中鯨蠟醇與枸櫞酸三乙酯的重量/重量比可以是0.05:1至1:1,例如0.1:1、0.2:1、0.3:1、0.4:1、0.5:1、0.6:1、0.7:1、0.8:1或0.9:1。特別是，所述鯨蠟醇和枸櫞酸三乙酯的混合物中鯨蠟醇與和枸櫞酸三乙酯的重量/重量比可以是0.25:1至0.5:1,優(yōu)選0.3:1至0.45:1，更優(yōu)選0.35:1至0.4:1，甚至更優(yōu)選0.38:1至0.4:1(w/w)。腸溶包衣任選地包含抗粘劑。適宜的抗粘劑包括聚二曱基硅氧烷和蓖麻油。聚二曱基硅氧烷特別是聚二甲基硅氧烷iooo為優(yōu)選的抗粘劑。按相對(duì)于成膜劑的重量計(jì)抗粘劑通常以1.5%-3%的量存在于腸溶包衣中。合成油將不被認(rèn)為是優(yōu)選的抗粘劑。上述抗粘劑的列舉并非窮舉而僅僅是示例性的，因?yàn)楸绢I(lǐng)域的普通技術(shù)人員將理解也可以使用許多其它的抗粘劑或抗粘劑的組合。另一個(gè)實(shí)施方案提供制備胰酶微丸芯的方法，包括步驟aa.提供胰酶微丸芯，其中胰酶微丸芯基本上不含合成油；bb.提供包含下列成分的腸溶包衣溶液，i.至少一種成膜劑；ii.增塑劑，相對(duì)于至少一種成膜劑其量大于1.5%重量；和iii.任選的至少一種抗粘劑，和iv.—種或多種酶相容的有機(jī)溶劑；cc.將胰酶微丸芯用腸溶包衣溶液包衣，其中在包衣過(guò)程中胰酶樣￡丸芯的產(chǎn)品溫度保持在適合施加腸溶包衣溶液的溫度；和dd.將包衣的胰酶微丸芯干燥。在上述制備胰酶微丸的方法中，成膜劑、增塑劑、抗粘劑和酶相容的有機(jī)溶劑通常具有前面闡述的含義。優(yōu)選地，操作步驟aa.)中提制備。由于所述制備胰酶微丸的方法，即本文中描述的包衣方法，存在于腸溶包衣溶液中的藥學(xué)上可接受的殘余量的酶相容的有機(jī)溶劑還可以在干燥后存在于胰酶微丸中。應(yīng)當(dāng)理解包含藥學(xué)上可接受的殘余量的酶相容的有機(jī)溶劑的胰酶微丸在本發(fā)明的范圍內(nèi)。操作步驟bb.)可以在15°C-60。C之間的溫度下進(jìn)行。優(yōu)選在環(huán)境溫度(即室溫，大約在2(TC-30。C之間)下進(jìn)行操作步驟bb.)。適宜的酶相容的有機(jī)溶劑的實(shí)例包括丙酮、2-丁醇、叔丁醇、氯仿、二氯甲烷、乙醇、曱醇、l-丙醇、2-丙醇以及所述溶劑的混合物。作為酶相容的有機(jī)溶劑優(yōu)選丙酮、乙醇和2-丙醇或它們的混合物。丙酮為最優(yōu)選。上述操作步驟bb)中酶相容的有機(jī)溶劑的列舉并非窮舉而僅僅是示例性的，因?yàn)楸绢I(lǐng)域的普通技術(shù)人員將理解也可以使用許多其它的酶相容的有機(jī)溶劑或溶劑的組合。酶相容的有機(jī)溶劑典型地以6-10倍、優(yōu)選7-8倍制備本發(fā)明胰酶微丸所用非溶劑包衣組分的重量的量使用。例如，如果所述非溶劑包衣組分接近1.5g的總重量，那么在操作步驟aa)中可以使用9g-15g的酶相容的有機(jī)溶劑。在一實(shí)施方案中，在操作步驟cc.)中胰酶微丸芯的產(chǎn)品溫度通常保持在30°C-60X:之間，而包衣過(guò)程優(yōu)選在32X:-55X:之間，更優(yōu)選在35°C-50。C之間，最優(yōu)選在37°C-49C之間。如果在操作步驟cc.)中使用鯨蠟醇或鯨蠟醇和枸櫞酸三乙酯的混合物，則胰酶微丸芯的產(chǎn)品溫度優(yōu)選保持在40'C-46'C之間(包括范圍上下限)。保持胰酶微丸芯的產(chǎn)品溫度在優(yōu)選的溫度范圍內(nèi)，包衣導(dǎo)致胰酶微丸具有改善的抗胃酸性質(zhì)，特別是當(dāng)腸溶包衣包含鯨蠟醇和枸櫞酸三乙酯的混合物作為增塑劑時(shí)。操作步驟cc.)中包衣可通過(guò)本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員已知的任何步驟或方法來(lái)完成。優(yōu)選噴霧包衣。通常，操作步驟cc.)以如下的方式進(jìn)行腸溶包衣占胰酶微丸總組合物的20%至3()Q/。重量，優(yōu)選22%至26%重量、更優(yōu)選22.5%至25%重量。為獲得期望的腸溶包衣，操作步驟中cc.)中應(yīng)用的精確參數(shù)將取決于所用的包衣技術(shù)。本領(lǐng)域技術(shù)人員懂得當(dāng)運(yùn)用不同的包衣技術(shù)時(shí)如何獲得期望厚度的包衣膜。操作步驟dd.)中腸溶包衣的胰酶微丸芯的干燥通常在30°C-75。C之間、優(yōu)選在30°C-55。C之間更優(yōu)選在35°C-50。C之間進(jìn)行，并持續(xù)6小時(shí)-60小時(shí)的時(shí)間，優(yōu)選10小時(shí)-36小時(shí)的時(shí)間。動(dòng)物如人的腸上部，特別是輸送至小腸，通常輸送至十二指腸。因此，本發(fā)明的胰酶微丸用于預(yù)防和/或治療哺乳動(dòng)物如人的多種醫(yī)學(xué)病癥和消化障礙，包括不同起因如消化不良引起的胰腺外分泌不足，和/或用于預(yù)防和/或治療胰腺炎、嚢性纖維化、I型糖尿病和/或II型糖尿病。哺乳動(dòng)物如人的消化不良通常由于消化酶的缺乏，特別是內(nèi)源性脂肪酶的缺乏，但也包括蛋白酶和/或淀粉酶的缺乏。這種消化酶的缺乏的起因常常是胰腺(產(chǎn)生最大量和最重要的內(nèi)源性消化酶的器官)的機(jī)能減退(例如胰腺機(jī)能不全，通常被稱為胰腺外分泌不足)。如果胰腺機(jī)能不全是病理性的，中它可能是先天性的或后天獲得的。例如，獲得性慢性胰腺機(jī)能不全可由酒精中毒引起。例如，先天性胰腺機(jī)能不全可由疾病如嚢性纖維化引起。消化酶缺乏的后果可能是營(yíng)養(yǎng)不足和營(yíng)養(yǎng)失調(diào)的嚴(yán)重癥狀，它可伴隨有對(duì)繼發(fā)疾病的敏感性增加。在一具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明的胰酶微丸因此特別適合于治療任何起因的胰腺外分泌不足。在另一實(shí)施方案中，按照前述方法提供胰酶微丸，用于制備治療醫(yī)學(xué)病癥如消化障礙、胰腺外分泌不足、胰腺炎、嚢性纖維化、I型糖尿病和/或II型糖尿病的藥物。在另一實(shí)施方案中，提供一種治療醫(yī)學(xué)病癥如消化障礙、胰腺外分泌不足、胰腺炎、嚢性纖維化、I型糖尿病和/或II型糖尿病的方法，通過(guò)將治療有效量的前述胰酶微丸施用于需要這種治療的哺乳動(dòng)物患者來(lái)實(shí)現(xiàn)。其它實(shí)施方案包括含藥理學(xué)有效量胰酶的藥物組合物，其中胰酶為按照本文中描述的方法制備的含所述藥理學(xué)有效量胰酶的劑型適合于口服給藥的胰酶微丸形式。為了將酸不穩(wěn)定的藥物如胰酶適當(dāng)輸送至哺乳動(dòng)物如人的腸上部，腸溶包衣抗高達(dá)例如pH5.5的胃酸是必要的。隨后，需要將酸不穩(wěn)定的藥物釋放至腸上部，這意味著腸溶包衣必須在較弱的酸性環(huán)境中，例如在pH5.5或更高，特別是在pH6的酸性環(huán)境中釋放。本文中描述的胰酶微丸具有優(yōu)良的抗胃酸和胃酸保護(hù)性能，例如在pH1和/或pH5下的優(yōu)良保護(hù)性能。在這方面優(yōu)選增塑劑為上述鯨蠟醇和枸櫞酸三乙酯的混合物("CA/TEC-組合物")的本發(fā)明胰酶微丸。另外，CA/TEC組合物通常保持較高的脂肪酶含量，且通常具有比使用其它增塑劑的其它胰酶微丸低的含水量。此外，CA/TEC-組合物顯示出有利的溶出特性，其與目前出售的含胰酶的藥物例如以商品名Creon已知的藥物相當(dāng)。在本發(fā)明的其它實(shí)施方案中，提供包含一個(gè)或多個(gè)裝有本文中描述的胰酶微丸的容器的藥物包裝或試劑盒。與這類容器相關(guān)的可以是各種書(shū)面材料如使用說(shuō)明書(shū)，或其為管理藥品的制造、使用或銷售的政府機(jī)關(guān)規(guī)定的形式的廣告，該廣告反映被人或獸醫(yī)給藥用的制造、使用或銷售的機(jī)關(guān)許可。實(shí)施例以下實(shí)施例用于舉例說(shuō)明而不是限制本發(fā)明的內(nèi)容。其它適宜的改變和改進(jìn)為本領(lǐng)域技術(shù)人員通常遇到的各種變化形式，完全在本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)。A.胰酶微丸芯和胰酶微丸的制備1，未包衣的胰酶孩丈丸芯的制備將15.9kg的胰酶與3.975kg的聚乙二醇4000在市售的高分配混合器(highsharemixer)中混合，并用3.975kg的2-丙醇充分潤(rùn)濕。將所得混合物利用市售的擠出機(jī)擠出，其中擠出機(jī)安裝有具有0.8mm內(nèi)徑孔的沖孔模和安裝在下游的切斷裝置。壓縮時(shí)溫度低于50°C。利用切斷裝置將擠出的物質(zhì)切成長(zhǎng)度大約5nun的擠出物部分。將所得14.64kg的擠出物部分以大致等同大小的4份轉(zhuǎn)移至市售的成圓設(shè)備中并修圓，得到大致橢圓形或大致球形的微丸芯。成圓時(shí)另外加入135g的2-丙醇。在市售的連續(xù)真空干燥器(Vmsch型)中于35。C-50'C的溫度下干燥12小時(shí)后，將胰酶微丸分級(jí)，首先用3.15mm篩網(wǎng)(篩選尺寸過(guò)大的顆粒〉3.15mm),然后用0.7mm篩網(wǎng)(篩選尺寸過(guò)小的顆?！?.7mm)，之后用1.25mm篩網(wǎng)(篩選尺寸過(guò)大的顆?！?.25mm)，得到11.98kg的胰酶含量為80%且堆密度為0.67g/ml的胰酶微丸芯。2.胰酶微丸芯的腸溶包衣包衣溶液制備如下在室溫下將1623.2g的羥丙基曱基纖維素鄰苯二甲酸酯(HP55)、90.2g的枸櫞酸三乙酯、34.3g的鯨蠟醇和38.9g的聚二甲基硅氧烷IOOO加入到1403Qg的丙酮中，邊加邊攪拌。將5025g的胰酶微丸芯(類似于本文中描述的方法制備)裝入市售的流化床包衣機(jī)中，并在97-101kg/h的噴霧速率和1.7巴的氣壓下用上述制備的包衣溶液噴霧包衣直到達(dá)到期望的包衣膜厚度。監(jiān)測(cè)胰酶微丸芯的產(chǎn)品溫度并在包衣過(guò)程中維持在37°C-43。C之間。然后將所得胰酶微丸在市售的真空干燥器(V6tsch型)中于35。C-5(TC的溫度下干燥12小時(shí)。然后將干燥的胰酶微丸分級(jí)，首先用0.7mm篩網(wǎng)選(篩選尺寸過(guò)小的顆粒〈0.7mm)，然后用1.6mm篩網(wǎng)(篩選尺寸過(guò)大的顆?！?.6mm)，得到6532g的胰酶微丸，其中胰酶含量相對(duì)于腸溶包衣的胰酶微丸為60%。胰酶微丸的堆密度為0.69g/ml。按照上述的步驟制備其它胰酶微丸，以與上述包衣方法類似的方式施加不同的包衣得到其它胰酶微丸。其它胰酶微丸的組合物和包衣方法中的某些工藝參數(shù)在表l中給出。組合物按照美國(guó)專利5，378,462中描述的方法制備。比較組合物H按照上述方法稍作改變(即使用酞酸二丁酯作為包衣中的增塑劑)制備。所有批次都以實(shí)驗(yàn)室規(guī)模生產(chǎn)，除非另有注明。表l:(腸溶包衣的)胰酶微丸的組合物和可應(yīng)用的工藝參數(shù)<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>表l(續(xù));PEG-聚乙二醇；TEC-枸櫞酸三乙酯；CA-鯨蠟醇；HP55-羥丙基甲基纖維素鄰苯二曱酸酯；temp.=溫度；DBP=鄰苯二甲酸二丁酉旨；'-生產(chǎn)規(guī)模；n.a.:無(wú)數(shù)據(jù)。組合物G為目前可獲得的包含胰酶和輕質(zhì)礦物油的高質(zhì)量藥物組合物。組合物6、10、13、14和15為優(yōu)選的CA/TEC的組合物的實(shí)例。組合物3為含鯨蠟醇作為單獨(dú)增塑劑的優(yōu)選組合物的實(shí)例。B.腸溶包衣的胰酶微丸在PH1和pH5下抗胃酸的測(cè)定測(cè)定胰酶微丸的抗胃酸性(參見(jiàn)本文中的表l)。按照歐洲藥典(Ph.Eur.)通過(guò)在崩解測(cè)度儀中將胰脂肪酶微丸沉浸在0.1mol/1鹽酸中2小時(shí)測(cè)定表1中不同胰酶^L丸的抗胃液性(pHl)。然后將丸粒未溶解的部分從溶液中分離出，并按照Ph.Eur./TheInternationalPharmaceuticalFederation"(FIP)，P0Box84200;2508AETheHague;TheNetherlands的脂酶測(cè)定法測(cè)定其殘留的脂酶活性。這些腸溶包衣的抗胃酸性的測(cè)試結(jié)果顯示在表2中("pHl下的穩(wěn)定性")。另外，還在pH5下采用與前一段落中概括的相同條件進(jìn)行了類似的試驗(yàn)，除使用磷酸鹽緩沖液pH5.O(每升2.0g氯化鈉和9.2g躊酸二氫鈉一水合物調(diào)至pH5.O)代替0.1mol/1鹽酸作為溶劑使用之外?？刮杆嵝缘臏y(cè)試結(jié)果也在下面顯示在表2中("pH5下的穩(wěn)定性")。表1中胰酶微丸的抗胃酸性(參見(jiàn)上面)各自在表2中以溫育之后殘留的脂解活性相對(duì)于溫育之前所測(cè)樣品實(shí)際脂解活性的百分比(相對(duì)抗胃酸性)給出。脂解活性按照美國(guó)藥典(USP)專論"胰脂肪酶緩釋膠嚢"中描述的脂酶測(cè)定法測(cè)定。原則上，任何標(biāo)準(zhǔn)化和表征了的胰酶樣品都可用作脂酶參比標(biāo)準(zhǔn)。例如，預(yù)先確定的脂解活性標(biāo)準(zhǔn)可從"InternationalPharmaceuticalFederation"(FIP)，P0Box;84200;2508AETheHague;TheNetherlands中獲得。對(duì)于本發(fā)明而言，使用內(nèi)部的胰酶標(biāo)準(zhǔn)，其可根據(jù)請(qǐng)求從SolvayPharmaceuticalsGmbH，Hans—Boeckler-Allee20，30173Hannover,Germany獲得。表2:胰酶微丸在pH1和pH5下的相對(duì)抗胃酸性(穩(wěn)定性)<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>優(yōu)選的胰酶微丸的抗胃酸性(穩(wěn)定性)，相對(duì)于預(yù)先確定的胰酶脂解活性標(biāo)準(zhǔn)，在pHl為至少75。/。，尤其是至少85%，優(yōu)選為至少90%，更優(yōu)選為至少95%。如本文中公開(kāi)的其它優(yōu)選的胰酶微丸的抗胃酸性(穩(wěn)定性)，相對(duì)于預(yù)先確定的胰酶脂解活性標(biāo)準(zhǔn)，在pH5為至少75%,尤其是至少85%,優(yōu)選為至少90%，更優(yōu)選為至少95%。最優(yōu)選的胰酶微丸的抗胃酸性，相對(duì)于預(yù)先確定的胰酶脂解活性標(biāo)準(zhǔn)，在pHl為至少90。/。，其它抗胃酸性在pH5為至少90%。C.腸溶包衣的胰酶微丸溶出特性的測(cè)定按照美國(guó)藥典(USP)專論"胰脂肪酶緩釋膠嚢"中描述的試驗(yàn)方法對(duì)表1中具有增強(qiáng)的抗胃酸相的不同腸溶包衣的胰酶微丸(參見(jiàn)上面)的溶出特性進(jìn)行測(cè)定。對(duì)胃液的抗性的測(cè)定按照USP在標(biāo)準(zhǔn)化的條件下(37°C，100rpm)在溶解設(shè)備(籃儀器USP)中使用無(wú)酶的胃液進(jìn)行2小時(shí)。然后將腸溶包衣的胰酶微丸未溶解的部分從溶液中分離出，并轉(zhuǎn)移到USP的攪拌槳儀器里，其中攪拌槳儀器內(nèi)裝有pH6.0的磷酸鹽緩沖液以測(cè)定酶的通常在37"C和50rpra下攪拌90分鐘(參見(jiàn)下表3中精確的時(shí)間點(diǎn))。根據(jù)USP專論"胰脂肪酶緩釋膠嚢"中描述的脂酶測(cè)定法在選定時(shí)間點(diǎn)(參見(jiàn)表3)之后測(cè)定脂酶活性。溶出特性測(cè)試的結(jié)果以下面的"實(shí)際脂酶活性中殘留的脂酶活性的百分率"(參見(jiàn)表3)給出。表3:在磷酸鹽緩沖液中腸溶包衣的胰酶微丸的溶出特性(n.a.:沒(méi)有數(shù)據(jù))_i<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>對(duì)于表3中提供的溶出特性試驗(yàn)結(jié)果，進(jìn)行組合物"G"和"H"的比較。所述比較是才艮據(jù)"GuidanceforIndustry"，SUPAC-MR，ModifiedReleaseSolidOralDosageForms(1997年9月)通過(guò)計(jì)算相似因數(shù)(f2)進(jìn)行。確定兩比較曲線相似性的2個(gè)容許極限是(i)因素(f2)>50和(ii)在任何溶解樣點(diǎn)的平均偏差不應(yīng)當(dāng)大于15%。當(dāng)應(yīng)用上述確定相似性(f2=71.8)的容許極限時(shí)就發(fā)現(xiàn)胰酶微丸組合物"H"的溶出特性(參見(jiàn)表1)可被認(rèn)為與參比胰酶^L丸組合物"G"的溶出特性相似(參見(jiàn)表1)。本文中引用的所有參考文獻(xiàn)，包括出版物、專利申請(qǐng)和專利，都在此引入作為參考，如同其中分別和明確注明將引入作為參考的每份參考文獻(xiàn)在本文中全文闡述一樣。在本公開(kāi)文本的數(shù)值以范圍給出的情況下，除非另有明確說(shuō)明，否則各個(gè)范圍限值通常包含在其中且屬于所給范圍的部分。本公開(kāi)文本中(尤其是下面的權(quán)利要求書(shū)中)術(shù)語(yǔ)"一個(gè)"和"一種"和"該，，以及相似的提法要理解為既包括又包括復(fù)數(shù)，除非本文中另有指明或與上下文明顯相抵觸。本文中描述的所有方法以任何適當(dāng)?shù)捻樞蜻M(jìn)行，除非本文中另有指明或另外與上下文明顯相抵觸。本文中提供的任何和所有實(shí)例、或示例性的語(yǔ)言(例如，如，優(yōu)選，優(yōu)選地)，僅僅旨在進(jìn)一步舉例說(shuō)明公開(kāi)的內(nèi)容，而不構(gòu)成對(duì)權(quán)利要求范圍的限制。說(shuō)明書(shū)中沒(méi)有語(yǔ)言應(yīng)解釋為表明任何未提出的要素對(duì)本發(fā)明的實(shí)施必要的。因此，本發(fā)明包括適用法律允許的本發(fā)明所附權(quán)利要求中列舉的主題的所有改變和同等物。此外，上述要素以其各種可能的變化形式的任何組合都包括在本發(fā)明中，除非本文中另有指明或另外與上下文明顯^氐觸。權(quán)利要求1.一種制備胰酶微丸芯的方法，包括步驟a.制備包含下列成分的可擠出混合物i.10％至95％胰酶；ii.5％至90％的至少一種可藥用粘合劑；iii.0％至10％的至少一種可藥用賦形劑；和iv.一種或多種酶相容的有機(jī)溶劑，其量足以形成可擠出的混合物；其中各成分的百分比為占胰酶微丸芯的重量/重量而且組分i.)、ii.)和iii.)總共100％重量；b.擠出可擠出的混合物以產(chǎn)生胰酶微丸芯；c.將胰酶微丸芯在其它酶相容的有機(jī)溶劑的存在下形成大致球狀或大致橢圓的形狀；和d.從胰酶微丸芯除去一種或多種酶相容的有機(jī)溶劑，使得胰酶微丸芯基本上不含所述的一種或多種酶相容的有機(jī)溶劑；其中胰酶微丸芯基本上不含合成油。2.權(quán)利要求1的方法，其中胰酶以胰酶微丸芯的70%至90%重量/重量的量存在且粘合劑以10%至30%重量/重量的量存在。3.權(quán)利要求l的方法，其中沒(méi)有可藥用賦形劑存在。4.權(quán)利要求l的方法，其中粘合劑選自聚乙二醇1500、聚乙二醇2000、聚乙二醇3000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、羥丙基甲基纖維素、聚氧乙烯、聚氧乙烯-聚氧丙烯的共聚物以及所述有機(jī)聚合物的混合物。5.權(quán)利要求l的方法，其中粘合劑為聚乙二醇4000。6.—種胰酶微丸芯，可通過(guò)權(quán)利要求1的方法獲得。7.—種胰酶微丸，包含如權(quán)利要求7中定義的胰酶微丸芯和腸溶包衣。8.如權(quán)利要求7中定義的胰酶微丸，其中腸溶包衣不包含合成油。9.如權(quán)利要求8中定義的胰酶微丸，其中腸溶包衣包含aa.至少一種成膜劑，選自瓊脂、卡波姆聚合物、羧甲基纖維素、羧甲基乙基纖維素、角叉菜、醋酞纖維素、乙酸纖維素琥珀酸酯、乙酸纖維素偏苯三甲酸、殼多糖、玉米蛋白提取物、乙基纖維素、阿拉伯膠、羥丙基纖維素、乙酸琥珀酸羥丙基曱酯、羥丙基曱基纖維素乙酸琥珀酸酯、幾丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸乙酯-共聚物、甲基纖維素、果膠、聚乙酸鄰苯二甲酸乙烯酯、聚乙烯醇、蟲(chóng)膠、藻酸鈉、乙酸鄰苯二甲酸淀粉、苯乙烯/馬來(lái)酸共聚物以及所述成膜聚合物的混合物；bb.增塑劑，選自枸櫞酸三乙酯、鯨蠟醇以及枸櫞酸三乙酯和鯨蠟醇的混合物，相對(duì)于至少一種成膜劑其量大于l.5%重量；和cc.4壬選地包含，至少一種抗粘劑。10.權(quán)利要求9的胰酶微丸，其中成膜劑為羥丙基曱基纖維素鄰苯二甲酸酯。11.權(quán)利要求9的胰酶微丸，其中增塑劑由鯨蠟醇和枸櫞酸三乙酯組成，相對(duì)于成膜劑它們共同存在的量大于3%重量。12.權(quán)利要求9的胰酶微丸，其中增塑劑為鯨蠟醇，相對(duì)于成膜劑以大于1.5°/。重量的量存在。13.—種制備胰酶微丸芯的方法，包括步驟aa.提供如權(quán)利要求6中定義的胰酶微丸芯；bb.提供腸溶包衣溶液，其包含i.至少一種成膜劑，選自瓊脂、卡波姆聚合物、羧甲基纖維素、羧甲基乙基纖維素、角叉菜、醋酞纖維素、乙酸纖維素琥珀酸酯、乙酸纖維素偏苯三曱酸、殼多糖、玉米蛋白提取物、乙基纖維素、阿拉伯膠、羥丙基纖維素、乙酸琥珀酸羥丙基曱酯、羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯、羥丙基曱基纖維素鄰苯二甲酸酯、曱基丙烯酸-甲基丙烯酸乙酯-共聚物、甲基纖維素、果膠、聚乙酸鄰苯二甲酸乙烯酯、聚乙烯醇、蟲(chóng)膠、藻酸鈉、乙酸鄰苯二甲酸淀粉、苯乙烯/馬來(lái)酸共聚物以及所述成膜聚合物的混合物；ii.增塑劑，選自枸櫞酸三乙酯、鯨蠟醇以及枸櫞酸三乙酯和鯨蠟醇的混合物，相對(duì)于至少一種成膜劑其量大于1.5%重量；和iii.任選地包含，至少一種抗粘劑，和iv.—種或多種酶相容的有機(jī)溶劑；cc.將胰酶微丸芯用腸溶包衣溶液包衣，其中在包衣過(guò)程中胰酶微丸芯的產(chǎn)品溫度保持在適合施加腸溶包衣溶液的溫度；和dd.將包衣的胰酶微丸芯干燥。14.一種藥物組合物，包含如權(quán)利要求6中定義的藥理學(xué)有效量的胰酶微丸芯或如權(quán)利要求7中定義的胰酶微丸。15.權(quán)利要求14的藥物組合物，其中胰酶微丸芯或胰酶微丸為適合口服給藥的劑型。16.權(quán)利要求14或權(quán)利要求15的藥物組合物，其中胰酶微丸芯、胰酶微丸和/或它們各自的口服劑型被進(jìn)一步裝入至少一種選自膠嚢、小袋、泡罩或瓶子的外包裝中。17.如權(quán)利要求6中定義的胰酶微丸芯或如權(quán)利要求7中定義的胰酶微丸的用途，其用于制備治療消化障礙、胰腺外分泌不足、胰腺炎、嚢性纖維化、I型糖尿病和/或II型糖尿病。全文摘要本文中描述了一種制備和使用胰酶微丸芯的方法，以及按照該方法可獲得的胰酶微丸芯，其基本上不合合成油。進(jìn)一步描述了腸溶包衣的胰酶微丸。在一實(shí)施方案中，提供一種包含具有腸溶衣的胰酶微丸的藥物組合物，其中腸溶衣被設(shè)計(jì)成能將胰酶輸送至哺乳動(dòng)物腸上部釋放。文檔編號(hào)A61K38/46GK101242812SQ200680029728公開(kāi)日2008年8月13日申請(qǐng)日期2006年8月15日優(yōu)先權(quán)日2005年8月15日發(fā)明者C-J·克爾恩,F·斯切斯尼,G·呂塞辛,G·施利奧特,J·歐肯申請(qǐng)人:索爾瓦藥物有限公司