專利名稱：：甲狀腺素化合物用于人體燒傷和脂肪沉積的治療的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及局部用甲狀腺素和甲狀腺素類似物的領(lǐng)域，包括燒傷治療和皮下脂肪及蜂窩組織。更具體而言，本發(fā)明涉及以不連續(xù)和間歇形式局部施用的無毒濃度或齊糧的甲狀腺素化合物，以M^、暴露給患者的甲纟鄉(xiāng)突素的量。相關(guān)現(xiàn)有技術(shù)甲狀腺素、甲狀腺素^f以物和甲狀腺素樣分子經(jīng)核受體和其它生理系統(tǒng)與人體相互作用。對于人類，該受體C-erb-A蛋白家族包括人甲狀腺受體a-l，人甲^R^受體a-2(其與激素的結(jié)合很少或沒有)，人甲狀腺受體P-1，和人甲狀腺受體P-2和p-3受體。甲狀腺素的受M人體的所有組織中都存在，包括人的皮膚、心臟和大腦。已經(jīng)知道甲狀腺素還經(jīng)細胞表面^TM改變線粒體的化學(xué)過程，以及經(jīng)除了信使RNA代謝改變以外的甲狀腺素代謝酶(脫碘酶)的甲狀腺素控制與人體相互作用。在任何的作用機制中，這些激素被認(rèn)為是在人體內(nèi)循環(huán)的碘化甲狀腺原氨酸，并由甲狀腺原氨酸組成甲狀腺素T4、三-碘化甲狀腺原氨酸、二-碘化甲狀腺原氨酸和乙酸衍生物四碘甲狀腺乙酸(Tetmc)、三碘甲狀腺乙酸(TnAc)和二碘甲狀腺乙酸(Diac)。除了天然存在的甲狀腺素外，許多甲狀腺素激動齊訴口拮抗劑(甲狀腺素樣化合物或甲>1娜素#^似物)也己經(jīng)在過去的60年中被合成出來了，并且成為許多學(xué)術(shù)和專利出版物的主題。在人的皮膚內(nèi)甲^btii素的存在還沒有被i:，妾證實。在過去50年的許多美國和國際專利都描述了多種具有甲狀腺素樣激動劑或拮抗劑生物及核受體結(jié)合活性的分子結(jié)構(gòu)，所述活性通常被描述在抗甲狀腺腫的大鼠實驗，線粒體功能的改變，兩棲動物變態(tài)實驗，或心臟重量的增加，膽固醇的M^或阻斷與其核受體結(jié)合的激素能力并阻止可觀糧的生物活性中。甲狀腺素樣結(jié)構(gòu)的一些實施例包括但不限于在以下美國專利中描述的結(jié)構(gòu):US6，979,750、6，960,604、6,794，406、6,803，480、6，794，406、6,777,442、6，608,049、6,555,582、6,380,255、6,326,398、6,266,622、6,236,946、6,107,517、5,883,294、5,401,772、5,061,798、4,910,305、4,826,876、4,766,121。這些專利均引用在這里作為參考。藥學(xué)效果因化合物和施用的不同而不同。在代謝、半衰期、在特定藥學(xué)部位的親和力、對無關(guān)藥學(xué)目標(biāo)的毒性、種屬差異、分配系數(shù)、分子電荷等的不同都對確定一^#定化合物的有用性起作用。但是，甲狀腺素對人的作用效果不同于那些動物。例如，對兩棲動物來說，甲狀腺素影響再生和發(fā)育的變化，例如尾巴的缺失和變態(tài)。對于大鼠來說，過量的甲狀腺素增加了生長激素從腦垂體中的遞送，生長、激素可以調(diào)節(jié)愈合。這樣的生長激素的增加在人類中沒有發(fā)現(xiàn)。在給予外源性甲狀腺素的雞中，生長激素水平下降，如在美國專利5,168,102中顯示的那樣。在嚙齒類動物中，有機體的總甲狀腺素碘代謝的大部分發(fā)生在皮膚，而在人類中則還沒有發(fā)現(xiàn)這樣的代謝。由于和人類相比較甲狀腺素生物化學(xué)方面的差異，大鼠模型無法有效地確定甲狀腺素的毒性，并且毒理學(xué)家主張研究者iOT其它的模型。除了動物和人的甲狀腺素的差異，基本的遺傳因素如促腎上腺皮質(zhì)激素遞送激素受體定位在人和嚙齒類動物皮膚中有很大的不同，皮膚的兩個部分，真皮和表皮的結(jié)構(gòu)在毛發(fā)密度和許多化學(xué)物的滲透性方面是不同的。由于皮膚再生的干細胞存在于毛發(fā)的囊泡中，有理由假定大鼠和人類的受傷模型是從不同的基線開始的，大鼠最初有更多的干細胞。還已知人類傷口愈合不同于其它哺孚L動物。在成年人中，典型的切除傷口會在幾周的時間內(nèi)經(jīng)歷20-30%的收縮，而在其它哺乳動物中收縮速率和程度一般都要高些(例如大鼠傷口收縮愈合在80-90%)。美國專利3,198,702披露了一種在大鼠中改善疤痕形成的治療燒傷的方法，但沒有觀察到對愈合時間的效果。燒傷的愈合無論治療和不治療都需要14天。該專利披露了一種局部燒傷治療組合物以及在燒傷的大鼠中局部施用的應(yīng)用具有愈合特性的化合物的方法。這些披露的化合物中的一個是三碘甲狀腺乙酸(TriAc)。所有的燒傷者陸14天愈合，并且該專利沒有披露治療燒傷愈合更快的證據(jù)。有效的化合物假定的濃度范圍是0.01-5%，范圍是0.1-3%。該專利特別說明了低于10Mg/100gms(0.01%)濃度的乳膏是無效的，雖然正確的藥理學(xué)預(yù)測可能是每個區(qū)域面積的藥物劑量(如在6,221,911中列舉的)。該專利沒有披露乳膏的施用頻率和數(shù)量。該專利被弓l用在這里作為參考。阻斷表皮中的角質(zhì)層導(dǎo)致藥物的大約15倍高的吸收。由于三碘甲狀腺乙酸(TnAc)的量要使200克的大鼠甲狀腺機能亢進的值為大約7微克(Burger,EuropeanJournalofEndocrinology(1997)137537-544)，施用3,198,702中披露的100iU制劑至阻斷角質(zhì)層的傷處將提供大鼠200微克的三碘甲狀腺乙酸(TriAc)，其為引起甲狀腺機能，30倍的量。接著，施用12ug或更低的T-3纟舒未破損皮膚的大鼠弓跑甲狀腺機能規(guī)。因此，用于該患者的濃度多于足以弓胞大鼠甲狀腺機能雄和產(chǎn)生全身性甲狀腺機能織的量。由于角質(zhì)層破壞，可能有大量的藥物iSA全身，弓胞非局部的影響。后來的研究披露了給大鼠節(jié)細水中加入小量的T-3足以弓胞它們甲4鄉(xiāng)辯幾能規(guī)，并產(chǎn)生同樣改善的如3,198,702中所述的斑痕形成，但對遭受切除和移植5周后的大鼠燒傷的愈^Iit沒有改變(JoumalofCutaneousPathologyVolume1Page113-June1974)。該專利中沒有任何人類局部施用乳膏治療;^矢的臨床證據(jù)，也沒有為此目發(fā)展的任何用于人類的藥物。PCT申請WO96/40048和美國專利6,221,911顯示甲狀腺素和甲狀腺素樣化合物，特別是三碘甲狀腺乙酸(TnAc)、T-3、T4和其它合成的甲狀腺素類似物在以局部制劑施用時，大體具有對人皮膚相同的生物話性。這些文獻都被引用在這里作為參考。在已建立的人類皮膚模型和人類皮膚本身中，基因表達陣列被用于比較不同劑量甲狀腺素和甲狀腺素樣分子和那些視黃酸、糖皮質(zhì)激素和維生素D產(chǎn)生的基因表達。三碘甲狀腺乙酸(TnAc)被發(fā)現(xiàn)可調(diào)節(jié)一些對皮膚結(jié)構(gòu)和功能重要的基因的表達。根據(jù)這些檢測，其它甲狀腺素化合物和甲狀腺素樣化合物也具有類似于三碘甲狀腺乙酸(TnAc)的作用。美國專利6,221,911披露了局部施用甲狀腺素或甲狀腺素樣^T產(chǎn)生與甲狀腺機能，狀態(tài)相比不同的人類皮膚的表mM。實施例1至3中披露了膠原基因和角蛋白1和TGF-p在局部對人皮膚或^^替代物單一施用的誘導(dǎo)。實施例4披露了用甲狀腺素治療嚙齒類動物的切除傷口。其它實施例披露了局部施用甲^B素對表皮生長的影響。在美國專利6^221,911中描述的基因產(chǎn)品的變化與更多的分化狀態(tài)有關(guān)，包括膠原產(chǎn)物。美國專利6，380,255披露了用于局部施用治療皮膚萎縮、皮膚生長、J^傷口預(yù)處理和與糖尿病皮膚病有關(guān)的萎縮癥的組合物。在處理的人，膚中發(fā)現(xiàn)了增加的活性成纖維細胞。組合物包括至少一種甲狀腺素或甲狀腺素樣化合物和藥學(xué)可接受的基質(zhì)。該專利文獻中披露的一種甲狀腺素化合物是三碘甲狀腺乙酸(TnAc)。該專利被引用在這里作為參考。Bukhonova等人的1978年(Bukhonova，A丄andMirolyubova，LocalEffectofHormonalFactorsontheCourseofRepairProcessesintheSkinofIrradiatedAnimals,ProceedingsofaConferenceoftheOMSKDivisionoftheAil-RussianScientificSocietyofAnatomy,Histology,andEmbryology(1978))文獻中披露了給受輻射動物的皮膚施用激素可以使皮膚愈合，所述激素包括醋酸脫氧皮質(zhì)酮和甲狀腺素，在動物切除傷口處施用面積1.5cm乘1.5cm(僅在邊緣她含真皮和表皮)。但是，普通技術(shù)人員都知道輻射典型地會使動物甲狀腺機能減退。BiMionova僅僅是給動物補充了它們?nèi)笔У募谞钕偎?，并因此，動物的愈合更佳。甲狀腺機能減退的動物不如正常動物愈合的好。相反，甲狀腺機能減退的人在愈合方面沒有困難。那些受輻射的動物具有功能上的甲狀腺機能減退并且在切除傷口表面施用甲狀腺素乳膏的任何效果僅僅是在甲狀腺機能減退狀態(tài)下缺失的甲狀腺素的替代。Safer等人的(Thyroid，2001，volllp717-724)文,示局部施用T-3而非胸莫內(nèi)注射T-3在現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)知道足以改變?nèi)硇缘腡4水平，在小鼠中影響真皮和表皮的生長。Safer等人出版公開了胸漠內(nèi)注射T-3改善甲狀腺機能減退小鼠的傷口愈合(Endocrinology145(5):2357-2361，2004)。T-3在每日施用足夠量的調(diào)節(jié)全身T隱4水平的情況下，還加快甲狀腺腫大的小鼠非熱切除傷口的愈合(Endocnnobgy146(10);44254430，October2005)。另外，Ladenson出版公開了甲狀腺機能減退的人在傷口愈合上沒有障礙(LadensonPW，LevinAA，RidgewayEC，DanielsGH1984Complicationsofsurgeryinhypothyroidpatients.AmJMed77:261-266)。美國專利6，852,706披露了甲狀腺素對嚙齒類動物心臟傷愈合的負面影響，提出了甲狀腺素受體的激活和/或細胞表面^^信使經(jīng)由細胞表面受體導(dǎo)致嚙齒類動物膠原產(chǎn)物的;^]>和傷口愈合的減漫。用500ng的T-3連續(xù)以緩漫縦的小丸給小鼠施用形成甲狀腺機能亢進，激素的遞送在至少幾天時間內(nèi)完成，發(fā)現(xiàn)具有減慢心臟傷口愈合的作用。有趣的是，甲狀腺素水平在人心月幾才更塞后急劇下降。很明顯甲狀腺素激動齊樹該人類患者的皮膚的效果顯示與甲狀腺素對嚙齒類動物心臟傷的效果不同。三碘甲狀腺乙酸(TnAc)及其鹽在減少蜂窩組織中的應(yīng)用在FR2.153.202(7134447)文獻中被披露。FR2197577(72.30781)披露了用于相同目的的各種三碘甲狀腺乙酸(TnAc)的衍生物，包括具有相同功效的對羥基酯。EP060776披露了jg^蜂窩組織的三碘甲狀腺乙酸(TnAc)異丙基衍生物的活性。CH6428511168/80披露了用于減少蜂窩組織的三碘甲狀腺乙酸(TnAc)和葡糖胺聚糖(glycosoaminoglycans)的月旨質(zhì)體制劑。GB1354263和BE784267披露了三碘甲狀腺乙酸(TnAc)用于減少脂肪沉積的應(yīng)用。GB1400851涉及三碘甲狀腺乙酸(TnAc)乙酯禾口烷基羧酸衍生物的合成以及它們與水蛭素、透明質(zhì)酸酶、蛋白酶和脂酶結(jié)合用于減少蜂窩組織。FR2356427披露了治療蜂窩組織的方法，通過電離作用每三天施用，期限不確定，三碘甲狀腺乙酸(TnAc)為100m^100克賦形劑，與酶和粘多糖組合使用而不單獨JOT三碘甲狀腺乙酸(TriAc)。術(shù)語電離作用不確定。RR2357246披露了一種用于治療蜂窩組織和皮下水腫的組合物，包含20mg甲狀腺素/100g賦形劑，還需要肝素、腎上腺素和酶以及還含有剩余的組合物成分中的滲透isa劑。美國專利出版物2004/0234592披露了一種組合物，其含有至少一種甲狀腺素化合物或甲狀腺素樣化合物、親水相形成成分、氨基醇和至少兩種乳化劑或軟化劑輔料。三碘甲狀腺乙酸(TnAc)是該申請中優(yōu)選的甲狀腺素或甲狀腺素樣化合物。該申請被弓閱在這里作為參考。本領(lǐng)域需要改善的、安全和有效的燒傷和皮膚漬瘍的治療方法，其減少了治療和愈合的時間。本領(lǐng)域還需要更安全有效和方便的M^皮下脂肪沉積和/或蜂窩組織的局部用方法，不會弓l起甲狀腺機能亢進的癥狀。這在甲狀腺素施用于破損皮膚時尤為重要?，F(xiàn)有技術(shù)中沒有涉及局部甲狀腺素和其對以物間歇施用的概含。發(fā)明和，用于治療燒傷的局部帝躋抱括三碘甲狀腺乙酸(TnAc)。要治療的燒傷優(yōu)選是一度和二度燒傷。局部制劑包括藥學(xué)有效量的每100ml藥用賦形劑基質(zhì)中邀老小于10mg的三碘甲狀腺乙酸(TnAc)。在一個ife選的具體實施方式中，制劑僅僅被間歇地施用。在另一個具體實施方式中，用于降低皮下脂肪的局部制齊抱括三碘甲狀腺乙酸(TnAc)。局部制劑tt^包括每100ml藥用賦形齊ij基質(zhì)中l(wèi)-20mg的三碘甲狀腺乙酸(TnAc)。局部制劑m藥學(xué)有效量的三碘甲狀腺乙酸(TnAc)，優(yōu)選每cmM、于500ng。更,地，三碘甲狀腺乙酸(TiiAc)的量小于每cm2200ng。在該具體實施方式中，局部制劑，僅在運動前被施用。在一個,的具體實施方式中，制劑僅僅被間歇地施用，t^每周不jS3iH次。在一個具體實施方式中，本發(fā)明的局部用制劑優(yōu)選遞送三碘甲狀腺乙酸(TnAc)小于500ng/cm2。在其它具體實施方式中，可相應(yīng)調(diào)整其它的化合物、載體和遞送方法。另一個，的具體實施方式提供了一禾中甲狀腺乳膏透皮吸收的有效性的分析方法。附圖簡要說明附圖l(照片l)在顯示燒傷4天后(第4天)，在小面積三碘甲a鄉(xiāng)夷乙酸(TnAc)局部制劑施用24小時后。局部制劑還在72小時前被施用在W^燒傷區(qū)域。只用制劑在24小時前處理的小面積可以看作是具有在暗背景下降低紅斑的輕微的條紋區(qū)域。第二次向整^h燒傷區(qū)域施用藥物在拍照后進行。附圖2(照片2)顯示劍矢5天后(第5天)，在第4規(guī)全部劍勞面積施用藥物20小時后的圖片。表皮頓褐色并開始脫落。即便是在劍勞最深的區(qū)域，在表皮脫落處光澤的外觀顯示上皮形成的開始。附圖3(照片3)顯示在燒傷6天后(第6天)，在第4天第三次施用大約48小時后拍的照片。全部受傷區(qū)域都長出新的再生皮膚。發(fā)明詳述口服500ilg的甲狀腺素會誘發(fā)一些人的猝死。本發(fā)明涉及以非連續(xù)和間歇的方式局部施用非毒性濃度或劑量的甲狀腺素化合物，以減少暴露量。為了本發(fā)明的目的，間歇被定義為每日小于一次，為每周小于三次。為了本發(fā)明的目的，本文可互換使用的術(shù)語"甲狀腺素化合物"或"甲狀腺素樣化合物"是任何可能的化學(xué)實體，包括肽，其與甲狀腺素受體TRd或e結(jié)合，用受體結(jié)合分析實驗領(lǐng)啶的離解常數(shù)Kd低于lyM(與其相同的倒數(shù)締合常數(shù)IQ大于106—樣)，使用純的或基本上純的天然或重組的包含有配體結(jié)合區(qū)域的甲狀腺素a或P受體，或天然生成的含有例如可溶解的大鼠核甲狀腺素受體制劑的甲狀腺素受體。所述配具有^1以于天然激素的激動作用時可以被認(rèn)為是激動劑，或在化合物拮抗天然激素作用時可以被認(rèn)為是拮抗劑。部分激動齊0/拮抗劑也可以存在。這J^供了一種與例如兩棲動物蛻變的^t測相比更為容易的標(biāo)準(zhǔn)化測定方法用于分類目的，但是不假定任何的特定的機理，和任何它們具有相同方式的藥理學(xué)作用，或具有相同機理等等的推測。應(yīng)用上述的親和力的假定，排除了許多化合物，艦本領(lǐng)棘說是已知的。三碘甲狀腺乙酸(TnAc)是一禾中甲狀腺素激動劑，其效能大約與T-3相當(dāng)，而在其結(jié)合方面具有輕微的P選擇性。雖然本申請?zhí)貏e討論了應(yīng)用三碘甲狀腺乙酸(TnAc)的實施例，但由于其它甲狀腺素激動齊他合物或甲>1^突素樣化合物中的許多都顯示有生物學(xué)分析中類似的皮膚效果和有效濃度，它們也可以被選擇使用而不背離本發(fā)明的主旨。這些化合物中的一些，可以用，的檢測方法檢測適當(dāng)?shù)挠H和力和檢測藥理學(xué)效果，包括但不限于(Jorgensen，ThyroidhormonesandAnalogs，p107-204，inHormonalPeptidesandProteins，Ed.ChoLi，1978文獻中應(yīng)用的命名和生物活性，該文獻結(jié)合在這里作為參考)三-碘化甲狀腺氨酸(3,5,3'-三碘甲腺原氨酸，T3);D和L甲狀腺素(T4);3，3'5'三-碘化甲狀腺氨酸(反相T3);3,3'-二碘甲腺原氨酸T3和T4類似物例如3，5,3',-三碘代-L-甲狀腺原氨酸甲基酯;3,5,3'-三碘代-L-甲狀腺原氨酸鹽fr雄;L-甲狀腺素鹽酸鹽；四碘甲狀腺乙斷3-[4-(4-羥基-3,5-二碘代苯氧萄-3,5-二碘代苯蜀醋酸)；三碘甲狀腺乙酸([4-(4-羥基-3-碘代苯氧基)-3,5-二碘代苯基]醋酸)；四碘甲腺丙酸(Tetraprop);三碘甲腺丙酸([4-(4-羥基-3-碘代苯氧基)-3,5-二碘代苯基]丙酸)；T4Bu;T3Bu;甲^j鄉(xiāng)剣安；三碘甲狀腺胺；(5-苯甲氧基-2-甲氧基苯萄-(2-甲氧基嘧啶_5_基)_甲醇；苯甲氧基-2-甲氧基苯基)-(6-甲基吡啶-3-基)甲醇；(5-苯甲氧基-2-甲氧基苯萄-(5-溴代；甲氧基吡啶A萄甲醇；(5-苯甲氧基_2-甲氧基苯萄-(2,6-二氟代吡啶-3-萄醇；(5-苯甲氧基-2-甲氧基苯萄-(2-甲氧勘比啶-4_萄甲醇；4-甲氧基-3-[(2-甲氧基嘧啶-5-萄甲蜀苯酚；4-甲氧基-3-[(6-甲基吡淀_3-基)甲基]苯酚；5-苯甲氧基-2-甲氧節(jié)基溴化物；(5-苯甲氧基-2-甲氧基苯基-(6-氯代噠口秦3-萄-乙腈；4-苯甲氧基-2-[2-甲氧基噻唑-5-基]甲萄苯甲醚；6-[(5-羥基-2-甲氧基苯萄甲萄噻唑-2-(3H);3，-雜芳基甲基卓)-甲基-^-二硝基-N-三氟-乙酰基-L-甲狀腺原氨酸乙基酯；3'-雜芳基甲基-3，5-二-碘代-4')-甲基-N-三氟-乙酰基-L-甲^?。≡彼嵋一?；3,3',5-三-碘代-L-甲4鄉(xiāng)l原氨酸(T3)的3'-雜芳基甲基類似物；3'-取代的甲狀腺素3,3'5-三碘-L-甲狀腺原氨酸(T3)衍生物；IA3，-T2;DL隱Br2I;L-Br2iPr;L-Me2I;L-Me3;L-Me4;L畫Me2Ipr;DL-ImeI;L-3,5-二甲基-3'-異丙基甲狀腺原氨酸pIMIT);DL-BPT4;B-trmc;BP-tetrac;DL-SBT3;DL-SBT4;DL德T3;認(rèn)-tetrac;T2F;T2C1;T2Br;T2Me;T2Et;T2iPr;T2nPr;T2sBu;T2tBu;T2iBu;T2Phe;T2F2;T2C12;T2Me2;3,5,3'-三碘代-D-甲狀腺原氨酸；3,5-二碘代-4-羥基苯基丙酸pIHPA);芳基躬酸；(芳基氨萄醋酸；芳基丙酸；芳基硫代乙酸；(芳氧基)醋酸；3,3'-T2;3,5-T2;3',5'-T2;a-甲基-3,5,3'-三碘代甲腺醋酸，a-甲基-3,5,3'-三碘代甲腺丙酸，和，a-甲基-3,5,3',5'-四碘代甲腺丙酸；碘化甲狀腺原氨酸或甲腺醋酸或碘4株并呋喃的亞甲基-和羰基橋連類似物；3,5-二碘代4-(2-N，二乙基氨基乙氧萄苯基《2-丁基苯并呋喃-3-基)甲醇鹽酸鹽；[2-甲基-3<3,5-二碘代4-(2^，二乙基氨基乙氧基)-苯甲?；?苯并呋喃鹽酸鹽];2-正丁基-3-(3,5-二碘代4-羧甲氧基-苯甲?；?苯并呋喃；2-甲基-3-(3，5-二碘代4-羥基-苯甲?；?苯并呋喃；2-甲基-3-(3,5-二碘代4-羧甲氧基-苯甲基)苯并P夫喃；4'-羥基3'-碘代-3,5二碘代4-(2-N,N-二甲基氨基-(乙氧萄二苯甲酮鹽酸鹽；2-丁基-3-(3-碘代4-羥基苯甲?；?苯并呋喃；4',4-二羥基3'3,5-三碘代-二苯甲烷；[3,5-二碘代4-(2-N,N-二乙基氨基乙氧基)苯基-(2-丁基苯并呋喃-3-萄甲醇鹽酸鹽；2-甲基；(^-二碘代"4-P-N,N-二乙基氨基乙氧基)-苯甲酰基)苯并呋喃鹽酸鹽；2-正丁基-3-(3,5-二碘代4-羧基甲氧基-苯甲?；?苯并呋喃；2-甲基-3-(3,5-二碘代-4-羥基-苯甲?；?苯并呋喃；2-甲基-3-(3,5-二碘代4-羧基甲氧基-苯甲萄苯并呋喃；4'-輕基-3'-碘代-3,5-二碘代_4-(2->^-二甲基氨基-乙氧萄二苯甲酮鹽麟；2-丁基-3-(3-碘代-4-羥基苯甲?；?苯并呋喃；4',4-二羥基-3'3，5-三碘代-二苯甲烷；3,5-二乙基3'-異丙基甲狀腺原氨酸(D正T);和IpTA2(3,5二碘代-3'異丙基甲腺醋,和其藥學(xué)可接魏和衍生物。另外，在出版物E.BorngraeberS等人的(2003)Ligandselectivitybyseekinghydrophobicityinthyroidhormonereceptor.ProcNatlAcadSciUSA100:15358-153文獻中討論的化合物，類似物CGS23425和GC-l和GC-24,或任何其它的甲狀腺素樣化合物都可以選擇iOT。這兩篇文,弓閱在這里作為參考。本發(fā)明優(yōu)選施用的三碘甲狀腺乙酸(TnAc)的量遠小于口服的用于燒傷的替代劑量，并且顯著降低了人的愈合時間并沒有全身性的毒性反應(yīng)。在一個優(yōu)選的具體實施方式中，大約1/20至1/40常規(guī)每日替代劑量被間歇地用于治療燒傷，導(dǎo)致M:iooy。的愈^l度的增加。本發(fā)明披露了小劑量的內(nèi)源性甲狀腺素，三碘甲狀腺乙酸(TnAc)，對燒傷使用兩次，可具有大約兩倍的醫(yī)學(xué)文獻中所提出的燒傷愈^I度。施用的量小于每400cm280ug，或為口服日劑量的l/l^至l/35h之間，這取決于臨床的設(shè)定的2040ug/kg。在一個具體的實施方式中，至少48小時內(nèi)提供激素的給藥。本發(fā)明給予的局部甲狀腺素的量遠小于人每日基礎(chǔ)的激素替代齊糧，相對于每周或每月基礎(chǔ)的量則幾乎小到?jīng)]有，甲狀腺素被間歇地給藥。本發(fā)明還提出了皮下脂肪的減少，不管皮月夫結(jié)構(gòu)中是否存在蜂窩組織、(這里定義為覆在上面皮膚的凹形外觀)。有許多現(xiàn)有技術(shù)的專利涉及蜂窩組織，有一些討論了皮下脂肪或周緣的變化。一種200mg三碘甲^lg乙酸(TnAc)/100g的乳膏，每日施用兩次，在法國用于蜂窩組織(其中包括皮l^滲透iiSt劑)，但從來沒有用于劍窮，膚潰瘍。沒有報導(dǎo)三碘甲狀腺乙酸(TnAc)在4芳口愈合方面的愈合時間的^y^，盡管該藥已在市場上銷售30年了。雖然相同的化合物被用于法國、比利時、阿根廷、巴西已有30年，但是沒有披露其在運動時的醫(yī)學(xué)功效或有利于皮下脂肪減少。盡管作為現(xiàn)有技術(shù)已有40年，現(xiàn)在仍沒有應(yīng)用甲狀腺素化合物或甲狀腺素樣化合物的燒傷或皮l^漬瘍的藥物。本發(fā)明的含有三碘甲狀腺乙酸(TnAc)的乳膏是通過將三碘甲狀腺乙酸(TnAc)溶角祐適當(dāng)?shù)娜荦R哩并加入到乳膏基質(zhì)中制備而成的。乳膏雌含水65-75%，含有大約30%的固體，并且pH觀pH試會嫩測為小于7(更雌是5~6.3)。可選擇地，其它己知的藥學(xué)載體，無論是化學(xué)的還是物理的，都可以被應(yīng)用。例如，三碘甲狀腺乙酸(TriAc)還可以用在油包7K或7k包油的乳膏基質(zhì)的油相中，應(yīng)用至貼片a皿是^M貼片)，浸漬至格子或薄紗，或裝載固體液體納米顆粒，或脂質(zhì)體，如本領(lǐng)域已知的那樣。其它可選擇的包括物理遞送系統(tǒng)如微針敷齊蜮由無線頻率微通道加速的敷劑，可以一般地需要^1>的甲狀腺素或甲狀腺素樣化合物。乳膏可以是半固體乳液，如本領(lǐng)域已知的水包油或油包水乳膏，采用陰離子、非離子或陽離子乳化。水包油乳膏被應(yīng)用在本發(fā)明的實施例中。由于甲狀腺素和合成的甲狀腺素樣分子可以是羧酸基陰離子、苯酚陰離子或兩性離子或胺，或根據(jù)蹄啲pH值和甲狀腺素的化學(xué)性質(zhì)而不帶電荷，賦形劑盼性質(zhì)如本領(lǐng)域已知的那樣可以被調(diào)節(jié)。本發(fā)明的組合物可以常規(guī)地以一個單元劑量包裝形式被供給，該包裝包括一個塑料容器，例如可以是泡、或吹塑模制的或注射的，與可撕開的塑料或鋁箔的頂部一起，該包裝包含單元劑量組合物。單元劑量包裝量的一些例子包括但不限于lml、2ml、lg、2g或5g。在一個具體實施方式中，組合物包括每100ml藥物賦形齊U基質(zhì)小于10mg的三碘甲狀腺乙酸(TnAc)。在該具體實施方式中組合物優(yōu)選被每日應(yīng)用小于一次。在另一個具體實施方式中，組合物包括每100ml藥物賦形劑基質(zhì)小于1mg的三碘甲狀腺乙酸(TnAc)或以物理遞送裝置進行遞送。在該具體實施方式中組合物可以被每日施用而不會弓l起全身反應(yīng)。在一個具體實施方式中，本發(fā)明包括三碘甲狀腺乙酸(TiiAc)和卩單選擇或P擇或(3三選擇的卩腎上腺素能激動劑，例如多巴酚丁胺、多培沙明(dopexamine)、沙丁胺醇或雙氯醇胺或雷托巴胺(Ractopamine)或舒喘靈(Salbutamol)l^黃素或酚乙醇胺或SR58611(—種優(yōu)選的3-腎上腺素受##動齊0)，或部分激動劑例如CGP12177的結(jié)合，所有都包含適用于局部施用的藥物基質(zhì)，，在用于治療蜂窩組織或減少皮下脂肪的時候使用。在另一個具體實施方式中，局部三碘甲^H乙酸(TnAc)制劑包括三碘甲狀腺乙酸(TnAc);適于局部施用的藥用基質(zhì)；和選自下列的化合物可立寧；福司柯^(forskolin;)以及可立寧和福司柯林的組合。三碘甲狀腺乙酸(TnAc)對燒傷和深度皮膚潰瘍的治療包括甲狀腺素化合物三碘甲狀腺乙酸(TnAc)游離酸的燒傷或深度皮膚潰瘍的治療減少了治療和愈合時間。三碘甲狀腺乙酸(TnAc)局部用制劑4t選被用于治療真皮組織沒有完全遭至喊壞的劍另。三碘甲狀腺乙酸(TnAc)局部制齊Uttif包手雜100ml藥物賦形劑^M小于10mg并且tt^與傷處接觸的施用濃度小于160,爾。制劑僅被間歇地施用，或不連續(xù)施用。在一個具體實施方式中，乳膏的施用小于每日一次。在一個優(yōu)選的具體實施方式中，三碘甲狀腺乙酸(TriAc)制劑的pH值小于7，更j繼的pH值為5-6.3?？缮藤彽乃幱眉墑e的三碘甲狀腺乙酸(TnAc)為二碘甲腺醋酸(Dmc)、四碘甲腺醋酸(Tetoc)和三碘甲狀腺乙酸(TnAc)的混合物，通常的組成為0.2°/『0.5%的Diac、1.0-2%的Tetoc和98.8-97.5%的TnAc，該混和物用于這里的實施例。燒傷或深度皮膚潰瘍制劑，優(yōu)選呈乳膏形式，可以通過應(yīng)用透明質(zhì)酸和抗生素加以改善，所述抗生素例如是桿菌肽、新霉素、磺胺嘧啶銀和甲磺滅膿，或其它可配伍的藥物。離子如鋅離子和其它因子，例如維生素E也可以使用。本發(fā)明的三碘甲狀腺乙酸(TnAc)制劑i^是半固僻L膏或脂質(zhì)體帝躋廿，例如Novasome(IGI，Inc)或噴霧或固,體纟內(nèi)米顆粒用于治療人的,。在一個具體實施方式中，三碘甲狀腺乙酸(TriAc)制劑是用于治療;^勞的三碘甲狀腺乙酸(TnAc)的油^7jC乳膏或7jC包油乳膏。在另一個具體實施方式中，三碘甲狀腺乙酸(TnAc)制劑是貼，或特別雌的是基質(zhì)貼，或吸附在水膠體敷料或其它敷料上。在一個具體實施方式中，可任選地加入庫拉索戸對aloevera)。在另一個具體實施方式中，棕櫚酸視黃酯、泛醇和維生素E、生，醋酸酯、d-a維生素E和D、la維生素E，單用或聯(lián)合應(yīng)用，加入到局部制劑中。為了本發(fā)明的目的，維生素E被描述為八個抗氧劑的家族四種生育酚a、P、y和5，和四種生育三烯i)(tocotrienols:K也有a、P、Y和5)以及它們的鹽、堿和酸。這些成分各自，為每100g遞送系統(tǒng)含小于1g的濃度。本發(fā)明燒傷的治療顯著地減少了治療和愈合的時間?，F(xiàn)有技術(shù)中部分區(qū)域二度燒傷的愈合時間通常為約19天(參見MedGenMed2001Mar6;3(2):3)。現(xiàn)有技術(shù)沒有披露應(yīng)用本發(fā)明的局部制劑而可能有5-6天的愈合時間。本發(fā)明皮膚潰瘍的治療f,使先前不愈合的潰瘍愈合。實施例1使用局部T-31mg以30ml的磺胺嘧啶銀軟膏形式進行初步的實驗。在右側(cè)大腿燒傷和起皰區(qū)域每日施用乳膏兩周。另外一個區(qū)域單獨用磺胺嘧啶銀軟膏處理。軟膏每次以小于lml的薄層施用，施用兩周。發(fā)現(xiàn)相對于單獨^fOT磺胺嘧啶銀軟膏來說，只有上皮形成方面有小的變化，并且產(chǎn)生很多細胞碎片和炎癥征兆。6周后，治療區(qū)域顯示少量的變紅和少量的皮膚變色。其它傷如^f方，用局部T-3或局部三碘甲狀腺乙酸(TnAc)治療，在大約3天內(nèi)連續(xù)施用顯示有增加的炎癥征兆。實施例2在該實施例中，用每100mg乳膏基質(zhì)含7.5mg的三石典甲狀腺乙酸(TnAc)治療青年成人燒傷患者，用PhPHast棒(Merck)測定的pH值為5.5。含zK量為65-76%，固體含量大約為30%。半固體乳膏包括水、乳化劑、庫拉索蘆薈和小于1%的d-醋酸生育酚或等f介物、泛醇和棕櫚酸,見黃酯。在灼傷的第0天，整夜施用冰。傷口顯示大片的微紅，面積大約為15乘30cm，顯白皮膚面積大約為10乘10cm。在第一天晚上，^f方后24小時，在全部區(qū)域施用乳膏，量為遠遠小于l克(每400cmM、于80ug)。最嚴(yán)重的起皰和麻木處于發(fā)白的區(qū)域。接下來過了48小時，傷處M有所減輕，白色區(qū)域變成粉紅色，然后變成紅色。擴展至膝蓋的外部區(qū)域保持紅色。因此該燒傷為裂口厚度二度燒傷和區(qū)域三度燒傷。沒有可見的或其它明顯的征兆顯示首次用藥有任何效果。在第3天ah，在燒傷后72小時，再次施用乳膏，只在最初發(fā)白區(qū)域中起皰最嚴(yán)重的小塊區(qū)域施用。以條帶形式施用乳膏并只在施用的區(qū)域使紅斑和觸痛MiK在施用乳膏前，全部區(qū)域都顯示亮紅色。如附圖1顯示，該小塊的施用區(qū)i^傷處產(chǎn)生變化，在施用后24小時觀察到在所施用區(qū)域反襯出減輕的皮膚發(fā)紅。在傷處用藍色標(biāo)記出輪廓。標(biāo)記的內(nèi)部區(qū)域顯示受傷區(qū)域的減小。在該區(qū)域疼痛也大幅減輕，但在其它燒傷區(qū)域沒有什么變化。在第4天^1再在^傷處施用乳膏。，晚上疼痛消除。附圖2顯示在第5天，在整個區(qū)域第二次用藥20小時后的照片。劍勞的齡區(qū)職脫落過程中呈現(xiàn)褐色表皮。皮膚實際上己完全上皮再生。這個過程是14天，小于先前平均的愈合19天。在傷處沒有炎癥征兆或感染。附圖1和2相隔大約36小時。不再進一步施用乳膏。第二天，保持紅褐色的上皮層脫落。附圖3顯示第6天，在第4天最后施用乳膏后的48小時的照片。這是自燒傷起第六個24小時的時間段。如此，在5至6個24小時時間段內(nèi)，部分厚度二度急性燙傷，燒傷完全上皮再生。燒傷輪廓在確定傷，緣下清晰可見。最受影響的區(qū)職施藥6個月后最為顯著，呈現(xiàn)小的4乘5cm顏色更深的區(qū)域。在該區(qū)域的一部分，三碘甲狀腺乙酸(TnAc)低頻率間歇施用t恭賣約6個月。l年半后，不再有深著色或疤痕存在。令^t京奇的是，以比現(xiàn)有技術(shù)教導(dǎo)的無效濃度0.01%低25%的濃度0.0075%的乳膏，不連續(xù)地用于劍勞，不改變或暫時改變甲狀腺腫大的人的TSH，當(dāng)口月艮會導(dǎo)致決速愈合。實際上，間歇治療愈合劍饑匕連續(xù)用T-3治療要快得多。實施例348歲的三項活性運動員患者，患有自行車座潰瘍，癥纟犬為自尾骨至肛門處的連續(xù)的裂口。深度皮膚壓迫性潰瘍是因自行車座椅的壓皿成的。這種壓迫傷經(jīng)常有滲出物并總是濕的。該裂口有l(wèi)-2mm寬，2-3mm深。它耐受多種柜臺銷售的類固醇和抗真菌乳膏和羊毛脂。用Oxystat治療酵母菌感染也解決不了問題。即使有時部分愈合，在用三碘甲纟;^突乙酸(TnAc)0.006%濃度的乳膏(6mg/100g)治療前也要J教賣大約2個月之久。乳膏在每隔一天施用的基礎(chǔ)上施用4次，用量僅僅夠治療約20cm2，有時每隔三天用藥一次。治療4吏傷在接下來的幾周時間內(nèi)基本愈合。皮膚保持完整接近6個月。在該實施例中的皮膚漬瘍不iOT間歇給藥的乳膏是不愈合的。減少蜂窩組織和皮下脂肪的治療包含三鵬甲狀腺乙酸(TnAc)的局部制齊,如乳膏在運動前以間歇的不連續(xù)的方式給藥能減少人的蜂窩組織和皮下脂肪沉積。在一個,的具體實施方式中，不連續(xù)的給藥是每日少于一次。在一個更優(yōu)選的具體實施方式中，不連續(xù)的給藥是每周三次或更少。在一個優(yōu)選的具體實施方式中，運動進行30併中至2小時后施用制劑。在另一個雌的具體實施方式中，運動進行30併中至l小時后施用制劑。在另一個雌的具體實施方式中，三碘甲狀腺乙酸(TriAc)制劑的pH值小于7，更^^的pH值為5-6.3。在一個更ifcit的具體實施方式中，需要產(chǎn)生明顯減少蜂窩組織或M^皮下脂肪的施藥總數(shù)小于30次，通常小于20次。三碘甲狀腺乙酸(TnAc)制劑的包裝標(biāo)簽或說明書說明僅在運動前施用。在本發(fā)明的一個具體實IW式中，甘油檢觀,于確定本領(lǐng)^#"述的局部用甲狀腺素或甲狀腺素樣分子局部應(yīng)用時穿過皮1^表面屏障和調(diào)節(jié)1旨肪女、角率的作用效果。更特別地，該具體實施方式im應(yīng)用甘油檢測確定本領(lǐng)域所述的局部用甲^SI素或甲狀腺素樣分子在局部以小于每日通常用于治療或替代齊(遣的單劑口服劑量的量施用時調(diào)節(jié)脂肪懶軍的作用效果。由本領(lǐng)域已知的其它方法進行的酶或發(fā)光血漿甘油檢測，或甘油檢測tm用于確定甲狀腺素的效果，例如GC-MS(Bemert等人的J.Chromatography,578，pl-7，1992，，該文獻引用在這里作為參考)。本發(fā)明顯示局部用三碘甲4鄉(xiāng)突乙酸(TnAc)具剤艮強的脂肪分解作用。在進食的情況下，先前施用局部三碘甲狀腺乙酸(TnAc)在運動后顯著改變?nèi)搜猑tf油水平，因此局部施用三碘甲狀腺乙酸(TnAc)和甲狀腺素樣激動齊跌似物能夠弓胞人顯著程度的脂肪分解。令人驚奇的是，本發(fā)明顯示，在低強度運動前局部大于500cm2的皮膚范圍施用120ug的三碘甲狀腺乙酸(TnAc)能夠顯著地改變循環(huán)的甘油濃度(一種脂肪分解的測定)。甲狀腺素和甲狀腺素樣激動劑用于皮膚的量大約是替代或治療劑量所用的每日單劑口服劑量的l船。這里所描述的三碘甲狀腺乙酸(TnAc)到達和影響脂肪組織的能力可以是人的皮膚運動影響或是伴隨運動代謝分泌變化的結(jié)果。在現(xiàn)有技術(shù)中，無論是繪圖，患者的評定量表，還是肢體周緣的測定都用于間接測定局部用三碘甲狀腺乙酸(TnAc)在治療蜂窩組織和肥胖癥中的效果。這些測定不證明對脂肪組織有直接的作用。對人的甲狀腺素效果的標(biāo)準(zhǔn)測量是TSH檢測(AdvisoiyCommitteeforPharmaceuticalScienceBriefingDocumentLevothyroxineBioequivalenceAdvisoryCommitteeMeeting-12-13March2003;FDA.Transcriptofthe^MeetingoftheAdvisoryCommitteeforPharmaceuticalScience，March13，2003，F(xiàn)oodandDrugAdministrationPublicMeetingonLevothyroxineSodiumTherapeuticEquivalenceMay23，2005，該文獻被弓間在這里作為參考)。TSH是最敏感最廣泛地能有效測定血清中甲狀腺素水平微小變化的參數(shù)。兩倍的T-4水平的變化會弓l起10倍的TSH的變化。甘油的檢測可用于確定藥物制劑在其直接應(yīng)用至脂肪組織或口服或非胃腸給藥時的脂肪分解，并有效地在至少25年時間用于在運動中測定T-3和T4以及其^S敫素。例如Pfeifle等人的HormoneMetab.Res.12，p711，1980應(yīng)用甘油檢測確定在細胞培養(yǎng)中脂細胞的腎上腺素育諫l微中的甲狀腺素水平。Hellstrom等人的JournalofClinicalEndocrinologyandMetabolismVol.82，No.11997研究了在細胞培養(yǎng)中在分離的甲狀腺機能亢進的患者棚旨細胞上附加的腎上腺素的作用。Henrik等人的TheJournalofClinicalEndocrinology&MetabolismVol.87，No.11496649752002研究了急性生長激素給藥對禁食^I犬態(tài)的受訓(xùn)運動員在運動中的血槳甘油水平的影響。還沒有得到直接在皮下脂肪組織施用藥物的透皮遞m漿甘油水平的檢測。這些文獻均引用在這里作為參考。因為確信沒有局部用制齊噲影響脂肪，軍而不會影響全身性代謝或沒有藥理作用，治療劑局部l^t皮給藥的甘油水平的檢測的應(yīng)用在本發(fā)明之前還沒有完成。本發(fā)明顯示，在低強度運動前，在大于500cm2的皮膚范圍局部施用120ttg的三碘甲狀腺乙酸(TnAc)育激顯著地改變循環(huán)的甘油濃度。這是低于先前給予人的藥物的最小劑量。TSH對給人施用三碘甲^H乙酸(TnAc)是非常敏感的。M僅30y。在幾小時時間內(nèi)短暫改變TSH而影響人體生理學(xué)的最小劑量是350ug(Menegay，JugeandBurger,ACTAEndocnnologica,1989，121p651A58)。該藥以任何方式，非胃腸道、口服或局部給藥，在120ug劑量水平上給藥都沒有觀察到對人的影響。沒有任何形式的促進滲透劑用于局部給藥的制劑。而且，近來的研究顯示在局部應(yīng)用甲狀腺素，無論是T4還是三碘甲狀腺乙酸(TnAc)，不管以多倍劑量的甲狀腺素，對于三碘甲^H乙酸(TnAc)應(yīng)用類似制劑但更高的應(yīng)用劑量，都沒有對TSH水平，或其它甲狀腺素功能檢測如血清T-3和T-4的影響(Santuu等人的TheJournalofCMcalEndocrinology&Metabolism88(6):2825-2830，2003，Yazdanparast等人的THYROID,14，5，p3452004)。因此，血漿甘油7K平是與TSH無關(guān)的甲狀腺素功能的檢測。實施例1含三碘甲狀腺乙酸(TnAc)的乳膏通過溶解三碘甲纟犬腺乙酸(TnAc)在魏的溶劑中并加入到乳膏基質(zhì)中制備而成。乳膏含水65-75%和大約30%的固體，pH試紙coloipHast(Merck)檢測值為5.5。三碘甲狀腺乙酸(TnAc)還可以如本領(lǐng)域己知的方法被加入至鵬包水或水包油乳膏基質(zhì)的油相中，或填充至固體納米顆粒中，或以脂質(zhì)體施用，或以基質(zhì)貼片施用。在該實施例中，一名27歲的非月巴胖女性施用每100ml基質(zhì)中含8mg-16mg的三碘甲狀腺乙酸(TnAc)游離酸的乳膏至右上部后大腿部位和右側(cè)臀部。乳膏僅在運動前被施用。更特別的是，在輕微的運動前30併中至2小時用藥。輕微運動包括下部肌肉組織的運動，包括長距離行走、慢跑或在健身房的運動，包括輕微的阻力運動或登樓梯、跑步機等等。施用的乳膏的量總低于5ml，只要足夠覆蓋鵬區(qū)域，通常低于2ml。因此，每次施用的三碘甲狀腺乙酸(TnAc)的量低于0.16mg-0.3mg。對于大多數(shù)用藥，施用的乳膏的量低于3ml，通常低于1.5ml。在這些用藥中，用藥量低于0.4mg并且在至少一部分用藥中施用的量為80"g。運動每周一至三次。因此，乳膏的施用為每周一至三次。2克的乳膏，大約2ml，足以覆蓋臀部、大腿后部和前腰部區(qū)域。白光3"d全身掃描儀，例如由TC2制備，或掃描激光3d全身掃描儀例如由HumanSolutions制備，或攝相用3-d成像系統(tǒng)例如由Inspeck制備或Visimage系統(tǒng)可以用于臨床研究中人體周緣連續(xù)時間的測定和用于評估產(chǎn)品改變?nèi)梭w夕卜形和和形狀和蜂窩組織和皮下脂肪效果的體積測定。在十二次施藥后，觀察到了顯著了改變。皮膚光滑并且先前存在的蜂窩組織也少有存在的跡象。在臀部的輪廓減小和更光滑并和衣物更松弛的配合。得到這樣的結(jié)果用了不到30次的用藥并且施用低于100ml的乳膏。為本發(fā)明的實踐，,的藥物施用為每周不皿三次。實施例2一名40歲的非肥胖女性每周跑步20英里，臀部偵靦有脂肪沉積并且一直沒有任何變化。1.5-2ml的乳膏，用每100ml基質(zhì)中含有9mg的三碘甲狀腺乙酸(TriAc)，在運動前大約30分鐘在這些部位涂敷一周1至3次，接下*11動，運動通常是跑步。2-3周內(nèi)觀察不到變化。但是用藥5周后，月旨肪堆積顯著變化以至幾乎看不出來了。實施例3和這里所述的制劑相比，商購的產(chǎn)品是16至33倍的濃度，每日兩次施用而不是每周二至三次。本發(fā)明顯示70-140倍的減少甲狀腺素每周的施用量可產(chǎn)生基本上比現(xiàn)有技術(shù)中安全性增加的結(jié)果。該實施例顯示支持前面實施例的生物學(xué)娜。甘油是在血液中甘油三酯的分解而形成的，甘油三酯是一種脂肪細胞內(nèi)存貯的脂肪。甘油濃度在受訓(xùn)運動員運動時的血液中增加，特別是在隔夜禁食后.它是脂肪細胞的分解的量度。該實施例用于甘油^t測，以確定局部施用本領(lǐng):^ff述的甲狀腺素或甲狀腺素樣^在局部應(yīng)用時增力卩脂肪分解的效果。更為特別的是，該實施例用于甘油檢測，以確定局部施用本領(lǐng)域所述的甲狀腺素或甲狀腺素樣分子在以低于每日通常用于治療或替代劑量的單劑口服劑量的量局部施用時在溶解脂肪的效果。三名甲狀腺功能正常，無心血管疾病史的成年人(A、B和Q用于測定實驗，他們有不同的年齡、性別、體重指數(shù)、體表面積和體力活動。年齡變化從小于25歲(受試者A)至超過40歲(受i式者B和C)。BMI變化從18(A)、20(C)至30(B)。體力活動最大者為受i式者A，其中有最低的BM并且最年輕。另外兩個受試者通常每周運動少于三小時。給予三碘甲狀腺乙酸(TriAc)前兩小時只進食水而不食^t物和飲料。短暫的禁食后，受試者處于進食狀態(tài)，血漿甘油水平預(yù)期在運動中不變化，如同對適宜年輕的受試者的文獻報導(dǎo)那樣(Coyle等人的JApplPhysiol.1985Aug;59(2):429-33，該文獻引用在這里作為參考)。這里的進食狀態(tài)是指個體不經(jīng)過隔夜的禁食。典型的三碘甲狀腺乙酸(TnAc)如實施例1和2那樣施用，配制的稱重量的半固體乳膏含120"g的三碘甲狀腺乙酸，將其(TriAc)給藥到右側(cè)和左側(cè)大腿、臀部和前腹部區(qū)域，表面積遠超過600cm2。乳膏的量以及相應(yīng)的三碘甲狀腺乙酸(TriAc)的量不根據(jù)年齡、性別或體重而改變。乳膏的施用是間隔的間隔至少兩天。不同于本實施例的劑量，例如，每cn^的三碘甲狀腺乙酸(TnAc)的量高于或低于該水平者阿以應(yīng)用，特別是隨著藥用載體或皿^g的z變化而調(diào)整。靜脈血漿甘油樣枯輕微運動前35-40併中內(nèi)取得，并同時^^三碘甲狀腺乙酸(TnAc)的乳膏或不含三碘甲狀腺乙酸(TnAc)的等份的乳膏。受試者休息30分鐘，然后以確定的方式運動，按其65-70%年齡調(diào)整到最大心率，或調(diào)整Precor544EFX橢圓訓(xùn)練器110-120的步幅。用偏振無線監(jiān)測裝置連續(xù)監(jiān)測心率。將室溫設(shè)在72-84華氏度。每kg消耗的卡路里(得自Precor)連續(xù)從參與者得到，在每一個運動期間是每kg消耗的基礎(chǔ)值，通常大約3.0-3.5卡路M/kg(參見表4)。運動30^H中并按程靴整5么H中后，進行另一次血漿甘油分析。將樣本ffl3t冷藏并在0-10小時后離心，每次運動采用差不多相同的方式，冷藏》鵬設(shè)定為-4(TC，^f頓Sigma-Aldnch血漿甘油測定法在脫蛋白作用后進行測定。運動時間固定在一天的規(guī)定時間內(nèi)。第二天，重復(fù)該實驗。j!,是對照組一天，然后處理組一天。計算出運動前后用或不用三碘甲狀腺乙酸(TnAc)的變化數(shù)據(jù)以及相對于用或不用三碘甲狀腺乙酸(TnAc)的基線值的變化百分?jǐn)?shù)。典型的三碘甲狀腺乙酸(TnAc)產(chǎn)生很強的作用效果。最年輕的受試者有最好的變化，顯示出脂肪組織按年齡對甲狀腺素i秀導(dǎo)的脂肪懶軍作用的低敏感性，很可能是由于生長激素或其它激素或細胞因子的影響，或是受心輸出量的響應(yīng)的增加的影響。值得注意的是，三碘甲狀腺乙酸(TnAc)在適宜年輕人的進食狀態(tài)下，在30分鐘內(nèi)產(chǎn)生在運動中誘導(dǎo)血漿甘油7乂平的變化，盡管文獻教導(dǎo)運動不會誘導(dǎo)受訓(xùn)年輕人在進食狀態(tài)下的血^甘油水平的變化(Coyle等人的文獻)。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>表2<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>表3<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>表4<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>表1顯示運動中三碘甲狀腺乙酸(TnAc)會引起脂肪懶率。表2顯g動后甘油濃度數(shù)值變化的排列。表3顯^ii動后甘油濃度數(shù)值相對于基線百分?jǐn)?shù)變化的排列。表4顯示運動中每公斤消耗的平均卡路里。對于這些組，安慰劑組的甘油濃度平均增加了12爾，或在發(fā)生舒緩運動時的基線讓29%，以及在運動中^ffi三碘甲狀腺乙酸(TnAc)平均增加了37爾，或124%的上升。局部三碘甲狀腺乙酸(TnAc)增加運動引起月巴胖的血漿甘油300%的下降。艦另一種手段，^f細三碘甲狀腺乙酸(TnAc)孚L膏在相同量的運動中有三{咅量的脂肪下降。應(yīng)用甘油濃度百分?jǐn)?shù)的變化，三碘甲狀腺乙酸(TnAc)以大約400%增加了運動燃燒脂肪的效果。雖然在表中未體現(xiàn)，在不運動的情況下施用三碘甲纟犬腺乙酸(TnAc)，兩名受試主做目對于基線沒有響應(yīng)(13%(B)禾口-40%(C))，并且最年輕的受試主體(A)在一個實驗中在運動中有大約1/3有響應(yīng)(不運動為80%而運動為250%)。應(yīng)用MaimWhitneyU統(tǒng)計學(xué)40或2.5，n=l5，百分?jǐn)?shù)的變化在兩倍的O.Olp水平上有顯著的差異。應(yīng)用兩尾t-檢i^t均等或不均等方差的樣本總體進行的基線和治療組的百分?jǐn)?shù)變化有顯著差異，p值小于0.01。甘油濃度的變化在應(yīng)用一不均等方差的尾t-檢驗中有顯著差異，p值為0.03。甘油濃度的變化在應(yīng)用兩不均等方差的-尾t-檢驗中有顯著差異，p值為0.058。應(yīng)用假定均等方差樣本總體的一或兩尾t-檢驗，p值為0.01或0.005。F-檢-^顯示總樣本有顯著差異。該實施例顯示在運動前局部施用三碘甲狀腺乙酸(TnAc)顯著地改變運動后人類血漿的甘油ZK平，因此局部施用的三碘甲狀腺乙酸(TnAc)和甲狀腺素樣激動齊樓似物能夠弓胞人類顯著程度的脂肪分解。甲狀腺素或甲狀腺素樣激動劑類似物在皮膚上施用的劑量低于補充或治療劑量的單劑口服的日劑量。脂肪分解效果旨,M:在運動前間歇地應(yīng)用局部制齊靦維持。在本申請中提及的所有專利、出版物和其它參考文獻都全文弓閱在此作為參考。因此，應(yīng)當(dāng)理解這里描述的本發(fā)明的具體實施方式僅僅是說明本發(fā)明的原理。在這里參考的詳細說明的具體實施方式不限制本發(fā)明要求的范圍，只是那些技術(shù)特征視為本發(fā)明的必要技術(shù)特征。權(quán)利要求1.一種用于治療人類燒傷或深度皮膚潰瘍的三碘甲狀腺乙酸局部用制劑，包含每100ml藥用賦形劑基質(zhì)小于10mg的三碘甲狀腺乙酸。2.權(quán)利要求l所述的制劑，其中制劑間歇地施用。3.權(quán)利要求2所述的制劑，其中每日施用制劑少于一次。4.權(quán)利要求1所述的審擠U，其中在每cm2的劍方處腦數(shù)量小于500ng的制劑。5.權(quán)利要求4所述的制劑，其中在每cm2的^f方^il送數(shù)量量小于200ng的制劑。6.權(quán)利要求l所述的制劑，其中制劑選自a)半固僻L膏；b)脂質(zhì)體制齊U;c)月旨質(zhì)體噴霧劑；d)固體脂質(zhì)納米顆粒；和e)貼。7.含有單劑量的權(quán)利要求1所述制齊啲單元劑量包裝，其中所述單齊糧包含小于5g的制劑。8.權(quán)利要求l所述的制劑，其中制劑包含每100ml藥用賦形劑基質(zhì)小于lmg的三碘甲狀腺乙酸。9.權(quán)利要求8所述的制劑，其中所述制劑被每日施用。10.—種用于治療人幾傷或深度皮膚潰瘍的藥物遞送系統(tǒng)，含有以每cm2的^^或潰瘍處小于500ng的量遞送的三碘甲狀腺乙酸和藥物遞送裝置，后者選自微針?biāo)幬镞f送裝置和貨iM道RF藥物遞^置。11.權(quán)利要求10所述的縦系統(tǒng)，其中在每cm2的劍矢處縦數(shù)量小于200ng的三碘甲狀腺乙酸(TnAc)。12.—種M^、人類蜂窩組織和皮下脂肪沉積的方法，包括如下步驟a)恰好在運動前施用三碘甲狀腺乙酸；和b)間歇地重復(fù)步驟a)。13.權(quán)利要求12所述的方法，其中每日施用乳膏少于一次。14.權(quán)利要求12所述的方法，其中三碘甲狀腺乙酸乳膏含有每100ml藥用賦形劑基質(zhì)小于10mg的三碘甲狀腺乙酸。15.權(quán)利要求12所述的方法，其中向每cr^的皮膚遞送數(shù)量小于500ng的三碘甲狀腺乙酸。16.權(quán)利要求15所述的制劑，其中向每cn^的皮膚遞送數(shù)量小于200ng的三碘甲狀腺乙酸。17.—種含有權(quán)利要求12所述單劑量三碘甲狀腺乙酸的單元劑量包裝，其中所述單劑量包含小于5g的制劑。18.—種減少人類蜂窩組織和皮下脂肪沉積的三碘甲狀腺乙酸(TnAc)的包裝標(biāo)簽，其包含有"僅在運動前施用"的措詞。19.一禾中治療燒傷或深度皮膚潰瘍的方法，包括如下步驟a)提供包含每100ml藥用賦形齊U基質(zhì)小于10mg的三碘甲^^乙酸的三碘甲狀腺乙酸局部用制劑；和b)在所述^j勞或深度皮膚潰瘍處每cm2的面積上施用小于500ng的三碘甲^H乙酸。20.權(quán)利要求19所述的方法，其中間歇地重復(fù)步驟b)。21.權(quán)利要求20所述的方法，其中每日重復(fù)步驟b)少于一次。22.—種增加人類脂肪^i的方法，包括在運動前在至少身體的某一區(qū)域施用含有三碘甲^l乙酸的局部用制齊啲步驟。23.權(quán)利要求22所述的方法，其中所述的施用步驟是在人處于進食狀態(tài)下發(fā)生的。24.權(quán)利要求22所述的方法，其中所述的施用步驟是在每cm2的劍窮面積上施用小于500ng的三碘甲狀腺乙酸。25.權(quán)利要求24所述的方法，其中所述施用步驟是在每cm2的燒傷面積上施用小于200ng的三碘甲狀腺乙酸(TriAc)。26.權(quán)利要求22所述的方法，其中每日重復(fù)施用制劑的步驟少于一次。27.—種評估至少一種化學(xué)藥品對皮下脂肪減少的藥理效用的方法，包括如下步驟a)測定人類的血漿甘油水平；b)在人類身體的至少一個脂肪區(qū)域上局部施用化學(xué)藥品；禾口c)再測定血，玄甘油水平。28.權(quán)利要求27所述的方法，在步驟b)和c)之間進一步包括進fi^動的步驟，其中由被施用了化學(xué)藥品的人來完成這一步驟。29.權(quán)利要求28所述的方法，其中所述運動在30分鐘時間內(nèi)消耗皿每公斤3卡路里的熱量。30.權(quán)利要求27所述的方法，進一步包括如下步驟d)將步驟C)中的血漿甘油7jC平和步驟a)中的血漿甘油水平進行比較；禾口e)確定化學(xué)藥品是否具有藥理效用，其中，當(dāng)與不含化學(xué)藥品的安慰劑的血漿甘油水平比較時，如果fflil統(tǒng)計學(xué)檢測的步驟c)中的血漿甘油zK平顯著高于步驟a)中的血漿甘油水平，貝臓定化學(xué)藥品具有藥理交細。31.權(quán)利要求27所述的方法，其中化學(xué)藥品選自局部甲狀腺素和甲狀腺素樣肝。32.權(quán)利要求27所述的方法，其中人類年齡小于45歲。33.權(quán)利要求27所述的方法，其中步驟b)是M選自化學(xué)皿方法和物理3IM方法的遞送方法完成的。34.—種減少人類蜂窩組織和皮下脂肪沉積的方法，包括如下步驟a)恰好在運動前施用至少一種甲狀腺素或至少一種甲狀腺素樣物質(zhì)；和b)間歇地重復(fù)步驟a)。35.權(quán)利要求34所述的方法，其中每日施用甲狀腺素或甲狀腺素樣物質(zhì)少于一次。36.—禾中治療人類燒傷或深度皮膚潰瘍的方法，包括如下步驟a)提供至少一種激動劑甲狀腺素物質(zhì)或至少一種激動劑甲狀腺素樣物質(zhì)；和b)在劍務(wù)或深度皮膚潰瘍處施用一定數(shù)量的至少一種激動劑甲狀腺素物質(zhì)或至少一種激動劑甲狀腺素樣物質(zhì)，與未治療的燒傷或未治療的深度皮膚潰瘍相比，其中所述數(shù)量足以加速燒傷愈合，但是該數(shù)量少于弓l起至少一種甲狀腺機能檢測改變的用量。37.權(quán)利要求36所述的方法，進一步包括間歇性地重復(fù)步驟b)的歩驟。38.權(quán)利要求36的方法，其中每日施用甲狀腺素物質(zhì)或甲狀腺素樣物質(zhì)的少于一次。39.—種篩選在治療燒傷中有藥學(xué)功效的甲狀腺素物質(zhì)或甲狀腺素樣物質(zhì)的方法，包括如下步驟a)選擇一種甲狀腺素物質(zhì)或甲狀腺素樣物質(zhì)；b)在劍另處施用一定量的甲狀腺素物質(zhì)或甲狀腺素樣物質(zhì)，該量小于每日口服替代的齊糧；禾口c)確定該量與未治療的燒傷相比是否足以加速燒傷的愈合并且低于引起全身性反應(yīng)的量。全文摘要一種治療一度和二度燒傷的局部用制劑，包括三碘甲狀腺乙酸。該局部用制劑優(yōu)選每100ml藥物賦形劑基質(zhì)中包括小于10mg的三碘甲狀腺乙酸。在另一個具體實施方式中，局部用制劑包括用于減少蜂窩組織的三碘甲狀腺乙酸(TriAc)。在這個具體實施方式中，局部用制劑優(yōu)選僅在運動前被施用。在一個優(yōu)選的具體實施方式中，制劑僅被間歇地施用，優(yōu)選每周不超過三次，或者其用量為不下調(diào)受體數(shù)量并且不變成無效的量。文檔編號A61F13/00GK101291640SQ200680030576公開日2008年10月22日申請日期2006年6月20日優(yōu)先權(quán)日2005年6月24日發(fā)明者托馬斯·拉文申請人:托馬斯·拉文