專利名稱：治療肥胖癥、精神病和神經(jīng)障礙的四氫吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮衍生物的制備和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及某些式I 4,5，6,7-四氫吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮和4,5-二 氫吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮化合物；制備此類化合物的方法；它們治療 肥胖癥、精神病和神經(jīng)障礙的用途；它們的治療使用方法和包含它們 的藥用組合物。
背景技術(shù)：
.已知某些CB!調(diào)節(jié)劑(稱為拮抗劑或反向激動(dòng)劑)可用于治療肥胖 癥、精神病和神經(jīng)障礙(WO 01/70700和EP 656354)。 WO03/027114 公開了 1,5,6,7-四氫吡咯并[3,2-c]吡啶和1,5,6，7-四氬吡咯并[3,2-c]吡啶 -4-酮衍生物治療肥胖癥的用途。但是，需要生理化學(xué)性質(zhì)和/或DMPK 性質(zhì)和/或藥效性質(zhì)改善的CBi調(diào)節(jié)劑
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽<formula>formula see original document page 8</formula>其中W代表被一個(gè)或多個(gè)氟取代的C^烷基，或W代表被一個(gè)或多個(gè)氟取代的C^烷基磺?；?；W代表氰基，或任選被羥基或NRaRb基團(tuán)取代的C"烷基，其中 Ra和Rb獨(dú)立代表H或Q-3烷基；R3代表哌啶-l-基或環(huán)己基，它們各自任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取 代，所述基團(tuán)選自羥基、氟或NRCRd基團(tuán)，其中Re和Rd獨(dú)立代表H 或Cl3坑基；且…是任選的6位與7位之間另外的鍵；W代表氯、氟、氰基或曱基；n為l、 2或3,當(dāng)n〉l時(shí)，各114獨(dú)立選擇。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供式IA化合物及其藥學(xué)上可接受的<formula>formula see original document page 9</formula>其中W代表被一個(gè)或多個(gè)氟取代的Cw烷基，或W代表^t一個(gè)或多 個(gè)氟取代的d々烷基磺?；?；W代表氰基，或任選被羥基或NRaRb基團(tuán)取代的CM烷基，其中Ra和Rb獨(dú)立代表H或3烷基；R3代表哌啶-l-基或環(huán)己基，它們各自任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自羥基、氟或NReRd基團(tuán)，其中Re和Rd獨(dú)立代表H或Cl^克基；且R"代表氯、氟、氰基或曱基；n為1、 2或3，當(dāng)n〉1時(shí)，各114獨(dú)立選擇。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供式IB化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽舊其中W代表被一個(gè)或多個(gè)氟取代的Cw烷基，或W代表被一個(gè)或多 個(gè)氟取代的Cw烷基磺酰基；R"代表氰基，或任選被羥基或NRaRb基團(tuán)取代的d一烷基，其中 Ra和Rb獨(dú)立代表H或Cw烷基；R3代表哌啶-l-基或環(huán)己基，它們各自任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取 代，所述基團(tuán)選自羥基、氟或NRCRd基團(tuán)，其中Re和Rd獨(dú)立代表H 或C^3烷基；且R"代表氯、氟、氰基或曱基；n為l、2或3，當(dāng)n>l時(shí)，各R4獨(dú)立選擇。式I、式IA和IB化合物中的R1、 R2、 113和114的進(jìn)一步含義如 下。應(yīng)理解當(dāng)合適時(shí)，可在上文或下文中定義的任何定義、權(quán)利要求 或?qū)嵤┓桨钢惺褂么祟惡x。R1適當(dāng)?shù)卮肀灰粋€(gè)或多個(gè)氟取代的Cw烷基磺?；?，4,4-三氟丁基-l-磺酰基、4-氟丁基-l-磺酰基、3,3,3-三氟丙基-1-磺?；?3-氟丙基-l-磺?；適當(dāng)?shù)卮韃L一個(gè)或多個(gè)氟取代的(:3-7烷基， 例如4，4,4-三氟丁基、4-氟丁基、3,3，3-三氟丙基或3-氟丙基。更尤其 是，W代表末端被一個(gè)或多個(gè)氟取代的(^3.5烷基磺?；?。W適當(dāng)?shù)卮鞰，或任選被羥基取代的c"烷基例如甲基、乙基或羥基甲基，或任選被NRaRb基團(tuán)取代的Cw烷基，其中Ra和Rb 獨(dú)立代表H或Cw烷基，例如氨基曱基、甲基氨基曱基或二曱基氨基曱基，尤其是，W代表曱基或羥基甲基。更尤其是，RS代表曱基。R3適當(dāng)?shù)卮磉哙?l-基或環(huán)己基，它們各自任選被一個(gè)或多個(gè)基 團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自羥基、氟或NRCRd基團(tuán)，其中RC和Rd獨(dú)立代 表H或d—3烷基，例如4-羥基哌啶-l-基、2-羥基環(huán)己基、3-幾基環(huán)己 基、4-輕基環(huán)己基、2-氨基環(huán)己基、3-氨基環(huán)己基、2-二甲基氨基環(huán)己 基、3-二甲基氨基環(huán)己基或4,4-二氟環(huán)己基。尤其W代表哌啶-l-基。 W適當(dāng)?shù)卮砺?、氟、氰基或曱基，且n為1、 2或3，例如2,4-二氯、2-氯、2-甲基、2-氰基、3-氰基、4-氰基、3-氟-5-氰基或2-曱基 -4-氯。尤其當(dāng)n為1時(shí)，W代表2-氯，或當(dāng)n為2時(shí)，114代表2,4-二氯或2-氯-4-氟。更尤其是，當(dāng)n為l時(shí)，114代表2-氯，或當(dāng)n為2 時(shí)，R4代表2,4-二氯。n適當(dāng)?shù)貫閘、 2或3。尤其n為2或3。當(dāng)可能存在此類鹽時(shí)，則"藥學(xué)上可接受的鹽"包括藥學(xué)上可接受 的酸和堿加成鹽。式I化合物的合適的藥學(xué)上可接受的鹽是例如有足 夠石威性的式I化合物的酸加成鹽，例如無(wú)機(jī)或有機(jī)酸的酸加成鹽，例 如鹽酸鹽、硫酸氫舉、硫酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽或1,5-萘二磺酸 鹽，或例如有足夠酸性的式I化合物與堿的鹽。在本說明書全文和權(quán)利要求書中，當(dāng)存在此類異構(gòu)體和對(duì)映體 時(shí)，給出的化學(xué)式或名稱應(yīng)包括所有立體異構(gòu)體和旋光異構(gòu)體及其外 消旋體和不同比例的分離對(duì)映體的混合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽和 溶劑合物例如水合物?？捎贸Ｒ?guī)技術(shù)例如色譜或分級(jí)結(jié)晶，將異構(gòu)體 分離?？衫缤ㄟ^分級(jí)結(jié)晶、拆分或HPLC,將外消旋體分離，來分 離出對(duì)映體?？衫缤ㄟ^分級(jí)結(jié)晶、HPLC或閃色譜，將異構(gòu)體混合 物分離，來分離出非對(duì)映體?；蛘?，可在不造成外消旋化或差向異構(gòu) 化的條件下，通過由手性原料手性合成，或用手性試劑衍生化，制備立體異構(gòu)體。所有立體異構(gòu)體均包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。所有可能的互 變異構(gòu)體均包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明還包括含一種或多種同位素例如"C、 "C或"F的化合物，和它們作為同位素標(biāo)記的化合物在藥 理和代謝研究中的用途。本發(fā)明還包括式I化合物的前藥，它是在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為式I化合物 的化合物。以下定義應(yīng)適用于本說明書全文和權(quán)利要求書。 除另有說明或指定外，術(shù)語(yǔ)"烷基"表示直鏈或支鏈烷基。所述烷 基的實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁 基或叔丁基。優(yōu)選的烷基是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基和叔丁 基。除另有說明或指定外，術(shù)語(yǔ)"卣素"應(yīng)表示氟、氯、溴或碘。 本發(fā)明的具體化合物包括一個(gè)或多個(gè)以下化合物1) 3，3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[1-(2-氯苯基)-3-甲基-4-氧代-5-哌啶-1-基 -4,5,6,7-四氫-1//-吡咯并[3,2《]吡咬-2-基]苯酯；2) 3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[l-(2,4-二氯苯基)-3-曱基-4-氧代-5-哌啶 -1-基-4,5,6,7-四氫-1//-吡咯并[3,2《]吡啶-2-基]苯酯；3) 3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[1-(2-氯-4-氟苯基)-3-甲基-4-氧代-5-哌啶 -1-基-4,5,6,7-四氫-111-吡咯并[3,2《]吡啶-2-基]苯酯；4) 1 -(2-氯苯基)-3-甲基-5-哌啶-1 -基-2-[4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯 基]-l,5,6,7-四氫吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；5) 3，3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[1-(2-氯苯基)-5_(2-羥基環(huán)己基)-3-曱基 -4-氧代-4,5,6，7-四氫-11^吡咯并[3，2-01吡啶-2-基]苯酯；6) 3,3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[1-(2,4-二氯苯基)-5-(2-羥基環(huán)己基)-3-甲 基-4-氧代-4,5,6,7-四氫-lH-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]苯酯；7) 3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[l-(2-氯苯基)-5-(3-羥基環(huán)己基)-3-甲基 -4-氧代-4,5,6，7-四氫-lH-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]苯酯；200680036527.3說明書第6/32頁(yè)8) 3,3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[l-(2-氯苯基)-5-環(huán)己基-3-曱基-4-氧代 畫4,5,6,7-四氫-lH-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]苯酯；9) 3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[l-(2,4-二氯苯基)-3-甲基-4-氧代-5-哌啶 -1-基-4,5-二氫-111-吡咯并[3,2-01吡啶-2-基]苯酯；10) 3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[1-(2,4-二氯-苯基)-5-(2-羥基-環(huán)己基)-3-甲基-4-氧代-4，5-二氫-lH-吡咯并[3,2-c]吡咬-2-基]-苯酯；11) 3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[1-(2-氯-苯基)-5-環(huán)己基-3-羥基甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氫-lH-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基]苯酯；12) 3,3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[l-(2-氯苯基)-5-環(huán)己基-3-羥基曱基-4-氧 代-4,5-二氫-lH-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]苯酯；13) 3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[1-(2-氯苯基)-5-(2-羥基環(huán)己基)-3-羥基 甲基-4-氧代-4,5-二氫-lH-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基]苯酯；14) 3,3,3-三氟-丙烷-1-磺酸4-(3-甲基-4-氧代-5-哌啶-l-基-l-鄰甲苯基 -4,5，6，7-四氫-111-吡咯并[3,2《]吡啶-2-基)苯酯；和15) 1 -(2，4-二氯苯基)-3-曱基-5-哌啶-1 -基-2-[4-(4,4,4-三氟-丁氧基)苯 基〗-l，5,6,7-四氫-吡咯并[3,2-c〗吡啶-4-酮； 及其藥學(xué)上可接受的鹽。制備方法可在-25。C至15(TC下，在惰性溶劑例如二氯曱烷或丙酮中，在堿 例如三乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶或碳酸鉀存在下，通過使式II 化合物<formula>formula see original document page 0</formula>其中R2、 R3、 R"和n定義同前，與式m化合物反應(yīng)，RX III其中R1定義同前，X代表離去基團(tuán)例如氯、溴或石典，制備式I 化合物，其中R1、 R2、 R3、 n和R4定義同前?？砂赐ㄓ煤铣陕肪€1和2中所示方法制備式II化合物。據(jù)信，某 些式II化合物是新化合物，并在本文中作為本發(fā)明的一部分要求保護(hù)。藥物制劑通常以藥學(xué)上可接受的劑型，按藥物制劑形式，通過口服；腸胃 外；靜脈內(nèi)；肌內(nèi)；皮下或其它注射方式；口頰；直腸；陰道；透皮 和/或鼻途徑和/或吸入給予本發(fā)明化合物，藥物制劑含活性成分或藥 學(xué)上可接受的加成鹽。根據(jù)所治療的病癥和患者以及給藥途徑，可按 不同劑量給予組合物。本發(fā)明化合物治療人的合適日劑量為約0.001-10mg/kg體重，優(yōu) 選0.01-1 mg/kg體重?？诜苿┯绕鋬?yōu)選可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知 方法配制的片劑或膠嚢劑，提供0.5mg- 500mg活性化合物劑量，例如 1 mg、 3 mg、 5 mg、 10 mg、 25mg、 50mg、 100mg和250mg。按照本發(fā)明的再一方面，還提供藥物制劑，該藥物制劑含任何本 發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物，和與之混合的藥學(xué)上可接受 的助劑、稀釋劑和/或載體。藥理性質(zhì)式(I)化合物可用于治療肥胖或超重(例如促使體重減輕和保持體 重減輕)；防止體重增加(例如藥物引起的或戒煙繼發(fā)的)；調(diào)節(jié)食欲和 /或脹飽感；飲食性障礙(例如過食癥、厭食癥、貪食癥和強(qiáng)迫癥)、成 癮(對(duì)藥物、煙草、酒精、任何促食欲的大量營(yíng)養(yǎng)素或非必需食物產(chǎn)品 成癮)；治療精神病性障礙例如精神和/或心境障礙、精神分裂癥和分裂情感性障礙、雙相性精神障礙、焦慮癥、焦慮-抑郁性障礙、抑郁癥、躁狂、強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)、沖動(dòng)控制障礙(例如圖雷特綜合征(Gillesdela Tourette's syndrome))、注意力障礙如ADD/ADHD、緊張和神經(jīng)障礙例 如癡呆和認(rèn)知和/或記憶功能障礙(例如遺忘癥、早老性癡呆、Pick氏 癡呆、老年性癡呆、血管性癡呆、輕度認(rèn)知損害、年齡相關(guān)性認(rèn)知衰 退和輕度老年性癡呆)；神經(jīng)和/或神經(jīng)變性病癥(例如多發(fā)性硬化、雷 諾綜合征、帕金森病、亨廷頓舞蹈癥和早老性癡呆)；脫髓鞘相關(guān)病癥； 神經(jīng)炎性病癥(例如急性感染性多神經(jīng)炎)。這些化合物還可潛在地用于預(yù)防或治療依賴和成癮性病癥和行 為(例如酒精和/或藥物濫用、病理性賭博、偷竊狂)、藥物戒斷綜合征(例 如酒精戒斷有或無(wú)知覺障礙；酒精戒斷性儋妄；苯丙胺戒斷；可卡因 戒斷；煙堿戒斷；阿片類藥物戒斷；鎮(zhèn)靜藥、催眠或抗焦慮藥戒斷有 或無(wú)知覺障礙；鎮(zhèn)靜藥、催眠藥或抗焦慮藥戒斷性譫妄；和因其它物 質(zhì)所致戒斷癥狀)；戒斷期間酒精和/或藥物引起的心境、焦慮和/或睡 眠障礙發(fā)作；和酒精和/或藥物成癮復(fù)發(fā)。這些化合物還可潛在地用于預(yù)防或治療神經(jīng)功能障礙例如張力 障礙、運(yùn)動(dòng)障礙、靜坐不能、震顫和痙攣狀態(tài)；治療脊髓損傷、神經(jīng) 病、偏頭疼、警醒癥、睡眠障礙(例如睡眠結(jié)構(gòu)紊亂、睡眠呼吸暫停、 阻塞性睡眠呼吸暫停、睡眠呼吸暫停綜合征)、疼痛性疾病、顱創(chuàng)傷。這些化合物還可潛在地用于治療免疫性疾??；心血管病(例如動(dòng) 脈粥樣硬化、動(dòng)脈硬化、心絞痛、心律異常和心律失常、充血性心力 衰竭、冠狀動(dòng)脈病、心臟病、高血壓；預(yù)防和治療左心室肥大、心肌 梗塞、 一過性缺血發(fā)作、周圍血管疾病、血管系統(tǒng)的全身性炎癥、敗 血癥性休克、中風(fēng)、大腦出血、腦梗塞、腦缺血、腦血栓形成、腦栓 塞、腦出血；代謝病(例如出現(xiàn)代謝活性下降或按無(wú)脂肪總質(zhì)量百分比 計(jì)的靜止能量消耗減少的病癥、糖尿病、異常脂血癥、脂肪肝、痛風(fēng)、 高膽固醇血癥、高脂血癥、高甘油三酯血癥、高尿酸血癥、葡萄糖耐 量異常、空腹葡萄糖異常、胰島素耐量、胰島素耐量綜合征、代謝綜合征、X綜合征、肥胖-肺換氣不足綜合征(皮克威克綜合征)、I型糖尿病、II型糖尿病、低HDL-和/或高LDL-膽固醇水平、低脂連蛋白水 平)；生殖和內(nèi)分泌紊亂(例如治療男性性腺功能減退、治療不孕或用 作避孕、月經(jīng)異常/月經(jīng)痛、多嚢性卵巢綜合征、婦女和男性性和生殖 功能障礙(勃起功能障礙)、GH-缺乏患者、女性多毛癥、正常變種型矮 身軀)和與呼吸有關(guān)的疾病(例如譯喘和慢性阻塞性肺病)；和與胃腸系 統(tǒng)有關(guān)的疾病(例如胃腸動(dòng)力或腸蠕動(dòng)功能障礙、腹瀉、嘔吐、惡心、 膽嚢病、膽石病、與肥胖有關(guān)的胃食管反流、潰瘍)。這些化合物還是治療以下疾病的潛在有效藥物皮膚病、癌癥(例 如結(jié)腸、直腸、前列腺、乳腺、卵巢、子宮內(nèi)膜、子宮頸、膽嚢、膽 管)、顱咽管瘤、普-威綜合征、特納綜合征、肥胖性生殖器退化綜合 征、青光眼、感染性疾病、尿道疾病和炎性疾病(例如變形性關(guān)節(jié)炎、 炎癥、病毒性腦炎炎性后遺癥、骨關(guān)節(jié)炎)和矯型外科病癥。這些化合 物還是潛在治療(食管)弛緩不能的有效藥物。在另一方面，本發(fā)明提供用作藥物的前文中定義的式I化合物。 在再一方面，本發(fā)明提供式I化合物在制備治療或預(yù)防以下病癥 的藥物中的用途肥胖或超重(例如促使體重減輕和保持體重減輕)； 防止體重增力p(例如藥物引起的或戒煙繼發(fā)的)；調(diào)節(jié)食欲和/或脹飽感、 飲食性障礙(例如過食癥、厭食癥、貪食癥和強(qiáng)迫癥)；成癮(藥物、煙 草、酒精、任何促進(jìn)食欲的大量營(yíng)養(yǎng)素或非必需食品成癮)；治療精神 病性障礙例如精神和/或心境障礙、精神分裂癥和分裂情感性障礙、雙 相性精神障礙、焦慮癥、焦慮-抑郁性障礙、抑郁癥、躁狂、強(qiáng)迫性神 經(jīng)失調(diào)、沖動(dòng)控制障礙(例如圖雷特綜合征)、注意力障礙如 ADD/ADHD、緊張；和神經(jīng)障礙例如癡呆和認(rèn)知和/或記憶功能障礙(例 如遺忘癥、早老性癡呆、Pick氏癡呆、老年性癡呆、血管性癡呆、輕 度認(rèn)知損害、年齡相關(guān)性認(rèn)知衰退和輕度老年性癡呆)；神經(jīng)和/或神 經(jīng)變性障礙(例如多發(fā)性硬化、雷諾綜合征、帕金森病、亨廷頓舞蹈癥和早老性癡呆)；脫髓鞘相關(guān)病癥；神經(jīng)炎性病癥(例如急性感染性多 神經(jīng)炎)。在再一方面，本發(fā)明提供式I化合物在制備治療或預(yù)防以下病癥 的藥物中的用途依賴和成癮性病癥和行為(例如酒精和/或藥物濫用、 病理性賭博、偷竊狂)、藥物戒斷綜合征(例如酒精戒斷有或無(wú)知覺障 礙；酒精戒斷性譫妄；苯丙胺戒斷；可卡因戒斷；煙堿戒斷；阿片類 藥物戒斷；鎮(zhèn)靜藥、催眠藥或抗焦慮藥戒斷有或無(wú)知覺障礙；鎮(zhèn)靜藥、 催眠藥或抗焦慮藥戒斷性譫妄；和因其它物質(zhì)所致戒斷癥狀)；戒斷期 間酒精和/或藥物引起的心境、焦慮和/或睡眠障礙發(fā)作；和酒精和/或 藥物成癮復(fù)發(fā)。在再一方面，本發(fā)明提供式I化合物在制備治療或預(yù)防以下病癥 的藥物中的用途神經(jīng)功能障礙例如張力障礙、運(yùn)動(dòng)障礙、靜坐不能、 震顫和痙攣狀態(tài)；治療脊髓損傷；神經(jīng)??；偏頭疼；警醒癥；睡眠障 礙(例如睡眠結(jié)構(gòu)紊亂、睡眠呼吸暫停、阻塞性睡眠呼吸暫停、睡眠呼 吸暫停綜合征)；疼痛性疾??；顱創(chuàng)傷。在再一方面，本發(fā)明提供式I化合物在制備治療或預(yù)防以下病癥 的藥物中的用途免疫性疾病；心血管病(例如動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈硬 化、心絞痛、心律異常和心律失常、充血性心力衰竭、冠狀動(dòng)脈病、 心臟病、高血壓、預(yù)防和治療左心室肥大、心肌梗塞、 一過性缺血發(fā) 作、周圍血管疾病、血管系統(tǒng)的全身性炎癥、敗血癥性休克、中風(fēng)、 大腦出血、腦梗塞、腦缺血、腦血栓形成、腦栓塞、腦出血；代謝病 (例如出現(xiàn)代謝活性下降或按無(wú)脂肪總質(zhì)量百分比計(jì)靜止能量消耗減 少的病癥、糖尿病、異常脂血癥、脂肪肝、痛風(fēng)、高膽固醇血癥、高 脂血癥、高甘油三酯血癥、高尿酸血癥、葡萄糖耐量異常、空腹葡萄 糖異常、胰島素耐量、胰島素耐量綜合征、代謝綜合征、X綜合征、 肥胖-肺換氣不足綜合征(皮克威克綜合征)、I型糖尿病、II型糖尿病、 低HDL-和/或高LDL-膽固醇水平、^J旨連蛋白水平)；生殖和內(nèi)分泌 障礙(例如治療男性性腺功能減退、治療不孕或用作避孕、月經(jīng)異常/月經(jīng)痛、多嚢性卵巢綜合征、婦女和男性性和生殖功能障礙(勃起功能障礙)、GH-缺乏患者、女性多毛癥、正常變種型矮身軀)；和與呼吸有 關(guān)的疾病(例如哞喘和慢性阻塞性肺病)；和與胃腸系統(tǒng)有關(guān)的疾病(例 如胃腸動(dòng)力或腸蠕動(dòng)功能障礙、腹瀉、嘔吐、惡心、膽嚢病、膽石病、 與肥胖有關(guān)的胃食管反流、潰瘍)。在再一方面，本發(fā)明提供式I化合物在制備治療或預(yù)防以下病癥 的藥物中的用途皮膚病、癌癥(例如結(jié)腸、直腸、前列腺、乳腺、卵 巢、子宮內(nèi)膜、子宮頸、膽嚢、膽管)、顱咽管瘤、普-威綜合征、特 納綜合征、肥胖性生殖器退化綜合征、青光眼、感染性疾病、尿道疾 病和炎性疾病(例如變形性關(guān)節(jié)炎、炎癥、病毒性腦炎炎性后遺癥、骨 關(guān)節(jié)炎)和矯型外科病癥。在又再一方面，本發(fā)明提供方法，該方法包括給予有需要的患者 藥理有效量的式I化合物，用于預(yù)防或治療肥胖或超重(例如促使體 重減輕和保持體重減輕)；防止體重增加(例如藥物引起的或戒煙繼發(fā) 的)；調(diào)節(jié)食欲和/或脹飽感、飲食性障礙(例如過食癥、厭食癥、貪食 癥和強(qiáng)迫癥)、成癮(藥物、煙草、酒精、任何促進(jìn)食欲的大量營(yíng)養(yǎng)素 或非必需食品成癮)；治療精神病性障礙例如精神和/或心境障礙、精 神分裂癥和分裂情感性障礙、雙相性精神障礙、焦慮癥、焦慮-抑郁性 障礙、抑郁癥、躁狂、強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)、沖動(dòng)控制障礙(例如圖雷特綜 合征)、注意力障礙如ADD/ADHD、緊張；和神經(jīng)障礙例如癡呆和認(rèn) 知和/或記憶功能障礙(例如遺忘癥、早老性癡呆、Pick氏癡呆、老年 性癡呆、血管性癡呆、輕度認(rèn)知損害、年齡相關(guān)性認(rèn)知衰退和輕度老 年性癡呆)；神經(jīng)和/或神經(jīng)變性疾病(例如多發(fā)性硬化、雷諾綜合征、 帕金森病、亨廷頓舞蹈癥和早老性癡呆)；脫髓鞘相關(guān)病癥；神經(jīng)炎性 病癥(例如急性感染性多神經(jīng)炎)。在又再一方面，本發(fā)明提供方法，該方法包括給予有需要的患者 藥理有效量的式I化合物，用于預(yù)防或治療依賴和成癮性病癥和行 為(例如酒精和/或藥物濫用、病理性賭博、偷竊狂)；藥物戒斷綜合征(例如酒精戒斷有或無(wú)知覺障礙、酒精戒斷性儋妄、苯丙胺戒斷、可卡因 戒斷、煙堿戒斷、阿片類藥物戒斷；鎮(zhèn)靜藥、催眠藥或抗焦慮藥戒斷有或無(wú)知覺障礙；鎮(zhèn)靜藥、催眠藥或抗焦慮藥戒斷性儋妄；和因其它 物質(zhì)所致戒斷癥狀)；戒斷期間酒精和/或藥物引起的心境、焦慮和/或 睡眠障礙發(fā)作；和酒精和/或藥物成癮復(fù)發(fā)。在又再一方面，本發(fā)明提供方法，該方法包括給予有需要的患者 藥理有效量的式I化合物，用于預(yù)防或治療神經(jīng)功能障礙例如張力 障礙、運(yùn)動(dòng)障礙、靜坐不能、震顫和痙攣狀態(tài)、治療脊髓損傷、神經(jīng) 病、偏頭疼、警醒癥、睡眠障礙(例如睡眠結(jié)構(gòu)紊亂、睡眠呼吸暫停、 阻塞性睡眠呼吸暫停、睡眠呼吸暫停綜合征)；疼痛性疾病；顱創(chuàng)傷。在又再一方面，本發(fā)明提供方法，該方法包括給予有需要的患者 藥理有效量的式I化合物，用于預(yù)防或治療免疫性疾?。恍难懿?例 如動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈硬化、心絞痛、心律異常和心律失常、充血性 心力衰竭、冠狀動(dòng)脈病、心臟病、高血壓、預(yù)防和治療左心室肥大、 心肌梗塞、 一過性缺血發(fā)作、周圍血管疾病、血管系統(tǒng)的全身性炎癥、 敗血癥性休克、中風(fēng)、大腦出血、腦梗塞、腦缺血、腦血栓形成、月S 栓塞、腦出血)；代謝病(例如出現(xiàn)代謝活性下降或按無(wú)脂肪總質(zhì)量百 分比計(jì)靜止能量消耗減少的病癥、糖尿病、異常脂血癥、脂肪肝、痛 風(fēng)、高膽固醇血癥、高脂血癥、高甘油三酯血癥、高尿酸血癥、葡萄 糖耐量異常、空腹葡萄糖異常、胰島素耐量、胰島素耐量綜合征、代 謝綜合征、X綜合征、肥胖-肺換氣不足綜合征(皮克威克綜合征)、I 型糖尿病、II型糖尿病、低HDL-和/或高LDL-膽固醇水平、低脂連蛋 白水平)；生殖和內(nèi)分泌障礙(例如治療男性性腺功能減退、治療不孕 或用于避孕、月經(jīng)異常/月經(jīng)痛、多嚢性卵巢綜合征、婦女和男性性和 生殖功能障礙(勃起功能障礙)；GH-缺乏患者、女性多毛癥、正常變種 型矮身軀)；與呼吸有關(guān)的疾病(例如譯喘和'隄性阻塞性肺病)；和與胃 腸系統(tǒng)有關(guān)的疾病(例如胃腸動(dòng)力或腸蠕動(dòng)功能障礙、腹瀉、嘔吐、惡 心、膽嚢病、膽石病、與肥胖有關(guān)的胃-食管反流、潰瘍)。在又再一方面，本發(fā)明提供方法，該方法包括給予有需要的患者藥理有效量的式I化合物，用于預(yù)防或治療皮膚病、癌癥(例如結(jié)腸、 直腸、前列腺、乳腺、卵巢、子宮內(nèi)膜、子宮頸、膽嚢、膽管)、顱咽 管瘤、普-威綜合征、特納綜合征、肥胖性生殖器退化綜合征、青光眼、 感染性疾病、尿道疾病和炎性疾病(例如變形性關(guān)節(jié)炎、炎癥、病毒性 腦炎炎性后遺癥、骨關(guān)節(jié)炎)和矯型外科病癥。本發(fā)明化合物尤其適合治療肥胖或超重(例如促使體重減輕和保 持體重減輕)；防止或反轉(zhuǎn)體重增加(例如反跳、藥物引起的或戒煙繼 發(fā)的)；調(diào)節(jié)食欲和/或脹飽感、飲食性障礙(例如過食癥、厭食癥、貪 食癥和強(qiáng)迫癥)；成癮(藥物、煙草、酒精、任何促進(jìn)食欲的大量營(yíng)養(yǎng) 素或非必需食品成癮)。式(I)化合物可用于治療肥胖癥；精神障礙例如精神病、精神分裂 癥、雙相性精神障礙、焦慮癥、焦慮-抑郁性障礙、抑郁癥、認(rèn)知障礙、 記憶障礙、強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)、厭食癥、貪食癥、注意力障礙如ADHD、 癲癇和相關(guān)病癥；和神經(jīng)障礙例如癡呆、神經(jīng)障礙(例如多發(fā)性硬化)、 雷諾綜合征、帕金森病、亨廷頓舞蹈癥和早老性癡呆。這些化合物還 可潛在有效地治療免疫性疾病、心血管病、生殖和內(nèi)分泌障礙、敗血 癥性休克和與呼吸和胃腸系統(tǒng)(例如腹瀉)有關(guān)的疾病。這些化合物還 可潛在有效地用作治療以下病癥的藥物長(zhǎng)期濫用、成癮和/或復(fù)發(fā)適 應(yīng)癥例如治療藥物(煙堿、酒精、可卡因、麻醉劑等)依賴性和/或治療 藥物(煙堿、酒精、可卡因、麻醉藥等)戒斷癥狀。這些化合物還可消 除通常伴隨戒煙引起的體重增加。在另一方面，本發(fā)明提供用作藥物的前文中定義的式I化合物。 在再一方面，本發(fā)明提供式I化合物在制備治療或預(yù)防以下疾病 的藥物中的用途肥胖癥；精神障礙例如精神病、精神分裂癥、雙相 性精神障礙、焦慮癥、焦慮-抑郁性障礙、抑郁癥、認(rèn)知障礙、記憶障 礙、強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)、厭食癥、貪食癥、注意力障礙如ADHD、癲癇 和相關(guān)病癥；神經(jīng)障礙例如癡呆、神經(jīng)病(例如多發(fā)性硬化)、帕金森病、亨廷頓舞蹈癥和早老性癡呆；免疫性疾?。恍难懿?、生殖和內(nèi) 分泌障礙；敗血癥性休克；與呼吸和胃腸系統(tǒng)有關(guān)的疾病(例如腹瀉)； 和長(zhǎng)期濫用、成癮和/或復(fù)發(fā)適應(yīng)癥例如治療藥物(煙堿、酒精、可卡 因、麻醉劑等)依賴性和/或治療藥物(煙^5威、酒精、可卡因、麻醉劑等) 戒斷癥狀。在又再一方面，本發(fā)明提供治療以下疾病的方法肥胖癥；精神 障礙例如精神病例如精神分裂癥和雙相性精神障礙、焦慮癥、焦慮-抑郁性障礙、抑郁癥、認(rèn)知障礙、記憶障礙、強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)、厭食 癥、貪食癥、注意力障礙如ADHD、癲癇和相關(guān)病癥；神經(jīng)障礙例如 癡呆；神經(jīng)病(例如多發(fā)性硬化)、帕金森病、亨廷頓舞蹈癥和早老性 癡呆、免疫性疾病、心血管病、生殖和內(nèi)分泌障礙；敗血癥性休克； 與呼吸和胃腸系統(tǒng)有關(guān)的疾病(例如腹瀉)；和長(zhǎng)期濫用、成癮和/或復(fù) 發(fā)適應(yīng)癥例如治療藥物(煙石威、酒精、可卡因、麻醉劑等)依賴性和/或 治療藥物(煙堿、酒精、可卡因、麻醉劑等)戒斷癥狀，該方法包括給 予有需要的患者藥理有效量的式I化合物。本發(fā)明化合物尤其適合例如通過減少食欲和體重、保持體重減少 和防止反跳，治療肥胖癥。本發(fā)明化合物還可用于防止或反轉(zhuǎn)藥物引起的體重增加，例如一 種或多種抗精神病(精神病)治療藥物引起的體重增加。本發(fā)明化合物 還可用于防止或反轉(zhuǎn)與戒煙有關(guān)的體重增加。本發(fā)明化合物適用于治療青少年患者群體中的以上適應(yīng)癥。本發(fā)明化合物還可適用于調(diào)節(jié)骨質(zhì)和骨流失，因此可用于治療骨 質(zhì)疏松癥和其它骨病。本發(fā)明化合物還可用于治療肝病例如肝纖維變性、酒精性肝硬 化、慢性病毒性肝炎、非酒精性脂肪性或肝癌性肝炎。聯(lián)合療法本發(fā)明化合物可與另 一種治療藥物聯(lián)合，這種治療藥物可用于治 療肥胖癥，例如其它影響能量消耗、糖酵解、糖原異生、肝糖分解作用(glucogenolysis)、脂解、脂肪生成、脂肪吸收、脂肪貯存、脂肪排 泄、饑餓和/或脹飽和/或成癮機(jī)制、食欲/動(dòng)機(jī)、食物攝取或G-I動(dòng)力 的減肥藥。本發(fā)明化合物還可與另一種治療藥物聯(lián)合，這種治療藥物可用于 治療與肥胖有關(guān)的病癥，這些病癥是例如高血壓、高脂血癥、異常脂 血癥、糖尿病、睡眠呼吸暫停、哮喘、心臟病、動(dòng)脈粥樣硬化、大和 孩t血管疾病、肝脂肪變性、癌癥、關(guān)節(jié)病和膽嚢病。例如，本發(fā)明化 合物可與另 一種降血壓或降低LDL:HDL比例或造成LDL-膽固醇循環(huán) 水平下降的治療藥物聯(lián)用。在糖尿病患者中，本發(fā)明化合物還可與用 于治療與微血管病有關(guān)的并發(fā)癥的治療藥物聯(lián)合。本發(fā)明化合物可與其它治療肥胖癥及其相關(guān)并發(fā)癥、代謝綜合征 和2型糖尿病的療法聯(lián)用，這些療法包括雙胍類藥物、胰島素(合成胰 島素類似物)和口服降高血糖藥(它們分為膳食葡萄糖調(diào)節(jié)劑和a-葡糖 苷酶抑制劑)。在本發(fā)明的另一方面，式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可與 PPAR調(diào)節(jié)劑聯(lián)合給藥。PPAR調(diào)節(jié)劑包括但不限于PPARa和/或y激 動(dòng)劑或其藥學(xué)上可"l妄受的鹽、溶劑合物、此類鹽的溶劑合物或前藥。 在本領(lǐng)域中熟知合適的PPARot和/或Y激動(dòng)劑、其藥學(xué)上可接受的鹽、 溶劑合物、此類鹽的溶劑合物或前藥。另外，本發(fā)明聯(lián)合藥物也可與磺酰脲聯(lián)用。本發(fā)明還包括本發(fā)明 化合物和降膽固醇藥物的耳關(guān)合藥物。在本申請(qǐng)中涉及的降膽固醇藥物 包括但不限于HMG-CoA還原酶(3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶) 抑制劑。合適的HMG-CoA還原酶抑制劑是他汀類藥物。在本申請(qǐng)中，術(shù)語(yǔ)"降膽固醇藥"還包括HMG-CoA還原酶抑制劑 化學(xué)修飾物，例如酯、前藥和代謝物，無(wú)論其是否具有活性。本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物和回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)抑制劑(IB AT 抑制劑)的聯(lián)合藥物。本發(fā)明還包括與膽汁酸結(jié)合樹脂組合的本發(fā)明化 合物。本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物和膽汁酸螯合劑例如考來替泊或考 來烯胺或考來膠的聯(lián)合藥物。按照本發(fā)明的還再一方面，提供聯(lián)合治療，該聯(lián)合治療包括任選 與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體一起給予需要這種治療的溫血?jiǎng)游?例如人有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，且任選和藥學(xué)上 可接受的稀釋劑或載體一起同時(shí)、序貫或分別給予一種或多種選自以 下的藥物CETP (膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白)抑制劑；膽固醇吸收拮抗劑；MTP (微粒體轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白)抑制劑；煙酸衍生物，它們包括緩釋和組合產(chǎn)品；植物甾醇化合物；丙丁酚；抗凝藥； -3脂肪酸；另一種減肥化合物例如西布曲明、芬特明、奧利司他、安非他酮、 麻黃堿、曱狀腺素；P爭(zhēng)壓化合物，例如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑、血管緊張素 II受體拮抗劑、腎上腺素能阻斷劑、a腎上腺素能阻斷劑、P腎上腺素 能阻斷劑、a/p混合型腎上腺素能阻斷劑、腎上腺素能興奮劑、鈣通道 阻斷劑、AT-1阻斷劑、促尿食鹽排泄藥、利尿藥或血管舒張劑；黑素濃縮激素(melanin concentrating hormone) (MCH)調(diào)節(jié)劑；NPY受體調(diào)節(jié)劑；食欲肽受體調(diào)節(jié)劑；依賴磷酸次黃苷酸的蛋白激酶(PDK)的調(diào)節(jié)劑；或核受體調(diào)節(jié)劑，例如LXR、 FXR、 RXR、 GR; ERRa、 |3; PPARa、 j3、 Y，和RORot;單胺傳遞調(diào)節(jié)劑，例如選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)、去 曱腎上腺素再攝取抑制劑(NARI)、去曱腎上腺素-5-羥色胺再攝取抑制 劑(SNRI);單胺氧化酶抑制劑(MAOI);三環(huán)類抗抑郁藥(TCA)、去甲 腎上腺素能和特異性5-羥色胺能抗抑郁藥(NaSSA);抗精神病藥例如奧氮平和氯氮平；5-羥色胺受體調(diào)節(jié)劑；瘦蛋白/瘦蛋白受體調(diào)節(jié)劑；生長(zhǎng)素釋放肽/生長(zhǎng)素釋放肽受體調(diào)節(jié)劑；DPP-IV抑制劑；或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或前藥。按照本發(fā)明的還再一方面，提供聯(lián)合治療，該聯(lián)合治療包括任選 和藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體一起給予有效量的式I化合物或其藥 學(xué)上可接受的鹽，且同時(shí)、序貫或分別給予極低熱量食物(VLCD)或低 熱量食物(LCD)。因此，在本發(fā)明的另一特征中，提供在需要這種治療的溫血?jiǎng)游?例如人中治療肥胖癥及其相關(guān)并發(fā)癥的方法，該方法包括給予所述動(dòng) 物有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，且同時(shí)、序貫或分別 給予有效量的選自該聯(lián)合療法部分中所述其它類化合物之一的化合 物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或前藥。因此，在本發(fā)明的另一特征中，提供治療需要這種治療的溫血?jiǎng)?物例如人高脂血癥的方法，該方法包括給予所述動(dòng)物有效量的式I化 合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，且同時(shí)、序貫或分別給予有效量的選自 該聯(lián)合療法部分中所述其它類化合物之一的化合物，或其藥學(xué)上可接 受的鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或前藥。按照本發(fā)明的再一方面，提供藥用組合物，該組合物含式I化合 物或其藥學(xué)上可接受的鹽，和選自該聯(lián)合療法部分中所述其它類化合物之一的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合 物或前藥，和組合應(yīng)用的藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。按照本發(fā)明的再一方面，提供藥劑盒，該藥劑盒含式I化合物或 其藥學(xué)上可接受的鹽，和選自該聯(lián)合療法部分中所述其它類化合物之 一的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或 前藥。按照本發(fā)明的再一方面，提供含以下組分的藥劑盒a) 笫一單位劑型的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；b) 笫二單位劑型的選自該聯(lián)合療法部分中所述其它類化合物之 一的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物 或前藥；和c) 含所述第一和第二劑型的容器。 按照本發(fā)明的再一方面，提供含以下組分的藥劑盒a) 第一單位劑型的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué) 上可接受的稀釋劑或載體；b) 第二單位劑型的選自該聯(lián)合療法部分中所述其它類化合物之 一的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物 或前藥；和c) 含所述第一和第二劑型的容器。按照本發(fā)明的另 一個(gè)特征，提供式I化合物或其藥學(xué)上可接受的 鹽，和該聯(lián)合療法部分中所述其它化合物之一的化合物或其藥學(xué)上可 接受的鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或前藥在制備用于治療溫血 動(dòng)物例如人肥胖癥及其相關(guān)并發(fā)癥的藥物中的用途。按照本發(fā)明的另 一個(gè)特征，提供式I化合物或其藥學(xué)上可接受的 鹽，和該聯(lián)合療法部分中所述其它化合物之一的化合物或其藥學(xué)上可 接受的鹽、溶劑合物、這種鹽的溶劑合物或前藥在制備用于治療溫血 動(dòng)物例如人高脂血癥的藥物中的用途。按照本發(fā)明的再一方面，提供聯(lián)合治療，該聯(lián)合治療包括給予需 要這種治療的溫血?jiǎng)游锢缛擞行Я康氖絀化合物或其藥學(xué)上可接受 的鹽，任選還有藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體，且任選和藥學(xué)上可接 受的稀釋劑或載體一起同時(shí)、序貫或分別給予有效量的該聯(lián)合療法部 分中所述其它化合物之一的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合 物、這種鹽的溶劑合物或前藥。另外，本發(fā)明化合物還可與治療藥物聯(lián)合，這些治療藥物可用于 治療與肥胖有關(guān)的疾病或病癥(例如II型糖尿病、代謝綜合征、異常 脂血癥、葡萄糖耐量異常、高血壓、冠心病、非酒精性脂肪性肝炎、 骨關(guān)節(jié)炎和某些癌癥)和精神病和神經(jīng)病。應(yīng)理解，有醫(yī)學(xué)上接受的肥胖和超重的定義?？赏ㄟ^例如測(cè)量身體質(zhì)量指數(shù)(BMI),并將結(jié)果與定義比較，鑒定患者，BMI通過將重 量(kg)除以身高(m)的平方計(jì)算。因?yàn)槭絀化合物可用于戒煙、防止戒煙導(dǎo)致的體重增加、治療煙 石威戒斷和防止煙石威依賴性，所以它們還可與其它已知具有一種或多種 此類作用的化合物聯(lián)合，例如煙^5成、煙>5威激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑、單胺 氧化酶抑制劑或抗抑郁藥例如安非他酮、多慮平、去曱替林或抗焦慮 藥例如丁螺環(huán)酮或可樂定。藥理活性本發(fā)明化合物對(duì)CB1基因的受體產(chǎn)物有活性?？砂碊evane et al, Mo/ecw/w P/2amaco/ogy, 1988, 34, 605或WO01/70700或EP 656354 中所述那些方法，證明本發(fā)明化合物對(duì)中樞大麻素受體的親和力?；?者，可如下進(jìn)行測(cè)定。將用CB1基因穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的細(xì)胞制備的10嗎膜懸浮于200^1 100 mM NaCl, 5mM MgCl2, lmM EDTA， 50mM HEPES (pH 7.4), lmM DTT, 0.1% BSA和lOOpM GDP。向該懸浮液中加入EC80濃度的激動(dòng) 劑(CP55940)、需要濃度的試驗(yàn)化合物和O.l pCi[35S]-GTPYS。使反應(yīng) 在3(TC下進(jìn)行45 min。然后用細(xì)月包收獲器將樣品轉(zhuǎn)移到GF/B濾器上，用洗滌緩沖液(50mM Tris (pH 7.4), 5mM MgCl2, 50mM NaCl)洗滌。然 后將濾器用閃爍體覆蓋，計(jì)數(shù)濾器上截留的["S]-GTPYS的量。在不存在所有配體的情況下測(cè)量活性(最小活性)，或在EC80濃 度的CP55940存在下測(cè)量活性(最大活性)。將這些活性分別設(shè)為0% 和100%活性。在各種濃度的新配體下，按相對(duì)于最大活性的百分比 計(jì)算活性，制圖。用方程y二A+((B-A)/l+((C/x)UD))擬合數(shù)據(jù)，在所使 用的條件下，按給出GTPyS結(jié)合半數(shù)最大抑制所需要的濃度，確定 IC50值。本發(fā)明化合物在CB1受體中有活性(IC50 < 1微摩爾濃度)。最優(yōu) 選的化合物的IC50 <200納摩爾濃度。例如，實(shí)施例1化合物的IC50 為0.98nM。據(jù)信，本發(fā)明化合物是選擇性CB1拮抗劑或反向激動(dòng)劑。效力、 選擇性特性和副作用傾向可能限制目前已知的具有聲稱的CB1拮抗/ 反向激動(dòng)性質(zhì)的化合物的臨床有效性。在這一點(diǎn)上，通過在胃腸和/ 或心血管功能模型中臨床前評(píng)價(jià)本發(fā)明化合物，與代表性的對(duì)照CB1 拮抗劑/反向激動(dòng)劑藥物相比，證明本發(fā)明化合物提供顯著優(yōu)點(diǎn)。與代表性的對(duì)照CB1拮抗劑/反向激動(dòng)劑藥物相比，本發(fā)明化合 物可在效力、選擇性特性、生物利用度、血漿半衰期、血腦滲透性、 血漿蛋白結(jié)合(例如游離藥物的分?jǐn)?shù)較高)或溶解性方面提供其它益 處。與現(xiàn)有技術(shù)化合物相比，本發(fā)明化合物在有機(jī)溶劑中的溶解度 高。例如，發(fā)現(xiàn)WO03/027114中的實(shí)施例19 (2-(4-氯苯基)-l-(2,4-二 氯苯基)-3-曱基-5-(l-哌啶基)-l,5，6,7-四氫-4H-吡咯并-[3,2-c]吡啶-4-酮) 在二曱基亞砜中不溶，而本發(fā)明化合物在二曱基亞砜中全溶?？梢灶A(yù) 計(jì)在有機(jī)溶劑中溶解度增加，應(yīng)導(dǎo)致生物利用度提高和易于制備和配 制。通過減少自助餐廳祠料引起的肥胖小鼠體重，證明本發(fā)明化合物 治療肥胖癥和相關(guān)病癥的實(shí)用性。讓雌性C57B1/6J小鼠隨意食用高熱量"自助餐廳，，飼料(軟巧克力/可可型糕餅、巧克力、脂肪奶酪和奶油杏仁糖)和標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)室飼料8-10周。然后每天一次，通過全身(iv, ip, sc或po)途徑給予試驗(yàn)化合物，持續(xù)最少5天，每日監(jiān)測(cè)小鼠體重。 同時(shí)通過在研究基線和結(jié)束時(shí)的DEXA成像方式，評(píng)價(jià)處理脂肪的效 果。并采集血樣，測(cè)定與肥胖有關(guān)的血漿標(biāo)記變化。證明本發(fā)明化合 物減少重量的效果比現(xiàn)有技術(shù)化合物為優(yōu)。實(shí)施例縮寫DDQ2,3-二氯-5,6-二氰基-l,4-苯iDME二甲氧基乙烷DMF二甲基甲酰胺EtOAc乙酸乙酯NBSN-溴代琥珀酰亞胺MeOH甲醇p-TSA對(duì)甲苯磺酸rt室溫TBAF氟化四丁銨TEA三乙胺THF四氬p夫喃t三重峰s單峰d二重峰q四重峰qvint五重峰m多重峰br寬峰bs寬單峰dmbtdd雙多重峰寬三重峰 雙二重峰通用實(shí)驗(yàn)方法在均配備由壓縮空氣輔助的電噴霧界面的Micromass ZQ單四極 或Micromass LCZ單四極質(zhì)譜儀(LC-MS)上記錄質(zhì)譜。在Varian Mercury 300或Varian Inova 500上測(cè)量H NMR,分別在300和 500MHzH頻率下操作。以CDCl3為內(nèi)標(biāo)，以ppm給出化學(xué)位移值。 除另有說明外，用CDCl3作為NMR溶劑。在帶質(zhì)量分裂片段收集器 的Shimadzu QP 8000單四極質(zhì)i普儀，配備19x 100 mm C8柱的半制備 HPLC (高效液相色鐠)上進(jìn)行純化。除另有說明外，使用的流動(dòng)相是 乙腈和緩沖液(O.l M乙酸銨乙腈=95: 5)。實(shí)施例13，3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-1-(2-氯苯基)-3-甲基-4-氧代-5-哌啶-1-基 -4，5,6，7-四氫-1^-吡咯并[3，2<1吡啶-2-基苯酯步驟1 3-(哌啶-l-基氨基)丙酸曱酯在(TC下，向l-氨基哌啶(100 g， 1.00mol)的無(wú)水曱醇溶液中滴加 丙烯酸曱酯(99.0 ml, 1.10 mol)。將得到的混合物在室溫下攪拌過夜。 將溶劑蒸發(fā)后，將庚烷加入殘?jiān)?，將白色固體(雜質(zhì))過濾除去。將濾 液濃縮至干，得到80.0g(43。/。)標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。步驟2 曱氧基羰基乙基W-哌啶-l-基-丙酰胺酸(maloamic aci(D乙酯在0。C下，向3-(哌啶-1-基氨基)丙酸甲酯(80.0 g, 0.43 mol)的二氯 曱烷溶液中加入三乙胺(71.0 ml, 0.50 mol)，然后緩慢加入丙二酸乙酯 酰氯(60.0 ml, 0.47 mol)。將得到的漿狀物在室溫下攪拌4小時(shí)。加入 水，將各相分離。將有機(jī)相干燥(Na2S04)，過濾，濃縮。經(jīng)閃層析(曱苯EtOAc9: 1-1: l)純化，得到81.0 g(63%)產(chǎn)物，為油狀物，無(wú)須進(jìn) 一步純化即可使用。步驟3 2,4-二氧代-『1 ， 1 '1聯(lián)哌啶-3-甲酸乙酯向iV-(2-曱氧基羰基乙基)-N-哌啶-l-基-丙酰胺酸乙酯(60.0 g, 0.20 mol)的THF (1100 ml)和DMF (490 ml)混合物的溶液中加入碳酸銫 (195 g, 0.60 mol)。將得到的混合物煮沸回流(80。C) 48小時(shí)。將冷卻后 的反應(yīng)混合物過濾，將濾液蒸發(fā)。合并的過濾固體和濾液殘?jiān)?jīng)閃層 析(CH2Cl2:MeOH70:30)純化，得到15.0 g (28%)標(biāo)題化合物，為淺黃 色油狀物。步驟4『U'l聯(lián)哌啶-2、4-二酮將步驟3中得到的油狀物溶于10%乙酸(250 ml)，將溶液煮沸回 流1小時(shí)。將冷卻的反應(yīng)混合物蒸發(fā)，殘?jiān)?jīng)閃層析(CH2Cl2:丙酮9:1 -l:l)純化，得到4.00g(36。/。)標(biāo)題化合物，為半固體。步驟5 l-(2-氯苯基氨基V丙-2-酮在氮?dú)庀?，?-氯苯胺(13.2 ml, 0.125 mol)、碘丙酮(26.6 g, 0.145 mol)和碳酸鉀(18.1 g, 0.13 mol)在DMF (200 ml)中的混合物在100。C下 加熱過夜。冷卻至室溫后，加入水，將混合物用乙醚(x3)萃取。將合 并的有機(jī)萃取液用水洗滌，干燥(Na2S04)，過濾，濃縮。經(jīng)閃層析(庚 烷EtOAc80:20)純化，得到16.0 g (70%)標(biāo)題化合物，為棕色液體。歩驟6 l-0-氯苯基V3-曱基-5-哌啶-l-基-l,5,6,7-四氫吡咯并『3、2-cl 外匕p定-4-酮在室溫下，向步驟4的[1,1']聯(lián)哌啶-2,4-二酮(2.49 g, 12.7 mmol) 的無(wú)水曱苯(240 ml)溶液中依次加入步驟5的1-(2-氯苯基氨基)丙-2-酮(2.33 mg， 12.7 mmol)、催化量的p-TSA。用Dean-Stark阱將反應(yīng)混 合物煮沸回流，將90 ml曱苯收集到阱中。然后加入1摩爾當(dāng)量的p-TSA,將反應(yīng)混合物煮沸回流過夜。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物 蒸發(fā)，經(jīng)閃層析(庚烷EtOAc梯度)純化，得到0.93 g (21%)標(biāo)題化合 物。步驟7 2-溴-1-(2-氯苯基)-3-曱基-5-哌啶-1-基丄5、6,7-四氫吡咯并 『3,2-cl吡啶-4-酮在0。C下，向l-(2-氯苯基)-3-曱基-5-哌啶-l-基-l,5,6,7-四氫-吡咯 并[3，2-c]吡咬-4-酮(0.93 g, 2.70 mmol)的DMF (30 ml)溶液中加入NBS (0.50, 2.84 mmol)。將反應(yīng)混合物在該溫度下攪拌1小時(shí)，加入水。將 混合物用乙醚(x3)萃取。將合并的乙醚萃取液千燥(Na2S04)，過濾， 濃縮，經(jīng)閃層析(庚烷EtOAc梯度)純化后，得到0.92 g (84%)標(biāo)題化 合物。歩驟8 l-〖2-氯苯基V2-(4-羥基苯基V3-甲基-5-哌啶-l-基-l,5,6.7-四 氪-吡咯并[3,2-cl吡啶-4-酮將2-溴-l-(2-氯苯基)-3-曱基-5-哌啶-l-基-l,5,6,7-四氫-吡咯并 [3,2-c]吡啶-4-酮(0.92 g, 2.25 mmol)、 4-羥基苯基硼酸(0.35 g, 2.50 ,ol) 和四(三苯基膦)合鈀(O) (350 mg)溶于DME (46 ml)和1 M Na2C03(12 ml》。將得到的溶液脫氣，在氮?dú)庀?，?0。C下加熱過夜。冷卻后， 加入水和EtOAc，將水相用EtOAc(x3)萃取。將合并的有機(jī)萃取液干 燥(Na2S04)，過濾，濃縮，得到粗產(chǎn)物，經(jīng)閃層析(庚烷EtOAc梯度) 純化，得到0.54g(55。/o)產(chǎn)物，為淺黃色固體。歩驟9 3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-『l-(2-氯苯基V3-甲基-4-氧代-5-哌 啶-l-基-4,5,6,7-四氫-l/f-吡咯并『3,2-cl吡啶-2-基l苯酯在(TC下，向l-(2-氯苯基)-2-(4-羥基苯基)-3-甲基-5-哌啶-l-基 畫l,5,6,7-四氫吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(0.54 g, 1.24 mmol)的二氯曱烷(30 ml)溶液中依次加入三乙胺(0.20 ml, 1.50 mmol)、 3,3,3-三氟丙烷磺酰氯 (295 mg, 1.50 mmol)。然后將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2.5小時(shí)。濃縮，經(jīng)閃層析(庚烷EtOAc梯度)純化，得到65mg(9。/。)標(biāo)題化合物，為無(wú) 色固體。'H NMR (CDCl3): S 7.57-7.08 (膽,m), 3,78-3.71 m), 3.50-3.44 m), 3.40-3.00 (2H 寬峰s), 2.85-2,65 (4H m), 2.41 (3H， s), 1.80-1.50 (6H, m), 1.40-1.20 (2H， ni). MS:實(shí)施例23，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[l-(2，4-二氯苯基)-3-甲基-4-氧代-5-哌啶 畫l漏基-4，5，6，7-四氫-l/T-吡咯并[3，2-cl吡咬-2-基l苯酯歩驟1 K2,4-二氯苯基氨基)丙-2-酮在氮?dú)庀?，?00。C下，將2,4-二氯苯胺(20.2g, 0.125 mol)、碘丙 酮(26.6 g, 0.145 mol)和碳酸鉀(18.1 g, 0.13 mol)在DMF (200 ml)中的混 合物加熱過夜。冷卻至室溫后，加入水，將混合物用乙醚(x3)萃取。 將合并的有機(jī)萃取液用水洗滌，干燥(Na2S04),過濾，濃縮。經(jīng)閃層 析(庚烷EtOAc 90: 10 - 80: 20)純化，得到13.6 g (50%)標(biāo)題化合物， 為棕色固體。步驟2 l-a4-二氯苯基V3-甲基-5-哌啶-l-基-l,5,6,7-四氫-吡咯并 『3，2-cl吡啶畫4-酮在室溫下，向?qū)嵤├?步驟4的[1,1']聯(lián)哌啶-2,4-二酮(520 mg, 2.65 mmol)的無(wú)水甲苯(25 ml)溶液中依次加入以上步驟1的l-(2,4-二氯苯 基^J0-丙-2-S同(576 mg,2.64mmo1)、催化量的p-TSA。用Dean誦Stark 阱將反應(yīng)混合物煮沸回流，將10 ml甲苯收集到阱中。然后加入1摩 爾當(dāng)量的p-TSA (250 mg),將反應(yīng)混合物煮沸回流5.5小時(shí)。冷卻至 室溫后，將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，經(jīng)閃層析(庚烷EtOAc梯度)純化，得到 250 mg (25%)標(biāo)題化合物，為棕色固體。用1.51 g l-(2,4-二氯苯基氨 基)丙-2-S同進(jìn)行平行實(shí)驗(yàn)，得到0.68g(26y。)產(chǎn)物。步驟3 2-溴-1-(2,4-二氯苯基)-3-甲基-5-哌啶-1-基-1,5,6,7-四氫』比在0。C下，向l-(2,4-二氯苯基)-3-曱基-5-哌啶-l-基-l,5,6,7-四氫吡 咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(0.93 g, 2.46 mmol)的DMF (25 ml)溶液中加入 NBS (0.48, 2.71 mmol)。將反應(yīng)混合物在該溫度下攪拌1小時(shí)，然后加 入水。將混合物用乙醚(x3)萃取。將合并的乙醚萃取液干燥(Na2S04)， 過濾，濃縮，經(jīng)閃層析(庚烷EtOAc梯度)純化后，得到0.45g(40。/。) 標(biāo)題化合物。步驟4 l-(2,4-二氯苯基V2-(4-羥基苯基V3-甲基-5-哌啶-l-基.r丄l丘.7.;:Il氪r.p逸p備it[Hd逸.蓉:4::.輕將2-溴-l-(2,4-二氯苯基)-3-甲基-5-哌啶-l-基-l,5,6,7-四氫吡咯并 [3,2誦c]吡咬-4-酮(450 mg, 0.98 mmol)、 4-輕基苯基硼酸(150 mg, 1.09 mmol)和四(三苯基膦)合鈀(O) (150 mg)溶于DME (20 ml)和1 M Na2C03 (5 ml))。將得到的溶液脫氣，在氮?dú)庀?，?0。C下加熱過夜。 冷卻后，加入水和EtOAc，將水相用EtOAc (x3)萃取。將合并的有機(jī) 萃取液干燥(Na2S04)，過濾，濃縮，得到粗產(chǎn)物，經(jīng)閃層析(庚烷EtOAc 梯度)純化，得到0.40g(87。/。)產(chǎn)物，為淺黃色固體。步驟5 3,3J-三氟丙烷-l-磺酸4-[l-f2,4-二氯苯基V3-曱基-4-氣代 國(guó)5-哌啶-l-基-4、5,6,7-四氫-l/f-吡咯并(3,2畫cl吡啶-2畫基l苯酯在(TC下，向1-(2,4-二氯苯基)-2-(4-羥基苯基)-3-曱基-5-哌啶-1-基-l,5,6,7-四氫吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(0.40 g, 0.85 mmol)的二氯甲烷 (20 ml)溶液中依次加入三乙胺(0.14 ml, 1.02 mmol)、 3,3,3-三氟丙烷磺 酰氯(0.20 g, 1.02 mmol)。然后將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。濃 縮，經(jīng)閃層析(庚烷EtOAc梯度)純化，得到200 mg (37%)標(biāo)題化合物， 為無(wú)色固體。NMR (CDCl3): 8 7.51 (1H，饑),7.34-7,02 (6H， tn), 3.75 (2H， m)， 3.53-3.44 (3H， m), 3.40-3.00 (2H，寬峰s), 2,87-2.60 (5 H, m), 2,41 (3H, 8), 1.80-1.50 (6H, m), 1.40-120 (2H, m), MS: 630 (M+H>, HPLC: 95%實(shí)施例33，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[1-(2-氯-4-氟苯基)-3-甲基-4-氧代-5-哌啶 -l國(guó)基-4，5，6，7-四氫-lH-吡咯并[3，2-c吡咬-2-基苯酯步驟1 4"2-氯-4-氟苯基氨基V5,6,3'.4'.5'.6'-六氫-2'H-『U'l聯(lián)吡啶-2-酮將[1,1']-聯(lián)哌啶-2,4-二酮(2.00 g, 10.19 mmol)溶于曱苯(8 ml)，加入2-氯-4-氟苯胺(1.78g, 12.23 mmol)。再加入甲苯(5 ml)。將反應(yīng)混合物在ll(TC下煮沸回流17 h，然后冷卻。當(dāng)反應(yīng)混合物達(dá)到室溫時(shí)，產(chǎn)物沉淀析出，將其過濾，收集，得到淺褐色固體(1.80g, 55%)。,H-NMR (400 MHz, CDCI3) S 7.41-7.32 (1H, m), 7.18-7.09 (IH, m), 7.00-6.卯(1H, m), 5,51 (m, s), 5.11 (m， s〉, 3,54 (2H, t), 3,38-2.67 (4H， br), 2.57 (2H， t)， 1,744.50 (4H, m)， 1,43-1,30 (2H,d).步驟2 3-{2-『4-(叔丁基二曱基硅烷氧基)苯基1-1-曱基-2-氧代-乙 基V4-(2-氯-4-氟苯基氨基V5,6,3',4',5',6'-六氫-2'H-n,11聯(lián)吡啶-2-酮在氮?dú)庀?，將NaH (0.15 g， 6.25 mmol)加入燒瓶，加入無(wú)水THF (5 ml)。將混合物用冰浴冷卻至0°C，滴力p 4-(2-氯-4-氟-苯基氨 基)-5，6,3',4',5',6'-六氫國(guó)2'H-[l,l']聯(lián)吡啶-2-酮(0.70 g, 2.16薩ol)的無(wú)水 THF (8 ml)懸浮液。lh40 min后，加入碘化四丁銨(0.085 g, 0.23腿ol), 然后滴加2-溴-1-[4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)苯基]丙-1-酮(1.122 g, 3.27 mmol)的無(wú)水THF (2 ml)溶液。加入結(jié)束后，撤除水浴。使反應(yīng) 在室溫下繼續(xù)進(jìn)行4h,然后通過加入pH 7.0的磷酸鹽緩沖液淬滅反 應(yīng)。將THF蒸發(fā)。加入DCM/水，將各相分離。將干燥的有機(jī)層中的 DCM蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物，為橙色固體(粗品1.135 g)。步驟3 2-『4-(叔丁基二曱基硅烷氧基)苯基1-1-0-氯-4-氟苯基>3-曱基-5-哌啶-l-基-l,5,6,7-四氫-吡咯并『3,2-cl吡啶-4-酮將3-{2-[4-(叔丁基二曱基硅烷氧基)苯基]-1-曱基-2-氧代-乙 基〉-4-(2-氯-4-氟苯基氨基)-5,6,3',4',5',6'-六氫-2'H-[l,l']聯(lián)吡啶-2-酮 (1.135 g， 1.94 mmol)懸浮于甲苯(5 ml),加入曱苯-4-磺酸(0.037 g， 0.19 mmol)。在100。C下，將反應(yīng)混合物在微波爐中加熱30 min。將水/曱 苯加入反應(yīng)混合物，將各相分離。將有機(jī)相用水洗滌，干燥(MgS04), 過濾，蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物(粗品0.929 g)。步驟4 H2:氳4:fc蕃基):Hi:逢碁:荃基)^.f羞:^應(yīng)H二基 -1,5,6,7-四氫-吡咯并『3,2《1吡啶-4-酮將2-[4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)苯基]-l-(2-氯-4-氟苯基)-3-曱基 -5-哌啶-1-基-1,5,6,7-四氬吡咯并[3,2《]吡啶-4-酮(0.929 g， 1.63匪ol) 懸浮于THF (10 ml)，加入TBAF (1M的THF溶液，1.64 ml)。將反應(yīng) 混合物在室溫下攪拌lh，然后將溶劑蒸發(fā)，加入乙酸乙酯/水。將各 相分離，將有機(jī)相干燥，蒸發(fā)。使粗產(chǎn)物在乙酸乙酯/甲苯中重結(jié)晶， 得到產(chǎn)物，為橙色固體(0.223 g,23。/。3步合計(jì))。步驟5 3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-『l-(2-氯-4-氟苯基V3-甲基-4-氧代 -5-哌啶-l-基-4,5,6,7-四氫-lH-吡咯并卩,2-cl吡啶-2-基l苯酯在氮?dú)庀拢?-(2-氯誦4-氟苯基)國(guó)2-(4國(guó)羥基苯基)國(guó)3-甲基-5-哌啶-1國(guó) 基-l，5,6,7-四氫吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(0.223 g， 0.49 mmol)與吡啶共濃 縮兩次。加入吡啶(2.5ml)，將反應(yīng)混合物用冰浴冷卻至0°C，然后加 入3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰氯(0.153 g， 0.78 mmol)。將反應(yīng)混合物在0°C 下攪拌3h, lh 10 min后，再加入3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰氯(0.171 g, 0.87 mmol)。將冰浴撤除，將反應(yīng)混合物蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)hplc純化，冷凍 干燥后，得到產(chǎn)物，為淺褐色固體(0.19 g, 63%)。 [C28H28C1F4N304S+H]+ 的理"i侖HRMS: 614.150,實(shí)測(cè)614.150。'H-NMR (400幽，CD3OD) 5 7.33,7.25 (2H, m), 7.20-7.10 (4H, m)， 7.08-7.01 (1H m), 3.67-3.54 (4H， m)， 3,10.'2.67 (6H, tn), 2.59 (2H, t), 2.22 (3H， S), 1,83-1.49 (4H, ra)， "9-1.19 (2H,m).實(shí)施例41-(2-氯笨基)-3-甲基-5-哌啶-1-基-2-[4-(4，4，4-三氟丁氧基)苯 基卜l，5，6，7-四氫吡咯并[3，2-cj吡啶-4-酮將碳酸鉀(0.19 g, 1.38 mmol)加入實(shí)施例1,步驟8的l-(2-氯苯 基)-2-(4-羥基苯基)-3-甲基-5-哌啶-l-基-l,5,6,7-四氫吡咯并[3,2-c]吡啶 -4-酮(0.50 g, 1.15 mmol)的DMF (30 ml)溶液中，然后加入1-碘-4,4,4-三氟丁烷(328 mg, 1.38 mmol)。將反應(yīng)混合物在80。C下加熱過夜。TLC 表明極少轉(zhuǎn)化為原料；加入656 mg(2當(dāng)量)l-碘-4,4,4-三氟丁烷和380 mg(2當(dāng)量)K2C03,繼續(xù)加熱l小時(shí)。冷卻至室溫后，加入水，將產(chǎn) 物用EtOAc (x3)萃取。將合并的有機(jī)萃取液用鹽水(x2)洗滌，干燥 (Na2S04)，過濾，濃縮。經(jīng)閃層析(庚烷EtOAc梯度)純化，得到250 mg (40%)標(biāo)題化合物，為無(wú)色固體。'HNMR (CE>a3): 5 7.47諷m), 7.34-T18 (2H, m)， 7.11-7.05 (3H， m), 6.74 3.75諷 邁)，3,97 (2H' t), 3.73-3,70 (2H,寬峰t), 3.40-2,80 (4H>寬峰m), 2.74-2,61 (2H, m), 2.39-2.24 (5H, s和.m)， 2,07-2.00 (2H, m)， 1.砂'1,61 (4H邊)，1.48-L46 (2H, m). MS: 568 (M+Na). HPLC: 97.5%按與上述那些類似的方法制備以下化合物實(shí)施例5: 3,3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[1-(2-氯苯基)-5-(2-羥基-環(huán)己 基)-3-甲基-4-氧代-4，5,6,7-四氫-lH-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]苯酯實(shí)施例6: 3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[1-(2,4-二氯苯基)-5-(2-羥基環(huán) 己基)-3-曱基-4-氧代-4,5,6，7-四氫-lH-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]苯酯實(shí)施例7: 3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[1-(2-氯苯基)-5-(3-羥基-環(huán)己 基)-3-甲基-4-氧代-4，5,6，7-四氫-lH-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基]苯酯實(shí)施例8: 3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[1-(2-氯-苯基)-5-環(huán)己基-3-曱 基-4-氧代-4,5,6,7-四氫-lH-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]苯酯實(shí)施例9: 3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[1-(2,4-二氯苯基)-3-曱基-4-氧代-5-哌啶-l-基-4,5-二氫-lH-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]苯酯實(shí)施例10: 3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[l-(2,4-二氯苯基)-5-(2-輕基 環(huán)己基)-3-曱基-4-氧代-4,5-二氬-lH-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]苯酯實(shí)施例11: 3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[1-(2-氯苯基)-5-環(huán)己基-3-鞋 基甲基-4-氧代-4，5,6,7-四氫-lH-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]苯酯實(shí)施例12: 3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[1-(2-氯苯基)-5-環(huán)己基-3-輕 基甲基-4-氧代-4,5-二氫-lH-吡咯并[3,2-c]吡咬-2-基]苯酯實(shí)施例13: 3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[1-(2-氯苯基)-5-(2-羥基-環(huán)己 基)-3-羥基甲基-4-氧代-4,5-二氫-lH-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]苯酯實(shí)施例14: 3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-(3-甲基-4-氧代-5-哌啶-l-基 國(guó)l-鄰甲苯基-4,5,6,7-四氬-lH-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)苯酯實(shí)施例15: l-(2,4-二氯苯基)-3-甲基-5-哌啶-l-基-2-[4-(4,4,4-三氟 -丁氧基)-苯基-1,5,6,7-四氫吡咯并[3,2《]吡啶-4-§同。本領(lǐng)域技術(shù)人員可理解，可將本發(fā)明化合物命名為1,5,6,7-四氫 -111-吡咯并[3,2-0|吡啶或可命名為4,5,6,7-四氫-lH-吡咯并[3,2-c]吡啶。<formula>formula see original document page 38</formula><formula>formula see original document page 39</formula>
權(quán)利要求
1.一種式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽id="icf0001" file="S2006800365273C00011.gif" wi="56" he="49" top= "54" left = "73" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中R1代表被一個(gè)或多個(gè)氟取代的C3-7烷基，或R1代表被一個(gè)或多個(gè)氟取代的C1-7烷基磺?；?；R2代表氰基，或任選被羥基或NRaRb基團(tuán)取代的C1-4烷基，其中Ra和Rb獨(dú)立代表H或C1-3烷基；R3代表哌啶-1-基或環(huán)己基，它們各自任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自羥基、氟或NRcRd基團(tuán)，其中Rc和Rd獨(dú)立代表H或C1-3烷基；且---是任選的6位與7位之間另外的鍵；R4代表氯、氟、氰基或甲基；n為1、2或3，且當(dāng)n＞1時(shí)，各R4獨(dú)立選擇。
2.權(quán)利要求1的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物由式 IA代表<formula>formula see original document page 3</formula>其中W代表被一個(gè)或多個(gè)氟取代的Cw烷基，或W代表被一個(gè)或多 個(gè)氟取代的Cw烷基磺?；?；W代表M,或任選被羥基或NRaRb基團(tuán)取代的Cw烷基，其中 Ra和Rb獨(dú)立代表H或Cw烷基；R3代表哌啶-l-基或環(huán)己基，它們各自任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取 代，所述基團(tuán)選自羥基、氟或NRCRd基團(tuán)，其中RC和Rd獨(dú)立代表H 或d.3烷基；和W代表氯、氟、氰基或曱基；n為l、 2或3,且當(dāng)n〉l時(shí)，各114獨(dú)立選擇。
3.權(quán)利要求1的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物由式 IB代表<formula>formula see original document page 3</formula>其中RM戈表被一個(gè)或多個(gè)氟取代的C3—7烷基，或W代表被一個(gè)或多個(gè)氟取代的Cw烷基磺?；?；W代表氰基，或任選被羥基或NRaRb基團(tuán)取代的Cw烷基，其中 Ra和Rb獨(dú)立代表H或Cw烷基；R3代表味咬-l-基或環(huán)己基，它們各自任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取 代，所述基團(tuán)選自羥基、氟或NRCRd基團(tuán)，其中ir和Rd獨(dú)立代表H 或d-3烷基；和W代表氯、氟、氰基或甲基；n為l、 2或3，且當(dāng)n〉l時(shí)，各114獨(dú)立選擇。
4. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中W代表被一個(gè)或多個(gè)氟取代的d.7烷基磺?；?。
5. 權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其中W代表被一個(gè)或多個(gè) 氟取代的Cw烷基。
6. 權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其中W代表末端被一個(gè)或 多個(gè)氟取代的Cw烷基磺酰基。
7. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中W代表甲基或羥基甲基。
8. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中W代表甲基。
9. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中W代表哌啶-l-基。
10. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中當(dāng)n為1時(shí)，114代表 2-氯，或當(dāng)n為2時(shí)，R4代表2,4-二氯或2-氯-4-氟。
11. 一種化合物，所述化合物選自一種或多種以下化合物1) 3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[1-(2-氯苯基)-3-甲基-4-氧代-5-哌啶-1-基 -4，5,6,7-四氫-1//-吡咯并[3,2-0]吡啶-2-基]苯酯；2) 3，3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[l-(2,4-二氯苯基)-3-曱基-4-氧代-5-哌啶 -l-基-4，5，6,7-四氫-177-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]苯酯；3) 3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[1-(2-氯-4-氟苯基)-3-甲基-4-氧代-5-哌啶 -1-基-4,5,6，7-四氫-11^吡咯并[3,2《]吡啶-2-基]苯酯；4) 1 -(2-氯苯基)-3-曱基-5-哌啶-1 -基-2-[4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯 基]-l,5,6,7-四氫吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；5) 3,3,3-三氟丙烷-1 -磺酸4-[l-(2-氯苯基)-5-(2-羥基環(huán)己基)-3-曱基 -4-氧代-4,5,6,7-四氫-111-吡咯并[3,2《]吡啶-2-基]苯酯；6) 3,3,3-三氟丙烷-l-磺酸4-[l-(2,4-二氯苯基)-5-(2-羥基-環(huán)己基)-3-甲基-4-氧代-4,5,6，7-四氫-lH-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基]苯酯；7) 3，3,3-三氟丙烷-1 -磺酸4-[l-(2-氯苯基)-5-(3-羥基環(huán)己基)-3-甲基 -4-氧代-4,5,6,7-四氫-111-吡咯并[3,2-0|吡啶-2-基]苯酯；8) 3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[l-(2-氯苯基)-5-環(huán)己基-3-曱基-4-氧代 -4,5,6,7-四氫-lH-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基]苯酯；9) 3,3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[l-(2,4-二氯苯基)-3-曱基-4-氧代-5-哌啶 -1-基-4,5-二氫-11^吡咯并[3,2-0]吡啶-2-基]苯酯；10) 3,3,3-三氟丙烷-l-磺酸4-[1-(2,4-二氯-苯基)-5-(2-羥基-環(huán)己基)國(guó)3-甲基-4-氧代-4,5-二氫-lH-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基]-苯酯；11) 3,3,3-三氟丙烷畫1-磺酸4-[l畫(2畫氯-苯基)-5國(guó)環(huán)己基-3-輕基甲基-4國(guó) 氧代-4,5,6,7-四氫-lH-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]苯酯；12) 3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[1-(2-氯苯基)-5_環(huán)己基-3-羥基曱基-4-氧 代-4,5-二氫-lH-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]苯酯；13) 3,3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[l-(2-氯-苯基)-5-(2-羥基-環(huán)己基)-3-羥基 甲基-4-氧代-4，5-二氫-lH-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基]苯酯；14) 3,3,3-三氟-丙烷-1-磺酸4-(3-甲基-4-氧代-5-哌啶-l-基-l-鄰甲苯基 -4，5,6,7-四氫-111-吡咯并[3，2-01吡啶-2-基)苯酯；和15) l-(2,4-二氯苯基)-3-甲基-5-哌啶-l-基-2-[4-(4,4，4-三氟-丁氧基)苯基]-l,5,6,7-四氫-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮；及其藥學(xué)上可接受的鹽。
12. 權(quán)利要求l-ll中任一項(xiàng)的式I化合物，所述化合物用作藥物。
13. —種藥物制劑，所述制劑包含權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的式I 化合物和藥學(xué)上可接受的助劑、稀釋劑或載體。
14. 權(quán)利要求l-ll中任一項(xiàng)的式I化合物在制備治療或預(yù)防以下 疾病的藥物中的用途肥胖癥；精神障礙例如精神病、精神分裂癥和雙相性精神障礙、焦慮癥、焦慮-抑郁性障礙、抑郁癥、認(rèn)知障礙、記 憶障礙、強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)、厭食癥、貪食癥、注意力障礙、癲癇和相關(guān)病癥；和神經(jīng)障礙例如癡呆、神經(jīng)病、帕金森病、亨廷頓舞蹈癥和 早老性癡呆；免疫性疾病、心血管病、生殖和內(nèi)分泌障礙；敗血癥性 休克；與呼吸和胃腸系統(tǒng)有關(guān)的疾??；和長(zhǎng)期濫用、成癮和/或復(fù)發(fā)適 應(yīng)癥。
15. —種治療以下疾病的方法肥胖癥、精神障礙、精神病、精 神分裂癥和雙相性精神障礙、焦慮癥、焦慮-抑郁性障礙、抑郁癥、認(rèn) 知障礙、記憶障礙、強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)、厭食癥、貪食癥、注意力障礙、 癲癇和相關(guān)病癥、神經(jīng)障礙、神經(jīng)病、帕金森病、亨廷頓舞蹈癥和早 老性癡呆、免疫性疾病、心血管病、生殖和內(nèi)分泌障礙、敗血癥性休 克、與呼吸和胃腸系統(tǒng)有關(guān)的疾?。缓烷L(zhǎng)期濫用、成癮和/或復(fù)發(fā)適應(yīng) 癥，所述方法包括給予有需要的患者藥理有效量的權(quán)利要求1-11中任 一項(xiàng)的式I化合物。
16. 權(quán)利要求l-ll中任一項(xiàng)定義的化合物，所述化合物用于治療 肥胖癥。
17. —種制備權(quán)利要求1的式I化合物的方法，所述方法包括在 -25。C至15(TC下，在惰性溶劑中，在堿的存在下，使式II化合物其中R2、 R3、 R"和n定義同權(quán)利要求1,與式III化合物反應(yīng)RX III其中W定義同權(quán)利要求1,且X代表離去基團(tuán)。 18.權(quán)利要求17中所述式II化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)4，5，6，7-四氫吡咯并[3，2-c]吡啶-4-酮和4，5-二氫吡咯并[3，2-c]吡啶-4-酮化合物和制備此類化合物的方法；它們治療肥胖癥、精神病和神經(jīng)障礙的用途；它們的治療使用方法和包含它們的藥用組合物。
文檔編號(hào)A61P25/28GK101277957SQ200680036527
公開日2008年10月1日 申請(qǐng)日期2006年10月5日 優(yōu)先權(quán)日2005年10月6日
發(fā)明者程磊峰 申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司