專利名稱：：苯基-和吡啶基-1,2,4-噁二唑酮衍生物、它們的制備方法和它們作為藥物的用途的制作方法苯基-和吡^&-1，2，4-巧悉二唑酮衍生物、它們的制備方法和它們作為藥物的用途本發(fā)明涉及顯示PPAR5激動劑活性的嗝二唑酮類和它們生理學(xué)上可接受的鹽和生理學(xué)功能衍生物。PPAR5激動劑在現(xiàn)有技術(shù)中已有描述(例如WO01/00603、WO02/0925卯、WO2004/080943、WO2005/054213和W02005/097786)。在DE'10112768Al中公開了作為凝血因子Xa抑制劑的包含噁二唑酮特征的化合物，在WO96/13264中公開了口服降血糖劑。從WO97/40017已知具有與雜環(huán)連接的苯基的化合物是具有磷酸酪氨酸識別單位的分子的調(diào)控劑。的苯衍生物。本發(fā)明的目的是提供一些化合物，所述化合物使得可對脂質(zhì)和/或碳水化合物代謝進行治療上可利用的調(diào)控，從而適合用于預(yù)防和/或治療諸如2型糖尿病和動脈粥樣硬化等疾病和其各種后遺癥。本發(fā)明的另一個目的是治療中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的脫髓鞘性障礙和其它神經(jīng)變性障礙。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一系列調(diào)控PPA受體活性的化合物。這些化合物特別適合用于活化PPARS或PPAR5和PPARa，但是有可能相對活化因具體化合物而異。本發(fā)明的化合物如式I所述<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>式I其中B是C(R4)或N;Rl是H、卣素、(Cl-C8)烷基、(C0-C4)亞烷基-O-(C0-C4)亞烷基-H、(C3-C7)環(huán)烷基、SCH3、CN，其中烷基和亞烷基是未取代的或者被F取代1至5次；R2，R3，R4獨立地是H、卣素、(Cl-C8)烷基、(C0-C4)亞烷基-O-(C0-C4)亞烷基-H、SCH3、CN，其中烷基和亞烷基是未取代的或者被F取代1至5次；R2和R3與它們所鍵合的C-原子一起構(gòu)成(C6-C10)芳基-或(C5-C10)雜芳基環(huán)；X是O、S、S(O)、S(0)2、OCH2、S-CH2、CH2-0、CH2-S;U和V中的一個是N，另一個是S或O;W是價鍵、(Cl-C8)亞烷基、(C2-C8)亞烯基，它們是未取代的或者被OH和F單-、二-或三-取代；Y是價鍵、O、S、S(O)、S(0)2、翠6);R5是H、(Cl-C8)烷基、(C0-C4)亞烷基-(C3-C13)環(huán)烷基、(C0-C4)亞烷基-(C6-C14)芳基、(C2-C8)烯基、(C0-C4)亞烷基-(C3-C15)雜環(huán)烷基、(C0-C4)亞烷基-(C3-C15)雜環(huán)烯基、(C0-C4)亞烷基-(C5-C15)雜芳基，其中烷基和亞烷基可以被(C1-C4)烷基和O-(C0-C4)亞烷基-H單-、二-或三-取代，其中烷基和亞烷基可以被F取代1至5次，并且其中環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基和雜芳基被F、Cl、Br、CF3、(Cl-C4)烷基和O-(C0-C4)亞烷基-H單-、二-或三-取代；R6是H、(C1-C8)烷基或(C2-C8)烯基，它們是未取代的或者被F和O-(C0-C4)-亞烷基-H單-、二-或三-取代；R5和R6與它們所鍵合的氮原子一起(Y=N(R6))構(gòu)成(C3-C9)-雜環(huán)烷基、(C3-C9)-雜環(huán)烯基或(C5-C9)-雜芳基，其可以另外含有1至3個雜原子N、O、S，并且其是未取代的或者被F、CF3、(Cl-C4)烷基、0畫(C1-C4)烷基、OH、CH2-OH、S02-(C1-C4)烷基、CO-(Cl-C4)烷基、CO-NH2、NH-CO-(Cl-C4)烷基、(C6-C14)芳基和(C5-C15)雜芳基單-或二-取代；Z是價鍵、(Cl-C8)亞烷基、(C2-C8)亞烯基、(C2-C8)亞炔基、(Cl-C6)亞烷基-0-(Cl-C6)烷基；A是(C3-C13)環(huán)烷基或(C4-C15)雜環(huán)烷基、(C4-C15)雜環(huán)烯基或(C5-C15)雜芳基環(huán)；R7,R8獨立地是H、卣素、(Cl-C8)烷基、(C0-C4)亞烷基-O-(C0-C4)亞烷基誦H、SCF3、SF5、S(0)2CF3、0-(C6-C12)芳基、(C6-C12)芳基、N02,其中烷基和亞烷基是未取代的或者被F單-、二-或三-取代，芳基是未取代的或者被S素、(Cl-C4)烷基或0-(Cl-C4)烷基單-、二-或三-取代；R9和R10獨立地是H、(Cl-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C0-C6)亞烷基-(C6-C14)芳基、(C0-C6)亞烷基-(C5-C15)雜芳基、(C0-C6)亞烷基-(C3-C8)環(huán)烷基、(C0-C6)亞烷基-(C3-C8)環(huán)烯基，其中烷基和亞烷基是未取代的或者被F單-、二-或三-取代，芳基和雜芳基是未取代的或者被卣素、(Cl-C4)烷基或0-(Cl-C4)烷基單-、二-或三-取代；所有其立體異構(gòu)形式和任意比例的混合物，以及其生理學(xué)上可接受的鹽和互變異構(gòu)形式。本發(fā)明的另一個實施方案是式I化合物，其中B是CH;Rl是H、卣素、(Cl-C8)烷基、(C0-C4)亞烷基-O-(C0-C4)亞烷基-H、SCH3、CN，其中烷基和亞烷基是未取代的或者被F單-、二-或三-取代；R2,R3，R4獨立地是H、卣素、(Cl-C8)烷基、(C0-C4)亞烷基-O-(C0-C4)亞烷基-H、SCH3、CN，其中烷基和亞烷基是未取代的或者被F單-、二-或三-取代；X是O、S、S(O)、S(0)2、OCH2、S-CH2、CH2-0、CH2-S;U和V中的一個是N，另一個是S或O;W是價鍵、(Cl-C8)亞烷基、(C2-C8)亞烯基，它們是未取代的或者被OH和F單-、二-或三-取代；Y是價鍵、O、S、S(O)、S(0)2、翠6);R5是H、(Cl-C8)烷基、(C0-C4)亞烷基-(C3-C13)環(huán)烷基、(C0-C4)亞烷基-(C6-C14)芳基、(C2-C8)烯基、(C0-C4)亞烷基-(C3-C15)雜環(huán)烷基、(C0-C4)亞烷基-(C3-C15)雜環(huán)烯基、(C0-C4)亞烷基-(C5-C15)雜芳基，其中烷基和亞烷基可以被F、(Cl-C4)烷基和O-(C0-C4)亞烷基-H單-、二-或三-取代，其中環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基和雜芳基被F、Cl、Br、CF3、(Cl-C4)烷基和O-(C0-C4)亞烷基-H單-、二-或三-取代；R6是H、(C1-C8)烷基或(C2-C8)烯基，它們是未取代的或者被F和O-(C0-C4)-亞烷基-H單-、二-或三-取代；R5和R6與它們所鍵合的氮原子一起(Y=N(R6))構(gòu)成(C3-C9)-雜環(huán)烷基、(C3-C9)-雜環(huán)烯基或(C5-C9)-雜芳基，其可以另外含有1至3個雜原子N、O、S,并且其是未取代的或者被F、CF3、(Cl-C4)烷基、0-(Cl-C4)烷基、CH2-OH、S02-(C1畫C4)烷基、CO-(Cl-C4)烷基、CO-NH2、NH-CO-(Cl-C4)烷基、(C6-C14)芳基和(C5-C15)雜芳基單-或二-取代；Z是價鍵、(Cl-C8)亞烷基、(C2-C8)亞烯基、(C2-C8)亞炔基、(Cl-C6)亞烷基-0-(Cl-C6)烷基；A是(C3-C13)環(huán)烷基或(C4-C15)雜環(huán)烷基、(C4-C15)雜環(huán)烯基或(C5-C15)雜芳基環(huán)；R7，R8獨立地是H、閨素、(Cl-C8)烷基、(C0-C4)亞烷基-O-(C0-C4)亞烷基誦H、SCF3、SF5、S(0)2CF3、0畫(C6-C12)芳基、(C6-C12)芳基、N02，其中烷基和亞烷基是未取代的或者被F單-、二-或三-取代，芳基是未取代的或者被鹵素、(Cl-C4)烷基或0-(Cl-C4)烷基單-、二-或三-取代；R9和R10獨立地是H、(Cl-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C0-C6)亞烷基-(C6-C14)芳基、(C0-C6)亞烷基-(C5-C15)雜芳基、(C0-C6)亞烷基-(C3-C8)環(huán)烷基、(C0-C6)亞烷基-(C3-C8)環(huán)烯基，其中烷基和亞烷基是未取代的或者被F單-、二-或三-取代；所有其立體異構(gòu)形式和任意比例的混合物，以及其生理學(xué)上可接受的鹽和互變異構(gòu)形式。本發(fā)明的另一個實施方案是式I化合物，其中B是C(R4)或N;Rl是H、卣素、(Cl-C8)烷基、(C0-C4)亞烷基-O-(C0-C4)亞烷基-H、(C3-C7)環(huán)烷基，其中垸基和亞烷基是未取代的或者被F單-、二-或三-取代；R2是H;R3是H或卣素；R4是H;R2和R3與它們所鍵合的C-原子一起構(gòu)成(C6)芳基-或(C5-C6)雜芳基環(huán)；X是O、OCH2;U和V中的一個是N，另一個是S或O;W是價鍵、(Cl-C5)亞烷基；Y是價鍵、O、翠6);R5是H、(Cl-C8)烷基、(C0-C4)亞烷基-(C6-C14)芳基；R6是H、(Cl-C8)烷基；R5和R6與它們所鍵合的氮原子一起(Y=N(R6))構(gòu)成(C3-C9)-雜環(huán)烷基，其是未取代的或者被CF3單取代；Z是價鍵、(Cl-C4)亞烷基、(C2-C4)亞烯基；A是(C3-C8)環(huán)烷基、(C5-C6)雜環(huán)烷基或(C5-C12)雜芳基環(huán)；R7是H、(Cl-C8)烷基、(C0-C4)亞烷基-O-(C0-C4)亞烷基-H、S(0)2CF3、(C6-C12)芳基，其中烷基和亞烷基是未取代的或者被F單-、二-或三-取代，芳基是未取代的或者被卣素單-、二-或三-取代；R8是H;R9是H、(Cl-C6)烷基、(C0-C6)亞烷基-(C6-C14)芳基(C0-C6)亞烷基-(05-(:15)雜芳基，其中烷基和亞烷基是未取代的或者被F單-、二-或三-取代，芳基是未取代的或者被閨素單-、二-或三-取代；R10是H。本發(fā)明的另一個實施方案是式I化合物，其中一個或多個取代基具有下列含義B是CH或N;Rl是H、卣素、(Cl-C8)烷基、(C0-C4)亞烷基-O畫(C0曙C4)亞烷基-H、(C3-C7)環(huán)烷基，其中烷基和亞烷基是未取代的或者被F單-、二-或三-取代；R2,R4是H;R3是H或F;R2和R3與它們所鍵合的C-原子一起構(gòu)成(C6)-芳基或(C5-C6)雜芳基；X是O、OCH2;V是N,且U是O、S;W是價鍵、(Cl-C4)亞烷基；Y是價鍵、O、翠6);R5是H、(Cl-C8)烷基、(C0-C4)亞烷基-(C6-C10)芳基，其中烷基和亞烷基可以被F、(Cl-C4)烷基和O-(C0-C4)亞烷基-H單-、二-或三-取代；R6是H、(Cl-C4)烷基；R5和R6與它們所鍵合的氮原子一起(Y=N(R6))構(gòu)成(C3-C6)-雜環(huán)烷基，其可以另外含有1個雜原子N或O,并且其是未取代的或者被F、CF3、CH3、OCH3和苯基單-或二-取代；Z是價鍵、(Cl-C4)亞烷基、(C2-C4)亞烯基；A是(C5-C8)環(huán)烷基或(C5-C10)雜環(huán)烷基、(C5-C10)雜環(huán)烯基或(C5-C10)雜芳基環(huán)；R7，R8獨立地是H、卣素、(Cl-C8)烷基、(C0-C4)亞烷基-O-(C0-C4)亞烷基-H、(C6-C12)芳基、S(0)2CF3，其中烷基和亞烷基是未取代的或者被F單-、二-或三-取代，芳基被卣素取代；R9是H、(Cl-C4)烷基、(C0-C4)亞烷基-(C6-C10)芳基、(C0-C4)亞烷基-(C5-C6)雜芳基，其中烷基、亞烷基、芳基和雜芳基是未取代的或者被F單-、二-或三-取代；R10是H。本發(fā)明的另一個實施方案是式I化合物，其中一個或多個取代基具有下列含義B是C(R4);Rl是H、鹵素、(Cl-C8)烷基、(C0-C4)亞烷基-O-(C0-C4)亞烷基誦H、(C3-C7)環(huán)烷基，其中烷基和亞烷基是未取代的或者被F單-、二-或三-取代，優(yōu)選H、F、Cl、(Cl-C4)烷基、0-(Cl-C4)烷基；R2，R4是H;R3是H、F;X是O、S;V是N,且U是O、S;W是價鍵、(Cl-C4)亞烷基；Y是價鍵、O、N(R6);R5是H、(Cl-C8)烷基、(C0-C4)亞烷基-(C3-C6)環(huán)烷基、(C0-C4)亞烷基-(C6-C10)芳基、(C0-C4)亞烷基-(C4-C6)雜環(huán)烷基、(C0-C4)亞烷基-(C4-C6)雜環(huán)烯基、(C0-C4)亞烷基-(C5-C6)雜芳基，其中烷基和亞烷基可以被F、(Cl-C4)烷基和O-(C0-C4)亞烷基-H單-、二-或三-取代，其中環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基和雜芳基被F、CF3、(Cl-C4)烷基和O-(C0-C4)亞烷基-H單-、二-或三-取代；R6是H、(Cl-C4)烷基；R5和R6與它們所鍵合的氮原子一起(Y=N(R6))構(gòu)成(C3-C6)-雜環(huán)烷基、(C3-C6)-雜環(huán)烯基或(C5-C6)-雜芳基，其可以另外含有1個雜原子N或O,并且其是未取代的或者被F、CF3、CH3、OCH3、苯基和(C5-C6)雜芳基單-或二-取代；Z是價鍵、(Cl-C4)亞烷基、(C2-C4)亞炔基、(Cl-C4)亞烷基-0-(Cl-C4)烷基；A是(C5-C8)環(huán)烷基或(C5-C10)雜環(huán)烷基、(C5-C10)雜環(huán)烯基或(C5-C10)雜芳基環(huán)；R7，R8獨立地是H、卣素、(Cl-C8)烷基、(C0-C4)亞烷基-O-(C0-C4)亞烷基-H、(C6-C12)芳基，其中烷基和亞烷基是未取代的或者被F單-、二-或三-取代，芳基被卣素取代；R9和R10獨立地是H、(Cl-C4)烷基、(C0-C4)亞烷基-苯基、(C0-C4)亞烷基-(C5-C6)雜芳基。本發(fā)明的另一個實施方案是式I化合物，其中一個或多個取代基具有下列含義B是CH;Rl是鹵素、(Cl-C8)烷基、(C0-C4)亞烷基-O-(C0-C4)亞烷基-H、SCH3、CN，其中烷基和亞烷基是未取代的或者被F單-、二-或三-取代；Rl是F、Cl、(Cl-C4)烷基、0-(Cl-C4)烷基；R2，R3，R4是H;X是O、S;V是N，且U是O、S;W是價鍵、(Cl-C4)亞烷基；Y是價鍵、O、翠6);R5是H、(Cl-C8)烷基、(C0-C4)亞烷基-(C3-C6)環(huán)烷基、(C0-C4)亞烷基-(C6-C10)芳基、(C0-C4)亞烷基-(C4-C6)雜環(huán)烷基、(C0-C4)亞烷基-(C4-C6)雜環(huán)烯基、(C0-C4)亞烷基-(C5-C6)雜芳基，其中烷基和亞烷基可以被F、(Cl-C4)烷基和O-(C0-C4)亞烷基-H單-、二-或三-取代，其中環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基和雜芳基被F、CF3、(Cl-C4)烷基和O-(C0-C4)亞烷基-H單-、二-或三-取代；R6是H、(Cl-C4)烷基；R5和R6與它們所鍵合的氮原子一起(Y=N(R6))構(gòu)成(C3-C6)-雜環(huán)烷基、(C3-C6)-雜環(huán)烯基或(C5-C6)-雜芳基，其可以另外含有1個雜原子N或O，并且其是未取代的或者被F、CF3、CH3、OCH3、苯基和(C5-C6)雜芳基單-或二-取代；Z是價鍵、(Cl-C4)亞烷基、(C2-C4)亞炔基、(Cl-C4)亞烷基-0-(Cl-C4)烷基；A是(C5-C8)環(huán)烷基或(C5-C10)雜環(huán)烷基、(C5-C10)雜環(huán)烯基或(C5-C10)雜芳基環(huán)；R7，R8獨立地是H、卣素、(Cl-C8)烷基、(C0-C4)亞烷基-O-(C0-C4)亞烷基-H、(C6-C12)芳基，其中烷基和亞烷基是未取代的或者被F單-、二-或三-取代，芳基被閨素取代；R9和R10獨立地是H、(Cl-C4)烷基、(C0-C4)亞烷基-苯基、(C0-C4)亞烷基-(C5-C6)雜芳基。本發(fā)明的另一個實施方案是式I化合物，其中R1是H、F、Cl、CH3、OCH3、OCHF2、OCH2CF3或環(huán)丙基。本發(fā)明的另一個實施方案是式I化合物，其中R1是H、F或OCH3。本發(fā)明的另一個實施方案是式I化合物，其中Rl是F或OCH3。本發(fā)明的另一個實施方案是式I化合物，其中Rl是OCH3、OCHF2或OCH2CF3。本發(fā)明的另一個實施方案是式I化合物，其中R1是H、F、Cl、CH3或環(huán)丙基。本發(fā)明的另一個實施方案是式I化合物，其中R1是C1或CH3。本發(fā)明的另一個實施方案是式I化合物，其中Rl是Cl。本發(fā)明的另一個實施方案是式I化合物，其中R1是F。本發(fā)明的另一個實施方案是式I化合物，其中Rl是環(huán)丙基。本發(fā)明的另一個實施方案是式I化合物，其中R1是0畫CHF2。本發(fā)明的另一個實施方案是式I化合物，其中Rl是OCH2畫CF3。本發(fā)明的另一個實施方案是式I化合物，其中R1是H。本發(fā)明的另一個實施方案是式I化合物，其中Rl是OCH3、0-CH2CF3或-OCHF2，且R3是F。本發(fā)明的另一個實施方案是式I化合物，其中R2和R3是H。本發(fā)明的另一個實施方案是式I化合物，其中R2和R3與它們所鍵合的C-原子一起構(gòu)成(C6)芳基-或(C5)雜芳基環(huán)。本發(fā)明的另一個實施方案是式I化合物，其中R2和R3與它們所鍵合的C-原子和攜帶它們的環(huán)一起構(gòu)成萘或喹啉環(huán)。本發(fā)明的另一個實施方案是式I化合物，其中B是C(R4)，且R4是H。本發(fā)明的另一個實施方案是式I化合物，其中X是O或-OCH2-。本發(fā)明的另一個實施方案是式I化合物，其中x是o。本發(fā)明的另一個實施方案是式I化合物，其中X是-OCH2-。本發(fā)明的另一個實施方案是式I化合物，其中V是N，U是O;或者V是N,U是S。本發(fā)明的另一個實施方案是式I化合物，其中V是N，且U是S。本發(fā)明的另一個實施方案是式I化合物，其中W是-CH2畫。本發(fā)明的另一個實施方案是式I化合物，其中Y是價鍵。本發(fā)明的另一個實施方案是式I化合物，其中Y是翠6)。本發(fā)明的另一個實施方案是式I化合物，其中R5是H、CH3。本發(fā)明的另一個實施方案是式I化合物，其中R6是H、CH2CH3。本發(fā)明的另一個實施方案是式I化合物，其中R5和R6與它們所鍵合的氮原子一起構(gòu)成(C3-C7)-雜環(huán)烷基，其可以另外含有1至2個雜原子N、O、S，例如吡咯烷、嗎啉、硫嗎啉、疏嗎啉-l-氧化物、疏嗎啉-l-二氧化物、哌啶、哌溱、氮雜環(huán)丁烷、2，3-二氫-lH-異吲哚、哌溱-2-酮，優(yōu)選哌啶，它們是未取代的或者被F、CF3、CH3或OCH3單-或二-取代。本發(fā)明的另一個實施方案是式I化合物，其中Z是價鍵。本發(fā)明的另一個實施方案是式I化合物，其中A是5-至6-元環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、雜芳基環(huán)，例如環(huán)己基、哌咬、吡淀、苯并塞汾、吡唑、查啉。本發(fā)明的另一個實施方案是式I化合物，其中R7位于Z的對位或l-4-位，如果A是6-元環(huán)的話。本發(fā)明的另一個實施方案是式I化合物，其中R7是H、F、CH3、CH2CH3、CF3、OCH3、苯基；R8是H。本發(fā)明的另一個實施方案是式I化合物，其中R9是乙基、CF2CH2CH3、CF3、CH2畫苯基、CH2曙(4-F-苯基)、CH2-吡"^，且R10是H。本發(fā)明的另一個實施方案是式I化合物，其中R9是CH2-(4-F-苯基)。本發(fā)明的另一個實施方案是式I化合物，其中R9是CH2-(2-吡梵基)。本發(fā)明的另一個實施方案是式I化合物，其中R9是CF2-CH2-CH3。本發(fā)明的另一個實施方案是式I化合物，其中R9是CF3。本發(fā)明的另一個實施方案是式I化合物，其中A是環(huán)己基，R7是4-CF3，R8是H。本發(fā)明的另一個實施方案是式I化合物，其中A是環(huán)己基，R7是4-CF3，R8是H,且Rl是OCH3、0-CH2CF3或-OCHF2。本發(fā)明的另一個實施方案是式I化合物，其中A是3-吡咬基，R7是6-CF3，R8是H。本發(fā)明的另一個實施方案是式I化合物，其中W是畫CH2畫，Y是價鍵，且R5是H。本發(fā)明的另一個實施方案是式I化合物，其中W是-CH2-，Y是翠6)，且R5和R6與它們所鍵合的氮一起構(gòu)成哌咬基，其被CF3取代。本發(fā)明的另一個實施方案是式I化合物，其中B是C(R4);Rl是Cl;R2，R3，R4是H;X是O;V是N;U是S;W是-CH2曙；Y是價鍵或O;R5是H、CH3;Z是價鍵；A是哌啶-4-基、吡啶-2-基或吡啶-3-基；R7是CF3或苯基；R8是H;且R9，R10是H。本發(fā)明的另一個實施方案是式I化合物，其中B是C(R4);Rl是H、F、Cl;R2，R3，R4是H;X是0或0-CH2;V是N;U是S;W是-CH2-;Y是價鍵；R5是H;Z是價鍵；A是吡啶基或環(huán)己基；R7是CF3;R8是H;R9是CH2-CH3、CF3、CF2國CH2-CH3、CH2國4F-苯基、CH2-吡啶基，且R10是H。本發(fā)明的另一個實施方案是式I化合物，其中B是C(R4);Rl是OCH3、0畫CH2CF3或-OCHF2;R2，R4是H;R3是H或F;X是O;V是N;U是O或S;W是價鍵或-CH2-;Y是價鍵或N(R6);R5是CH3;R6是CH3;R5和R6與它們所鍵合的氮一起構(gòu)成哌啶環(huán)，其被CF3取代；Z是價鍵；A是環(huán)己基；R7是4-CF3;R8是H;R9是H或乙基；R10是H。本發(fā)明的進一步的實施方案是下列化合物3-(2-氯-4-[4-甲基-2-(l-甲基-環(huán)己基)-噁唑-5-基曱氧基]-苯基)-4H-[l，2，4I噁二峻-5-酮3-[2-氯-4-(2-環(huán)己基-4-甲基-嗜、唑-5-基甲氧基)-苯基]-4H-l，2，4噁二唑-5-酮3-{2-氯-4-[4-甲基-2-(反式-l，4-三氟甲基-環(huán)己基)-噁唑-5-基曱氧基-苯基)-4H-[l,2，4嗜、二唑-5-酮3-{2-氯-4-[4-曱基-2-(順式-l，4-三氟甲基-環(huán)己基)-噁唑-5-基曱氧基卜苯基〉-4H-[l，2，4？惡二唑-5-酮3-{2-氯-4-[2-(反式-1，4-甲氧基-環(huán)己基)-4-曱基-噁唑-5-基甲氧基]-苯基〉-4H-[l，2，4嗜、二唑-5-酮3-[2-氯-4-(2-環(huán)己基-4-甲基-噻唑-5-基甲氧基)-苯基I-4H-l，2，41噁二唑-5-酮3-{2-氯-4-[4-曱基-2-(l-三氟曱磺酰基-哌啶-4-基)-噻唑-5-基曱氧基]-苯基〉-4H-[l，2，4？惡二唑-5-酮3-(2-氯-4-{4-甲基-2-[l-(2，2，2-三氟-乙基)-哌啶-4-基卜噻唑-5-基甲氧基}-苯基)-411-[1，2,45惡二唑-5-酮3-{2-氯-4-4-甲基-2-(1-苯基-哌啶-4-基)-噻唑-5-基甲氧基I-苯基卜4H-[l，2，4巧惡二唑-5-酮3-{2-氯-4-[2畫(4，4-二氟-環(huán)己基)-4-曱氧基曱基-噻唑-5-基甲氧基j-苯基卜4H-[l,2，4p悉二唑-5-酮3-{2-氯-4-[2-(2-環(huán)己基-乙基)-4-甲氧基甲基-噻唑-5-基甲氧基1-苯基〉-4H-[l，2，4^i二唑-5-酮3-[2-氯-4-(2-環(huán)庚基-4-甲氧基甲基-噻唑-5-基甲氧基)-苯基I-4H-[1，2，4]噁二峻-5-酮3_(2_氯_4-{2-[反式-1，4-(4-氯-苯基)-環(huán)己基卜4-曱氧基曱基-噻唑-5-基甲氧基〉-苯基)-4H-l，2，4？悉二唑-5-酉同3-[2-氯-4-(2-環(huán)戊基-4-甲氧基甲基-噁唑-5-基甲氧基)-苯基l-4H-[l，2，4噁二嗤-5-酮3-{2-氯-4-[4-甲氧基甲基-2-(6-三氟曱基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基曱氧基j-苯基〉-4H-[l，2，4噴、二唑-5-酮3-2-氯-4-(2-環(huán)己基-4-乙氧基甲基-噁唑-5-基曱氧基)-苯基l-4H-[l，2，4「悉二峻-5-酮3-[2-氯-4-(2-環(huán)己基-4-甲氧基甲基-噁唑-5-基甲氧基)-苯基]-4H-[l，2，4噁二峻-5-酮3-[2-氯-4-(2-環(huán)庚基-4-甲氧基甲基-噁唑-5-基甲氧基)-苯基-4H-[l，2，4噁二哇-5-酮3_(2_氯_4_[4_甲氧基甲基-2-(反式-l,4-三氟甲基-環(huán)己基)-噁唑-5-基甲氧基J-苯基l-4H-l，2，4r惡二唑-5-酮3-(2_氯_4_[4_甲氧基甲基-2-(順式-l，4-三氟曱基-環(huán)己基)-噁唑-5-基甲氧基]-苯基)-4H-l，2,4「惡二唑-5-酉同3-[2-氯-4-(2-環(huán)己基-4-嗎啉-4-基甲基-噁唑-5-基曱氧基)-苯基-4H-[l，2，4噁二哇畫5-酮3-[2-氯-4-(2-環(huán)己基-4-二乙基氨基甲基-、港唑-5-基甲氧基)-苯基I-4H-[l，2，4^i二唑-5-酮3-[2-氯-4-(2-環(huán)己基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基卜4H-[l，2，4噁二唑-5-酮3-{2-氯-4-[2-(2-環(huán)己基-乙烯基)-4-甲氧基曱基-噻唑-5-基曱氧基]-苯基}-411-1，2，45悉二唑-5-酮3畫{2-氯-4-[4-甲基-2-(6畫三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基甲氧基-苯,基〉-4H-[l，2，4n惡二唑-5畫酮3-(2-氯-4-{1-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-環(huán)己基)-噻唑-5-基1-2-苯基-乙氧基)-苯基)-4H-l，2，4I，懲二唑-5-酮3-{4-[4-(3-芐氧基-丙基)-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基甲氧基-2-氯-苯基〉-4H-[l，2，4嗜、二唑-5-酮3-(2-氯-4-{1-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-丙氧基}-苯基)-4H-[l，2，4^惡二唑-5-酮3-(2-氯-4-{2-(4-氟-苯基)-1-[4-曱基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基-乙氧基)-苯基)-4H-l，2，4喁二唑-5-酮3-(2-氯-4-{2，2，2-三氟-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-環(huán)己基)-噻唑-5-基卜乙氧基p苯基)-4H-[l，2，4n悉二唑-5-酮3-(2-氯-4-{1-[4-曱基-2-(4-三氟甲基-環(huán)己基)-噻唑-5-基1-2-吡啶-2-基-乙氧基卜笨基)-4H-[l,2，4n惡二唑-5-酮3-(2-氟-4-{2，2，2-三氟-1-[4-曱基-2-(反式-1，4-三氟甲基-環(huán)己基)-噻唑-5-基卜乙氧基曱基)-苯基)-4H-[l,2，4噁二唑-5-酮3_(2_氟_4-{2，2，2-三氟-1-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基卜乙氧基甲基)-苯基)-4H-[l，2，4喁二唑-5-酮3-(4-{2，2，2-三氟-1-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基-乙氧基甲基)-苯基)-4H-[l，2，4巧悉二唑-5-酮3-(4-{1-[4-甲基-2-(6-三氟曱基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基1-丙氧基甲基}-2-三氟曱基-苯基)-4H-[l，2,41噁二唑-5-酮3-(2-氯-4-{2，2，2-三氟-1-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟曱基-環(huán)己基)-噻唑-5-基-乙氧基曱基卜苯基)-4H-[l,2，41、懲二唑-5-酮3畫(2-氯-4-{2，2，2-三氟-1-4-曱基-2-(6-三氟甲基-處咬-3-基)-瘞哇-5-基-乙氧基甲基卜苯基)-4H-[l，2，4噁二唑-5-酉同3-(8-{2，2，2-三氟-1-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基-乙氧基曱基)-會啉-5-基)-4H-[l,2，4嗜、二唑-5-酮3-(2-氯-6-{2，2,2-三氟-1-[4-曱基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基-乙氧基甲基)-吡啶-3-基)-4H-[l，2，4「惡二唑-5-酮3-(2-環(huán)丙基-4-{2，2，2-三氟-1-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基卜乙氧基甲基}-苯基)-411-[1，2,4嗜、二唑-5-酮3-(2-環(huán)丙基-4-{2，2，2-三氟-1-[4-甲基-2-(反式，l,4-三氟甲基-環(huán)己基)-噻唑-5-基-乙氧基甲基)-苯基)-4H-[l，2，4]噁二唑-5-酮3-(4-{2，2-二氟-1-[4-曱基-2-(6-三氟曱基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基卜丁氧基甲基〉-苯基)-4H-[l，2，41嗜、二唑-5-酮3-(2-氯-4-{2，2-二氟-1-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基-丁氧基甲基}-苯基)-411-[1，2,4噁二唑-5-酮3-(4-{2，2-二氟-1-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基l-丁氧基曱基卜萘-l-基)-4H-[l，2,4n惡二唑-5-酮3-(8-{2，2-二氟-1-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基-丁氧基甲基〉畫會啉畫5-基)-4H-[l,2，4嗜、二唑-5-酉同3-[4-(2-苯并b]噻吩-2-基-4-曱基-噻唑-5-基甲氧基)-2-氯-苯基卜2H-[l，2，4I嗜、二唑-5-酮3畫{2-氯-4-[4-甲基-2-(1-甲基畫IH-吡唑-4-基)-噻唑-5-基曱氧基卜苯基〉-2H-[l，2，4巧悉二唑-5-酮3-[2-氯-4-(4-甲基-2-喹啉-8-基-噻唑-5-基甲氧基)-苯基l-2H-[l，2，4I噁二唑-5-酮3-(2-甲氧基-4-{1-[4-甲基-2-(反式-l，4-三氟曱基-環(huán)己基)-噁唑-5-基]-丙氧基卜苯基)-4H-l，2,4-嗜、二唑-5-酮3-{2-曱氧基-4-[4-曱基-2-(反式-l，4-三氟曱基-環(huán)己基)-噻唑-5-基甲氧基-苯基)-4H-l，2，4-^悉二唑-5-酮3-(2-曱氧基-4-{1-[4-甲基-2-(反式-l，4-三氟曱基-環(huán)己基)-噻唑-5-基]-丙氧基)-笨基)-4H-l，2，4-嗜、二唑-5-酮3-{5-氟-2-甲氧基-4-[4-曱基-2-(反式-l，4-三氟甲基-環(huán)己基)-噻唑-5-基甲氧基I-苯基卜4H-l，2，4-嗜、二唑-5-酮3-(5-氟-2-甲氧基-4-{1-[4-甲基-2-(反式-l，4-三氟甲基-環(huán)己基)-噻唑-5-基-丙氡基)-苯基)-4H-l，2，4-噁二唑-5-酮3-{2-二氟曱氧基-4-[4-甲基-2-(反式-l，4-三氟曱基-環(huán)己基)-噻唑-5-基甲氧基卜苯基〉-4H-l，2，4-嗜、二唑-5-酮3-(2-二氟甲氧基-4-{1-[4-曱基-2-(反式-l，4-三氟甲基-環(huán)己基)-噻唑-5-基卜丙氧基)-苯基)-4H-l，2，4-嗜、二唑-5畫酉同3-{2-二氟甲氧基-5-氟-4-[4-甲基-2-(反式-l，4-三氟曱基-環(huán)己基)-噻唑-5-基甲氧基卜苯基)-4H-l，2，4-噁二唑-5-酮3-(2-二氟甲氧基-5-氟-4-{1-[4-甲基-2-(反式-l，4-三氟甲基-環(huán)己基)-噻唑-5-基卜丙氧基卜苯基)-4H-l，2，4-惡二唑-5-酮3-{2-甲氧基-4-[2-(反式-l，4-三氟曱基-環(huán)己基)-4-(4-三氟甲基-哌啶-l-基甲基)-噻唑-5-基甲氧基l-苯基)-4H-l，2，4-噁二唑-5-酮3-(2-甲氧基-4-{1-[2-(反式-1，4-三氟曱基-環(huán)己基)-4-(4-三氟曱基-哌啶-l-基甲基)-噻唑-5-基]-丙氧基卜苯基)-4H-l，2，4-噁二唑-5-酮3-{5-氟-2-甲氧基-4-[2-(反式-l，4-三氟甲基-環(huán)己基)-4-(4-三氟甲基-哌啶-l-基甲基)-噻唑-5-基甲氧基-苯基)-4H-l，2，4-噁二唑-5-酮3-(5-氟-2-甲氧基-4-{1-2-(反式-1，4-三氟甲基-環(huán)己基)-4-(4-三氟甲基-哌啶-l-基甲基)-噻唑-5-基]-丙氧基)-苯基)-4H-l，2，4-噁二唑-5-酮3-{2-二氟曱氧基-4-[2-(反式-l,4-三氟甲基-環(huán)己基)-4-(4-三氟曱基-哌啶-l-基甲基)-噻唑-5-基曱氧基]-苯基!-4H-l，2，4-噁二唑-5-酮3-(2-二氟曱氧基-4-{1-[2-(反式-1，4-三氟甲基-環(huán)己基)-4-(4-三氟曱基-哌啶-1-基甲基)-噻唑-5-基1-丙氧基}-苯基)-411-1，2，4-噁二唑-5-酮3-{2-二氟甲氧基-5-氟-4-[2-(反式-l，4-三氟甲基-環(huán)己基)-4-(4-三氟甲基-哌啶-l-基甲基)-噻唑-5-基甲氧基-苯基》-4H-l，2，4-噶二唑-5-酮3-(2-二氟曱氧基-5-氟-4-{1-[2-(反式-1，4-三氟曱基-環(huán)己基)-4-(4-三氟甲基-哌啶-l-基甲基)-噻唑-5-基-丙氧基卜苯基)-4H-l，2，4-噁二唑-5-酮3-(5-氟-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-{1-[2-(反式-1，4-三氟曱基-環(huán)己基)-4-(4-三氟甲基-哌淀-l-基甲基)-噻唑-S-基l-丙氧基)-苯基)-4H-l，2，4-噁二唑-5-酉同3-{2-氟-4-[4-甲基-2-(反式-l，4-三氟甲基-環(huán)己基)-噻唑-5-基曱氧基卜苯基〉-4H-l，2，4-巧悉二唑-5-酮3-(2-氟-4-{1-[4-甲基-2-(反式-l，4-三氟甲基-環(huán)己基)-噻唑-5-基1-丙氧基}-苯基)-4H-l，2，4-巧惡二唑-5-酮3-{2-氟-4-[2-(反式-1，4-三氟曱基-環(huán)己基)-4-(4-三氟曱基-哌啶-1-基甲基)-噻唑-5-基甲氧基卜苯基)-4H-l，2，4-噁二唑-5-酮3-(2-氟-4-{1-2-(反式-1，4-三氟曱基-環(huán)己基)-4-(4-三氟甲基-哌啶-1-基曱基)-噻唑-5-基卜丙氧基)-苯基)-4H-l,2，4-噁二唑-5-酮3-[4-[4-甲基-2-(反式-l，4-三氟甲基-環(huán)己基)-噻唑-5-基曱氧基l-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基-4H-l,2，4-喁二唑-5-酮本發(fā)明也涵蓋本文所述的發(fā)明的優(yōu)選方面的全部組合。本文所用的術(shù)語烷基在廣義上被理解為表示飽和的烴殘基，它可以是線性的，即直鏈的，或者是支鏈的。如果沒有另外定義，烷基具有1至8個碳原子。"-(Cl-C8)-烷基，，的實例是含有l(wèi)、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基殘基，有甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基、所有這些殘基的正-異構(gòu)體、異丙基、異丁基、l-曱基丁基、異戊基、新戊基、2，2-二曱基丁基、2-甲基戊基、3-曱基戊基、異己基、仲丁基、叔丁基或^又戊基。術(shù)語"-(C0-C8)-烷基"是含有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烴殘基，其中術(shù)語"-CO-本文所用的術(shù)語烯基在廣義上被理解為表示具有1至4條雙鍵的烴殘基，它可以是線性的，即直鏈的，或者是支鏈的。如果沒有另外定義，烯基具有2至8個碳原子。"-(C2-C8)-烯基"的實例是含有2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烯基殘基，例如有乙烯基、l-丙烯基、2-丙烯基(=烯丙基)、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、5-己烯基或l，3-戊二烯基。所有這些規(guī)定也適用于術(shù)語亞烯基。本文所用的術(shù)語炔基在廣義上被理解為表示具有1至4條巻鍵的烴殘基，它可以是線性的，即直鏈的，或者是支鏈的。如果沒有另外定義，炔基具有2至8個碳原子。"-(C2-C8)-炔基"的實例是含有2、3、4、5、6、7或8個碳原子的炔基殘基，例如有乙炔基、l-丙炔基、2-丙炔基(=炔丙基)或2-丁炔基。所有這些規(guī)定也適用于術(shù)語亞炔基。如果烷基作為另一殘基上的取代基出現(xiàn)，所有這些規(guī)定也適用，例如在烷氧基殘基、烷氧基羰基殘基或芳基烷基殘基中。如果沒有另外定義，烷基、亞烷基、烯基、亞烯基、炔基和亞炔基是未取代的或者彼此獨立地被適合的基團單-、二-或三-取代，所述適合的基團例如F、Cl、Br、I、CF3、N02、CN、COOH、CO畫O隱(C0-C4)亞烷基-(C6-C10)芳基、CO-0-(Cl-C4)烷基、CO-O畫(C0-C4)亞烷基-(C3-C13)環(huán)烷基、CO-O-(C0-C4)亞烷基-(C3-C15)雜環(huán)、CO-N((C0-C4)亞烷基-H)-(C0-C4)亞烷基-(C6-C10)芳基、CO-N((C0-C4)亞烷基-H)-(C0-C4)亞烷基畫H、CO-N((C0畫C4)亞烷基畫H)畫(C0-C4)亞烷基陽(C3畫C13)環(huán)烷基、CO-N((C0-C4)亞烷基-H)-(C0-C4)亞烷基-(C3-C15)雜環(huán)、(C0-C4)亞烷基-(€3《6)環(huán)烷基、(C0-C4)亞烷基-(C6-C10)芳基、(C0-C4)亞烷基-(C3-C15)雜環(huán)、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C0-C6)-烷基、O-(C0-C4)亞烷基-(C6-C10)芳基、O-(C0-C4)亞烷基-(C3-C12)環(huán)烷基、O-(C0-C4)亞烷基畫(C3畫C15)雜環(huán)、O-CO-O-(C0-C4)亞烷基-(C6畫C10)芳基、0-CO畫0-(Cl-C4)烷基、O-CO-O-(C0-C4)亞烷基-(C3-C13)環(huán)烷基、O-CO-O-(C0-C4)亞烷基-(C3-C15)雜環(huán)、S-(C1-C4)烷基、S-(C0-C4)亞烷基-(C3-C13)環(huán)烷基、S-(C0-C4)亞烷基-(C6-C10)芳基、S-(C0-C4)亞烷基-(C3-C15)雜環(huán)、SO-(Cl-C4)烷基、SO-(C0-C4)亞烷基-(C3-C13)環(huán)烷基、SO-(C0-C4)亞烷基畫(C6-C10)芳基、SO-(C0-C4)亞烷基-(C3-C15)雜環(huán)、S02-(C1-C4)烷基、SO2-(C0-C4)亞烷基-(C3-C13)環(huán)烷基、SO2-(C0-C4)亞烷基-(C6-C10)芳基、SO2-(C0-C4)亞烷基-(C3-Cl5)雜環(huán)、SO2-N((C0-C4)亞烷基-H)-(C0-C4)亞烷基-(C6-C10)芳基、SO2-N((C0-C4)亞烷基-H)-(C0-C4)亞烷基-H、SO2-N((C0-C4)亞烷基-H)-(C0-C4)亞烷基-(C3-C13)環(huán)烷基、SO2-N((C0-C4)亞烷基-H)-(C0-C4)亞烷基-(C3-C15)雜環(huán)，其中芳基環(huán)或雜環(huán)的環(huán)是未取代的或者被F、Cl、Br、OH、CF3、N02、CN、OCF3、0畫(Cl-C6)-烷基、(Cl-C6)-烷基、N((C0-C4)-亞烷基-H)-(C0-C4)-亞烷基-H單-或二-取代；N((C0-C4)-亞烷基-H)-(C0-C4)-亞烷基-H、N((C0-C4)亞烷基-H)-(C0-C4)亞烷基-H)-(Cl-C6)環(huán)烷基、N((C0-C4)亞烷基-H)-(C0-C4)亞烷基-(C6-C12)-芳基、N((C0-C4)亞烷基-H)-(C0-C4)亞烷基-(C3-C15)雜環(huán)、N((C0-C4)亞烷基-H)-CO-(C0-C4)亞烷基-(C6-C12)-芳基、N((C0-C4)亞烷基誦H)-CO-(C0-C4)烷基、N((C0-C4)亞烷基-H)-CO-(C0-C4)亞烷基-(C3-C13)環(huán)烷基、N((C0-C4)亞烷基-H)-CO-(C0-C4)亞烷基-(C3-C15)雜環(huán)、N((C0-C4)亞烷基-H)-CO-O-(C0-C4)亞烷基-(C6-C12)-芳基、N((C0-C4)亞烷基-H)-CO-O-(C0-C4)烷基、N((C0-C4)亞烷基-H)-CO-O-(C0-C4)亞烷基-(C3-C13)環(huán)烷基、N((C0-C4)亞烷基-H)-CO-O-(C0-C4)亞烷基-(C3-C15)雜環(huán)、N((C0-C4)亞烷基-H)-CO-N((C0-C4)-亞烷基-H)-(C0-C4)亞烷基-(〔6-<:12)-芳基、N((C0-C4)亞烷基-H)-CO-N((C0-C4)-亞烷基-H)-(C0-C4)烷基、N((C0-C4)亞烷基-H)-CO-N((C0-C4)-亞烷基-H)-(C0-C4)亞烷基-(C3-C13)環(huán)烷基、N((C0-C4)亞烷基-H)-CO-N((C0-C4)-亞烷基-H)-(C0-C4)亞烷基-(C3-C15)雜環(huán)，其中芳基環(huán)或雜環(huán)的環(huán)是未取代的或者被F、Cl、Br、I、OH、CF3、N02、CN、OCF3、0-(Cl-C6)-烷基、(Cl-C6)-烷基、N((C0-C4)-亞烷基國HHC0-C4)-亞烷基H、S02-CH3、COOH、COO-(Cl-C6)-烷基、SF5、CONH2單-或二-取代。術(shù)語環(huán)烷基被理解為表示在單-或二-環(huán)的稠合的、橋連的或螺環(huán)的環(huán)中含有3至13個碳原子的飽和的烴環(huán)。(C3-C13)-環(huán)烷基的實例是含有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個環(huán)碳原子的環(huán)烷基殘基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基、環(huán)癸基、環(huán)十一烷基或環(huán)十二烷基。術(shù)語環(huán)烷基也包括其中任意上述環(huán)烷基環(huán)與苯環(huán)稠合的二環(huán)基團，例如二氫化茚和1，2，3，4-四氫萘。術(shù)語環(huán)烯基被理解為表示在單-或二-環(huán)的稠合或橋連的環(huán)中含有3至8個碳原子的不飽和的烴環(huán)，其中一條、兩條或三條雙鍵不以導(dǎo)致芳族系統(tǒng)的方式位于環(huán)狀烷基內(nèi)。不飽和環(huán)烯基的實例有環(huán)戊烯基或環(huán)己烯基，其可以經(jīng)由任意碳原子鍵合。術(shù)語環(huán)烯基也包括其中任意上述環(huán)烯基環(huán)與苯環(huán)稠合的二環(huán)基團，例如l，2-二氫萘、1，4-二氫萘和1H-茚。如果沒有另外定義，環(huán)烷基或環(huán)烯基是未取代的或者彼此獨立地被適合的基團單-、二-或三-取代，所述適合的基團例如F、Cl、Br、I、CF3、N02、CN、COOH、CO-O畫(C0-C4)亞烷基-(C6-C10)芳基、COO-(Cl-C4)烷基、CO-O-(C0-C4)亞烷基-(C3-C13)環(huán)烷基、CO-O-(C0-C4)亞烷基-(C3畫C15)雜環(huán)、CO-N((CO-C4)亞烷基畫H)畫(C1-C6)亞烷基-H、CO畫N((C0陽C4)亞烷基-H)-(C1-C6)環(huán)烷基、CON((C0-C4)亞烷基-H)-(C0-C4)亞烷基-(C6-C12)-芳基、(C0-C4)亞烷基-(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C6)烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C0-C4)亞烷基-(C6-C10)芳基、(C0-C4)亞烷基-(C3-C15)雜環(huán)、O-(C0-C6)-烷基、(C0-C4)亞烷基-O-(C0-C4)烷基、(C0-C4)亞烷基-O-(C0-C4)亞烷基-(C3-C13)環(huán)烷基、(C0-C4)亞烷基-O-(C0-C4)亞烷基-(C6-C10)芳基、(C0-C4)亞烷基-O-(C0-C4)亞烷基-(C3-C15)雜環(huán)、O-CO-O-(C0-C4)亞烷基-(C6-C10)芳基、0-CO-0-(Cl-C4)烷基、O-CO-O-(C0-C4)亞烷基-(C3-C13)環(huán)烷基、O畫CO-O-(C0-C4)亞烷基-(C3-C15)雜環(huán)、O-CO-N((C0-C4)亞烷基-H)-(C0-C4)亞烷基-(C6-C10)芳基、O-CO-N((C0-C4)亞烷基-H)-(C0-C4)亞烷基-H、O-CO-N((C0-C4)亞烷基-H)-(C0-C4)亞烷基-(C3-C13)環(huán)烷基、O-CO-N((C0-C4)亞烷基-H)-(C0-C4)亞烷基-(C3-C15)雜環(huán)、S-(C1-C4)烷基、S-(C0-C4)亞烷基畫(C3-C13)環(huán)烷基、S-(C0-C4)亞烷基-(C6-C10)芳基、S-(C0-C4)亞烷基誦(C3-C15)雜環(huán)、SO-(Cl-C4)烷基、SO-(C0-C4)亞烷基-(C3-C13)環(huán)烷基、SO曙(C0-C4)亞烷基-(C6-C10)芳基、SO-(C0-C4)亞烷基-(C3-C15)雜環(huán)、S02-(C1-C4)烷基、SO2-(C0-C4)亞烷基-(C3-C13)環(huán)烷基、SO2-(C0-C4)亞烷基-(C6-C10)芳基、SO2-(C0-C4)亞烷基-(C3-C15)雜環(huán)、SO2-N((C0-C4)亞烷基-H)-(C0-C4)亞烷基-(C6-C10)芳基、SO2-N((C0-C4)亞烷基-H)-(C0-C4)亞烷基-H、SO2-N((C0-C4)亞烷基-H)-(C0-C4)亞烷基-(C3-Cl3)環(huán)烷基、SO2-N((C0-C4)亞烷基-H)-(C0-C4)亞烷基-(C3-C15)雜環(huán)，其中芳基環(huán)或雜環(huán)的環(huán)是未取代的或者被F、Cl、Br、OH、CF3、N02、CN、OCF3、0畫(C1-C6)畫烷基、(Cl畫C6)-烷基、N((C0-C4)-亞烷基-H)畫(C0-C4)-亞烷基-H單-或二-取代；W((C0-C4)-亞烷基-H)-(C0-C4)-亞烷基-H、N((C0-C4)亞烷基-H)-(C0-C4)亞烷基-H)-(Cl-C6)環(huán)烷基、N((C0-C4)亞烷基-H)-(C0-C4)亞烷基-(C6-C12)畫芳基、N((C0-C4)亞烷基-H)-(C0-C4)亞烷基-(C3-C15)雜環(huán)、N((C0-C4)亞烷基-H)-CO-(C0-C4)亞烷基-(C6-C12)-芳基、N((C0-C4)亞烷基畫H)畫CO畫(C0-C4)烷基、N((C0-C4)亞烷基-H)畫CO-(C0畫C4)亞烷基-(C3畫C13)環(huán)烷基、N((C0-C4)亞烷基-H)-CO-(C0-C4)亞烷基-(C3-C15)雜環(huán)、N((C0-C4)亞烷基-H)-CO-O-(C0-C4)亞烷基-(C6-C12)-芳基、N((C0-C4)亞烷基-H)-CO-O-(C0-C4)烷基、N((C0-C4)亞烷基-H)-CO-O-(C0-C4)亞烷基-(C3-C13)環(huán)烷基、N((C0-C4)亞烷基-H)-CO-O-(C0-C4)亞烷基-(C3-C15)雜環(huán)、N((C0-C4)亞烷基-H)-CO-N((C0-C4)-亞烷基-H)-(C0-C4)亞烷基-(06-<:12)-芳基、N((C0-C4)亞烷基-H)-CO-N((C0-C4)-亞烷基-H)-(C0-C4)烷基、N((C0-C4)亞烷基-H)-CO-N((C0-C4)-亞烷基-H)-(C0-C4)亞烷基-(〔3-(:13)環(huán)烷基、N((C0-C4)亞烷基-H)-CO-N((C0-C4)-亞烷基-H)-(C0國C4)亞烷基-(C3-C15)雜環(huán)，其中芳基或雜環(huán)的環(huán)是未取代的或者被F、Cl、Br、I、OH、CF3、N02、CN、OCF3、0畫(Cl-C6)-烷基、(Cl-C6)-烷基、N((C0-C4)-亞烷基-H)-(C0-C4)-亞烷基-H、S02-CH3、COOH、COO-(Cl-C6)-烷基、SF5、CONH2單-或二-取代。術(shù)語"芳基"被理解為表示在單-或二-環(huán)的環(huán)中含有6至14個碳原子的芳族烴環(huán)。(C6-C14)-芳基環(huán)的實例有苯基、萘基例如l-萘基和2-萘基、聯(lián)苯基例如2-聯(lián)苯基、3-聯(lián)苯基和4-聯(lián)苯基、蒽基或芴基。聯(lián)苯基環(huán)、萘基環(huán)和特別是苯基環(huán)是芳基環(huán)的進一步的實施方案。術(shù)語雜環(huán)被理解為表示在單-或二-環(huán)的稠合的、橋連的或螺環(huán)的環(huán)中含有3至1S個碳原子飽和的(雜環(huán)烷基)、部分不飽和的(雜環(huán)烯基)或不飽和的(雜芳基)烴環(huán)，其中這3至15個環(huán)碳原子中的l至5個碳原子被雜原子如氮、氧或硫代替，其中雜原子可以進一步被氧化，例如N-O、S=0、S02。雜環(huán)的實例有吖啶基、氮雜吲咮(lH-吡咯并吡^^基)、氮雜苯并咪唑基、氮雜螺癸烷基、氮雜革基、氮雜環(huán)丁烷基、氮丙啶基、苯并咪唑基、苯并吠喃基、二氫苯并吹喃基、苯并瘞喃基、苯并噢汾基、苯并^悉峻基、,苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異噴、唑基、苯并異噻唑基、吵唑基、4aH-咔唑基、吵啉基、苯并二氫吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、十氬會啉基、4，5-二氫悉唑啉基、二噁唑基、二噁嗪基、1，3-二氧戊環(huán)基、1，3-二氧雜環(huán)戊烯基、3，3-二氧化[1，3，41噁噻喚基、6H-l，5，2-二噻溱基、二氫呋喃并[2，3-b四氫呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、二氫吲哚基、巧l嗓基、p引咮基、3H-P引咮基、異苯并呋喃基、異苯并二氫吡喃基、異吲唑基、異二氫吲哚基、異吲哚基、異喹啉基(苯并咪唑基)、異噻唑基、異瘞唑烷基、異噻唑啉基、異喁唑基、異噍唑啉基、異嗜、唑烷基、2-異嗜、唑啉基、酮基哌溱基、嗎啉基、萘咬基、八氫異會啉基、噴、二唑基、1，2，3-噁二唑基、1,2，4-嗜二哇基、1，2，5-喁二唑基、1，3，4-巧惡二唑基、1，2-氧硫雜環(huán)庚烷基、1，2-氧硫雜環(huán)戊烷基、1，4-氧氮雜環(huán)庚烷基、1，4-氧氮雜萆基、1，2-噁溱基、1，3-噁,基、1，4-噁嚷基、嗝唑烷基、噁唑啉基、噁唑基、氧雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)辛烷基、菲咬基、菲咯啉基、吩溱基、汾瘞"秦基、氧硫雜蒽基(phenoxathiinyl)、吩5悉溱基、酞喚基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嚷基、吡唑烷基、吡唑啉基、他喳基、歧噪基、吡咬并？悉唑基、吡咬并咪唑基、吡咬并瘞唑基、吡淀基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡p各烷酮基、吡咯啉基、2H-p比咯基、p比咯基、會哇啉基、奮啉基、4H-喹溱基、唾嗟啉基、查寧環(huán)基、四氫呔喃基、四氫異會啉基、四氫查啉基、四氫吹喃基、四氫吡喃基、四氫p比咬基、四氫瘞哈基、四噪基、四唑基、6H-l，2，5-噻二噪基、1，2，3-塞二唑基、1,2,4-瘞二唑基、1，2，5-^二唑基、1，3，4-瘞二唑基、噻蒽基、1，2-噻溱基、1，3-瘞,基、1，4-噻嗪基、1，3-漆峻基、噻唑基、蓉唑烷基、噻唑啉基、噻吩基、硫雜環(huán)丁烷基、噻吩并噻唑基、噻吩并^悉唑基、噻吩并咪唑基、疏嗎啉基、噻吩基、噻吩基、噻喃基、1，2，3-三溱基、1，2，4-三溱基、1，3，5-三漆基、1，2，3-三唑基、1，2，3國三唑基、1，2，4誦三唑基、1，2，5畫三唑基、1，3，4-三唑基和啦噸基。雜環(huán)的環(huán)是未取代的或者被適合的基團單-、二-或三-取代，所述適合的基團例如F、Cl、Br、I、CF3、N02、CN、COOH、CO-O-(C0-C4)亞烷基-(C6-C10)芳基、CO-0-(Cl-C4)烷基、CO-O-(C0-C4)亞烷基-(C3-C13)環(huán)烷基、CO-O-(C0-C4)亞烷基-(C3-C15)雜環(huán)、CO-N((C0-C4)亞烷基-H)-(C1-C6)亞烷基-H、CO-N((C0-C4)亞烷基-H)-(C1-C6)環(huán)烷基、CON((C0-C4)亞烷基-H)-(C0-C4)亞烷基-(€6-<:12)-芳基、(C0-C4)亞烷基-(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C6)烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C0-C4)亞烷基-(C6-C10)芳基、(C0-C4)亞烷基-(C3-C15)雜環(huán)、O-(C0-C6)-烷基、(C0-C4)亞垸基-O-(C0-C4)烷基、(C0-C4)亞烷基-O-(C0-C4)亞烷基-(C3-C13)環(huán)烷基、(C0-C4)亞烷基-O-(C0-C4)亞烷基-(C6-C10)芳基、(C0-C4)亞烷基-O-(C0-C4)亞烷基-(C3-C15)雜環(huán)、O-CO-O-(C0-C4)亞烷基-(C6-C10)芳基、0-CO-0-(Cl-C4)烷基、O-CO-O-(C0-C4)亞烷基-(C3-C13)環(huán)烷基、O-CO-O-(C0-C4)亞烷基-(C3-C15)雜環(huán)、O-CO-N((C0-C4)亞烷基-H)-(C0-C4)亞烷基-(C6-C10)芳基、O-CO-N((C0-C4)亞烷基-H)-(C0-C4)亞烷基-H、O-CO-N((C0-C4)亞烷基-H)-(C0-C4)亞烷基-(C3-C13)環(huán)烷基、O-CO-N((C0-C4)亞烷基-H)-(C0-C4)亞烷基-(C3-C15)雜環(huán)、S-(C1-C4)烷基、S-(C0-C4)亞烷基-(C3-C13)環(huán)烷基、S-(C0-C4)亞烷基-(C6-C10)芳基、S-(C0-C4)亞烷基-(C3-C15)雜環(huán)、SO-(Cl-C4)烷基、SO-(C0-C4)亞烷基-(C3-C13)環(huán)烷基、SO-(C0-C4)亞烷基-(C6-C10)芳基、SO-(C0-C4)亞坑基-(C3國C15)雜環(huán)、S02誦(C1誦C4)烷基、SO2誦(C0-C4)亞烷基國(C3-C13)環(huán)烷基、SO2-(C0-C4)亞烷基-(C6-C10)芳基、SO2-(C0-C4)亞烷基-(C3-C15)雜環(huán)、SO2-N((C0-C4)亞烷基陽H)-(C0-C4)亞烷基-(C6-C10)芳基、SO2曙N((C0-C4)亞烷基-H)-(C0-C4)亞烷基-H、SO2-N((C0-C4)亞烷基-H)-(C0-C4)亞烷基-(C3-C13)環(huán)烷基、SO2-N((C0-C4)亞烷基-H)-(C0-C4)亞烷基-(C3-C15)雜環(huán)，其中芳基環(huán)或雜環(huán)的環(huán)是未取代的或者被F、Cl、Br、OH、CF3、N02、CN、OCF3、O畫(Cl-C6)畫烷基、(Cl-C6)-烷基、N((C0國C4)-亞烷基畫H)-(C0-C4)畫亞烷基-H單-或二-取代；N((C0-C4)-亞烷基-H)-(C0-C4)-亞烷基-H、N((C0-C4)亞烷基-H)-(C0-C4)亞烷基-H)-(Cl-C6)環(huán)烷基、N((C0-C4)亞烷基-H)-(C0-C4)亞烷基-(C6-C12)畫芳基、N((C0-C4)亞烷基-H)-(C0-C4)亞烷基-(C3-C15)雜環(huán)、N((C0-C4)亞烷基-H)-CO-(C0-C4)亞烷基-(C6-C12)-芳基、N((C0-C4)亞烷基-H)-CO-(C0-C4)烷基、N((C0-C4)亞烷基-H)-CO-(C0畫C4)亞烷基-(C3-C13)環(huán)烷基、N((C0-C4)亞烷基-H)-CO-(C0-C4)亞烷基-(C3-C15)雜環(huán)、N((C0-C4)亞烷基-H)-CO-O-(C0-C4)亞烷基-(C6-C12)-芳基、N((C0-C4)亞烷基畫H)畫CO-O-(C0-C4)烷基、N((C0-C4)亞烷基-H)-CO-O-(C0-C4)亞烷基-(C3-C13)環(huán)烷基、N((C0-C4)亞烷基-H)-CO-O-(C0-C4)亞烷基-(C3-C15)雜環(huán)、N((C0-C4)亞烷基-H)-CO-N((C0-C4)-亞烷基-H)-(C0-C4)亞烷基曙(C6-C12)畫芳基、N((C0-C4)亞烷基國H)畫CO-N((C0-C4)畫亞烷基-H)-(C0畫C4)烷基、N((C0-C4)亞烷基-H)-CO-N((C0-C4)-亞烷基-H)-(C0-C4)亞烷基畫(C3-C13)環(huán)烷基、N((C0-C4)亞烷基-H)-CO-N((C0-C4)畫亞烷基-H)-(C0-C4)亞烷基-(C3-C15)雜環(huán)，其中芳基或雜環(huán)的環(huán)是未取代的或者被F、Cl、Br、I、OH、CF3、N02、CN、OCF3、0-(Cl誦C6)-烷基、(C1畫C6)畫烷基、N((C0-C4)畫亞烷基畫H)-(C0-C4)-亞烷基畫H、S02-CH3、COOH、COO-(Cl-C6)-烷基、SF5、CONH2單-或二-取代。術(shù)語"R5和R6與它們所鍵合的氮原子一起(Y=N(R6))可以構(gòu)成(C3-C9)-雜環(huán)，其例如可以另外含有1至3個雜原子"表示可以從例如以下化合物衍生的雜環(huán)結(jié)構(gòu)吡咯烷、嗎啉、硫嗎啉、哌啶、哌、秦、氮雜環(huán)丁烷、2，3-二氫-lH-異吲哚、哌溱-2-酮、氮雜環(huán)丁烷、異二氫吲哚、2,5-二氮雜二環(huán)[2.2.1庚烷、硫嗎啉l-氧化物、硫嗎啉l，l-二氧化物、哌啶-4-酮、哌啶-3-酮、高哌啶、高哌嗪、高嗎啉、2，3，6，7-四氫-(lH)-l，4-二氮雜萆-5(4H)-酮、4-W悉唑烷、氮雜環(huán)丁烷-3-酮、噻唑烷、噻唑烷l-氧化物、噻唑烷l，l-二氧化物、4-咪唑烷酮、5,6，7，8-四氫-ll，2，4三唑并[4，3-a吡嗪、1,4-二氮雜二環(huán)[4,3.0壬烷、2-氮雜-5-氧雜二環(huán)2,2.1j庚烷、2-氧雜-5-氮雜二環(huán)[2.2.1j庚烷、二氮雜二環(huán)[4.4.0癸烷、4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c吡啶、4，5，6，7-四氫-lH-咪唑并[4，5-c-吡啶、4，5，6，7-四氫-lH-吡唑并[4，3-cl吡啶、3，8-二氮雜-二環(huán)[3.2.1辛烷、八氫-吡咯并[3，4-cI吡咯、2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.2辛烷、4-螺-[3-(N-甲基-2-吡咯烷酮)-哌啶、2，8-二氮雜-螺[5.5]十一烷、2，7-二氮雜-螺[4.4壬烷、3，9-二氮雜-螺[5.5十一烷、2，8-二氮雜-螺[4.5癸烷、2，7-二氮,雜-螺[3.5I壬烷、2，9-二氮雜-螺[5.5十一烷、2，7-二氮雜-螺[4.5癸烷、1-氧雜-4，9-二氮雜-螺5.5]十一烷、l-氧雜-4，8-二氮雜-螺[5.5十一烷。術(shù)語"R2和R3與它們所鍵合的C-原子一起構(gòu)成(C6-C10)芳基-或(C5-C10)雜芳基環(huán)"表示總計包含10至14個(芳基)或者9至14個(雜芳基)環(huán)原子的二環(huán)的芳族或雜芳基環(huán)。術(shù)語"氧代殘基"或"=0"表示諸如羰基(-C(O)-)或亞硝基(-N-O)等殘基。卣素是氟、氯、溴或碘。式I化合物中存在的光學(xué)活性碳原子可以彼此獨立地具有R構(gòu)型或S構(gòu)型。式I化合物可以以純對映體或純非對映體的形式或者以對映體和/或非對映體的混合物的形式、例如以外消旋物的形式存在。本發(fā)明涉及括兩種或兩種以上式I的立體異構(gòu)體的混合物，其包括任意比例的立體異構(gòu)體混合物。在式I化合物可以以E異構(gòu)體或Z異構(gòu)體(或者順式異混合物。本發(fā)明包構(gòu)體或反式異構(gòu)體)存在的情況下，本發(fā)明涉及純E異構(gòu)體和純Z異構(gòu)體以及任意比例的E/Z混合物。本發(fā)明也涵蓋式I化合物的所有互變異構(gòu)形式。包括E/Z異構(gòu)體在內(nèi)的非對映體可以被分離為單個的異構(gòu)體，例如通過色鐠法進行分離。外消旋物可以通過常規(guī)方法被分離為兩種對映體，例如通過在手性相上進行的色諳法或者通過拆分法、例如通過用旋光活性酸或堿所獲得的非對映體鹽的結(jié)晶進行分離。也可以采用立體化學(xué)均一的原料或者利用立體選擇性反應(yīng)獲得立體化學(xué)均一的式I化合物。式I化合物可以以它們的外消旋物、外消旋混合物、純對映體、非對映體和非對映體混合物形式以及它們的互變異構(gòu)形式存在。本發(fā)明涵蓋式I化合物的所有這些異構(gòu)形式和互變異構(gòu)形式。這些異構(gòu)形式可以通過已知方法獲得，即使在一些情況下沒有具體描述也是如此。因為它們在水中的溶解度大于初始或基礎(chǔ)化合物，所以藥學(xué)上可接受的鹽特別適合于醫(yī)藥應(yīng)用。這些鹽必須具有藥學(xué)上可接受的陰離子或陽離子。本發(fā)明化合物的適合的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽有無機酸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸的鹽以及有機酸如例如乙酸、笨璜酸、苯曱酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、乙醇酸、羥乙磺酸、乳酸、乳糖酸、馬來酸、蘋果酸、甲磺酸、琥珀酸、對甲苯磺酸和酒石酸的鹽。適合的藥學(xué)上可接受的堿鹽有銨鹽、堿金屬鹽(如鈉和鉀鹽)、堿土金屬鹽(如鎂和鈣鹽)以及氨丁三醇(2-氨基-2-羥甲基-l，3-丙二醇)、二乙醇胺、賴氨酸或乙二胺的鹽。具有藥學(xué)上不可接受的陰離子的鹽如例如三氟乙酸鹽同樣屬于本發(fā)明的范圍，它們作為有用的中間體可用于制備或純化藥學(xué)上可接受的鹽和/或用在非治療性、例如體外應(yīng)用中。本文所用的術(shù)語"生理學(xué)功能衍生物"表示本發(fā)明式I化合物的任意生理學(xué)上耐受的衍生物，例如酯，施用于哺乳動物、例如人后其能夠(直接或間接)生成式I化合物或其活性代謝產(chǎn)物。生理學(xué)功能衍生物也包括本發(fā)明化合物的前體藥物，如例如H.Okada等人，Chem.Pharm.Bull.1994，42,57-61所述。這類前體藥物可以被體內(nèi)代謝為本發(fā)明的化合物。這些前體藥物本身可以具有活性或不具有活性。本發(fā)明的化合物也可以以各種多晶型形式存在，例如無定形和結(jié)晶多晶型形式。本發(fā)明化合物的所有多晶型形式都屬于本發(fā)明的范圍，是本發(fā)明的另一方面。下文所有對"式I化合物"的稱謂均表示如上所述的式I化合物以及如本文所述的它們的鹽、溶劑合物和生理學(xué)功能^f汙生物。用途,本發(fā)明進一步涉及式I化合物和其藥物組合物作為PPAR配體的用途。本發(fā)明的PPAR配體適合作為PPAR活性的調(diào)控劑。過氧化物酶體增殖物-活化受體(PPAR)是能夠被配體活化且屬于核激素受體種類的轉(zhuǎn)錄因子。存在三種PPAR同工型，即PPARa、PPARy和PPARS(與PPARp相同)，它們被不同的基因所編碼(過氧化物酶體增殖物-活化受體(PPAR):結(jié)構(gòu)、活化機理和各種功能(Peroxisomeproliferator-activatedreceptor(PPAR):structure,mechanismsofactivationanddiversefunctions):MotojimaK，CellStructFunct.1993年10月；18(5):267-77)。在人中，PPARy存在三種變體，即PPAR力、Y2和"，這是交替使用啟動子和示差mRNA剪接的結(jié)果。不同的PPAR具有不同的組織分布，調(diào)控不同的生理功能。PPAR在大量基因的調(diào)節(jié)的各方面扮演關(guān)鍵角色，這些基因的產(chǎn)物直接或間接地在脂質(zhì)和碳水化合物代謝中起關(guān)鍵作用。因此，例如，PPARa受體在肝臟脂肪酸異化或脂蛋白代謝中發(fā)揮重要作用，而PPARy例如在調(diào)節(jié)脂肪細胞分化中起關(guān)鍵作用。然而，另外，PPAR也參與很多其它生理過程的調(diào)節(jié)，包括與碳水化合物或脂質(zhì)代謝沒有直接聯(lián)系的那些。各種脂肪酸、脂肪酸衍生物和合成化合物能在不同程度上調(diào)控不同PPAR的活性。關(guān)于功能、生理作用和病理生理學(xué)的相關(guān)綜述，參見Berger，J.等人，Annu.Rev.Med.，2002,53，409-435;Wilson,T.等人，J.Med.Chem.,2000，43(4),527-550;Kliewer，S.等人，RecentProgHormRes.，2001，56，239-63;Moller，D.E.和Berger，J.P.，IntJObesRelatMetabDisord.,2003，27S叩pl3，17-21;Ram,V.J.，DrugsToday,2003，39(8),609-32)。在三種PPAR-同工型中，PPAR8的生理功能一直是個謎。首先提出的PPAR8的藥理角色是調(diào)節(jié)膽固醇內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。表明有一定選擇性的PPAR8配體L-165041在糖尿病動物模型中升高血漿膽固醇(BergerJ.等人，J.Biol.Chem.，1999，274，6718-6725;LeibowitzM.D.等人，F(xiàn)EBSLett"2000，473(3)，333-336)。在肥胖的胰島素抵抗性恒河猴中，強效的選擇性,PPARS配體GW501516升高HDL-膽固醇，降低血漿LDL-膽固醇、甘油三酯和胰島素水平(Oliver，W.等人，Proc.Natl.Acad.Sci"2001，98，5306-5311)。雙重PPARS/PPARa激動劑YM-16638在恒河猴和短尾猴中顯著降低血漿脂質(zhì)(Goto，S.等人，Br.J.Pharm"1996，118，174-178)，在健康志愿者的兩周的臨床試驗中以相似的方式發(fā)揮作用(Shimokawa,T.等人，DrugDev.Res.，1996,38，86-92)。更新的出版物強調(diào)，PPAR3是治療血脂異常(dyslipidemia)、胰島素抵抗、2型糖尿病、動脈粥樣硬化和X綜合征的重要靶標(Wang，Y-X.等人，Cell，2003，113，159-170;Luquet，S.等人,FASEBJ.，2003,17,209-226;Tanaka，T.等人，PNAS，2003，100，15924-15929;Hoist,D.等人，BioChem.Biophys.Acta,2003，1633，43-50;D固d，U.等人，Mol.Endocrin.，2003，17，2477-2493;Lee，C.H.等人，Science,2003，302，453-457)。除了其作為脂質(zhì)-、葡萄糖-和膽固醇-代謝調(diào)節(jié)劑的作用以外，已知PPARS還在胚胎發(fā)育、植入和骨生成中扮演角色(Lim，H.和Dey，S.K.，TrendsEndocrinolMetab"2000，11(4)，137-42;Ding,N.Z.等人，MolReprodDev.,2003，66(3)，218-24;Mano，H.等人，JBiolChem.，2000，275(11)，8126-32)。眾多出版物證明，PPARS觸發(fā)角質(zhì)細胞的增殖和分化，這反映了它在皮膚障礙和傷口愈合中的角色(Di-Poi,N.等人，JSteroidBiochemMolBiol"2003，85(2-5)，257-65;Tan，N.S.等人，AmJClinDermatol.,2003，4(8)，523-30;Wahli，W.,SwissMedWkly.，2002，132(7-8)，83-91)。PPARS似乎在CNS中被顯著表達；但是其很多功能仍然未凈議現(xiàn)。不過異常有趣的是發(fā)現(xiàn)PPAR8在嚙齒動物少突膠質(zhì)細胞(CNS中主要產(chǎn)生脂質(zhì)的細胞)中被表達(J.Granneman等人，J.Neurosci.Res.，1998，51，563-573)。而且，也發(fā)現(xiàn)PPAR8選擇性激動劑在小鼠培養(yǎng)物中顯著增加少突M髓磷脂基因表達和髓鞘直徑(I.Saluja等人，Glia，2001，33，194-204)。因而，PPAR8活化劑可用于治療脫髓鞘性疾病和髓鞘形成障礙性疾病(dysmydinatingdisease),如WO2005/097098所述可以證明過氧化物酶體增殖物活化受體8激動劑用于治療MS和其它脫髓鞘性疾病的用途。脫髓鞘性病癥表現(xiàn)為髓鞘的丟失，髓鞘是覆蓋;f艮多神經(jīng)纖維的多層致密的脂質(zhì)和蛋白質(zhì)。這些層是由中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的少突膠質(zhì)和外周神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)的施萬細胞所提供的。在患有脫髓鞘性病癥的患者中，脫髓鞘可能是不可逆的；其通常伴有或者繼之以軸突變性，并且經(jīng)常伴有或者繼之以細胞變性。脫髓鞘可以是神經(jīng)元損傷或髓磷脂本身損傷的結(jié)果-無論是由于異常免疫應(yīng)答、局部損傷、局部缺血、代謝障礙、毒性物質(zhì)，還是由于病毒感染(Prineas和McDonald,脫髓鞘性疾病(DemyelinatingDiseases).Greenfield'sNeuropathology,6.sup.thed.(EdwardArnold:NewYork,1997)813-811，Beers和Berkow編輯，TheMerckManualofDiagnosisandTherapy,17.sup.thed.(WhitehouseStation,N.J.:MerckResearchLaboratories,1999)1299，1437,1473-76,1483)。中樞脫髓鞘(CNS的脫髓鞘)發(fā)生在多種病癥中，病因經(jīng)常不確定，其已被稱為原發(fā)性脫髓鞘性疾病。其中，多發(fā)性硬化(MS)是最普遍的。其它原發(fā)性脫髓鞘性疾病包括腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良(ALD)、腎上腺脊髓神經(jīng)病、AIDS-空泡性脊髓病、HTLV-相關(guān)性脊髓病、萊伯遺傳性視神經(jīng)萎縮(Leber'shereditaryopticatrophy)、進行性多灶性腦白質(zhì)病(PML)、亞急性硬化性全腦炎、吉-巴綜合征和熱帶痙攣性輕截癱。另外，還有其中脫髓鞘可發(fā)生在CNS中的急性病癥，例如急性播散性腦脊髓炎(ADEM)和急性病毒性腦炎。此外，急性橫貫性脊髓炎也可以導(dǎo)致脫髓鞘，急性;f黃貫性脊髓炎是一種其中未知原因的急性脊髓橫斷影響一個或多個相鄰胸段中的灰質(zhì)和白質(zhì)的綜合征。此外，其中形成髓磷脂的神經(jīng)膠質(zhì)細胞受損的障礙包括脊髓損傷、神經(jīng)病和神經(jīng)損傷。本發(fā)明涉及適合用于調(diào)控PPAR活性、尤其是PPAR5和PPARa活性的式I化合物。根據(jù)調(diào)控特性，式I化合物適合用于治療、控制和預(yù)防下文所述的適應(yīng)癥，并且適合用于許多其它與之有關(guān)的藥學(xué)應(yīng)用(例如參見Berger，J.等人，Annu.Rev.Med.，2002，53，409-435;Wilson,T.等人，J.Med.Chem.，2000，43(4)，527-550;Kliewer，S.等人，RecentProgHormRes.，2001，56,239-63;Fruchart，J.C.等人，2001，PharmacologicalResearch,44(5)，345-52;Kersten，S.等人，Nature,2000，405，421-424;Torra，I.P.等人，CurrOpinLipidol，2001，12，245-254)。這類化合物特別適合用于治療和/或預(yù)防1.-脂肪酸代謝障礙和葡萄糖利用障礙-其中涉及胰島素抵抗的障礙2.糖尿病，尤其是2型糖尿病，包括預(yù)防與其相關(guān)的后遺癥。就此而言，具體的方面有—高血糖j畫胰島素抵抗的改善，-葡萄糖耐量的改善，-胰腺P細胞的保護，-大血管和耀血管障礙的預(yù)防3.血脂異常和其后遺癥例如動脈粥樣硬化、冠心病、腦血管障礙等，尤其是以下列因素中的一種或多種為特征的那些(但不局限于此)-高血漿甘油三酯濃度、高餐后血漿甘油三酯濃度，-低HDL膽固醇濃度，-低ApoA脂蛋白濃度，畫高LDL膽固醇濃度，-小密度LDL膽固醇顆粒，-高ApoB脂蛋白濃度4.各種其它可能與代謝綜合征相關(guān)的病癥，如-肥胖(過重)，包括向心性肥胖，-血栓形成、易凝和促血栓形成階段(動脈和靜脈)，曙高血壓，-心力衰竭，例如(但不局限于)心肌梗死、高血壓性心臟病或心肌病后心力衰竭5.其中涉及炎性反應(yīng)的障礙或病癥-動脈粥樣硬化，例如(但不局限于)冠狀動脈硬化，包括心絞痛或心肌梗死、中風，-血管再狹窄或再阻塞，-十曼性炎癥性腸病，例如克隆病和潰瘍性結(jié)腸炎，-津喘，-紅斑狼瘡(LE)或炎性風濕性障礙，例如類風濕性關(guān)節(jié)炎，-其它炎性狀態(tài)6.細胞周期或細胞分化過程障礙-脂肪細胞腫瘤，-月旨瘤才羊癌(lipomatouscarcinoma),例^口月旨肉瘤，-實體瘤和贅生物，例如(但不局限于)胃腸道癌、肝癌、膽管癌和胰腺癌、內(nèi)分泌胂瘤、肺癌、腎癌和尿道癌、生殖道癌、前列腺癌等，-急性和慢性骨髓增生性障礙和淋巴瘤，-血管生成，7.中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的脫髓鞘性障礙和其它神經(jīng)變性障礙，包括-阿爾茨海默病，-多發(fā)性硬化，-帕金森病，-腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良(ALD)-腎上腺脊髓神經(jīng)病-AIDS-空泡性脊髓病-HTLV-相關(guān)性脊髓病-萊伯遺傳性視神經(jīng)萎縮-進行性多灶性腦白質(zhì)病(PML)-亞急性》更化性全腦炎-吉-巴綜合征-熱帶痙攣性輕截癱-急性4番散性腦脊髓炎(ADEM)-急性病毒性腦炎-急性橫貫性脊髓炎-脊髓和腦創(chuàng)傷-沙-馬-圖病8.皮膚障礙和/或傷口愈合過程障礙隱紅斑鱗屑性皮膚病(erythemato-squamousdermatoses)，例如4艮屑病，-尋常痤瘡，-由PPAR調(diào)控的其它皮膚障礙和皮膚學(xué)病癥，-濕滲和神經(jīng)性皮炎，-皮炎，例如脂溢性皮炎或日光性皮炎，-角膜炎和角化病，例如脂溢性角化病、老年角化病、光化性角化病、光i秀發(fā)的角化病(photo-inducedkeratoses)或毛嚢角化病，-瘢痕瘤和瘢痕瘤預(yù)防，-疾，包括濕祝或尖銳濕疾，-人乳頭瘤病毒(HPV)感染例如性病乳頭瘤(venerealpapillomata)、病毒性祝例如傳染性軟疣、粘膜白斑病，-丘滲性皮炎，例如扁平苜瘈，-皮膚癌，例如基底細胞癌、黑素瘤或皮膚T-細胞淋巴瘤，-局限性良性表皮肺瘤，例如皮膚角化病、表皮痣，-凍瘡，-傷口愈合9.其它障礙-高血壓，-胰腺炎，-X綜合征，-多嚢卵巢綜合征(PCOS)，-哮喘，-骨關(guān)節(jié)炎，-紅斑狼瘡(LE)或炎性風濕性障礙，例如類風濕性關(guān)節(jié)炎，-脈管炎，-消瘦(惡病質(zhì))，畫痛風，-缺血/再灌注綜合征，-急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)。制劑式I化合物達到所需生物學(xué)效應(yīng)所必需的量取決于多種因素，例如所選擇的具體化合物、預(yù)期用途、施用方式和患者的臨床情況。日劑量一般為0.001mg至100mg(通常O.Olmg至50mg)/天/千克體重，例如0.1-10mg/kg/天。靜Ji^內(nèi)劑量可以是例如O.OOlmg至1.0mg/kg，其可適宜地以10ng-100ng/kg/分鐘輸注施用。用于這些目的的適合的輸液可含有例如每毫升O.lng至10mg、通常lng至10mg。單劑量可含有例如lmg至10g活性成分。因此，注射用安瓿可含有例如lmg至100mg，可口服施用的單劑量制劑如膠嚢劑或片劑可含有例如0.05-1000mg，通常0.5-600mg。就上述病癥的治療而言，式I化合物可以以化合物本身的形式被使用，但是它們優(yōu)選地是含有可接受的載體的藥物組合物的形式。當然載體必須是可接受的，含義是其與組合物中的其它成分相容并且對患者的健康無害。載體可以是固體或液體或者是固體和液體，優(yōu)選地與化合物一起配制成單劑量，例如片劑，其可含有0.05%-95%重量的活性成分。也可以存在包括其它式I化合物在內(nèi)的其它藥學(xué)活性物質(zhì)。本發(fā)明的藥物組合物可以通過已知的制藥方法之一制備，這些方法基本上由混合各成分與藥理學(xué)可接受的載體和/或賦形劑組成。本發(fā)明的藥物組合物是適于口服、直腸、局部、經(jīng)口(例如舌下)和胃腸外(例如皮下、肌內(nèi)、皮內(nèi)或靜脈內(nèi))施用的那些，但是最適合的施用方式在每種個體情況下取決于所要治療的病癥的性質(zhì)與嚴重性和在每種情況中使用的式I化合物的性質(zhì)。包衣制劑和包衣緩釋制劑也被本發(fā)明的范圍所涵蓋。優(yōu)選耐酸-和耐胃液-制劑。適合的耐胃液的包衣包括醋酞纖維素、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二酸酯和甲基丙烯酸與曱基丙烯酸甲酯的陰離子聚合物。用于口服施用的合適的藥物制劑可以是獨立單元例如膠嚢劑、扁嚢劑、吮吸片(suckabletablet)或片劑的形式，其各自含有確定量的式I化合物；粉末或顆粒的形式；在水性或非水性液體中的溶液或混懸液的形式；或者水包油型或油包水型乳劑的形式。如已經(jīng)提及的那樣，這些組合物可以用任何適合的制藥方法來制備，所述方法包括其中使活性成分與栽體(其可以包含一種或多種另外的成分)相接觸的步驟。組合物一般是通過將活性成分與液體和/或研細的固體載體進行均勻和均質(zhì)混合、之后如果必要將該產(chǎn)品成型來制備的。因此，例如，片劑可以通過將化合物的粉末或顆粒(在適宜的情況下還包含一種或多種另外的成分)壓制或模制來制備。壓制片可以通過將自由流動形式例如粉末或顆粒形式的化合物(在適宜的情況下其混合有粘合劑、助流劑、惰性稀釋劑和/或一種(或多種)表面活性劑/分散劑)在合適的機器中進行壓片來制備。模制片可以通過將粉末形式的并且用惰性液體稀釋劑潤濕的化合物在合適的機器中進行模制來制備。適于經(jīng)口(舌下)施用的藥物組合物包括含有式I化合物和矯味劑、通常為蔗糖和阿拉伯膠或西黃蓍膠的吮吸片以及包含在惰性基質(zhì)如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中的所述化合物的軟錠劑(pastille)。適于胃腸外施用的藥物組合物優(yōu)選包括式I化合物的無菌水性制劑，其優(yōu)選與預(yù)期接受者的血液等張。這些制劑優(yōu)選靜脈內(nèi)施用，但是也可通過皮下、肌內(nèi)或皮內(nèi)注射進行施用。這些制劑可優(yōu)選通過將化合物與水混合并使所得溶液無菌和與血液等張來制備。本發(fā)明的注射用組合物一般含有0.1-5重量％的活性化合物。適于直腸施用的藥物組合物優(yōu)選是單劑量栓劑的形式。它們可通過將式I化合物與一種或多種常規(guī)的固體載體例如可可脂混合并且將所得混合物成形來制備。適于局部用于皮膚的藥物組合物優(yōu)選是軟骨劑、乳骨劑、洗劑、糊劑、噴霧劑、氣霧劑或油的形式?？墒褂玫妮d體有礦脂、羊毛脂、聚乙二醇、醇和這些物質(zhì)中兩種或兩種以上的組合。活性成分一般以組合物重量的0,1-15%、例如0.5-2%的濃度存在。也可以透皮施用。適于透皮使用的藥物組合物可以是適于與患者表皮長期緊密接觸的單貼劑的形式。該類貼劑適宜地含有溶解和/或分散在膠粘劑中或分散在聚合物中的在酌情緩沖的水性溶液中的活性成分。合適的活性成分濃度為約1%至35%，優(yōu)選地為約3%至15%?；钚猿煞痔貏e是可以通過電轉(zhuǎn)運或離子電滲療法,皮釋i文，如例如PharmaceuticalResearch,2(6):318(1986)中所述。式I化合物的特點在于對代謝障礙的有利作用。它們有益地影響脂質(zhì)和糖代謝，特別是它們甘油三酯水平，適合用于預(yù)防和治療II型糖尿病和動脈粥樣硬化以及它們的多種后遺癥。與其它藥物的組合本發(fā)明的化合物可單獨施用或者與一種或多種另外的藥理學(xué)活性物質(zhì)組合施用。本發(fā)明的化合物特別是可以與具有相似藥理學(xué)作用的活性物質(zhì)組合施用。例如，它們可以與對代謝紊亂或經(jīng)常與之有關(guān)的障礙具有有利作用的活性物質(zhì)組合施用。這類藥物的實例有1.降血糖的藥物，抗糖尿病藥，2.治療血脂異常的活性成分，3.抗動脈粥樣硬化藥物，4.抗肥胖劑，5.抗炎活性成分，6.治療惡性腫瘤的活性成分，7.抗血栓形成活性成分，8.治療高血壓的活性成分，9.治療心力衰竭的活性成分，和10.治療和/或預(yù)防由糖尿病導(dǎo)致的或者與糖尿病有關(guān)的并發(fā)癥的活性成分，11.治療神經(jīng)變性疾病的活性成分，12.治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的活性成分，13.治療藥物、煙堿和酒精成癮的活性成分14.鎮(zhèn)痛藥它們可以與本發(fā)明的式I化合物組合使用，特別是用于實現(xiàn)活性的協(xié)同性提高。活性成分組合的施用可以通過將活性成分分別施用于患者或者以其中多種活性成分存在于一種藥物制劑中的組合產(chǎn)品的形式來進行。對于組合制劑而言，特別適合的其它活性成分有在RoteListe2006，第12章中提到的所有抗糖尿病藥；在RoteListe2006，第1章中提到的所有減肥劑/食欲抑制劑；在RoteListe2006，第58章中提到的所有降脂劑。它們可以與本發(fā)明的式I化合物組合使用，特別是用于實現(xiàn)活性的協(xié)同性提高。活性化合物組合可以通過將活性化合物分別施用于患者或者以其中多種活性化合物存在于一種藥物制劑中的組合制劑的形式來進行。下文列舉的大多數(shù)活性化合物都公開在USPDictionaryofUSANandInternationalDrugNames,USPharmacopeia,Rockville2001中?？固悄虿∷幇ㄋ幸葝u素和胰島素衍生物，例如Lantus(參見www.lantus.com)或HMR1964或WO2005005477(諾和諾德公司(NovoNordisk))中所述的那些；速效胰島素(參見US6,221,633);可吸入胰島素，例如Exubera⑧；或口服胰島素，例如IN-105(Nobex)或Oral-lynTM(杰雷克斯生物技術(shù)公司(GenerexBiotechnology));GLP-1衍生物，例如Exenatide、Liraglutide或在諾和諾德公司A/S的WO98/08871或WO2005027978中、在澤蘭公司(Zealand)的WO01/04156中或在博福-益普生制藥有限公司(Beaufour-Ipsen)的WO00/34331中公開的那些、醋酸普蘭林肽(Symlin;阿米林制藥公司(AmylinPharmaceuticals));以及口服有效的降血糖活性成分?；钚曰衔飪?yōu)選地包括磺酰脲類，雙胍類，氯茴苯酸類(meglitinides)，惡二唑烷二酮類，瘞唑烷二酮類，葡糖苷酶抑制劑，糖原磷酸化酶抑制劑，胰高血糖素拮抗劑，葡糖激酶活化劑，果糖-l，6-二磷酸酶抑制劑，葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4(GLUT4)調(diào)控劑，谷氨酰胺:果糖-6-磷酸酰胺轉(zhuǎn)移酶(GFAT)抑制劑，GLP-1激動劑，鉀通道開放劑，例如在諾和諾德公司A/S的WO97/26265和WO99/03861中公開的那些，二肽基肽酶IV(DPP-IV)的抑制劑，胰島素增敏劑，參與刺激葡糖異生(gluconeogenesis)和/或糖原分解的肝酶的抑制劑，葡萄糖攝取、葡萄糖轉(zhuǎn)運和葡萄糖反吸收(backresorption)的調(diào)控劑，11P-HSD1的抑制劑，蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)的抑制劑，鈉/葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白1或2(SGLT1，SGLT2)的調(diào)控劑，改變脂質(zhì)代謝的化合物，如抗高脂血(antihyperlipidemic)活性成分和抗脂血(antilipidemic)活性成分，減少食物攝取或食物吸收的化合物，增加熱產(chǎn)生的化合物，PPAR和RXR調(diào)控劑，和作用于p細胞的ATP-依賴性鉀通道的活性成分。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與HMGCoA還原酶抑制劑例如辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他i汀、羅蘇伐他汀或L-659699組合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與膽固醇吸收抑制劑例如依澤替米貝、替奎安、帕馬苷、FM-VP4(二氫谷甾醇/菜油甾醇抗壞血酰磷酸酯；福布斯醫(yī)藥技術(shù)公司(ForbesMedi-Tech),WO2005042692)、MD-0727(麥克百公司(MicrobiaInc.),WO2005021497)組合施用或者與WO2002066464(壽制藥林式會社(KotobukiPharmaceuticalCo.Ltd.))、WO2005062824(默克乂>司(Merck&Co.))或WO2005061451和WO2005061452(阿斯利康公司(AstraZenecaAB))中所述的化合物組合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與PPARy激動劑例如羅格列酮、吡格列酮、JTT-501、Gl262570、R-483或CS-011(利格列酮(rivoglitazone))組合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與PPARa激動劑例如GW9578、GW-590735、K-lll、LY-674、KRP-101或DRF-10945組合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與混合型PPARa/y激動劑例如莫格他峻(muraglitazar)、tesaglitazar、naveglitazar、LY-510929、ONO-5129、E-3030或者WO00/64888、WO00/64876、WO03/020269、WO2004075891、WO2004076402、WO2004075815、WO2004076447、WO2004076428、WO2004076401、WO2004076426、WO2004076427、WO2006018U8、WO2006018115和WO2006018116或J.P.Berger等人，TRENDSinPharmacologicalSciences28(5)，244-251，2005中所述的那些組合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與PPAR5激動劑例如GW-501516或者WO2005097762、WO2005097786、WO2005097763和WO2006029699中所述的那些組合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與metaglidasen或與MBX-2044或其它部分PPARy激動劑/拮抗劑組合施用。i在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與貝特類例如非諾貝特、氯貝特或苯扎貝特組合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與MTP抑制劑例如英普他派、BMS-201038、R-103757或者WO2005085226中所述的那些組合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與CETP抑制劑例如torcetrapib或JTT-705組合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與膽汁酸吸收抑制劑(例如參見US6，245，744、US6,221,897或WO00/61568)例如HMR1741或者DE102005033099.1和DE102005033100.9中所述的那些組合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與聚合型膽汁酸吸附劑例如消膽胺或考來維侖組合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與LDL受體誘導(dǎo)劑(參見US6，342，512)例如HMR1171、HMR1586或者WO2005097738中所述的那些組合施用。在一個實施方案中，式I化合物與Omacor⑧(co-3脂肪酸；高度濃縮的二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸的乙基酯)組合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與ACAT抑制劑例如阿伐麥布組合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與抗氧化劑例如OPC-14117、普羅布考、生育酚、抗壞血酸、|3-胡蘿卜素或硒組合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與維生素例如維生素B6或維生素B12組合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與脂蛋白脂酶調(diào)控劑例如ibrolipim(NO-1886)組合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與ATP-檸檬酸裂合酶抑制劑例如SB-204990組合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與角鯊烯合成酶抑制劑例如BMS-188494或者WO2005077卯7中所述的那些組合施用。i在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與脂蛋白(a)拮抗劑例如gemcabene(CI-1027)組合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與HM74A受體激動劑例如煙酸組合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與脂酶抑制劑例如奧利司他或西替利司他(cetilistat)(ATL-962)組合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與胰島素組合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與磺酰脲類例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡噪或格列美脲組合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與雙胍類例如二甲雙胍組合施用。在本發(fā)明的另一個實施方案中，式I化合物與氯茴苯酸類例如瑞格列奈或那格列奈組合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與噻唑烷二酮類例如曲格列酮、環(huán)格列酮、吡格列酮、羅格列酮或者在Dr.Reddy，sResearchFoundation的WO97/41097中公開的化合物、特別是5-[[4-[(3，4-二氫-3-曱基-4-氧代-2-喹唑啉基甲氧基苯基l甲基]-2，4-噻唑烷二酮組合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與a-葡糖苷酶抑制劑例如米格列醇或阿卡波糖組合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與作用于P細胞的ATP-依賴性鉀通道的活性成分例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲或瑞格列奈組合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與一種以上的上述化合物組合施用，例如與磺酰脲類和二甲雙胍組合施用、與磺酰脲類和阿卡波糖組合施用、與瑞格列奈和二甲雙胍組合施用、與胰島素和磺酰脲類組合施用、與胰島素和二甲雙胍組合施用、與胰島素和曲格列酮組合施用、與胰島素和洛伐他汀組合施用等。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與糖原磷酸化酶抑制劑例如PSN-357或FR-258卯0或者WO2003084922、WO2004007455、WO2005073229-31或WO2005067932中所述的那些組合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與胰高血糖素受體拮抗劑例如A-770077、NNC-25-2504或者WO2004100875或WO2005065680中所述的那些組合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與葡糖激酶活化劑組合施用，所述葡糖激酶活化劑例如RO-4389620、LY-2121260(WO2004063179)、PSN畫105、PSN-llO、GKA-50或者例如由Prosidion在WO2004072031、WO2004072066、WO05103021或WO06016178中所述的那些，由羅氏公司(Roche)在WO00058293、WO00183465、WO00183478、WO00185706、WO00185707、WO01044216、GB02385328、WO02008209、WO02014312、WO0246173、WO0248106、DE10259786、WO03095438、US04067939或WO04052869中所述的那些，由諾和諾德公司在EP1532980、WO03055482、WO04002481、WO05049019、WO05066145或WO05123132中所述的那些，由默克萬有制藥公司(Merck/Banyu)在WO03080585、WO03097824、WO04081001、WO05063738或WO05090332中所述的那些，由禮來公司(EliLilly)在WO04063194中所述的那些，或者由阿斯特捷利康公司(AstraZeneca)在WO01020327、WO03000262、WO03000267、WO03015774、WO04045614、WO04046139、WO05044801、WO05054200、WO05054233、WO05056530、WO05080359、WO05080360或WO05121110中所述的那些。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與葡糖異生抑制劑例如FR-225654組合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與果糖-l，6-二磷酸酶(FBPase)抑制劑例如CS-917組合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4(GLUT4)調(diào)控劑例如KST-48(D,O.Lee等人Arzneim.-Forsch.DrugRes.54(12)，835(2004))組合施用。,在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與谷氨酰胺:果糖-6-磷酸酰胺轉(zhuǎn)移酶(GFAT)抑制劑例如WO2004101528中所述的那些組合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑組合施用，所述二肽基肽酶IV抑制劑例如維達列汀(vildagliptin)(LAF畫237)、西他列汀(sitagliptin)(MK-0431)、saxagliptin(BMS-477118)、GSK-823093、PSN-9301、SYR-322、SYR-619、TA-6666、TS-021、GRC-8200、GW-825964X或者WO2003074500、WO2003106456、WO200450658、WO2005058901、WO2005012312、WO2005/012308、PCT/EP2005/007821、PCT/EP2005/008005、PCT/EP2005/008002、PCT/EP2005/008004、PCT/EP2005/008283、DE102005012874.2或DE102005012873.4中所述的那些。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與ll-P-羥基類固醇脫氫酶-l(lip-HSDl)抑制劑組合施用，所述ll-p-羥基類固醇脫氫酶-l抑制劑例如BVT-2733或者例如WO200190090-94、WO20(B43999、WO2004U2782、WO200344000、WO200344009、WO2004112779、WO2004113310、WO2004103980、WO2004112784、WO2003065983、WO2003104207、WO2003104208、WO2004106294、WO2004011410、WO2004033427、WO2004041264、WO2004037251、WO2004056744、WO200楊5351、WO2004089367、W02004089380、WO2004089470-71、WO2004089896、WO2005016877或WO2005097759中所述的那些。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與蛋白酪氨酸磷酸酶IB(PTP1B)抑制劑例如WO200119830-31、WO200U7516、WO2004506446、WO2005012295、PCT/EP2005/005311、PCT/EP2005/005321、PCT/EP2005/007151、PCT/EP2005/或DE102004060542.4中所述的那些組合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與鈉/葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白1或2(SGLT1，SGLT2)的調(diào)控劑例如KGA-2727、T-1095和SGL-0010或者例如WO2004007517、WO200452卯3、WO200452卯2、W02005121161、!W02005085237、JP2004359630中或A.L.Handlon在ExpertOpin.Ther.Patents(2005)15(11)，1531-1540中所述的那些組合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與激素-敏感性脂酶(HSL)抑制劑例如WO01/17981、WO01/66531、WO2004035550、WO2005073199或WO03/051842中所述的那些組合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與乙酰輔酶A羧化酶(ACC)抑制劑例如W0199946262、WO200372197、WO2003072197或WO2005044814中所述的那些組合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)抑制劑例如WO2004074288中所述的那些組合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式1化合物與糖原合成酶激酶-3(3(GSK-3(3)抑制劑組合施用，所述糖原合成酶激酶-3(3抑制劑例如US2005222220、WO2004046U7、WO2005085230、WO2005111018、WO2003078403、WO2004022544、WO2003106410、WO2005058908、US2005038023、WO2005009997、US2005026984、WO2005000836、WO2004106343、EP1460075、WO2004014910、WO2003076442、WO2005087727或WO2004046117中所述的那些。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與蛋白激酶CP(PKCP)抑制劑例長口ruboxistaurin纟且合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與內(nèi)皮素-A受體拮抗劑例如avosentan(SPP-301)組合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與"I-KB激酶"抑制劑(IKK抑制劑)例如WO2001000610、WO2001030774、WO2004022553或WO2005097129中所述的那些組合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與糖皮質(zhì)激素受體調(diào)控劑例如WO20050卯336中所述的那些組合施用。在本發(fā)明的進一步實施方案中，式I化合物與下列物質(zhì)組合施用CART調(diào)控劑(參見"可卡因-苯丙胺調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄影響小鼠的能量代謝、焦,慮和胃排空(Cocaine-amphetamine-regulatedtranscriptinfluencesenergymetabolism,anxietyandgastricemptyinginmice)"Asakawa，A.等人HormoneandMetabolicResearch(2001)，33(9)，554-558);NPY拮抗劑，例如{4-[(4-氨基喹唑啉-2-基氨基)曱基1-環(huán)己基曱基}萘-1-磺酰胺鹽酸鹽(CGP71683A);肽YY3-36(PYY3-36)或類似化合物，例如CJC-1682(經(jīng)由Cys34與人血清白蛋白軛合的PYY3-36)、CJC-1643(在體內(nèi)與血清白蛋白軛合的PYY3-36衍生物)或者WO2005080424中所述的那些；大麻素受體1拮抗劑，例如利莫那班、SR147778或者例如EP0656354、WO00/15609、WO02/076949、WO2005080345、WO2005080328、WO2005080343、WO2005075450、WO2005080357、WO200170700、WO2003026647-48、WO200302776、WO2003040107、WO2003007887、WO2003027069、US6，509，367、WO200132663、WO2003086288、WO2003087037、WO2004048317、WO2004058145、WO2003084930、WO2003084943、WO2004058744、WO2004013120、WO2004029204、WO2004035566、WO2004058249、WO2004058255、WO2004058727、WO2004069838、US20040214837、US20040214855、US20040214856、WO2004096209、WO2004096763、WO2004096794、WO2005000809、WO2004099157、US20040266845、WO2004110453、WO2004108728、WO2004000817、WO2005000820、US20050009870、WO200500974、WO2004111033-34、WO200411038-39、WO2005016286、WO20050071U、WO2005007628、US20050054679、WO2005027837、WO2005028456、WO2005063761-62、WO2005061509或WO2005077897中所述的那些；MC4激動劑(例如2-(3a-千基-2-曱基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c吡啶-5_基)-1-(4-氯苯基)-2-氧代乙基-1-氨基-1,2，3，4-四氫-萘-2-酰胺；(WO01/91752))或者LB53280、LB53279、LB53278或THIQ、MB243、RY764、CHIR-785、PT-141或者WO2005060985、WO2005009950、WO2004087159、WO2004078717、WO2004078716、WO2004024720、US20050124652、WO2005051391、W02004112793、WOUS20050222014、US20050176728、US20050164914、US20050124636、US20050130988、US20040167201、WO2004005324、WO2004037797、WO2005042516、WO2005040109、WO2005030797、US20040224卯1、WO200501921、WO200509184、WO2005000339、EP1460069、WO2005047253、WO2005047251、EP1538159、WO2004072076、WO2004072077或WO2006024390中所述的那些；食欲素(orexin)受體拮抗劑(例如l-(2-甲基苯并巧惡唑-6-基)-3-l，5I萘啶-4-基脲鹽酸鹽(SB-334867-A)或者例如WO200196302、WO200185693、WO2004085403或WO2005075458中所述的那些)；組胺H3受體激動劑(例如3-環(huán)己基-l-(4，4-二曱基-l，4，6，7-四氬咪唑并[4，5-c吡咬-5-基)-丙烷-l-酮草酸鹽(WO00/63208)或者WO200064884、WO2005082893中所述的那些)；CRF拮抗劑(例如[2-曱基-9-(2，4，6-三甲基苯基)-9H-l，3，9-三氮雜藥-4-基二丙基胺(WO00/66585));CRFBP拮抗劑(例如尿皮質(zhì)素(urocortin));尿皮質(zhì)素激動劑；|33激動劑(例如l-(4-氯-3-甲磺?；谆交?-2-[2-(2，3-二曱基-lH-吲味-6-基氧基)乙基氨基I乙醇鹽酸鹽(WO01/83451));MSH(促黑激素)激動劑；MCH(黑色素濃集激素)受體拮抗劑(例如NBI-845、A-761、A-665798、A-798、ATC曙0175、T-226296、T-71、GW-803430或者WO2003/15769、WO2005085200、WO2005019240、WO2004011438、WO2004012648、WO2003015769、WO2004072025、WO2005070898、WO2005070925、WO2006018280、WO2006018279、WO2004039780、WO2003033476、WO2002006245、WO2002002744、WO2003004027或FR2868780中所述的那些)；CCK-A激動劑(例如{2-4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2_環(huán)己基乙基)-噻唑「2-基氨基甲?；鵠-5，7-二曱基吲哚-1-基}乙酸三氟乙酸鹽(WO99/15525)、SR-146131(WO0244150)或SSR-125180);血清素再攝取抑制劑(例如右旋芬氟拉明)；混合型血清素能和去甲腎上腺素能化合物(例如WO00/71549);5-HT受體激動劑，例如l-(3-乙基苯并呋喃-7-基)哌嗪草酸鹽(WO01/09111);5-HT2C受體激動劑(例如APD-356、BVT-933或者WO200077010、WO20077001-02、WO2005019180、WO2003064423、WO200242304或WO2005082859中所述的那些)；5-HT6受體拮抗劑，例如WO2005058858中所述的那些；鈴蟾肽受體激動劑(BRS-3激動劑)；甘丙肽受體拮抗劑；生長激素(例如人生長激素或AOD-9604);生長激素釋放化合物(6-節(jié)氧基-l-(2-二異丙氨基乙基氨基曱酰基)-3，4-二氫畫lH-異喹啉-2-甲酸叔丁西旨(WO01/85695));生長激素促分泌物受體拮抗劑(ghrelin拮抗劑)，例如A-778193或者WO2005030734中所述的那些；TRH激動劑(例如EP0462884);解偶聯(lián)蛋白2或3調(diào)控劑；瘦素激動劑(參見例^口Lee，DanielW.;Leiming，MatthewC.;Rozhavskaya-Arena，Marina;Grasso，Patricia.用作治療肥胖的潛在手段的瘦素'激動劑(Leptinagonistsasapotentialapproachtothetreatmentofobesity).DrugsoftheFuture(2001)，26(9),873-881);DA激動劑(溴隱亭或Doprexin);脂酶/淀粉酶抑制劑(例如WO00/40569中所述的那些)；二酰基甘油O-?；D(zhuǎn)移酶(DGAT)抑制劑，例如US2004/0224997、WO2004094618、WO200058491、WO2005044250、WO2005072740、JP2005206492或WO2005013卯7中所述的那些；脂肪酸合成酶(FAS)抑制劑，例如C75或者WO2004005277中所述的那些；肽胃泌酸調(diào)節(jié)素(oxyntomodulin);油酰-雌酮；或者曱狀腺激素受體激動劑，例如KB-2115或者WO20058279、WO200172692、WO200194293、WO2003084915、WO2004018421或WO2005092316中所述的那些。在本發(fā)明的一個實施方案中，另外的活性成分是瘦素；例如參見"瘦素的治療應(yīng)用展望(Perspectivesinthetherapeuticuseofleptin)"，Salvador,Javier;Gomez-Ambrosi,Javier;Fruhbeck，Gema，ExpertOpiniononPharmacotherapy(2001)，2(10)，1615-1622。在本發(fā)明的一個實施方案中，另外的活性成分是右旋苯丙胺或苯丙胺。在本發(fā)明的一個實施方案中，另外的活性成分是芬氟拉明或右旋芬氟拉明。在本發(fā)明的另一個實施方案中，另外的活性成分是西布曲明。在本發(fā)明的一個實施方案中，另外的活性成分是嗎吲咮或苯丁胺。在一個實施方案中，式I化合物與膨脹劑(bulkingagent)、優(yōu)選不溶性膨脹劑(參見例如角豆膠(carob)/Caromax⑧(ZunftHJ等人，用于治療高膽固醇血癥的角豆果肉制品(Carobpulppreparationfortreatmentofhypercholesterolemia),ADVANCESINTHERAPY(2001年9月-10月)，18(5)，230-6)組合施用。Caromax是一種由位于IndustieparkHoechst,65926Frankfurt/Main的諾維營養(yǎng)劑和食品添加劑有限公司(Nutrinova，NutritionSpecialties&FoodIngredientsGmbH)提供的含角豆膠的產(chǎn)品)。可以在一個制劑中或通過分別施用式I化合物和Caromax⑧來實現(xiàn)與Caromax⑧的組合。就此而言，Caromax⑧也可以以食物產(chǎn)品的形式施用，例如以焙烤食品或早餐棒(mueslibar)的形式施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與PDE(砩酸二酯酶)抑制劑例如WO2003/077949或WO2005012485中所述的那些組合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與NAR-1(煙酸受體)激動劑,例如WO2004094429中所述的那些組合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與CB2(大麻素受體)激動劑例如US2005/143448中所述的那些組合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與組胺1激動劑例如WO2005101979中所述的那些組合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與WO2006017504中所述的丁氨苯丙酮組合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與阿片類(opioid)拮抗劑例如WO2005107806或WO2004094429中所述的那些組合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與中性內(nèi)肽酶抑制劑例如WO200202513、WO2002/06492、WO2002040008、WO2002040022或WO2002047670中所述的那些組合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與NPY(神經(jīng)肽Y)抑制劑例如WO2002047670中所述的那些組合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與鈉/氫交換抑制劑例如WO2003092694中所述的那些組合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與糖皮質(zhì)素受體調(diào)控劑例如WO2005090336中所述的那些組合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與煙堿受體激動劑例如WO2004094429中所述的那些組合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與NRI(去甲腎上腺素再攝取抑制劑)例如WO2002053140中所述的那些組合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與MOA(E-P-甲氧基丙烯酸酯)例如segeline或者例如WO2002053140中所述的那些組合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與抗血栓形成活性成分例如氯吡格雷組合施用。不言而喻，本發(fā)明的化合物與一種或多種上述化合物以及任選地一種或多種其它藥理學(xué)活性物質(zhì)的每種適合的組合均被包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。以下給出了上述一些開發(fā)代碼的結(jié)構(gòu)式。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>油酰-雌酮KB-2115如下測試化合物的活性在細胞PPARa測定法中測定PPAR激動劑的EC50值原理使用在此稱為PPARa報道細胞系的穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的HEK細胞系(HEK-人胚胎腎)分析物質(zhì)與人PPARa結(jié)合并且以激動方式活化它的效力。其含有兩種遺傳元件，即熒光素酶報道元件(p5M-GAL4-Luc-Zeo)和PPARa融合蛋白(GR-GAL4-人PPARa-LBD)，后者依賴于PPARa配體介導(dǎo)焚光素酶報道元件的表達。穩(wěn)定并組成型表達的融合蛋白GR-GAL4-人PPARa-LBD在PPARa報道細胞系的細胞核中經(jīng)由GAL4蛋白部分結(jié)合穩(wěn)定整合在該細胞系基因組中的熒光素酶報道元件5，-上游的GAL4DNA結(jié)合基序。如果在該測定法中使用排除了脂肪酸的胎牛血清(cs-FCS)，則在不存在PPARa配體的情況下熒光素酶報道基因僅有微弱的表達。PPARa配體結(jié)合并活化PPARa融合蛋白，由此刺激熒光素酶報道基因的表達?？山?jīng)由適當?shù)牡孜锝柚瘜W(xué)發(fā)光來檢測形成的熒光素酶。PPARa報道細胞系的構(gòu)建分兩個階段制備PPARa報道細胞系。首先，構(gòu)建焚光素酶報道元件，將其穩(wěn)定轉(zhuǎn)染到HEK細胞中。為此，在68bp長的最小MMTV啟動子(登記號V01175)的5，-上游克隆酵母轉(zhuǎn)錄因子GAL4(登記號AF264724)的五個結(jié)合位點。最小MMTV啟動子節(jié)段含有CCAAT盒和TATA元件，目的是能夠,皮RNA聚合酶II有效轉(zhuǎn)錄。類似于SambrookJ.等人的描述(Molecularcloning,ColdSpringHarborLaboratoryPress,1989》進行GAL4-MMTV構(gòu)建體的克隆和測序。然后在GAL4-MMTV元件的3，-下游克隆完整的Photinuspyralis基因(登記號M15077)。測序后，將由五個GAL4結(jié)合位點、MMTV啟動子和熒光素酶基因組成的焚光素酶才艮道元件重新克隆到賦予zeocin抗性的質(zhì)粒中，目的是獲得質(zhì)粒p5M畫GAL4-Luc-Zeo。按照Ausubel，F(xiàn).M.等人的說明(Currentprotocolsinmolecularbiology,第1-3巻，JohnWiley&Sons,Inc.,1995)，將該載體轉(zhuǎn)染到HEK細胞中。然后使用含有zeocin的培養(yǎng)基(0.5mg/ml)選擇顯示非常低的熒光素酶基因基礎(chǔ)表達的適合的穩(wěn)定的細胞克隆。第二步，向所述穩(wěn)定的細胞克隆中引入PPARa融合蛋白(GR-GAL4-人PPARa-LBD)。為此，首先連接編碼糖皮質(zhì)激素受體N-末端76個氨基酸的cDNA(登記號P04150)與編碼酵母轉(zhuǎn)錄因子GAL4的氨基酸1-147的cDNA節(jié)段(登記號P04386)。在該GR-GAL4構(gòu)建體的3，-末端克隆人,PPARa受體的配體-結(jié)合結(jié)構(gòu)域的cDNA(氨基酸S167-Y468;登記號S74349)。將以這種方式制備的融合構(gòu)建體(GR-GAL4-人PPARa-LBD)重新克隆到質(zhì)粒pcDNA3(美國英杰生命技術(shù)有限公司(Invitrogen))中，目的是在其中能夠被巨細胞病毒啟動子組成型表達。將該質(zhì)粒用限制性內(nèi)切核酸酶線性化，并穩(wěn)定轉(zhuǎn)染到前述含有熒光素酶^Jf元件的細胞克隆中。通過用zeocin(0.5mg/ml)和G418(0.5mg/ml)進行選擇來分離所得的含有熒光素酶報道元件并組成型表達PPARa融合蛋白(GR-GAL4-人PPARa-LBD)的PPARa報道細胞系。測定操作用下述的3日測定法測定PPARa激動劑的活性第1天在DMEM(#41965-039，美國英杰生命技術(shù)有限公司)中培養(yǎng)PPARa報道細胞系至80%匯合，所述DMEM混合有下列添加劑10%cs-FCS(胎牛血清；#SH-30068.03，?？寺」?Hyclone))、0.5mg/mlzeocin(#R250-01，美國英杰生命技術(shù)有限公司)、0.5mg/mlG418(#10131-027，美國英杰生命技術(shù)有限公司)、1%青霉素-鏈霉素溶液(#15140-122，美國英杰生命技術(shù)有限公司)和2mML-谷氨酰胺(W5(B0-024，美國英杰生命技術(shù)有限公司)。在處于細胞培養(yǎng)培養(yǎng)箱中的標準細胞培養(yǎng)瓶(#353112，美國BD公司(BectonDickinson))中于37。C下在5%C02的存在下進行培養(yǎng)。將80%-匯合的細胞用15mlPBS(#141卯-094，美國英杰生命技術(shù)有限公司)洗滌一次，在37°C下用3ml胰蛋白酶溶液(#25300-054，美國英杰生命技術(shù)有限公司)處理2min，用5ml所述DMEM吸收，在細胞計數(shù)器中計數(shù)。稀釋至500,000個細胞/ml后，在具有透明塑料底的96孔微量滴定板(#3610，康寧公司(CorningCostar))的每個孔接種35,000個細胞。在細胞培養(yǎng)培養(yǎng)箱中在37°C和5%C02下將板孵育24h。第2天將供試PPARa激動劑溶于DMSO，濃度為10mM。將該儲備溶液稀釋在與5%cs-FCS(#SH-30068.03，?？寺」?、2mML-谷酰胺(#25030-024，美國英杰生命技術(shù)有限公司)和前述抗生素(zeocin、G418、青霉素和鏈霉素)混合的DMEM(#41965-039，美國英杰生命技術(shù)有限公司)中。在從10jiM至lOOpM不等的11種不同濃度下測試供試物質(zhì)。在1jiM至10pM或者100nM至lpM的濃度范圍內(nèi)對更有效的化合物進行測試。通過抽吸完全取出第1天接種的PPARa報道細胞系的培養(yǎng)基，立即向細胞中加入在培養(yǎng)基中稀釋的供試物質(zhì)。物質(zhì)的稀釋和加入是通過機器人(BeckmanFX)進行的。在培養(yǎng)基中稀釋的供試物質(zhì)的最終體積是96孔微量滴定板的每個孔100^1。該測定法中的DMSO濃度小于0.1%v/v，目的是避免溶劑的細胞毒性作用。向每個板加入標準PPARa激動劑，其同樣稀釋成11種不同的濃度，目的是證明該測定法在每個獨立的板中的功能。將測定板在培養(yǎng)箱中于37。C和5%C02下賻育24h。第3天從培養(yǎng)箱中取出用供試物質(zhì)處理的PPARa報道細胞，吸去培養(yǎng)基。通過向96孔孩史量滴定板的每個孔中吸移50^1BrightGlo試劑(來自普洛麥格公司(Promega))使細胞溶解。在室溫下于暗處孵育IO分鐘后，在發(fā)光計(Trilux，來自華萊士公司(Wallac))中測量微量滴定板。微量滴定板的每個孔的測量時間是l秒。評價將來自發(fā)光計的原始數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移到MicrosoftExcel文件中。利用生產(chǎn)商(IDBS)所指定的XL.Fit程序計算PPAR激動劑的劑量-作用圖和EC50值。在該測定法中，實施例1至69的化合物的PPARaEC50值為10nM至^3fiM。本發(fā)明的式I化合物活化PPARa受體。在細胞PPAR5測定法中測定PPAR激動劑的EC50值原理使用在此稱為PPARS報道細胞系的穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的HEK細胞系(HEK二人胚胎腎)分析物質(zhì)與人PPARS結(jié)合并且以激動方式活化它的效力。與針'對PPARa所描述的測定法類似，PPARS報道細胞系也含有兩種遺傳元件，即熒光素酶報道元件(p5M-GAL4-Luc-Zeo)和PPARS融合蛋白(GR-GAL4-人PPARS-LBD)，后者依賴于PPAR6配體介導(dǎo)焚光素酶才艮道元件的表達。穩(wěn)定并組成型表達的融合蛋白GR-GAL4-人PPAR3-LBD在PPARS才艮道細胞系的細胞核中經(jīng)由GAL4蛋白部分結(jié)合穩(wěn)定整合在該細胞系基因組中的熒光素酶^Jl元件5，-上游的GAL4DNA結(jié)合基序。如果在該測定法中使用排除了脂肪酸的胎牛血清(cs-FCS)，則在不存在PPARS配體的情況下熒光素酶報道基因僅有微弱的表達。PPARS配體結(jié)合并活化PPAR3融合蛋白，由此刺激焚光素酶報道基因的表達?？山?jīng)由適當?shù)牡孜锝柚瘜W(xué)發(fā)光來檢測形成的焚光素酶。PPARS報道細胞系的構(gòu)建穩(wěn)定PPAR5報道細胞系的產(chǎn)生基于穩(wěn)定的HEK-細胞克隆，后者用熒光素酶報道元件穩(wěn)定轉(zhuǎn)染。這一步驟已經(jīng)在以上的"PPARa報道細胞系的構(gòu)建"一節(jié)中描述。第二步，向該細胞克隆中引入PPARS融合蛋白(GR-GAL4-人PPARS-LBD)。為此，首先連接編碼糖皮質(zhì)激素受體N-末端76個氨基酸的cDNA(登記號P04150)與編碼酵母轉(zhuǎn)錄因子GAL4的氨基酸1-147的cDNA節(jié)段(登記號P04386)。在該GR-GAL4構(gòu)建體的3，-末端克隆人PPARS受體的配體-結(jié)合結(jié)構(gòu)域的cDNA(氨基酸S139-Y441;登記號L07592)。將以這種方式制備的融合構(gòu)建體(GR-GAL4-人PPAR8-LBD)重新克隆到質(zhì)粒pcDNA3(美國英杰生命技術(shù)有限公司)中，目的是能夠被巨細胞病毒啟動子組成型表達。將該質(zhì)粒用限制性內(nèi)切核酸酶線性化，并穩(wěn)定轉(zhuǎn)染到前述含有熒光素酶報道元件的細胞克隆中。通過用zeocin(0.5mg/ml)和G418(0.5mg/ml)進行選擇來分離所得的含有熒光素酶報道元件并組成型表達PPARS融合蛋白(GR-GAL4-人PPAR8-LBD)的PPARS報道細胞系。測定操作和評價完全類似于已經(jīng)針對PPARa報道細胞系所述的程序在3日測定法中測定PPAR5激動劑的活性，不同的是使用PPAR5報道細胞系和特異性iPPAR5激動劑作為標準以控制試驗功效。在該應(yīng)用中，測得實施例1至69的PPAR激動劑的PPAR5EC50值為0.3nM至>10fiM。本發(fā)明的式I化合物活化PPAR5受體。表I中所給出的實施例用于闡述本發(fā)明，但不限制本發(fā)明。表IR5/YR3R2其中R8和R10-H。虛線表示連接點。<table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table>19價鍵CH0-CH2-0NCIHHNHHH20價鍵oCH0-CH2-0NCIHHN-CH2CH3-CH2CH3HH21價鍵o…CH0bond0NCIHH價鍵H-HH22CHCH-CH0-CH2-SNCIHH0-CH3-HH23價鍵CH0-CH2-SNCIHH價鍵H-6-CF3H24價鍵反式CH0-CH2-SNCIHH價鍵H-4-CF3-CH2Ph25價鍵CH0-(CH2)3-SNCIHH0-CH2Ph-6-CF3H26價鍵oCH0-CH2-SNCIHH價鍵H-6-CF3-CH2CH327價鍵CH0-CH2-SNCIHH價鍵H-6-CF3<table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table>一些所述實施例的效力如下表所示:<table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table>方法本發(fā)明的通式I化合物可以如以下的反應(yīng)流程所述來獲得:方法AiPr2NE，，MW,其中X是-OH或-SH且Rl、R2、R3和R4如所定義的那樣的通式A畫l的化合物與其中R-卣素且U、V、W、Y、Z、R5、R6、R7、R8、R9和RIO如所定義的那樣的通式A-2的卣化物在堿如碳酸銫或氫化鈉的存在下在溶劑如二甲基曱酰胺中反應(yīng)或者與其中R-OH且U、V、W、Y、Z、R5、R6、R7、R8、R9和R如所定義的那樣的通式A-2的醇在Mitsunobu反應(yīng)條件下(例如，三苯膦、偶氮二甲酸二乙酯)在溶劑如二氯甲烷或四氫呋喃中反應(yīng)，得到通式A-3的化合物。如果在通式A-3的化合物中X=S，則硫原子可以通過本領(lǐng)域已知的方法被氧化(X=SO或X=S02)，例如用氧化劑如間-氯過苯甲酸在非極性溶劑如二氯甲烷中被氧化。通式A-3的化合物與鹽酸羥胺在堿如三乙胺的存在下在溶劑如四氫呋喃和甲醇中反應(yīng)，得到通式A-4的化合物。在微波照射下加熱反應(yīng)混合物可以促進該反應(yīng)。通過與氯甲酸苯酯在堿如吡啶或二異丙基乙基胺的存在下反應(yīng)、然后在微波照射下加熱反應(yīng)混合物以進行環(huán)化或者作為替代選擇分離出所得的中間體并用堿如1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯在溶劑如乙腈中處理該中間體而將該通式A-4的化合物轉(zhuǎn)化為通式A-5的產(chǎn)物。按照方法A獲得了實施例1-24、65-68。相應(yīng)地或者通過已知方法可以獲得其它化合物。方法B:該方法用于合成構(gòu)件B-5，其相當于方法A中的其中R=OH、R9和RIO=H、V是N且A、W、Y、Z、R5、R6、R7和R8如上文所定義的通式A-2和方法D中的其中R9和R10-H、V是N且A、W、Y、Z、R5、R6、R7和R8如上文所定義的通式D-2和方法E中的其中R9和R10-H、V是N且A、W、Y、Z、R5、R6、R7和R8如上文所定義的通式E-2;該方法用于合成構(gòu)件B-6，其相當于方法A中的其中R=C1、R9和R10二H、V是N且A、W、Y、Z、R5、R6、R7和R8如上文所定義的通式A-2。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage84</formula>其中W、Y和R5如上文所定義的通式B-l的3-氧代-丁酸甲基-或乙基-酯與疏酰氯或氯反應(yīng)，得到通式B-2的氯取代的化合物。該通式B-2的化合物與其中A、Z、U、R7和R8如所定義的那樣的通式B-3的酰胺或石克代酰胺反應(yīng)，得到通式B-4的噁唑或瘞唑酯。將通式B-4的酯用還原劑例如氫化鋁鋰還原，得到通式B-5的醇。通式B-5的醇與甲磺酰氯在堿如三乙胺的存在下在溶劑如二氯曱烷中反應(yīng)，得到通式B-6的構(gòu)件。相應(yīng)地或者通過已知方法可以獲得其它化合物。方法C:該方法用于合成構(gòu)件C-4，其相當于其中R=OH、V是N、W是CH2、R9和R10是H、Z是價鍵、(C2-C6)烷基、-CH=CH-、-OC-且A、Y、R6、R7和R8如所定義的那樣的方法A中的通式A-2;該方法用于合成構(gòu)件C-5，其相當于其中R-C1、V是N、W是CH2、R9和R10是H、Z是價鍵、(C2-C6)烷基、-CH=CH-、-OC-且A、Y、R6、R7和R8如所定義的那樣的方法A中的通式A-2。通過在回流的四氯甲烷中在自由基引發(fā)劑如AIBN的存在下用N-溴琥珀酰亞胺處理而將通式C-l的？惡唑或蓉唑酯(其相當于其中Z是價鍵、(C2-C6)烷基、-CENCH-或-OC-、W是CH2、V是N、Y是價鍵、R5是H且U、A、R7和R8如所定義的那樣的方法B中的通式B-4)溴化，得到通式C-2的溴化產(chǎn)物。如果Z是(C2-C6)烷基或者如果Z是價鍵且環(huán)A是脂族碳環(huán)或脂族雜環(huán)，其中R7和R8不與同一碳原子鍵合，并且環(huán)A的直接與^悉唑或噻唑部分連接的原子是碳原子且攜帶氫原子，直接與噴、唑或噻唑環(huán)連接的碳原子也被溴化。通式C-2的溴化產(chǎn)物與其中Y是OH或者Y是NH(R6)的親核試劑Y-R5在極性溶劑如四氫呋喃中在堿如DBU的存在下反應(yīng)，得到通式C-3的化合物。如果直接與通式C-2的化合物的^惡唑或噻唑環(huán)連接的碳原子也被溴化，其將在反應(yīng)條件下消除以得到雙鍵。該雙鍵可以在把催化劑的存在下在極性溶劑如乙醇或曱醇中被氫氫化。將通式C-3的酯用還原劑例如氫化鋁鋰還原，得到通式C-4的醇。通式C-4的醇與甲磺酰氯在堿如三乙胺的存在下在溶劑如二氯曱烷中反應(yīng)，得到通式C-5的構(gòu)件。相應(yīng)地或者通過已知方法可以獲得其它化合物。方法D:,R5其中R5、R7、R8、R9、RIO、A、U、V、W、Y和Z如上文所定義的通式D-2的化合物與其中B、Rl、R2、R3和R4如上文所定義的通式D-l的氟代-腈在堿如氫化鈉的存在下在溶劑如二甲基甲酰胺中反應(yīng)，得到通式D-3的化合物。如方法A中所述，在堿如三乙胺的存在下在溶劑如四氫呋喃和曱醇中將化合物D-3用鹽酸羥胺處理，得到通式D-4的化合物。在微波照射下加熱反應(yīng)混合物可以促進該反應(yīng)。通過與氯甲酸苯酯在堿如吡梵或二異丙基乙基胺的存在下反應(yīng)、然后在微波照射下加熱反應(yīng)混合物以進行環(huán)化或者作為替代選擇分離出所得的中間體并用堿如1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0十一碳-7-烯在溶劑如乙腈中處理該中間體而將化合物D-4轉(zhuǎn)化為通式B-5的產(chǎn)物。按照方法D獲得了實施例25-29、47-64。方法E:R3R2其中R5、R7、R8、R9、RIO、A、U、V、W、Y和Z如上文所定義的通式E-2的4匕合物與其中B、Rl、R2、R3和R4如上文所定義的通式E-l的爺基溴在堿如氫化鈉的存在下在溶劑如二曱基曱酰胺中反應(yīng)，得到通式E-3的化合物。如方法A中所述，在堿如三乙胺的存在下在溶劑如四氫呋喃和甲醇中將化合物E-3用鹽酸羥胺處理，得到通式E-4的化合物。在微波照射下加熱反應(yīng)混合物可以促進該反應(yīng)。通過與氯曱酸苯酯在堿如吡啶或二異丙基乙基胺的存在下反應(yīng)、然后在^:波照射下加熱反應(yīng)混合物以進行環(huán)化或者作為替代選擇分離出所得的中間體并用堿如1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯在溶劑如乙腈中處理該中間體而將化合物E-4轉(zhuǎn)化為通式E-5的產(chǎn)物。按照方法E獲得了實施例30-43。方法F:該方法用于合成構(gòu)件F-3，其相當于其中R-OH、R10-H、V是N且A、W、Y、Z、R5、R6、R7、R8和R9如上文所定義的方法A中的通式A-2和其中R10=H、V是N且A、W、Y、Z、R5、R6、R7、R8和R9如上文所定義的方法D中的通式D-2以及其中R10=H、V是N且A，W、Y、Z、R5、R6、R7、R8和R9如上文所定義的方法E中的通式E-2,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage88</formula>在非極性溶劑如二氯曱烷中將通式B-5的化合物(由方法B中衍生得到)用氧化劑如二氧化錳處理，得到其中W、Y、U、Z、A、R5、R7和R8如所定義的那樣的通式F-l的醛。通式F-l的醛與其中R9如所定義的那樣的通式F-2的格氏試劑反應(yīng)，得到通式F-3的仲醇。相應(yīng)地或者通過已知方法可以獲得其它化合物。方法G:該方法用于合成構(gòu)件G-3，其相當于其中R-OH、R9是-CF2R"、R10=H、V是N且A、W、Y、Z、R5、R6、R7和R8如上文所定義的方法A中的通式A-2和其中R9是-CF2R、、、R10=H、V是N且A、W、Y、Z、R5、R6、R7和R8如上文所定義的方法D中的通式D-2以及其中R9是國CF2R、、R10=H、V是N且A、W、Y、Z、R5、R6、R7和R8如上文所定義的方法E中的通式E-2。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage88</formula>將通式F-l的化合物(由方法F衍生得到)用通式G-l的二氟三甲基甲硅烷基試劑在含有催化量的氟離子源如KF或四丁基氟化銨的極性溶劑如四氫呋喃中處理或者作為替代選擇用通式G-2的溴二氟甲基試劑在銦的存在下在極性溶劑如四氫呋喃中在超聲波浴中處理，得到通式G-3的仲醇。相應(yīng)地或者通過已知方法可以獲得其它化合物。方法H:該方法用于合成構(gòu)件H-3，其相當于方法E中的通式E-1。'其中B、Rl、R2、R3和R4如上文所定義的通式H-1的1-溴-4-甲基-苯與氰化銅在極性溶劑如二曱基曱酰胺中在提高的溫度下反應(yīng)，得到通式H-2的4-甲基-節(jié)腈。通過在回流的四氯甲烷中在自由基引發(fā)劑如AIBN的存在下用N-溴琥珀酰亞胺處理而將通式H-2的4-甲基-千腈溴化，得到通式H-3的4-溴甲基-芐腈。方法I:該方法用于合成通式1-7的化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage90</formula>將其中Q-鹵素、R，=CH3或CH2CH3且U、W、Y、R5如上文所定義的通式1-1的化合物用還原劑如LiAlBU在溶劑如THF中或者用NaBEU在溶劑如乙醇/水中轉(zhuǎn)化為1-2。通過在非極性溶劑如二氯甲烷中用氧化劑如二氧化錳處理可以將通式1-2的醇氧化為通式1-3的醛。通式1-3的醛與其中X是Cl或Br且R9如上文所定義(H除外)的通式1-4的格氏試劑反應(yīng)，得到通式I-5的仲醇。構(gòu)件I-5(或者當R9=H時，I-2)與甲磺酰氯在堿如三乙胺的存在下在溶劑如二氯甲烷中反應(yīng)，得到通式I-6的構(gòu)件。其中X是-OH或-SH且Rl、R2、R3和R4如所定義的那樣的通式A-l的化合物與通式1-6的化合物在堿如碳酸銫或氫化鈉的存在下在溶劑如二甲基曱酰胺中反應(yīng)，得到通式I-7的化合物。如果在通式I-7的化合物中X=S，硫原子可以通過本領(lǐng)域已知的方法被氧化(X-SO或X-S02)，例如用氧化劑如間-氯過苯甲酸在非極性溶劑如二氯甲烷中氧化。通式1-7的化合物與鹽酸羥胺在堿如三乙胺的存在下在溶劑如四氫呋喃和甲醇中反應(yīng)，得到通式1-8的化合物。通過與氯甲酸苯酯在堿如吡啶的存在下反應(yīng)并用堿如1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0j十一碳-7-烯在溶劑如乙腈中處理該中間體而將該通式1-8的化合物轉(zhuǎn)化為通式1-9的產(chǎn)物。通過使用催化量的過渡金屬如鈀和配體如三苯膦在堿如Cs2C03的存在下在溶劑如DMF/水中與其中Ml和iM2可以獨立地是氫或烷基(在烷基的情況下，Ml/M2可以構(gòu)成環(huán)系)且A、R7和R8如上文所定義的通式1-10的硼酸或硼酸酯反應(yīng)將通式1-9的化合物轉(zhuǎn)化為通式1-11的化合物。按照該方法I獲得了化合物44-46。方法J:其中Rl=F且B、R2、R3、R5、R7、R8、U、V、X、W、Y和Z如上文所定義的通式J-l的化合物與親核試劑如甲醇鈉或醇在堿如叔丁醇鈉的存在下在微波照射下反應(yīng)，得到通式J-2的化合物。按照方法J獲得了實施例69。方法K:該方法用于合成構(gòu)件K-6、K-7、K-9和K-10，其相當于其中R-OH的方法A中的通式A-2、其中Y=N，W-CH2或C(0)，R10-H，A、Z、U、R5、R7和R8如上文所定義且R9=H或上文所定義的另一種取代基的方法D中的通式D-2和方法E中的通式E-2。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage92</formula>式K-1的溴丙酮酸甲基-或乙基-酉旨與其中A、Z、U、R7和R8如上文所定義的通式K-2的酰胺或硫代酰胺反應(yīng)，得到通式K-3的噁唑或噻唑酯。將通式K-3的酯用例如氫氧化鈉皂化為通式K-4的羧酸，然后與其中R5和R6如上文所定義的通式R5R6NH的胺在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的反應(yīng)條件下偶聯(lián)，得到通式K-5的酰胺。作為替代選擇，可以通過在三甲基鋁的存在下在回流的甲苯中用通式R5R6NH的胺處理而從通式K-3的酯直接獲得通式K-5的酰胺。通式K-5的化合物與強堿如二異丙基氨基鋰(LDA)反應(yīng)，然后與其中R9如上文所定義的通式R9CHO的醛反應(yīng)，得到通式K-6的仲醇。作為替代選擇，通式K-5的化合物與強堿如二異丙基氨基鋰(LDA)反應(yīng)，然后與二甲基甲酰胺(DMF)反應(yīng)，得到通式K-8的醛，通過用其中X是Cl或Br且R9如上文所定義的通式R9MgX的格氏試劑處理而將通式K-8的斷汙生為通式K-6的仲醇。將通式K-6的酰胺用還原劑如二異丁基氫化鋁(DIBAL-H)還原為通式K-7的胺。可以用溫和的還原劑如硼氫化鈉將通式K-8的醛還原為通式K-9的伯醇。然后將通式K-9的酰胺用更強的還原劑如二異丁基氫化鋁(DIBAL-H)還原為通式K-IO的胺。方法L:該方法用于合成構(gòu)件L-3，其相當于方法B中的通式B-2，其中B='C(R4)，Rl-OR，R是(C1-C4)烷基或(C0-C2)亞烷基-(C3-C6)環(huán)烷基，其中烷基和亞烷基是未取代的或者被F單-、二-或三-取代，其中R2、R3和R4如上文所定義。通過在回流的二氯乙烷中用三氯化鋁處理將其中R2、R3和R4如上文所定義的通式L-l的芳基曱基醚去甲基化，得到通式L-2的酚。通式L-2的酚與其中X是離去基團如囟素或磺酸酯的親電試劑RX在極性溶劑如二甲基甲酰胺中在堿如碳酸鉀的存在下反應(yīng)，得到通式L-3的化合物。當使用氯二氟乙酸甲酯作為親電試劑并且將反應(yīng)混合物在溶劑如二曱基曱酰胺或二甲基乙酰胺中加熱至60-120。C時，得到其中R是CHF2的通式L-3的化合物。相應(yīng)地或者通過已知方法可以獲得其它化合物。縮寫列表:Ac乙?；鵄IBN2，2:偶氮雙(2-曱基丙腈)Bn節(jié)基<table>tableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table>Rf保留因子(TLC)tert叔TBAF四丁基氟化銨TFA三氟乙酸TLC薄層色鐠相應(yīng)地或者通過已知方法可以制備其它式I化合物。下文描述了制備上述實施例的實驗操作方法B的構(gòu)件的合成5-氯甲基-4-甲基-2-(1-甲基-環(huán)己基)-噁唑1-甲基-環(huán)己烷甲酸酰胺使25.0g1-曱基-環(huán)己烷甲酸在200ml亞硫酰氯中回流三小時。在真空中蒸發(fā)冷卻的反應(yīng)混合物。將殘余物溶于200ml四氫吹喃，滴加到300ml冰冷的33%氨溶液中。完全加入后，在真空中蒸發(fā)混合物，將殘余物溶于200ml水，用每份200ml的乙酸乙酯萃取五次。合并有機層，用MgS04千燥，在減壓下除去溶劑，得到25.0gl-曱基-環(huán)己烷曱酸酰胺，為油狀物。C8H15NO(141.21)，MS(ESI):142.2(M+H+)。4-曱基-2-(1-甲基-環(huán)己基)-噁唑-5-曱酸乙基酉;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage96</formula>將25.0gl-甲基-環(huán)己烷甲酸酰胺混懸在40ml乙醇中，升溫至50。C。在該溫度下加入29.0ml2-氯乙酰乙酸乙酯，在回流下加熱反應(yīng)混合物過夜。在減壓下蒸發(fā)冷卻的反應(yīng)混合物，將所得殘余物用色譜法純化，洗脫劑為石油醚:乙酸乙酯=4:1，得到21.0g4-甲基-2-(l-甲基-環(huán)己基)-噁唑-5-i甲酸乙基酯，為油狀物，其放置后固化。C14H21N03(251.33)，MS(ESI):252.2(M+H+)。[4-甲基-2-(1-甲基-環(huán)己基)-噁唑-5-基-甲醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage96</formula>將0.30g氫化鋁鋰溶于10ml干燥四氫呋喃。加入溶解在20ml四氫呋喃中的2.0g4-曱基-2-(l-甲基-環(huán)己基)-噁唑-5-甲酸乙基酯。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌一小時，然后向水冷的混合物中加入50ml乙酸乙酯和50ml飽和氯化銨溶液。將反應(yīng)混合物用每份60ml的乙酸乙酯萃取五次。合并有機層，用MgS04干燥，在減壓下除去溶劑，得到1.54g[4-甲基-2-(l-曱基-環(huán)己基)-噁唑-5-基]-甲醇，為油狀物。C12H19N02(209.29)，MS(ESI):210.2(M+H+)。5-氯曱基-4-甲基-2-(1-甲基-環(huán)己基)-噁唑<formula>formulaseeoriginaldocumentpage96</formula>將1.54g[4-曱基-2-(l-甲基-環(huán)己基)-噁唑-5-基I-曱醇溶于10ml二氯甲烷，加入1.53ml三乙胺和0.68ml甲磺酰氯。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。然后加入40ml二氯曱烷，將反應(yīng)混合物用50ml水和50ml鹽水洗滌。將有機層用MgS04干燥，在減壓下除去溶劑。得到1.68g5-氯甲基-4-甲基-2-(l-曱基-環(huán)己基)-噁唑，為油狀物。C12H18C1NO(227.74)，MS(ESI):228.2(M+H+)，Rf(正庚烷乙酸乙酯=1:1)=0.73。5-氯曱基-2-環(huán)己基-4-曱基-噁唑按照針對5-氯甲基-4-曱基-2-(l-甲基-環(huán)己基)-噁唑所述的方法，從可商購獲得的環(huán)己烷曱酰胺和2-氯乙酰乙酸乙酯得到5-氯甲基-2-環(huán)己基-4-曱基-I唑。C11H16C1NO(213.71)，MS(ESI):214.1(M+H十)，Rf(正庚烷乙酸乙酯=1:1)=0.64。5-氯曱基-4-甲基-2-(順式/反式-1，4-三氟甲基-環(huán)己基)-i峻按照針對5-氯甲基-4-甲基-2-(l-曱基-環(huán)己基)-噁唑所述的方法，從可商購獲得的順式/反式-4-(三氟曱基)環(huán)己烷曱酸和2-氯乙酰乙酸乙酯得到順式與反式5-氯甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基-環(huán)己基)-噁唑的混合物。C12H15C1F3NO(281.71)，MS(ESI):282.1(M+H+)，Rf(正庚烷乙酸乙酯=1:1)=0.64。5-氯曱基-2-(反式-1，4-甲氧基-環(huán)己基)-4-甲基-噁唑<formula>formulaseeoriginaldocumentpage98</formula>按照針對5-氯甲基-4-甲基-2-(l-甲基-環(huán)己基)-喁唑所述的方法，從可商購獲得的4-甲氧基環(huán)己烷曱酸和2-氯乙酰乙酸乙酯得到5-氯甲基-2-(反式-l，4-曱氧基-環(huán)己基)-4-曱基-喁唑。C12H18C1N02(243.74)，MS(ESI):244.1(M+H)，Rf(正庚烷乙酸乙酯=1:1)=0.31。5-氯曱基-2-環(huán)己基-4-甲基-噻唑<formula>formulaseeoriginaldocumentpage98</formula>將25.0g環(huán)己烷甲酰胺溶于200ml曱苯，加入8.74g五硫化磷，然后加入33.0g碳酸氬鈉。將反應(yīng)混合物升溫至U5。C，攪拌過夜。將反應(yīng)混合物經(jīng)過硅藻土墊過濾，用二氯甲烷洗滌。在減壓下蒸發(fā)濾液。將殘余物i^于250ml二氯甲烷，將有^/L層用100ml水洗滌三次，用100ml鹽水洗滌兩次。水層用100ml二氯甲烷萃取五次。合并有機層，用MgS04千燥，在減壓下除去溶劑。將所得殘余物用色語法純化，洗脫劑為二氯甲烷乙酸乙酯=1:1，得到7.92g環(huán)己烷硫代曱酸酰胺，為黃色固體。C7H13NS(143.25)，MS(ESI):144.2(M+H+),5-氯曱基-2-環(huán)己基-4-甲基-噻唑按照針對5-氯甲基-4-甲基-2-(l-甲基-環(huán)己基)-噁唑所述的方法，從環(huán)己烷硫代甲酸酰胺和2-氯乙酰乙酸乙酯得到5-氯甲基-2-環(huán)己基-4-甲基-噻峻。,C11H16C1NS(229.77)，MS(ESI):230.1(M+H+)，Rf(正庚烷乙酸乙酯=1:1)=0.74。4-(5-氯甲基-4-甲基-噻唑-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯按照針對5-氯甲基-4-甲基-2-(l-甲基-環(huán)己基)-噍唑所述的方法，從可商購獲得的4-硫代氨基甲?；?哌啶-l-甲酸叔丁基酯和2-氯乙酰乙酸乙酯得到4-(5-氯甲基-4-甲基-噻唑-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯。C15H23C1N202S(330.88),MS(ESI):331.1(M+H+)。4-氨基甲?；?1-(2，4-二硝基-苯基)-吡啶錯鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage100</formula>將113.4gl-氯-2，4-二硝基苯與57.0g異煙酰胺的混合物在105。C下攪拌一小時三十分鐘。冷卻反應(yīng)混合物，加入300ml甲醇稀釋。使混懸液升溫，過濾。將不溶性殘余物用甲醇洗滌，收集，在真空中干燥，得到99.4g4-氨基曱酰基-l-(2，4-二硝基-苯基)-吡咬萄肯鹽酸鹽，為白色固體。C12H9N405.Cl(324.68)。4-氨基甲?；?l-苯基-吡咬錯鹽酸鹽00將30.0g4-氨基甲酰基-l-(2，4-二硝基-苯基)-吡啶錯鹽酸鹽與22.4g苯胺在600ml甲醇中的混懸液在室溫下攪拌四天。將混懸液升溫至55。C，在該溫度下攪拌一小時。將所得溶液冷卻，在真空中除去溶劑。將所得殘余物混懸在300ml丙烷-2-酮中，在室溫下攪拌。過濾不溶性殘余物，在真空中干燥，得到27.3g4-氨基曱?；?l-苯基-吡咬錯鹽酸鹽。C12H11N20.Cl(234.69)，MS(ESI):199.1(M+H+)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage100</formula>1-笨基-哌咬-4-甲酸酰胺將2.0g披釔碳(10。/。)加入到22.7g4-氨基甲?；?l-苯基-吡咬錯鹽酸鹽在500ml乙醇EtOH中的溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下、于3巴的氫氣氛下攪拌一小時。通過硅藻土墊過濾除去催化劑，用乙醇洗滌。在真空中蒸發(fā)濾液。將所得殘余物用硅膠快速色譜純化，洗脫劑為乙酸乙酯曱醇=9:1=>4:1，得到6.9gl-苯基-哌啶-4-甲酸酰胺，為固體。C12H16N20(204.27)，MS(ESI):205.0(M+H+)。4-(5-氯甲基-4-甲基-噻唑-2-基)-l-苯基-哌啶Cl按照針對5-氯甲基-4-曱基-2-(l-甲基-環(huán)己基)-噁唑所述的方法，從1-苯基-哌啶-4-曱酸酰胺和2-氯乙酰乙酸乙酯得到4-(5-氯曱基-4-甲基-瘺峻-2-基)-1-苯基-哌啶。C16H19C1腦(306.86)，MS(ESI):307.0(M+H+)。5-氯甲基-2-(4，4-二氟-環(huán)己基)-4-甲氧基甲基-噻唑2-氯-4-甲氧基-3-氧代-丁酸曱基酯OOS02CI2OOCl將46.0g4-甲氧基乙酰乙酸乙酯溶于500ml二氯甲烷。一次性加入28.1ml硫酰氯。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。在減壓下除去溶劑，將所得殘余物溶于300ml乙酸乙酯，用100ml水和100ml鹽水洗滌。將有機層用MgS04干燥，在減壓下除去溶劑。將所得殘余物用硅膠色譜純化，洗脫劑為正庚烷乙酸乙酯=5:1=>2:1，得到45.0g2-氯-4-甲氧基-3-氧代-丁酸曱基酯，為黃色油狀物。C6H9C104(180.59)，MS(ESI):181.2(M+H+)，Rf(正庚烷乙酸乙酯=2:1)=0.314,4-二氟-環(huán)己烷硫代甲酸酰胺按照針對1-甲基-環(huán)己烷甲酸酰胺和環(huán)己烷硫代甲酸酰胺所述的方法,從可商購獲得的4，4-二氟-環(huán)己烷曱酸得到4，4-二氟-環(huán)己烷疏代甲酸酰胺。C7H11F2NS(179.23)，MS(ESI):180.1(M+H+)。2-(4，4-二氟-環(huán)己基)-4-甲氧基甲基-噻唑-5-甲酸甲基酯將7.0g4，4-二氟-環(huán)己烷硫代甲酸酰胺和8.46g2-氯-4-甲氧基-3-氧代-丁酸甲基酯溶于70ml乙醇，在回流下加熱過夜。在減壓下蒸發(fā)冷卻的反應(yīng)混合物，將所得殘余物用二氧化硅色i普純化，洗脫劑為正庚烷乙酸乙酯=4:1=>2:1,得到4.0g2-(4,4-二氟-環(huán)己基)-4-甲氧基甲基-噻唑-5-曱酸曱基酯，為油狀物。C13H17F2N03S(305.35)，MS(ESI):306.2(M+H+)，+)，Rf(正庚烷乙酸乙酯=4:1)=0.14。5-氯曱基-2-(4，4-二氟-環(huán)己基)-4-曱氧基曱基-噻唑按照針對5-氯曱基-4-曱基-2-(l-甲基-環(huán)己基)-噁唑所述的方法，從2-(4,4-二氟-環(huán)己基)-4-甲氧基甲基-噻唑-5-甲酸曱基酯得到5-氯甲基-2-(4，4-二氟-環(huán)己基)-4-曱氧基曱基-瘞唑。C12H16C1F2NOS(295.78)，MS(ESI):296.2(M+H+),Rf(正庚烷乙酸乙酯=1:1)=0.60。5-氯甲基-2-(2-環(huán)己基-乙基)-4-甲氧基甲基-噻唑按照針對5-氯甲基-4-甲基-2-(l-甲基-環(huán)己基)-噁唑和5-氯曱基-2-(4，4-二氟-環(huán)己基)-4-曱氧基甲基-噻唑所述的方法，從2-氯-4-曱氧基-3-氧代-丁酸甲基酯和3-環(huán)己基-丙酸得到5-氯甲基-2-(2-環(huán)己基-乙基)-4-甲氧基甲基畫塞唑。C14H22C,S(287.85)，MS(ESI):288.0(M+H+)。5-氯甲基-2-環(huán)庚基-4-曱氧基曱基-噻唑/按照針對5-氯曱基-4-甲基-2-(l-曱基-環(huán)己基)-噁唑和5-氯曱基-2-(4，4-二氟-環(huán)己基)-4-甲氧基曱基-噻唑所述的方法，從2-氯-4-甲氧基-3-氧代-丁酸甲基酯和環(huán)庚烷甲酸得到5-氯甲基-2-環(huán)庚基-4-甲氧基曱基-噻唑。C13H20C1NOS(273.83)，MS(ESI):274.0(M+H+)，Rf(正庚烷乙酸乙酯=1:1)=0.71。5-氯甲基-2-[反式-l，4-(4-氯-苯基)-環(huán)己基-4-甲氧基甲基-噻唑按照針對5-氯曱基-4-甲基-2-(l-甲基-環(huán)己基)-噁唑和5-氯曱基-2-(4，4-二氟-環(huán)己基)-4-甲氧基甲基-噻唑所述的方法，從2-氯-4-甲氧基-3-氧代-丁酸曱基酯和4-(4-氯-苯基)-環(huán)己烷甲酸得到5-氯甲基-2-[反式-l，4-(4-氯-苯基)-環(huán)己基卜4-甲氧基甲基-噻唑。C18H21C12NOS(370.34)，MS(ESI):370.0(M+H+)，Rf(正庚烷乙酸乙酯=1:1)=0.68。5-氯甲基-2-環(huán)戊基-4-甲氧基甲基-噁唑<formula>formulaseeoriginaldocumentpage105</formula>按照針對5-氯曱基-4-甲基-2-(l-甲基-環(huán)己基)-喁唑和5-氯甲基-2-(4，4-二氟-環(huán)己基)-4-甲氧基曱基-噻唑所述的方法，從2-氯-4-曱氧基-3-氧代-丁酸甲基酯和環(huán)戊烷曱酸得到5-氯甲基-2-環(huán)戊基-4-甲氧基甲基-噁唑。C11H16C1N02(229.71)，MS(ESI):230.1(M+H+)。4-甲氧基甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-甲酸甲基酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage105</formula>將10,5g6-三氟甲基-硫代煙酰胺(按照針對5-氯甲基-4-曱基-2-(l-甲基-環(huán)己基)-噁唑和5-氯甲基-2-(4，4-二氟-環(huán)己基)-4-曱氧基曱基-噻唑所述的方法從6-三氟甲基-煙酸衍生得到)和10.0g2-氯-4-曱氧基-3-氧代-丁酸曱基酯溶于100ml乙醇，在回流下加熱過夜。在減壓下蒸發(fā)冷卻的反應(yīng)混合物，將所得殘余物用RP-HPLC純化，得到1.9g4-甲氧基曱基-2-(6-三氟甲基-吡咬-3-基)-瘞唑-5-甲酸曱基酯。C13H11F3N203S(332.30)，MS(ESI):333.0(M+H+)。5-(5-氯曱基-4-甲氧基甲基-塞唑-2-基)-2-三氟甲基-吡啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage106</formula>按照針對5-氯甲基-4-甲基-2-(l-曱基-環(huán)己基)-噁唑所述的方法，從4-曱氧基曱基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-甲酸甲基酯得到5-(5-氯甲基-4-甲氧基甲基-噻唑-2-基)-2-三氟曱基-吡啶。C12H10C1F3N2OS(322.74),MS(ESI):322.9(M+H+)。[4-曱基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基-甲醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage106</formula>按照針對[4-曱基-2-(l-曱基-環(huán)己基)-噁唑-5-基l-甲醇所述的方法，從6-三氟甲基-硫代煙酰胺(按照針對環(huán)己烷硫代甲酸酰胺所述的方法從6-(三氟甲基)煙酰胺衍生得到)和2-氯乙酰乙酸乙酯得到[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡咬-3-基)-塞唑-5-基-甲醇。C11H9F3N20S(274.27)，MS(ESI):275.1(M+H+)。[4-(3-千氧基-丙基)-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基卜甲醇6-芐氧基-3-氧代-己酸乙基酯在-40。C下，向攪拌著的2.44g氫化鈉(55%，在油中)在80ml四氫呋喃中的混懸液中加入溶解在25ml四氫呋喃中的7.0ml乙酰乙酸乙酯。將所得混合物在-20。C下攪拌三十分鐘。反應(yīng)混合物變得澄清。然后加入22.0ml正丁基鋰(2.5M在正庚烷中的溶液)，將反應(yīng)混合物在0。C下攪拌十五分鐘。然后加入溶解在25ml四氫呋喃中的7.3ml千基2-溴乙基醚。將反應(yīng)混合物在0。C下攪拌兩小時，然后在室溫下攪拌過夜。加入200ml飽和NH4C1溶液，將混合物用每份150ml的乙酸乙酯萃取三次。合并有機層，用水洗滌，用MgS04干燥，然后在真空中蒸發(fā)溶劑，得到13.9g6-千氧基-3-氧代-己酸乙基酯粗品，為黃色油狀物。將該物質(zhì)不經(jīng)純化即用于下一步。C15H20O4(264.32)，Rf(正庚烷乙酸乙酯=4:1)=0.23。6-節(jié)氧基-2-氯-3-氧代-己酸乙基酯向攪拌著的13.9g6-芐氧基-3-氧代-己酸乙基酯在50ml二氯甲烷中的溶液中滴加4.311硫酰氯。將反應(yīng)混合物在0。C下、然后在室溫下攪拌三十分鐘。將反應(yīng)混合物倒在冰上，用每份150ml的二氯甲烷萃取三次。合并有機層，用水洗滌，用MgS04干燥，然后在真空中蒸發(fā)溶劑，得到14.9g6-節(jié)氧基-2-氯-3-氧代-己酸乙基酯粗品，為黃色油狀物。C15H19C104(298.77)，Rf(正庚烷乙酸乙酯=9:1)=0.16。[4-(3-芐氧基-丙基)-2-(6-三氟曱基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基1-甲醇按照針對4-甲基-2-(1-曱基-環(huán)己基)-噁唑-5-基-曱醇所述的方法，從6-三氟甲基-疏代煙酰胺(按照針對環(huán)己烷硫代甲酸酰胺所述的方法從6-(三氟曱基)煙酰胺衍生得到)和6-千氧基-2-氯-3-氧代-己酸乙基酯得到[4-(3-千氧基-丙基)-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基-曱醇。C20H19F3N2O2S(408.45)，MS(ESI):409.2(M+H)。5-氯曱基-2-(2-環(huán)己基-乙烯基)-4-曱氧基甲基-噻唑按照針對5-氯曱基-4-甲基-2-(l-曱基-環(huán)己基)-噁唑和5-氯甲基-2-(4，4-二氟-環(huán)己基)-4-甲氧基曱基-噻唑所述的方法，從2-氯-4-甲氧基-3-氧代-丁酸甲基酯和3-環(huán)己基-丙烯酸得到5-氯甲基-2-(2-環(huán)己基-乙烯基)-4-甲氧基曱基-漆唑。C14H20C1NOS(285.84)，MS(ESI):286.1(M+H+)。[4-曱基-2-(反式-l，4-三氟甲基-環(huán)己基)-噻唑-5-基卜甲醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage109</formula>反式-l，4-三曱基-環(huán)己烷甲酸酰胺o將14.0g4-三氟甲基-環(huán)己烷曱酸酰胺(順式與反式的混合物，按照針對1-甲基-環(huán)己烷甲酸酰胺所述的方法從可商購獲得的4-(三氟曱基)環(huán)己基甲酸得到)溶于140ml甲醇，分成10份。向每一份中加入2.4g叔丁醇鉀，將各混合物在卯。C于微波照射下加熱三十分鐘。然后合并各份，在真空中蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于IOOml乙酸乙酯和IOOml水。將水相用每份100ml的乙酸乙酯萃取三次。合并有機層，用MgS04干燥。在真空中除去溶劑，得到12.68g反式-l，4-三氟甲基-環(huán)己烷甲酸酰胺，為固體。-C8H12F3NO(195.19)，MS(ESI):196.2(M+H+)。[4-甲基-2-(反式-l，4-三氟曱基-環(huán)己基)-噻唑-5-基卜甲醇按照針對[4-甲基-2-(1-甲基-環(huán)己基)-噁唑-S-基]-甲醇所述的方法，從反式-l，4-三氟曱基-環(huán)己烷硫代甲酸酰胺(按照針對環(huán)己烷硫代甲酸酰胺所述的方法從反式-l，4-三氟甲基-環(huán)己烷甲酸酰胺衍生得到)和2-氯乙酰乙酸乙酯得到4-甲基-2-(反式-l，4-三氟甲基-環(huán)己基)-噻唑-5-基卜甲醇。C12H16F3NOS(279.33)，MS(ESI):280.1(M+H+)。4-甲基-2-(4-三氟甲基-環(huán)己基)-噁唑-5-基]-曱醇按照針對[4-甲基-2-(1-甲基-環(huán)己基)-噁唑-5-基]-甲醇所述的方法，從反式-1，4-三氟甲基-環(huán)己烷甲酸酰胺和2-氯乙酰乙酸乙酯得到[4-甲基-2-(4-三氟曱基-環(huán)己基)-噁唑-5-基]-甲醇。C12H16F3N02(263.26)，MS(ESI):264.2(M+H+)。按照方法C的構(gòu)件合成5-氯甲基-2-環(huán)己基-4-乙氧基甲基-噁唑<formula>formulaseeoriginaldocumentpage110</formula>2-(l-溴-環(huán)己基)-4-溴曱基-噁唑-5-甲酸乙基酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage111</formula>向回流著的5.0g2-環(huán)己基-4-甲基-噁唑-5-甲酸乙基酯(按照針對5-氯甲基-4-甲基-2-(l-甲基-環(huán)己基)-噁唑所述的方法從可商購獲得的環(huán)己烷甲酰胺和2-氯乙酰乙酸乙酯衍生得到)在150ml四氯甲烷中的混合物中逐份加入9.38gN-溴琥珀酰亞胺和2.77g2，2'-偶氮雙(2-甲基丙腈)的混合物。將反應(yīng)混合物在回流下加熱三小時。冷卻反應(yīng)混合物，經(jīng)過硅藻土墊過濾，在真空中蒸發(fā)濾液，所得殘余物用硅膠色傳純化，洗脫劑為正庚烷:乙酸乙酯=20:1=>5:1，得到5.0g2-(l-溴-環(huán)己基)-4-溴甲基-噁唑-5-曱酸乙基酯，為油狀物。C13H17Br2N03(395.09)，MS(ESI):394.0，396.0，397.9(M+H+)，Rf(正庚烷乙酸乙酯=2:1)=0.50。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage111</formula>2-環(huán)己基-4-乙氧基曱基-噍唑-S-曱酸乙基酯將1.25g2-(l-溴-環(huán)己基)-4-溴甲基-噁唑-5-甲酸乙基酯溶于15ml乙醇。加入176mg氫化鈉，將反應(yīng)混合物在65。C下攪拌一小時。冷卻反應(yīng)混合物，加入乙酸中和(pH6)。加入50mg披鈀碳(10。/。)，將反應(yīng)混合物在氫氣氛下攪拌一小時。通過硅藻土墊濾出催化劑，在真空中蒸發(fā)濾液，將所得粗物質(zhì)用反相HPLC純化，得到370mg2-環(huán)己基-4-乙氧基曱基-噴、唑-5-甲酸乙基酯，為油狀物。C15H23N04(281.35)，MS(ESI):282.2(M+H+)。5-氯甲基-2-環(huán)己基-4-乙氧基甲基-嚅唑<formula>formulaseeoriginaldocumentpage112</formula>按照針對5-氯曱基-4-甲基-2-(l-甲基-環(huán)己基)-噁唑所述的方法，從2-環(huán)己基-4-乙氧基甲基-噁唑-5-甲酸乙基酯得到5-氯曱基-2-環(huán)己基-4-乙氧基甲基-惡唑。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage112</formula>C13H20C1NO2(257.76)，MS(ESI):258.2(M+H+)。5-氯曱基-2-環(huán)己基-4-曱氧基甲基-噁唑<formula>formulaseeoriginaldocumentpage112</formula>2-環(huán)己-1-烯基-4-曱氧基甲基-喁唑-5-甲酸甲基酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage112</formula>將14.7g2-(l-溴-環(huán)己基)-4-溴曱基-噁唑-5-甲酸乙基酯溶于150ml甲醇。加入6.03g甲醇鈉，將反應(yīng)混合物在65°C下攪拌一小時。冷卻反應(yīng)混合物，加入乙酸酸化(pH6)。在真空中除去溶劑。將殘余物溶于250ml乙酸乙酯，用80ml水和鹽水洗滌，用MgS04干燥，然后在真空中除去溶劑。將殘余物用反相HPLC純化，得到5.30g2-環(huán)己-l-烯基-4-甲氧基甲基-噁唑-5-甲酸曱基酯，為油狀物。C13H17N04(251.28)，MS(ESI):252.2(M+H+)，Rf(正庚烷乙酸乙酯=4:1)=0.14。2-環(huán)己基-4-甲氧基甲基-噁唑-5-曱酸曱基酯將5.30g2-環(huán)己-l-烯基-4-曱氧基甲基-喁唑-5-甲酸甲基酯溶于40ml甲醇。加入500mg披鈀碳(100/。)，將反應(yīng)混合物在氫氣氛下攪拌過夜。通過硅藻土墊濾出催化劑，在真空中蒸發(fā)濾液，得到4.70g2-環(huán)己基-4-甲氧基甲基-噁唑-5-甲酸甲基酯，為油狀物。C13H19N04(253.30)，MS(ESI):254.3(M+H+)。5-氯曱基-2-環(huán)己基-4-曱氧基甲基-噁唑/〇按照針對5-氯甲基-4-曱基-2-(l-曱基-環(huán)己基)-噁唑所述的方法，從2-環(huán)己基-4-曱氧基甲基-喁唑-5-甲酸曱基酯得到5-氯甲基-2-環(huán)己基-4-甲氧基曱基-巧惡唑。C12H18C1N02(243.74)，MS(ESI):245.2(M+H+)，Rf(正庚烷乙酸乙酯=1:1)=0.69。5-氯甲基-2-環(huán)庚基-4-曱氧基甲基-噍唑<formula>formulaseeoriginaldocumentpage114</formula>按照針對5-氯甲基-2-環(huán)己基-4-甲氧基甲基-噁唑所述的方法，從2-環(huán)庚基-4-甲基-^悉哇-5-甲酸乙基酯(按照針對5-氯曱基-4-曱基-2-(1-甲基-環(huán)己基)-，嗯唑所述的方法從可商購獲得的環(huán)庚烷甲酸和2-氯乙酰乙酸乙酯衍生得到)得到5-氯甲基-2-環(huán)庚基-4-曱氧基甲基-喁唑。C13H20C1NO2(257.76),MS(ESI):258.2(M+H+)。順式/反式-5-氯甲基-4-甲氧基曱基-2-(4-三氟曱基-環(huán)己基)-噁唑按照針對5-氯甲基-2-環(huán)己基-4-甲氧基甲基-噁唑所述的方法，從順式/反式-4-甲基-2-(4-三氟甲基-環(huán)己基)-喁唑-5-甲酸乙基酯(按照針對5-氯曱基-4-甲基-2-(1-甲基-環(huán)己基)-喁唑所述的方法從可商購獲得的4-三氟曱基-環(huán)己烷甲酸和2-氯乙酰乙酸乙酯衍生得到)得到順式與反式5-氯甲基-4-曱氧基甲基-2-(4-三氟甲基-環(huán)己基)-噁唑的混合物。C13H17C1F3N02(311.73)，MS(ESI):312.1(M+H+)。4-(5-氯甲基-2-環(huán)己基-喁唑-4-基甲基)-嗎啉<formula>formulaseeoriginaldocumentpage115</formula>2-環(huán)己-l-烯基-4-嗎啉-4-基曱基-噁唑-5-甲酸乙基酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage115</formula>將1.25g2-(l-溴-環(huán)己基)-4-溴甲基-噁唑-5-甲酸乙基酯溶于15ml四氬呋喃。加入1.38ml嗎啉和0.5mlDBIJ,將反應(yīng)混合物在65。C下攪拌三小時。在真空中除去溶劑，將所得粗物質(zhì)用反相HPLC純化。將凍干物溶于乙酸乙酯，用飽和NaHC03和2NNaOH溶液洗滌，將有機層用MgS04干燥。在真空中除去溶劑，得到580mg2-環(huán)己-l-烯基-4-嗎啉-4-基曱基-噁唑-5-曱酸乙基酯，為油狀物。C17H24N204(320.39)，MS(ESI):321.2(M+H+)。2-環(huán)己基-4-嗎啉-4-基甲基-噁唑-5-甲酸乙基酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage116</formula>將580mg2-環(huán)己-l-烯基-4-嗎啉-4-基甲基-噁唑-5-甲酸乙基酯溶于15ml甲醇。加入50mg披4巴碳(10。/。)，將反應(yīng)混合物在氫氣氛下攪拌一小時。通過硅藻土墊濾出催化劑，在真空中蒸發(fā)濾液，得到570mg2-環(huán)己基-4-嗎啉_4_基甲基_噁唑_5-甲酸乙基酯，為油狀物。C17H26N204(322.41),MS(ESI):323.3(M+H+)。4-(5-氯曱基-2-環(huán)己基-噁唑-4-基甲基)-嗎啉<formula>formulaseeoriginaldocumentpage116</formula>按照針對5-氯甲基-4-曱基-2-(l-甲基-環(huán)己基)-喁唑所述的方法從2-環(huán)己基_4-嗎啉-4-基甲基-喁唑-5-甲酸乙基酯得到4-(5-氯甲基-2-環(huán)己基-噴、唑-4-基甲基)-嗎啉。C15H23C1N202(298.82)，MS(ESI):299.2(M+H+)。(5-氯甲基-2-環(huán)己基-噁唑-4-基甲基)-二乙基-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage116</formula>按照針對4-(5-氯曱基-2-環(huán)己基-噁唑-4-基甲基)-嗎啉和5-氯甲基-4-甲基-2-(l-甲基-環(huán)己基)-噁唑所述的方法，從2-(l-溴-環(huán)己基)-4-溴甲基-喁唑-5-甲酸乙基酯和二乙胺得到(5-氯甲基-2-環(huán)己基-噁唑-4-基曱基)-二乙基-胺。C15H25C1N20(284.83)，MS(ESI):285.2(M+H+)。按照方法F的構(gòu)件合成4-甲基-2-(反式-l，4-三氟曱基-環(huán)己基)-噻唑-5-甲醛將1.0g[4-甲基-2-(反式-l，4-三氟甲基-環(huán)己基)-噻唑-5-基-甲醇溶于30ml二氯甲烷。加入4.29g二氧化錳(IV)，將所得混合物在回流下加熱四小時。冷卻反應(yīng)混合物，通過硅藻土墊過濾。蒸發(fā)濾液，得到600mg4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-環(huán)己基)-噻唑-5-甲醛，為黃色油狀物。C12H14F3NOS(277.31)，MS(ESI):278.1(M+H+)。1-[4-甲基-2-(反式-l，4-三氟甲基-環(huán)己基)-噻唑-5-基-2-苯基-乙醇,MgBr在氬清洗的燒瓶中放置107mg鎂。加入少量碘晶體。十分鐘后加入20ml乙醚。加入0.1ml節(jié)基溴。當反應(yīng)開始時，硪的褐色消失。然后加入680mg芐基溴。升高反應(yīng)溫度至35。C。當反應(yīng)溫度降至室溫時，攪拌另外三十分鐘。然后加入溶解在10ml乙醚中的600mg4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-環(huán)己基)-噻唑-5-甲醛，在室溫下攪拌十五分鐘。然后將反應(yīng)混合物在冰浴中冷卻，加入20ml水淬滅。將混合物用每份50ml的乙酸乙酯萃取三次。合并有機層，用MgS04干燥。在真空中蒸發(fā)溶劑，得到1.10gl-[4-甲基-2-(反式-l,4-三氟曱基-環(huán)己基)-噻唑-5-基]-2-苯基-乙醇，為黃色油狀物。C19H22F3NOS(369.45)，MS(ESI):370.2(M+H+)，Rf(正庚烷乙酸乙酯=2.1)=0.18。l-[4-甲基-2-(反式-l，4-三氟甲基-環(huán)己基)-噻唑-5-基-2-吡啶-2-基-乙醇將4.3ml1M乙基溴化鎂溶液加入到0.43ml2-甲基吡咬在40ml二丁醚中的溶液中。將反應(yīng)混合物在140。C下攪拌四十分鐘。然后向反應(yīng)混合物中通入氬氣流鼓泡十分鐘。將混合物冷卻至70。C。加入溶解在50ml四氫呋喃中的1.0g4-曱基-2-(反式-l，4-三氟甲基-環(huán)己基)-噻唑-5-甲醛，在室溫下攪拌三十分鐘。將反應(yīng)混合物倒在水上，用每份80ml的乙酸乙酯萃取三次。合并有機層，用MgS04干燥。在真空中蒸發(fā)溶劑。將所得殘余物在硅膠上純化，洗脫劑為正庚烷乙酸乙酯=40:1=>1:10，得到580mg1_[4_曱基-2-(反式-l,4-三氟甲基-環(huán)己基)-噻唑-5-基卜2-吡啶-2-基-乙醇，為黃色油狀物。C18H21F3N20S(370.44)，MS(ESI):371.2(M+H+)，Rf(正庚烷乙酸乙酯=1.1)=0.06。2-(4-氟-苯基)-1-4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-漆唑-5-基1-乙醇按照針對1-[4-甲基-2-(反式-l，4-三氟甲基-環(huán)己基)-噻唑-5-基]-2-苯基-乙醇所述的方法，從4-甲基-2-(6-三氟曱基-吡啶-3-基)-噻唑-5-曱醛(按照針對4-甲基-2-(反式-l，4-三氟甲基-環(huán)己基)-噻唑-5-甲醛所述的方法從[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡咬-3-基)-噻唑-5-基]-甲醇衍生得到)和4-氟節(jié)基溴化鎂得到2-(4-氟-苯基)-l-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-塞唑-5-基卜乙醇。C18H14F4N20S(382.38)，MS(ESI):383.1(M+H+)。按照針對l-[4-甲基-2-(反式-l，4-三氟甲基-環(huán)己基)-噻唑-5-基-2-苯基-乙醇所述的方法，從4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-曱醛(按照針對4-曱基-2-(反式-l，4-三氟甲基-環(huán)己基)-噻唑-5-甲醛所述的方法從4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基-曱醇衍生得到)和乙基溴化鎂得到l-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基-丙烷-l-醇。C13H13F3N20S(302.32)，MS(ESI):303.1(M+H+)。l-[4-曱基-2-(反式-l，4-三氟曱基-環(huán)己基)-噻唑-5-基I-丙烷-l-醇按照針對1-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-環(huán)己基)-噻唑-5-基卜2-苯基-乙醇所述的方法，從4-甲基-2-(反式-l，4-三氟曱基-環(huán)己基)-噻唑-5-甲醛和乙基溴化鎂得到1-[4-甲基-2-(反式-l，4-三氟甲基-環(huán)己基)-噻唑-S-基]-丙烷-l-醇。C14H20F3NOS(307.38)，MS(ESI):308(M+H+)。1_4_甲基-2-(4-三氟甲基-環(huán)己基)-喁唑-5-基1-丙烷-l-醇按照針對1-[4-甲基-2-(反式-l，4-三氟甲基-環(huán)己基)-噻唑-5-基-2-苯基-乙醇所述的方法，從4-曱基-2-(4-三氟甲基-環(huán)己基)-噁唑-5-甲醛(按照針對4-曱基-2-(反式-l，4-三氟甲基-環(huán)己基)-噻唑-5-曱醛所述的方法從[4-甲基-2-(4-三氟甲基-環(huán)己基)-噁唑-5-基-甲醇衍生得到)和乙基溴化鎂得到1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-環(huán)己基)-噁唑-5-基卜丙烷-l-醇。C14H20F3NO2(291.32)，MS(ESI):292.2(M+H,。按照方法G的構(gòu)件合成2，2,2-三氟-1-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基卜乙醇CF3SiMe,TBAF向冰冷卻的2.0g4-曱基-2-(6-三氟曱基-吡啶-3-基)-漆唑-5-甲醛(按照'針對4-甲基-2-(反式-l，4-三氟甲基-環(huán)己基)-噻唑-5-曱醛所述的方法從[4-曱基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基1-甲醇衍生得到)與1.09ml(三氟曱基)三甲基硅烷在10ml四氫呋喃中的溶液中加入100mg四丁基氟化銨。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌三十分鐘。然后加入20ml2NHCl，將混合物在室溫下攪拌三十分鐘。將混合物用每份50ml的乙酸乙酯萃取三次。合并有機層，用MgS04干燥。在真空中蒸發(fā)溶劑，得到1.5g2，2，2-三氟-l-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基卜乙醇，為固體。C12H8F6N20S(342.26)，MS(ESI):343.1(M+H+)。2,2，2-三氟-l-[反式-l，4-甲基-2-(4-三氟甲基-環(huán)己基)-噻唑-5-基-乙醇CF3SiMe,TBAFb-^〈丫、s0H按照針對2,2，2-三氟-1-[4-甲基-2-(6-三氟曱基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-乙醇所述的方法，從4-甲基-2-(反式-l，4-三氟甲基-環(huán)己基)-噻唑-5-甲醛和(三氟甲基)三曱基硅烷得到2，2，2-三氟-1-[反式-1,4-曱基-2-(4-三氟曱基-環(huán)己基)-瘞唑-5-基-乙醇。C13H15F6NOS(347.33)，MS(ESI):348.1(M+H+)。2,2-二氟-1-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑_5-基卜丁-3-烯-1-醇In向5.0g4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡咬-3-基)-噻唑-5-甲醛(按照針對4-甲基-2-(反式-l，4-三氟甲基-環(huán)己基)-噻唑-5-甲醛所述的方法從[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡咬-3-基)-噻唑-5-基-曱醇衍生得到)與4.33g3-溴-3，3-二氟丙烯在25ml二甲基甲酰胺中的溶液中加入2.11g銦，將所得混懸液在超聲波浴,中攪拌三小時。然后加入20mllNHCl，將混合物在室溫下攪拌三十分鐘。將混合物用每份50ml的乙酸乙酯萃取三次。合并有機層，用MgS04干燥。在真空中蒸發(fā)溶劑。將所得殘余物用反相HPLC純化，得到4.67g2，2-二氟-1-[4-曱基-2-(6-三氟曱基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-丁-3-烯-l-醇，為無色凍干物。C14H11F5N20S(350,31)，MS(ES1):351.1(M+H+)。2,2-二氟-1-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡咬-3-基)-噻唑-5-基-丁烷-1-醇將500mg2,2-二氟-l-4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基卜丁-3-烯-1-醇溶于50ml乙酸乙酯。加入50mg披把碳(5。/。)，將反應(yīng)混合物在室溫和氫氣氛下攪拌。三小時后，濾出催化劑，在真空中蒸發(fā)濾液，得到490mg2，2-二氟-1-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基-丁烷-l-醇，為白色固體。C14H13F5N20S(352.33)，MS(ESI):353.1(M+H+)。按照方法H的構(gòu)件合成:4-溴甲基-2-氯-節(jié)腈CuCNNNBS,A舊NCIBr一CuCN將25.0g4-溴-3-氯甲苯和21.8g氰化銅(I)溶于200ml二甲基曱酰胺，在150。C下攪拌三小時。冷卻反應(yīng)混合物，加入300ml乙酸乙酯稀釋，用每份150ml的飽和NH4C1溶液萃取三次。濾出沉淀，濾液用MgS04千燥，然后在真空中濃縮，得到17.3g2-氯-4-甲基-爺腈。該物質(zhì)不經(jīng)純化即用于下一步。C8H6C1N(151.60)。4-溴甲基-2-氯-千腈NBS,A舊N將17.3g2-氯-4-甲基-芐腈溶于50ml四氯曱烷，加熱至回流。歷經(jīng)一小時分五份加入24.3gN-溴琥珀酰亞胺與7.48g2，2'-偶氮雙(2-甲基丙腈)的混合物。將反應(yīng)混合物在回流下加熱另外三小時。冷卻反應(yīng)混合物，然后通過珪藻土墊過濾。將濾液用100ml飽和NaHC03溶液洗滌，用MgS04干燥，在真空中除去溶劑。將所得殘余物溶于200ml四氫呋喃，在冰浴中冷卻至0。C。加入88.0ml亞磷酸二乙酯，然后加入117.0mlN，N-二異丙基乙基胺。除去冷卻浴，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌四小時。將反應(yīng)混合物倒在400ml50%NaHC03溶液中，用400ml乙醚萃取。分離有機層，用200ml50%NaHC03溶液和200ml水洗滌，然后用MgS04干燥。在真空中除去溶劑。將所得殘余物在硅膠上純化，洗脫劑為正庚烷:乙酸乙酯=19:1，得到13.0g4-溴甲基-2-氯-節(jié)腈，為固體。C8H5BrClN(230.49)，Rf(正庚烷乙酸乙酯=4:1)=0.31。8-甲基-喹啉-5-甲腈將4.0g8-溴-5-甲基-喹啉和1.69g氰化銅(I)溶于16ml二甲基甲酰胺，在微波照射下于200°C攪拌三十分鐘。冷卻反應(yīng)混合物，倒在50ml2NHC1中，用100ml乙酸乙酯萃取。將有機層用50ml2NHC1和30ml鹽水洗滌，然后用MgS04干燥。在真空中除去溶劑。將所得殘余物在硅膠上純化，洗脫劑為正庚烷乙酸乙酯=2:1，得到3.0g8-甲基-壹啉-5-甲腈。C11H8N2(168.20)，Rf(正庚烷乙酸乙酯=4:1)=0.20。8-溴甲基-喹啉-5-曱腈NM按照針對4-溴甲基-2-氯-爺腈所述的方法，從8-甲基-喹啉-5-甲腈得到8-溴曱基-奮啉-5-曱腈。CllH7BrN2(247.10)，Rf(正庚烷乙酸乙酯=4:1)=0.24。4-溴甲基-萘-l-甲腈按照針對4-溴甲基-2-氯-節(jié)腈所述的方法，從可商購獲得的1-氰基-4-甲基萘得到4-溴甲基-萘-l-甲腈。C12H8BrN(246.11)，Rf(正庚烷乙酸乙酯=4:1)=0.38。4-溴甲基-2-三氟甲基-千腈N按照針對4-溴甲基-2-氯-節(jié)腈所述的方法，從可商購獲得的4-曱基-2-(三氟甲基)-節(jié)腈得到4-溴曱基-2-三氟甲基-節(jié)腈。C9H5BrF3N(264.05)，Rf(正庚烷乙酸乙酯=4:1)=0.25。2-溴-4-渙甲基-千腈按照針對4-溴甲基-2-氯-節(jié)腈所述的方法，從可商購獲得的2-溴-4-甲基-千腈得到2-澳-4-溴甲基-節(jié)腈。C8H5Br2N(274.94)，Rf(正庚烷乙酸乙酯=4:1)=0.30。6-溴甲基-2-氯-煙腈(nicotinonitrile)按照針對4-溴甲基-2-氯-節(jié)腈所述的方法，從可商購獲得的2-氯-6-曱基-煙腈得到6-溴曱基-2-氯-煙腈。C7H4BrClN2(231.48)，Rf(正庚烷乙酸乙酯-1:1)=0.48。4-溴甲基-2-氟-千腈按照針對4-溴甲基-2-氯-千腈所述的方法，從可商購獲得的2-氟-4-甲基-芐腈得到4-溴曱基-2-氟-芐腈。C8H5BrFN(214.04)，Rf(正庚烷乙酸乙酯=4:1)=0.25。按照方法K的構(gòu)件合成[5-羥曱基-2-(反式-l，4-三氟曱基-環(huán)己基)-噻唑-4-基-(4-三氟曱基-哌啶-l-基)-甲酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage126</formula>合物在室溫下攪拌15分鐘。加入150mL水，將反應(yīng)混合物用20mL乙酸乙酯萃取。將水層用飽和KHS04水溶液酸化，用乙酸乙酯萃取數(shù)次。合并有機萃取液，用硫酸鎂千燥，過濾，在減壓下濃縮，得到4.6g2-(反式-1，4-三氟甲基-環(huán)己基)-噻唑-4-甲酸，為米黃色固體。C11H12F3N02S(279.28)，MS(EI):279(M+)。[2-(反式-l，4-三氟甲基-環(huán)己基)-噻唑-4-基H4-三氟甲基-哌啶-l-基)-曱酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage127</formula>向17.8g2-(反式-l，4-三氟甲基-環(huán)己基)-噻唑-4-甲酸在700mL二氯曱烷中的溶液中加入12.1g4-三氟甲基哌啶鹽酸鹽、33mLN，N-二異丙基乙基胺、16gl-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和1.3g1-羥基苯并三唑。將所得混合物在室溫下攪拌7小時。在減壓下濃縮反應(yīng)體積至一半，將混合物倒在水上，用二氯甲烷萃取。合并有機萃取液，用硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮。將粗產(chǎn)物用硅膠柱色鐠純化(梯度從庚烷100至庚烷50/乙酸乙酯50)，得到22g2-(反式-l，4-三氟曱基-環(huán)己基)-塞唑-4-甲酸，為白色固體。C17H20F6N2OS(414.42)，MS(ESI):415(M+H+)。2-(反式-l，4-三氟甲基-環(huán)己基)-4-(4-三氟甲基-哌啶-1-羰基)-噻唑-5-甲醛<formula>formulaseeoriginaldocumentpage127</formula>在-78。C下，向22g2-(反式-l，4-三氟甲基-環(huán)己基)-瘞唑-4-曱酸在300mL四氫呋喃中的溶液中滴加47.8mL2M二異丙基氨基鋰在四氫呋喃/庚烷中的溶液。將所得混合物在-78。C下攪拌5分鐘，加入11.7mL無水二甲基甲酰胺。將所得混合物在-78。C下攪拌15分鐘。加入5mL乙酸乙酯和2mL水，使溫度升至室溫。將反應(yīng)混合物倒在水上，用乙酸乙酯萃取。合并有機萃取液，用硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮。將粗產(chǎn)物用珪膠柱色譜純化(梯度從庚烷100至庚烷50/乙酸乙酯50)，得到16.8g2-(反式-1，4-三氟甲基-環(huán)己基)-4-(4-三氟甲基-哌啶-1.-羰基)-噻唑-5-甲醛，為白色固體。C18H20F6N2O2S(442.43)，MS(ESI):443(M+H+)。[5-羥甲基-2-(反式-l，4-三氟甲基-環(huán)己基)-噻唑-4-基-(4-三氟曱基-哌啶-l-基)-甲酮在0°C下，向5g2-(反式-l，4-三氟甲基-環(huán)己基)-4-(4-三氟曱基-哌啶-l-羰基)-噻唑-5-曱醛在90mL甲醇中的溶液中加入427mg硼氫化鈉。將所得混合物在0。C下攪拌15分鐘，加入乙酸乙酯/水。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并有機萃取液，用硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮，得到5g[5-羥甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-環(huán)己基)-噻唑-4-基卜(4-三氟甲基-哌啶-l-基)-甲酮，為無色膠狀物。C18H22F6N202S(444.41)，MS(ESI):445.0(M+H+)。[2-(反式-l，4-三氟曱基-環(huán)己基)-4-(4-三氟甲基-哌啶-l-基甲基)-噻唑-5-基-甲醇在室溫下，向5g[5-羥甲基-2-(反式-1，4-三氟曱基-環(huán)己基)-噻唑-4-基H4-三氟甲基-哌啶-l-基)-甲酮在50mL四氫呋喃中的溶液中加入10mL1M二異丁基氫化鋁的四氫呋喃溶液。將所得混合物在室溫下攪拌30分鐘。加入另外11.5mL1M二異丁基氫化鋁的四氫呋喃溶液，將混合物在室溫下攪拌45分鐘。由于存在剩余的原料，加入另外23mLlM二異丁基氫化鋁溶液，將混合物在室溫下攪拌1小時。由于存在剩余的原料，加入另外10mL1M二異丁基氬化鋁溶液，將混合物在室溫下攪拌30分鐘。在減壓下部分地除去溶劑，將混合物倒在冷的NaHS04水溶液和二氯曱烷上。將反應(yīng)混合物用二氯曱烷萃取。合并有機萃取液，用硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮。將殘余物在二異丙醚/庚烷中研制，過濾，得到1.75g[2-(反式-l，4-三氟甲基-環(huán)己基)-4-(4-三氟甲基-哌啶-l-基甲基)-噻唑-5-基-甲醇，為白色固體。C18H24F6N20S(430.46)，MS(ESI):431.1(M+H+)。l-[2-(反式-l，4-三氟甲基-環(huán)己基)-4-(4-三氟甲基-哌啶-l-基曱基)-噻唑-5-基-丙烷-l畫醇<table>tableseeoriginaldocumentpage129</column></row><table>[5-(l-羥基-丙基)-2-(反式-l，4-三氟甲基-環(huán)己基)-噻唑-4-基卜(4-三氟甲基-哌啶-l-基)-曱酮<table>tableseeoriginaldocumentpage129</column></row><table>在0。C下，向0.67g2-(反式-l，4-三氟甲基-環(huán)己基)-4-(4-三氟甲基-哌啶-1-羰基)-噻唑-5-曱醛在6mL四氫呋喃中的溶液加入1.5mL1M乙基溴化鎂溶液。將所得混合物在0。C下攪拌35分鐘。加入另外0.5mL1M乙基溴化鎂溶液。在0。C下10分鐘后，將反應(yīng)混合物倒在乙酸乙酯/飽和氯化銨水溶液上，用乙酸乙酯萃取。合并有機萃取液，用硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮。將粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜純化(梯度從庚烷99/乙酸乙酯1至庚烷50/乙酸乙酯50)，得到0.5g[5-(1-羥基-丙基)-2-(反式-1，4-三氟曱基-環(huán)己基)-噻唑-4-基-(4-三氟甲基-哌啶-l-基)-甲酮，為無色膠狀物。C20H26F6N2O2S(472.50)，MS(ESI):473.2(M+H+)。l-2-(反式-l，4-三氟曱基-環(huán)己基)-4-(4-三氟曱基-哌啶-l-基甲基)-噻唑-5-基-丙烷-l-醇在室溫下，向5.9g[5-(l-羥基-丙基)-2-(反式-l，4-三氟甲基-環(huán)己基)-噻唑_4-基-(4-三氟甲基-哌啶-1-基)-甲酮在60mL四氫呋喃中的溶液中加入15mL1M二異丁基氫化鋁的四氫呋喃溶液。將所得混合物在室溫下攪拌30分鐘。加入另外5mL1M二異丁基氬化鋁的四氫呋喃溶液，將混合物i在室溫下攪拌l小時。由于存在剩余的原料，加入另外5mLlM二異丁基氫化鋁溶液，將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將混合物倒在NaHS04水溶液和二氯甲烷上，用二氯甲烷萃取。合并有機萃取液，用硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮。將殘余物用硅膠柱色鐠純化(梯度從庚烷90/乙酸乙酯10至庚烷50/乙酸乙酯50)，得到3.5gl-[2-(反式-l，4-三氟甲基-環(huán)己基)-4-(4-三氟曱基-哌啶-l-基曱基)-噻唑-5-基-丙烷-l-醇。C20H28F6N2OS(458.51)，MS(ESI):459.1(M+H+)。按照方法L的構(gòu)件合成2-二氟甲氧基-4-氟-節(jié)腈按照以前的出版物1制備4-氟-2-甲氧基-節(jié)腈向lg4-氟-2-甲氧基-節(jié)腈在15mL二氯乙烷中的溶液中加入l.lg三氯化鋁。使所得混合物回流l天，然后緩慢倒入水中，用乙酸乙酯萃取。將有機萃取液用10。/。氫氧化鈉水溶液洗滌兩次。合并堿性層，用乙酸乙酯洗滌兩次，用濃鹽酸水溶液酸化，用乙酸乙酯萃取三次。合并有機萃取液，用水、鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮，得到0.78g4-氟-2-1JP9143139羥基-節(jié)腈，為白色固體。C7H4FNO(137.11)，MS(ESI):138.17(M+H+)。向4.6g4-氟-2-羥基-千腈在15mL無水二甲基乙酰胺中的溶液中加入6.8g氯二氟乙酸甲酯和6.5g碳酸鉀。通過向所得混合物中用氬氣鼓泡而將其脫氣，加熱至110。C達2h，然后加入另外6.5g氯二氟乙酸曱酯和6.5g碳酸鉀。將所得混合物加熱至110。C達另外一小時，然后在減壓下濃縮。將殘余物用乙酸乙酯吸收，用1M氫氧化鈉水溶液、水和鹽水洗滌兩次，用硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮。將粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜純化(梯度從庚烷100至庚烷80/乙酸乙酯20)，得到4.78g2-二氟甲氧基-4-氟-千腈，為微黃色液體。C8H4F3NO(187.12)，MS(ESI):188.0(M+H)。2-二氟甲氧基-4，5-二氟-千腈向1g可商購獲得的4，5-二氟-2-羥基-節(jié)腈在5mL無水二甲基乙酰胺中的溶液中加入1.3g氯二氟乙酸甲酯和1.28g碳酸鉀。通過向所得混合物中用氬氣鼓泡而將其脫氣，加熱至110。C達1.5h，然后在減壓下濃縮。將殘余物用乙酸乙酯吸收，用1M氫氧化鈉水溶液、水和鹽水洗滌兩次，用硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮。將粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜純化(梯度從庚烷100至庚烷80/乙酸乙酯20),得到0.42g2-二氟曱氧基-4，5-二氟-千腈,為微黃色液體。C8H3F4NO(205.11)，MS(EI):205(M+)。按照方法A制備下列實施例實施例13_{2-氯-4-4-甲基-2-(1-甲基-環(huán)己基)-噁唑-5-基甲氧基-苯基}-411-[1，2，4]噁二喳-5-酮實施例1'2-氯-4-[4-曱基-2-(l-曱基-環(huán)己基)-噁唑-5-基曱氧基卜芐腈向1.70g2-氯-4-羥基-千腈在25ml二甲基甲酰胺中的溶液中加入1.68g5-氯甲基-4-甲基-2-(l-甲基-環(huán)己基)-喁唑和4.80g碳酸銫。將混合物在室溫下攪拌過夜。然后加入100mL乙酸乙酯，將混合物用40ml水和鹽水洗滌，然后用MgS04干燥。在真空中除去溶劑。將所得粗物質(zhì)用反相HPLC純化，得到1.24g2-氯-4-[4-甲基-2-(l-曱基-環(huán)己基)-噁唑-5-基甲氧基I-千腈，為無定形凍干物。C19H21C1N202(344.84)，MS(ESI):345.2(M+H+)。2-氯-N-羥基-4-[4-曱基-2-(1-曱基-環(huán)己基)-噁唑-5-基甲氧基-爺脒將1.24g2-氯-4-[4-曱基-2-(l-曱基-環(huán)己基)-噁唑-5-基曱氧基]-千腈溶于20ml四氫呋喃與20ml甲醇的混合物。加入5.0g鹽酸羥胺，然后加入10.0ml三乙胺。將反應(yīng)混合物在65。C下攪拌過夜。在真空中除去溶劑，將所得殘余物倒入水中，用乙酸乙酯萃取五次。合并有機萃取液，用鹽水洗滌，用MgS04干燥，在真空中蒸發(fā)溶劑，得到1.39g2-氯-N-羥基-4-[4-曱基-2-(1-甲基-環(huán)己基)-喁唑-5-基曱氧基-節(jié)脒，為油狀物。C19H24C1N303(377.87)，MS(ESI):378.2(M+H+)。3-{2-氯-4-[4-甲基-2-(1-甲基-環(huán)己基)-噁唑-5-基甲氧基-苯基)-4H-[l，2，4噁二哇-5-酮將1.39g2-氯-N-羥基-4-[4-甲基-2-(l-甲基-環(huán)己基)-噁唑-5-基甲氧基I-千脒溶于10ml二氯曱烷。加入0，36ml吡啶和0，56ml氯甲酸苯酯，將混合物在室溫下攪拌十分鐘。向混合物中加入30ml乙腈稀釋，加入2,75ml1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.01十一碳-7-烯。將混合物在室溫下攪拌10分鐘。在真空中蒸發(fā)混合物，將所得^L物質(zhì)用反相HPLC純化，得到950mg3-{2-氯_4_[4-曱基-2-(1-甲基-環(huán)己基)-噁唑-5-基甲氧基卜苯基HH-[l，2，4噁二唑-5-酮，為無定形凍干物。C20H22C1N3O4(403.87)，MS(ESI):404.1(M+H+)。3-[2-氯-4-(2-環(huán)己基-4-甲基-噴、唑-5-基甲氧基)-苯基-4H-[l，2，4噁二唑-5-酮按照實施例1中所述的方法，從5-氯甲基-2-環(huán)己基-4-曱基-噁唑和可商購獲得的2-氯-4-羥基-千腈得到3-[2-氯-4-(2-環(huán)己基-4-曱基-噁唑-5-基甲氧基)-苯基卜411-[1，2，4喁二唑-5-酮。C19H20C1N3O4(389.84)，MS(ESI):390.2(M+H+)。實施例2實施例3a3-{2-氯-4-[4-曱基-2-(反式-1，4-三氟甲基-環(huán)己基)-喁唑-5-基甲氧基1-苯基卜4H-[l，2，4嗜、二唑-5-酮3a和3-{2-氯-4-[4-甲基-2-(順式-l，4-三氟甲基-環(huán)己基)-噁唑-5-基甲氧基-苯基卜4H-l，2，4^i二唑-5-酮3b按照實施例1中所述的方法，從5-氯曱基-4-甲基-2-(順式/反式-l，4-三氟甲基-環(huán)己基)-噁唑得到順式與反式3-[2-氯-4-(2-環(huán)己基-4-曱基-噴、峻-5-基甲氧基)-苯基]-4H-[1，2,41噁二唑-5-酮的混合物。通過手性相色譜(ChiralpakAD-H/45)分離出非立體異構(gòu)體，洗脫劑為正庚烷乙醇曱醇=10:1:1+0.1%三氟乙酸，得到3-{2-氯-4-[反式-1，4-曱基-2-(4-三氟曱基-環(huán)己基)-嗜、唑-5-基甲氧基l-苯基卜4H-[l，2，4p悉二唑-5-酮3a[C20H19C1F3N3O4(457.84)，MS(ESI):458.1(M+H+)，Rt=48.4min和3-{2畫氯畫4陽[4誦甲基-2-(順式-l，4-三氟甲基-環(huán)己基)-喁唑-5-基甲氧基l-苯基)-4H-[l，2，4噁二唑-5-酮3b[C20H19C1F3N3O4(457.84)，MS(ESI):458.1(M+H+)，Rt=8.6min]。3-{2-氯-4-[2-(反式-1，4-曱氧基-環(huán)己基)-4-甲基-噁唑-5-基曱氧基-苯基卜4H畫[l，2，4r悉二唑陽5國酮按照實施例1中所述的方法，從5-氯甲基-2-(反式-l，4-甲氧基-環(huán)己基)-4_曱基_噁唑和可商購獲得的2-氯-4-羥基-節(jié)腈得到3-{2-氯-4-[2-(反式-1，4-曱氧基-環(huán)己基)-4-甲基-噍唑-5-基曱氧基]-苯基}-411-[1，2，4]噁二唑-5-酮。實施例3a實施例3b實施例4C20H22C1N3O5(419.87)，MS(ESI):420.1(M+H+)。實施例53-[2-氯-4-(2-環(huán)己基-4-甲基-噻唑-5-基甲氧基)-苯基-4H-[l，2，4噁二唑-5-酮CI按照實施例1中所述的方法，從5-氯曱基-2-環(huán)己基-4-甲基-噻唑和可商購獲得的2-氯-4-羥基-爺腈得到3-[2-氯-4-(2-環(huán)己基-4-甲基-噻唑-5-基曱氧基)-苯基卜4H-l，2，41嗜、二唑-5-酮。C19H20C1N3O3S(405.91)，MS(ESI):406.1(M+H+)。實施例63-{2-氯-4-[4-甲基-2-(l-三氟甲磺?；?哌啶-4-基)-噻唑-5-基甲氧基-苯基〉-4H-[l，2,4「悉二唑-5-酮將4.5g4-[5-(3-氯-4-氰基-苯氧基甲基)-4-甲基-噻唑-2-基卜哌啶-l-甲酸叔丁基酯(按照實施例1中所述的方法從4-(5-氯曱基-4-曱基-噻唑-2-基)-哌啶-l-甲酸叔丁基酯和可商購獲得的2-氯-4-羥基-節(jié)腈衍生得到)溶于100ml二氯甲烷。加入20ml三氟乙酸，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌一小時。在真空中除去溶劑，將殘余物溶于200ml乙酸乙酯，用飽和NaHC03溶液洗滌三次，然后用MgS04干燥。在真空中除去溶劑，得到3.5g2-氯-4-(4-甲基-2-哌啶-4-基-噻唑-5-基甲氧基)-千腈，為無色固體。C17H18C1N30S(347.87)，MS(ESI):348.0(M+H+)。2-氯-4-[4-甲基-2-(l-三氟曱磺?；?哌咬-4-基)-噻唑-5-基甲氧基I-芐腈將500mg2-氯-4-(4-甲基-2-哌啶-4-基-噻唑-5-基甲氧基)-節(jié)腈溶于20ml二氯甲烷。加入0.25mlN，N-二異丙基乙基胺和50mg二甲氨基吡啶。然后向冰冷的反應(yīng)混合物中加入0.26ml三氟甲磺酰氯。除去冷卻浴，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用10ml飽和NaHC03溶液洗涂，然后用MgS04千燥。在真空中除去溶劑。將所得粗物質(zhì)用反相HPLC純化，得到350mg2-氯-4-[4-甲基-2-(1-三氟曱磺酰基-哌啶-4-基)-噻唑-5-基甲氧基-千腈，為無定形固體。C18H17C1F3N303S2(479.93)，MS(ESI):479.9(M+H+)。3-{2-氯-4-[4-甲基-2-(l-三氟甲磺?；?哌啶-4-基)-噻唑-5-基甲氧基-苯基〉-4H-[l，2,4^i二唑畫5畫酮實施例6按照實施例1中所述的方法，從2-氯-4-[4-曱基-2-(l-三氟曱磺酰基-哌啶-4-基)-噻唑-5-基曱氧基I-芐腈得到3-{2-氯-4-[4-曱基-2-(1-三氟甲磺酰基-哌啶-4-基)-噻唑-5-基甲氧基l-苯基)-4H-l，2，4I噁二唑-5-酮。C19H18C1F3N405S2(538.96)，MS(ESI):539.3(M+H十)。實施例73-(2-氯-4-{4-甲基-2-[1-(2,2，2-三氟-乙基)-哌啶-4-基-噻唑-5-基甲氧基}-苯基)-4H-l，2，4巧惡二唑-5-酮2-氯-4-{4-甲基-2-[l-(2，2，2-三氟-乙基)-哌啶-4-基-噻唑-5-基曱氧基}-芐腈將710mg2-氯-4-(4-曱基-2-哌咬-4-基-噻唑-5-基曱氧基)-千腈溶于20ml四氫呋喃。加入0.55mlN，N-二異丙基乙基胺和710mg三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙基酯，將反應(yīng)混合物在回流下加熱兩小時。冷卻反應(yīng)混合物，加入100ml乙酸乙酯稀釋，用20ml水和鹽水洗滌，然后用MgS04干燥。在真空中除去溶劑，得到1.0g2-氯-4-{4-曱基-2-[1-(2，2，2-三氟-乙基)-哌啶-4-基卜噻唑-5-基甲氧基)-芐腈粗品。C19H19C1F3N30S(429.89)，MS(ESI):430.0(M+H,。3-(2-氯-4-{4-甲基-2-[l-(2，2，2-三氟-乙基)-哌啶-4-基-噻唑-5-基甲氧基}-苯基)-4H畫[l，2，4^i二唑-5畫酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage138</formula>按照實施例1中所述的方法，從2-氯-4-{4-曱基-2-[l-(2，2，2-三氟-乙基)-哌啶-4-基-噻唑-5-基甲氧基}-千腈得到3-(2-氯-4-{4-甲基-2-1-(2，2，2-三氟-乙基)-哌啶-4-基卜噻唑-5-基甲氧基)-苯基)-4H-l，2，4I喁二唑-5-酮。C20H20C1F3N4O3S(488.92)，MS(ESI):489.1(M+H+)。實施例83-{2-氯-4-4-甲基-2-(1-苯基-哌啶-4-基)-噻唑-5-基甲氧基1-苯基〉畫4H畫[l，2，4n惡二唑-5-酉同按照實施例1中所述的方法，從4-(5-氯甲基-4-甲基-噻唑-2-基)-l-苯基-哌啶和可商購獲得的2-氯-4-羥基-千腈得到3-{2-氯-4-[4-甲基-2-(1-苯基-哌啶-4-基)-噻唑-5-基甲氧基-苯基〉-4H-[l，2,4I噁二唑-5-酉同。C24H23C1N403S(482.99)，MS(ESI):483.4(M+H+)。實施例93-{2-氯-4-[2-(4，4-二氟-環(huán)己基)-4-曱氧基甲基-噻唑-5-基甲氧基-苯基)-4H-[l，2，4j嗜、二唑-5-酮按照實施例l中所迷的方法，從5-氯甲基-2-(4，4-二氟-環(huán)己基)-4-甲氧基甲基-噻唑和可商購獲得的2-氯-4-羥基-千腈得到3-{2-氯-4-[2-(4，4-二氟-環(huán)己基)-4-甲氧基甲基-噻唑-5-基甲氧基-苯基)-4H-[l，2，4噁二唑-5-酮。C20H20C1F2N3O4S(471.91),MS(ESI):472.4(M+H+)。實施例103-{2-氯-4-[2-(2-環(huán)己基-乙基)-4-甲氧基曱基-噻唑-5-基曱氧基1-苯基〉-4H-[l，2，4]嗜、二唑-5-酮按照實施例1中所述的方法，從5-氯甲基-2-(2-環(huán)己基-乙基)-4-甲氧基曱基-噻唑和可商購獲得的2-氯-4-羥基-節(jié)腈得到3-{2-氯-4-[2-(2-環(huán)己基-乙基)-4-甲氧基甲基-噻唑-5-基甲氧基-苯基}-411-[1，2，4噁二唑-5-酮。C22H26C1N304S(463.99)，MS(ESI):464.4(M+H+)。實施例113-[2-氯-4-(2-環(huán)庚基-4-甲氧基甲基-噻唑-5-基甲氧基)-苯基]-4H-[l，2，41噁二喳-5-酮按照實施例1中所述的方法，從5-氯曱基-2-環(huán)庚基-4-甲氧基曱基-噻唑和可商購獲得的2-氯-4-羥基-芐腈得到3-[2-氯-4-(2-環(huán)庚基-4-甲氧基曱基-噻唑-5-基甲氧基)-苯基-4H-[l，2，4喁二唑-5-酮。C21H24C1N304S(449.96)，MS(ESI):450.5(M+H+)。實施例12反式-3-(2-氯-4-{2-[4-(4-氯-苯基)-環(huán)己基-4-甲氧基曱基-噻唑-5-基甲氧基}-苯基)-411-[1，2,41巧悉二唑-5-酮按照實施例1中所述的方法，從反式-5-氯甲基-2-[4-(4-氯-苯基)-環(huán)己基l-4-甲氧基甲基-噻唑和可商購獲得的2-氯-4-羥基-芐腈得到反式-3-(2-氯-4_{2-[4-(4-氯-苯基)-環(huán)己基卜4-曱氧基甲基-噻唑-5-基甲氧基}-苯基)-4H-[l，2，4噴、二唑-5-酮。C26H25C12N304S(546.48)，MS(ESI):546.4(M+H+)。實施例133-[2-氯-4-(2-環(huán)戊基-4-曱氧基曱基-噴、唑-5-基曱氧基)-苯基HH-[1，2，4巧悉二峻-5-酮按照實施例1中所述的方法，從5-氯甲基-2-環(huán)戊基-4-甲氧基甲基-噁唑和可商購獲得的2-氯-4-羥基-節(jié)腈得到3-[2-氯-4-(2-環(huán)戊基-4-甲氧基曱基-噁唑-5-基甲氧基)-苯基-4H-[l，2，4I喁二唑-5-酮。C19H20C1N3O5(405.84)，MS(ESI):406.1(M+H+)。實施例143-{2-氯-4-[4-甲氧基甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基曱氧基-苯基)-4H-[l，2，41噴、二唑-5-酮按照實施例1中所述的方法，從5-(5-氯甲基-4-曱氧基甲基-噻唑-2-基)-2-三氟曱基-吡啶和可商購獲得的2-氯-4-羥基-節(jié)腈得到3-{2-氯-4-[4-曱氧基甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基曱氧基-苯基)-4H-1,2,4喁二唑-5-酮。C20H14C1F3N4O4S(498.87)，MS(ESI):499.3(M+H+)。實施例153-[2-氯-4-(2-環(huán)己基-4-乙氧基甲基-噁唑-5-基甲氧基)-苯基I-4H-[l，2，4I噁二按照實施例1中所述的方法，從5-氯曱基-2-環(huán)己基-4-乙氧基甲基-噁唑和可商購獲得的2-氯-4-羥基-芐腈得到3-[2-氯-4-(2-環(huán)己基-4-乙氧基甲基一噁唑一5-基曱氧基)-苯基]-4H-[l，2，4噁二唑-5-酮。C21H24C1N305(433.卯)，MS(ESI):434.2(M+H+)。實施例163-[2-氯-4-(2-環(huán)己基-4-甲氧基曱基-噁唑-5-基甲氧基)-苯基]-4H-l，2，4噁二峻畫5隱酮按照實施例1中所述的方法,從5-氯曱基-2-環(huán)己基-4-甲氧基甲基-噁唑和可商購獲得的2-氯-4-羥基-節(jié)腈得到3-[2-氯-4-(2-環(huán)己基-4-甲氧基曱基-噁唑-S-基曱氧基)-苯基l-4H-[l,2，4噁二唑-5-酮。C20H22C1N3O5(419.87)，MS(ESI):420.1(M+H+)。實施例173-[2-氯-4-(2-環(huán)庚基-4-甲氧基曱基-噁唑-5-基甲氧基)-苯基I-4H-[l，2，4]喁二哇-5-酮峻畫5-酮按照實施例1中所述的方法，從5-氯甲基-2-環(huán)庚基-4-曱氧基曱基-噁唑和可商購獲得的2-氯-4-羥基-節(jié)腈得到3-[2-氯-4-(2-環(huán)庚基-4-曱氧基甲基-噁唑-5-基甲氧基)-苯基I-4H-[l，2，41噁二唑-5-酮。C21H24C1N305(433.90)，MS(ESI):434.1(M+H+)。實施例18反式-3-{2-氯-4-[4-甲氧基甲基-2-(4-三氟甲基-環(huán)己基)-噁唑-5-基甲氧基-苯基〉-4H-[l，2，4嗜、二唑-5-酉同18a和順式-3-{2-氯-4-[4-曱氧基曱基-2-(4-三氟甲基-環(huán)己基)-噴、唑-5-基甲氧基卜苯基)-4H-[l，2，4嗜、二唑-5-酮18b按照實施例1中所述的方法，從順式/反式-5-氯曱基-4-曱氧基甲基-2-(4-三氟甲基-環(huán)己基)-噁唑得到順式與反式3-{2-氯-4-[4-甲氧基曱基-2-(4-三氟曱基-環(huán)己基)-噴、唑-5-基甲氧基I-苯基)-4H-[l，2，4噁二唑-5-酮的混合物。通過手性相色謙ChiralpakAD-H/45分離非對映立體異構(gòu)體，洗脫劑為正庚烷:甲醇乙醇=10:1:1+0.1%三氟乙酸，得到反式-3-{2-氯-4-[4-甲氧基甲基-2-(4-三氟甲基-環(huán)己基)-噁唑-5-基甲氧基-苯基)-4H-[l，2，4]噁二唑-5-酮18a[C21H21C1F3N305(487.87)，MS(ESI):488.2(M+H+)，Rt=24.5min]和順式-3-{2-氯-4-[4-甲氧基甲基-2-(4-三氟曱基-環(huán)己基)-噁唑-5-基曱氧基-苯基卜4H-[l，2,4I^惡二唑-5-酮18b[C21H21C1F3N305(487.87),MS(ESI):488.2(M+H+)，Rt=8.0min。實施例193-[2-氯-4-(2-環(huán)己基-4-嗎啉-4-基曱基-噁唑-5-基甲氧基)-苯基-4H-[l，2，4噁二哇-5-酮按照實施例1中所述的方法，從4-(5-氯曱基-2-環(huán)己基-噁唑-4-基甲基)-嗎啉和可商購獲得的2-氯-4-羥基-節(jié)腈得到3-2-氯-4-(2-環(huán)己基-4-嗎啉-4-基曱基-噁唑-5-基甲氧基)-苯基-4H-[l，2，4I噁二唑-5-酮。C23H27C1N405(474.95)，MS(ESI):475.22(M+H+)。實施例203-[2-氯-4-(2-環(huán)己基-4-二乙氨基甲基-噁唑-5-基甲氧基)-苯基-4H-[l，2，4I噁二喳-5畫酮ci按照實施例1中所述的方法，從(5-氯曱基-2-環(huán)己基-噁唑-4-基曱基)-二乙基-胺和可商購獲得的2-氯-4-羥基-千腈得到3-[2-氯-4-(2-環(huán)己基-4-二乙氨基甲基-噁唑-5-基甲氧基)-苯基-4H-[l，2，4噁二唑-5-酮。C23H29C1N404(460.96)，MS(ESI):461.2(M+H+)。實施例213-[2-氯-4-(2-環(huán)己基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基-4H-[l，2，4噁二唑-5-酮Cl按照實施例1中所述的方法，從2-環(huán)己基-4-碘甲基-噁唑2和可商購獲得的2-氯-4-羥基-芐腈得到3-[2-氯-4-(2-環(huán)己基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基-4H-[l,2，4嗜、二唑-5-酮。C18H18C1N304(375.81)，MS(ESI):376.1(M+H+)。實施例223-(2-氯-4-[2-(2-環(huán)己基-乙烯基)-4-曱氧基甲基-噻唑-5-基甲氧基I-苯基HH-[1,2，4]嗜、二唑-5-酮WO2004075815按照實施例1中所述的方法，從5-氯甲基-2-(2-環(huán)己基-乙烯基)-4-甲氧基甲基-噻唑和可商購獲得的2-氯-4-羥基-千腈得到3-{2-氯-4-[2-(2-環(huán)己基-乙烯基)-4-甲氧基甲基-噻唑-5-基甲氧基-苯基)-4H-l，2，41噁二唑-5-酮。C22H24C1N304S(461.97)，MS(ESI):462.1(M+H+)。實施例233-{2-氯-4-[4-曱基調(diào)2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基曱氧基-苯基〉-4H-l，2，4嗜、二唑-5-酮2-氯-4-4-曱基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基甲氧基卜節(jié)腈向冰冷卻的2.76g4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基卜甲醇、2.06g2-氯-4-羥基節(jié)腈與3.03g三苯膦在30ml四氫呋喃中的溶液中加入1.74ml偶氮二甲酸二乙酯。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。加入0.56ml30%H2O2，向反應(yīng)混合物中加入200ml乙醚稀釋。將有機層用50mlINNaOH和50ml水洗滌，用MgS04千燥。在真空中除去溶劑。將所得殘余物用反相HPLC純化，得到2.02g2-氯-4-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基曱氧基l-芐腈，為凍干物。1.)NH20H2.>氯甲酸苯酯，DBUC18H11C1F3N30S(409.82)，MS(ESI):410.1(M+H卞)。3-{2-氯-4-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基甲氧基-苯基〉-4H-l，2，41嗜、二唑-5-酮按照實施例1中所述的方法，從2-氯-4-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基甲氧基]-千腈得到3-{2-氯-4-[4-曱基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基曱氧基卜苯基)-4H-l，2，4]噁二唑-5-酮。C19H12C1F3N403S(468.84)，MS(ESI):469.2(M+H+)。實施例243-(2-氯-4-{1-4-甲基-2-(反式-1，4-三氟曱基-環(huán)己基)-噻唑-5-基-2-苯基-乙氧基〉-苯基)-4H-[l，2，4噁二唑-5-酉同按照實施例1中所述的方法，從2-氯-4-{1-[4-曱基-2-(4-三氟甲基-環(huán)己基)-噻唑-5-基卜2-苯基-乙氧基}-千腈(按照實施例23中所述的方法從1-[4-甲基-2-(反式-l，4-三氟曱基-環(huán)己基)-噻唑-5-基]-2-苯基-乙醇和2-氯-4-羥基節(jié)腈衍生得到)得到3-(2-氯-4-{1-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-環(huán)己基)-噻唑-5-基-2-苯基-乙氧基)-苯基)-4H-[l，2，4噁二唑-5-酮。用手性相色譜法(ChiralpakAD-H/39)將外消旋混合物分離為它的對映體，洗脫劑為正庚烷:丙醇乙醇=8:1:1"Rt=7.13min和9.94min。C27H25C1F3N303S(564.03)，MS(ESI):564.33(M+H+)。按照方法D制備下列實施例實施例253-{4-[4-(3-芐氧基-丙基)-2-(6-三氟曱基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基甲氧基卜2-氯-苯基}-411-[1，2，4「惡二唑-5-酮4-[4-(3-節(jié)氧基-丙基)-2-(6-三氟曱基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基甲氧基-2-氯-千腈將1.44g4-(3-節(jié)氧基-丙基)-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基-甲醇溶于15ml二甲基甲酰胺。加入231mg氫化鈉(95%),將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌。三十分鐘后，加入549mg2-氯-4-氟千腈，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌一小時。然后加入20ml水淬滅反應(yīng)，用每份50ml的曱基叔丁基醚萃取三次。合并有機相，用MgS04干燥。在真空中除去溶劑。將所得殘余物用反相HPLC純化，得到641mg4-[4-(3-爺氧基-丙基)-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基曱氧基卜2-氯-千腈，為黃色凍干物。C27H21C1F3N302S(544.0)，MS(ESI):544.2(M+H+)，Rf(正庚烷乙酸乙酯=1:1)=0.66。3-{4-[4-(3-千氧基-丙基)-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基甲氧基-2-氯-苯基}-411-[1，2,4巧悉二唑-5-酮按照實施例1中所述的方法，從4-[4-(3-芐氧基-丙基)-2-(6-三氟曱基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基甲氧基-2-氯-千腈得到3-{4-[4-(3-節(jié)氧基-丙基)-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基曱氧基-2-氯-苯基)-4H-[l，2，4噁二唑-5-酉同。C28H22C1F3N404S(603.02),MS(ESI):603.3(M+H+)。實施例263-(2-氯-4-{1-4-曱基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基-丙氧基}-苯基)-4H-[l，2，4噴、二唑-5-酮按照實施例1中所述的方法，從2-氯-4-{1-[4-曱基-2-(6-三氟曱基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-丙氧基}-節(jié)腈(按照實施例25中所述的方法從l-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基-丙烷-1-醇和2-氯-4-氟千腈衍生得到)得到3-(2-氯-4-{1-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基I-丙氧基}-苯基)-4H-[l，2，4噴、二唑-5-酮。C21H16C1F3N403S(496.卯)，MS(ESI):497.1(M+H+)。實施例273-(2-氯-4-{2-(4-氟-苯基)-1-[4-甲基-2-(6-三氟曱基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基-乙氧基P苯基)-4H-[l，2,4？悉二唑-5-酮按照實施例1中所述的方法，從2-氯-4-{2-(4-氟-苯基)-1-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基-乙氧基}-芐腈(按照實施例25中所述的方法從2-(4-氟-苯基)-l-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基-乙醇和2-氯-4-氟芐腈衍生得到)得到3-(2-氯-4-{2-(4-氟-苯基)-1-[4-曱基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-塞唑-5-基-乙氧基)-苯基)-4H-[l，2,4n悉二唑-5-酮。C26H17C1F4N403S(576,96)，MS(ESI):577.0(M+H+)。實施例283-(2-氯-4-{2，2，2-三氟-1-[4-曱基-2-(4-三氟甲基-環(huán)己基)-噻唑-5-基-乙氧基〉-苯基)-4H-[l，2，41噴、二唑-5-酮F按照實施例1中所述的方法，從2-氯-4-{2，2,2-三氟-1-[4-曱基-2-(4-三氟曱基-環(huán)己基)-噻唑-5-基-乙氧基}-節(jié)腈(按照實施例25中所述的方法從2，2，2-三氟-1-[4-甲基-2-(4-三氟曱基-環(huán)己基)-噻唑-5-基-乙醇和2-氯-4-氟千腈衍生得到)得到3-(2-氯-4-{2，2，2-三氟-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-環(huán)己基)-噻唑-5-基-乙氧基)-苯基)-4H-[l，2，4嗜，二唑-5-酮。C21H18C1F6N303S(541,90)，MS(ESI):542.1(M+H+)。實施例293-(2-氯-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-環(huán)己基)-噻唑-5-基-2-吡啶-2-基-乙氧基}-苯基)-411-[1，2，41哺、二唑-5-酮按照實施例1中所述的方法，從2-氯-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-環(huán)己基)-瘞唑-5-基-2-吡啶-2-基-乙氧基}-節(jié)腈(按照實施例25中所述的方法從l-4-甲基-2-(4-三氟甲基-環(huán)己基)-噻唑-5-基1-2-吡咬-2-基-乙醇和2-氯-4-氟芐腈衍生得到)得到3-(2-氯-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-環(huán)己基)-噻唑-5-基]-2-吡啶-2-基-乙氧基〉-苯基)-4H-[l，2，4I噍二唑-5-酉同。C26H24C1F3N403S(565.02)，MS(ESI):565.2(M+H)。按照方法E制備下列實施例實施例303-(2-氟-4-{2，2，2-三氟-1-[4-甲基-2-(反式-l，4-三氟甲基-環(huán)己基)-噻唑-5-基卜乙氧基曱基〉-苯基)-4H-[l，2，4]噍二唑-5-酉同2-氟-4-{2，2，2-三氟-1-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-環(huán)己基)-噻唑-5-基1-乙氧基甲基卜芐腈將800mg2，2，2-三氟-1-[4-曱基-2-(反式-l，4-三氟曱基-環(huán)己基)-噻唑-5-基l-乙醇和493mg4-溴曱基-2-氟-千腈溶于25ml二甲基甲酰胺，在水浴中冷卻。在0。C下加入116mg氫化鈉(95%)。除去冷卻浴，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌一'J、時。然后加入10ml水，將反應(yīng)物用每份30ml的乙酸乙酯萃取三次。合并有機層，用MgS04干燥。在真空中除去溶劑。將所得殘余物用反相HPLC純化，得到550mg2-氟-4-{2，2，2-三氟-1-[4-甲基-2-(反式-1,4-三氟甲基-環(huán)己基)-噻唑-5-基卜乙氧基甲基}-芐腈。C21H19F7N20S(480.45)，MS(ESI):481.2(M+H+)。3-(2-氟-4-{2,2，2-三氟-1-[4-甲基-2-(反式-l，4-三氟甲基-環(huán)己基)-噻唑-5-基-乙氧基甲基)-苯基)-4H-[l，2，4噁二唑-5-酮按照實施例1中所述的方法，從2-氟-4-{2，2，2-三氟-1-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟曱基-環(huán)己基)-噻唑-5-基-乙氧基曱基}-千腈得到3-(2-氟-4-{2，2，2-三氟-1-[4-甲基-2-(反式-l，4-三氟甲基-環(huán)己基)-噻唑-5-基1-乙氧基甲基}-苯基)-4H國l，2，4n惡二唑醒5國酮。C22H20F7N3O3S(539.48)，MS(ESI):540.2(M+H+)。實施例313-(2-氟-4-{2,2,2-三氟-1-[4-曱基-2-(6-三氟曱基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基-乙氧基曱基)-苯基)-4H-[l，2，4]噁二唑-5-酉同按照實施例1中所述的方法，從2-氟-4-{2，2，2-三氟-1-[4-甲基-2-(6-三氟曱基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基-乙氧基甲基}-千腈(按照實施例30中所述的方法從2，2，2-三氟-1-[4-甲基-2-(6-三氟曱基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基1-乙醇和4-溴甲基-2-氟-芐腈衍生得到)得到3-(2-氟-4-{2，2，2-三氟-1-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基卜乙氧基甲基)-苯基)-4H-[l，2，4噁二唑-5-酮。將外消旋混合物用手性相色語法(ChiralpakAD-H/44)分離為它的對映體，洗脫劑為正庚烷:丙醇乙醇=8:1:1(用0.1。/。三氟乙酸預(yù)調(diào)節(jié)柱子)，Rt=9.51min和11.49min。C21H13F7N403S(534.42)，MS(ESI):535.2(M+H)。實施例323-(4-{2，2，2-三氟-1-4-曱基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基-乙氧基甲基卜苯基)-4H-[l，2，4噁二唑-5-酮按照實施例1中所述的方法，從4-{2，2，2-三氟-1-[4-甲基-2-(6-三氟曱基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-乙氧基甲基}-千腈(按照實施例30中所述的方法從2,2，2-三氟-1-[4-甲基-2-(6-三氟曱基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基-乙醇和可商購獲得的4-溴甲基-芐腈衍生得到)得到3-(4-{2，2，2-三氟-1-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基-乙氧基甲基)-苯基)-4H-[l，2，4]鳴二唑-5-酮。C21H14F6N403S(516.43)，MS(ESI):517.1(M+H+)。實施例333-(4-{1-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基-丙氧基甲基}-2-三氟曱基-苯基)-411-1,2,4？惡二唑-5-酮按照實施例1中所述的方法，從4-{1-[4-曱基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基-丙氧基甲基}-2-三氟甲基-千腈(按照實施例30中所述的方法從l-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基-丙烷-l-醇和4-溴曱基-2-三氟甲基-芐腈衍生)得到3-(4-{1-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基j-丙氧基甲基}-2-三氟甲基-苯基)-4H-[l，2，4噍二唑-5-酮。C23H18F6N403S(544.48)，MS(ESI):545.1(M+H+)。實施例343-(2-氯-4-{2，2，2-三氟-1-[4-曱基-2-(反式-l，4-三氟曱基-環(huán)己基)-噻唑-5-基-乙氧基甲基卜苯基)-4H-[l，2,4]巧悉二唑-5-西同按照實施例1中所述的方法，從2-氯-4-{2，2,2-三氟-1-[4-曱基-2-(4-三氟曱基-環(huán)己基)-噻唑-5-基卜乙氧基甲基}-節(jié)腈(按照實施例30中所述的方法從2，2，2-三氟-l-[4-曱基-2-(反式-l，4-三氟甲基-環(huán)己基)-噻唑-5-基]-乙醇和4-溴甲基-2-氯-芐腈衍生得到)得到3-(2-氯-4-{2，2，2-三氟-1-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-環(huán)己基)-噻唑-5-基卜乙氧基甲基}-苯基)-411-[1，2，41噁二唑-5-酮。C22H20C1F6N3O3S(555.93)，MS(ESI):556.0(M+H+)。實施例353-(2-氯-4-{2,2，2-三氟-1-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基-乙氧基曱基)-苯基)-4H-[l，2，4噁二唑-5-酮按照實施例1中所述的方法，從2-氯-4-{2，2，2-三氟-1-4-甲基-2-(6-三氟曱基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基卜乙氧基甲基}-千腈(按照實施例30中所述的方法從2，2,2-三氟-1-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-乙醇和4-溴甲基-2-氯-芐腈衍生得到)得到3-(2-氯-4-{2，2，2-三氟-1-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡咬-3-基)-噻唑-5-基-乙氧基甲基)-苯基)-4H-[l，2,4噁二唑-5-酮。C21H13C1F6N403S(550.87)，MS(ESI):550.97(M+H+)。實施例363-(8-{2，2，2-三氟-1-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基-乙氧基甲基〉-喹啉-5-基)-4H-[l，2，4]噁二唑-5-酮按照實施例1中所述的方法，從8-{2，2，2-三氟-1-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基卜乙氧基曱基}-會啉-5-甲腈(按照實施例30中所述的方法從2，2,2-三氟-1-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基卜乙醇和8-溴甲基-喹啉-5-曱腈衍生得到)得到3-(8-{2，2，2-三氟-1-[4-曱基-2-(6-三氟曱基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基I-乙氧基甲基)-喹啉-5-基)-4H-[l，2，4噁二唑-5-酮。C24H15F6N503S(567.47)，MS(ESI):568.0(M+H+)。實施例373-(2-氯-6-{2,2，2-三氟-1-[4-曱基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-乙氧基甲基)-吡啶-3-基)-4H-[l，2，4n惡二唑-5-酮按照實施例1中所述的方法，從2-氯-6-{2，2，2-三氟-1-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基-乙氧基曱基}-煙腈(按照實施例30中所述的方法從2，2，2-三氟-1-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基-乙醇和6-溴甲基-2-氯-煙腈衍生得到)得到3-(2-氯-6-{2，2，2-三氟-1-4-曱基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基-乙氧基甲基)-吡啶-3-基)-4H-[1,2,41悉二唑-5-酮。C20H12C1F6N5O3S(551.86)，MS(ESI):552.0(M+H+)。實施例383-(2-環(huán)丙基-4-{2,2，2-三氟-1-4-曱基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基l-乙氧基甲基}-苯基)-4H-1，2，4噁二唑-5-酉同2-環(huán)丙基-4-{2，2，2-三氟-1-[4-曱基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基-乙氧基曱基}-千腈將309mg2-溴-4-{2，2，2-三氟-1-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基-乙氧基甲基}-芐腈(按照實施例30中所述的方法從2，2，2-三氟-1-[4-曱基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基-乙醇和2-溴-4-溴甲基-千腈衍生得到)、32mg三環(huán)己基膦、148mg環(huán)丙基硼酸和470mgK3P04—水合物溶于4ml甲苯與0.4ml水的混合物。將反應(yīng)混合物用氬凈化，然后加入130mg乙酸把(II)。將反應(yīng)混合物在100。C下攪拌三小時。冷卻反應(yīng)混合物，加入100ml乙酸乙酯稀釋，通過珪藻土墊過濾。將濾液用25ml水洗滌兩次，然后用MgS04干燥。在真空中除去溶劑。將所得殘余物用反相HPLC純化，得到185mg2-環(huán)丙基-4-(2，2，2-三氟-l-[4-曱基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-乙氧基甲基}-芐腈。C23H17F6N30S(497.47)，MS(ESI):498.2(M+H+)。3-(2-環(huán)丙基-4-{2，2，2-三氟-1-[4-甲基-2-(6-三氟曱基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-乙氧基甲基)-苯基)-4H-[l，2，41喁二唑-5-酮按照實施例1中所述的方法，從2-環(huán)丙基-4-{2，2，2-三氟-1-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-乙氧基甲基}-芐腈得到3-(2-環(huán)丙基-4-{2，2，2-三氟-1-[4-曱基-2-(6-三氟曱基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-乙氧基甲基}-苯基)-411-[1，2，4巧惡二唑-5-酮。C24H18F6N403S(556.49)，MS(ESI):557.1(M+H)。實施例393-(2-環(huán)丙基-4-{2，2，2-三氟-1-4-曱基-2-(反式，1，4-三氟甲基-環(huán)己基)-噻唑-5-基-乙氧基甲基卜苯基)-4H-[l，2,4噁二唑-5-酮2-環(huán)丙基-4-{2，2，2-三氟-1-[4-曱基-2-(反式-l，4-三氟甲基-環(huán)己基)-噻唑-5-基-乙氧基甲基}-節(jié)腈將157mg2-溴畫4-{2，2，2畫三氟-1-[4-甲基-2-(4-三氟曱基-環(huán)己基)-瘞唑畫5畫基I-乙氧基甲基卜芐腈(按照實施例30中所述的方法從2，2，2-三氟-l-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-環(huán)己基)-噻唑-5-基1-乙醇和2-溴-4-溴甲基-千腈衍生得到)、8mg三環(huán)己基膦、32mg環(huán)丙基硼酸和237mgK3P04—7片合物'溶于2ml曱苯與0.2ml水的混合物。將反應(yīng)混合物用氬凈化，然后加入65mg乙酸鈀(II)。將反應(yīng)混合物在150°C下攪拌五小時。冷卻反應(yīng)混合物，加入100ml乙酸乙酯稀釋，通過硅藻土墊過濾。將濾液用25ml水洗滌兩次，然后用MgS04干燥。在真空中除去溶劑。將所得殘余物在硅膠上純化，洗脫劑為正庚烷乙酸乙酯=2:1，得到44mg2-環(huán)丙基-4-{2，2，2-三氟-1-[4-曱基-2-(反式-l，4-三氟曱基-環(huán)己基)-噻唑-5-基卜乙氧基甲基}-千腈。C24H24F6N20S(502.53)，MS(ESI):503.2(M+H+)，Rf(正庚烷乙酸乙酯=2:1)=0.28。3-(2-環(huán)丙基-4-{2，2，2-三氟-l-[4-甲基-2-(反式，l,4-三氟曱基-環(huán)己基)-噻唑-5-基-乙氧基甲基)-苯基)-4H-[l，2，4]噁二唑-5-酮按照實施例1中所述的方法，從2-環(huán)丙基-4-{2，2，2-三氟-1-4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-環(huán)己基)-噻唑-5-基-乙氧基甲基}-節(jié)腈得到3-(2-環(huán)丙基-4-{2，2，2-三氟-1-4-甲基-2-(反式，1，4-三氟甲基-環(huán)己基)-噻唑-5-基1-乙氧基曱基^苯基)-4H-[l，2，4I噁二唑-5-酮。C25H25F6N303S(561.55)，MS(ESI):562.1(M+H+)。實施例403-(4-{2,2-二氟-1-[4-曱基-2-(6-三氟曱基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基-丁氧基甲基〉-苯基)-4H-[l，2，4噍二唑-5-酮按照實施例l中所述的方法，從4-{2，2-二氟-1-[4-甲基-2-(6-三氟曱基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-丁氧基甲基}-節(jié)腈(按照實施例30中所述的方法從2，2-二氟-l-[4-曱基-2-(6-三氟曱基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基j-丁烷-l-醇和可商購獲得的4-溴曱基-芐腈衍生得到)得到3-(4-{2，2-二氟-1-4-曱基-2-(6-三氟甲基-吡咬-3-基)-噻唑-5-基-丁氧基曱基)-苯基)-4H-[l，2，4鳴二唑-5-酮。將外消旋混合物用手性相色鐠法(ChiralpakAD-H/54)分離為它的對映體，洗脫劑為正庚烷乙醇=5:2+0.1%三氟乙酸，Rt=6.50min和8.77C23H19F5N403S(526.49)，MS(ESI):527.0(M+H十)。實施例413-(2-氯-4-{2，2-二氟-1-[4-甲基-2-(6-三氟曱基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基卜丁氧基甲基}-苯基)-411-[1，2，4]噴、二唑-5-酮按照實施例1中所述的方法，從2-氯-4-{2，2-二氟-1-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基-丁氧基甲基}-節(jié)腈(按照實施例30中所述的方法從2，2-二氟-1-4-甲基-2-(6-三氟曱基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基-丁烷-l-醇和4-溴甲基-2-氯-芐腈衍生得到)得到3-(2-氯-4-{2，2-二氟-1-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-丁氧基曱基r苯基)-4H-[l,2，4]噁二唑-5-酮。C23H18C1F5N403S(560.93)，MS(ESI):561.1(M+H+)。實施例423-(4-{2，2-二氟-1-[4-甲基-2-(6-三氟曱基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基-丁氧基甲基〉-萘-l-基)-4H-[l，2，4]嗜、二唑-5-酮按照實施例1中所述的方法，從4-{2,2-二氟-1-4-曱基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基-丁氧基曱基}-萘-1-曱腈(按照實施例30中所述的方法從2，2-二氟-1-[4-曱基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基-丁烷-l-醇和4-溴甲基-萘-l-曱腈衍生得到)得到3-(4-{2，2-二氟-1-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基-丁氧基曱基卜萘-l-基)-4H-[l，2，4]噁二唑-5-酮。C27H21F5N403S(576.55)，MS(ESI):577.2(M+H+)。實施例433-(8-{2，2-二氟-1-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基-丁氧基甲基)-會啉-5-基)-4H-l,2，4p惡二唑-5-酮按照實施例1中所述的方法，從8-{2，2-二氟-1-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基1-丁氧基甲基}-喹啉-5-甲腈(按照實施例30中所述的方法從2，2-二氟-l-[4-甲基-2-(6-三氟曱基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-丁烷-l-醇和8-溴曱基-喹啉-5-曱腈衍生得到)得到3-(8-{2，2-二氟-1-4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基I-丁氧基甲基)-喹啉-5-基)-4H-[l，2，4I喁二唑-5-酮。C26H20F5N5O3S(577.54)，MS(ESI):578.2(M+H+)。實施例443-[4-(2-苯并[bl噻吩-2-基-4-曱基-噻唑-5-基甲氧基)-2-氯-苯基-2H-[l，2，4n悉二唑-5-酮將硼氫化鈉(1.2g，31.2mmol)小心地加入到2-溴-4-曱基-蓬唑-5-曱酸乙基酯(3，6g，15.6mmol)在乙醇(100mL)與7JC(1mL)中的溶液中，在室溫下攪拌十二小時。在減壓下小心地除去溶劑，將殘余物用乙酸乙酯吸收，用(2-溴-4-曱基-噻唑-S-基)-甲醇水洗滌。分離有機相，用MgS04干燥。在減壓下除去有機溶劑，得到3.2g(2-溴-4-甲基-噻唑-5-基)-曱醇，其不進行進一步純化即使用。C5H6BrNOS(208.08)，MS(ESI):208.0(M+H+)。甲磺酸2-溴-4-曱基-蓬哇-5-基甲基西旨■、ft曙、rti,向冰冷的(2-溴-4-甲基-噻唑-5-基)-甲醇(3.2g，15.6mmol)與三乙胺(3，2mL，23.4mmol)在二氯甲烷(80mL)中的溶液中緩慢加入甲磺酰氯(2.1g，18.7mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液。使混合物在該溫度下保持45分鐘，然后升溫至室溫。3小時后加入水(30mL)，將混合物用乙酸乙酯萃取。分離有機相，用MgS04干燥。在減壓下除去有機溶劑，得到3.0g甲磺酸2-溴-4-甲基-瘞唑-5-基甲基酯，其不進行進一步純化即使用。4-(2-溴-4-曱基-嚷哇-5-基曱氧基)-2-氯-節(jié)腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage160</formula>向2-氯-4-羥基-千腈(1.6g，10.1mmol)在無水二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液中小心地加入氫化鈉(486mg，12.1mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌20分鐘。加入曱磺酸2-溴-4-曱基-噻唑-5-基曱基酯(3.0g，10.1mmol)在干燥二曱基曱酰胺(5mL)中的溶液，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌。5h后將反應(yīng)混合物用100ml乙酸乙酯稀釋，小心地加入水(20mL)(注意形成H2)。分離各相，將有機相用MgS04干燥。在減壓下除去溶劑，將粗產(chǎn)物用反相HPLC純化，得到2.2g4-(2-溴-4-甲基-噻唑-5-基甲氧基)-2-氯-節(jié)腈。C12H8BrClN20S(343.63)，MS(ESI):343.0(M+H+)。4-(2-溴-4-曱基-噻唑-5-基甲氧基)-2-氯-N-羥基-節(jié)脒<formula>formulaseeoriginaldocumentpage160</formula>將4-(2-溴-4-曱基-噻唑-5-基曱氧基)-2-氯-節(jié)腈(200mg,0.6mmol)溶于4ml四氬呋喃與4ml曱醇的混合物。加入鹽酸羥胺(l.Og，14.6mmol)，然后加入2.1ml三乙胺。將反應(yīng)混合物在65。C下攪拌過夜。在真空中除去溶劑，將所得殘余物倒入水中，用乙酸乙酯萃取五次。合并有機萃取液，用鹽水洗滌，用MgS04干燥，在真空中蒸發(fā)溶劑，得到199mg4-(2-溴-4-曱基-瘞唑-5-基甲氧基)-2-氯-N-羥基-節(jié)脒，為油狀物。C12HllBrClN302S(376.66)，MS(ESI):376.0(M+H+)。3-[4-(2-溴-4-甲基-噻唑-5-基甲氧基)-2-氯-苯基-2H-l，2，4噁二唑-5-酮N一OH將4-(2-溴-4-甲基-噻唑-5-基曱氧基)-2-氯-N-羥基-千脒(199mg，0.5mmol)溶于6ml二氯曱烷。加入吡咬(55mg，0.7mmol)和氯甲酸苯酯(108mg，0.7mmo1)，將混合物在室溫下攪拌十分鐘。向混合物中加入25ml乙腈稀釋，加入0.4mll，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0十一碳-7-烯。將混合物在室溫下攪拌10分鐘。在真空中蒸發(fā)混合物，將所得粗物質(zhì)用反相HPLC純化，得到142mg3-[4-(2-溴-4-甲基-噻唑-5-基曱氧基)-2-氯-苯基-2H-[l，2，4噍二唑-5-酮，為無定形凍干物。C13H9BrClN303S(402.66)，MS(ESI):402.0(M+H+)。3-[4-(2-苯并[bj噻吩-2-基-4-甲基-噻唑-5-基甲氧基)-2-氯-苯基-2H-[l，2，4I嗜、二唑-5畫酮OH.OH。H>將3-[4-(2-溴-4-甲基-噻唑-5-基曱氧基)-2-氯-苯基-2H-[l，2，41噁二唑-5-酮(300mg,0.7mmol)、苯并[b]漆喻-2-硼酸(142mg，0.8mmol)與碳酸銫(730mg，2.2mol)在二甲基曱酰胺(5mL)和水(lmL)中的混合物用氬氣流脫氣15min。加入四-三苯膦-鈀(O)(34mg，0.03mmol),4吏混合物升溫至40。C達4小時。在減壓下除去溶劑，將殘余物用水(10mL)和乙酸乙酯(30mL)吸收。分離各相，水相另外用乙酸乙酯萃取兩次。合并有機相，用MgS04干燥，在減壓下除去溶劑。將粗產(chǎn)物用反相HPLC純化，得到147mg3-[4-(2-苯并[b噻吩-2-基-4-甲基-噻唑-5-基甲氧基)-2-氯-苯基卜2H-[l，2，4噁二唑-5-酮，為無定形凍干物。C21H14C1N303S2(455.95)，MS(ESI):456.0(M+H+)。實施例453-{2-氯-4-[4-甲基畫2畫(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-噻唑-5-基曱氧基-苯基)-2H-l，2，4I悉二唑-5畫酮按照實施例44中所述的方法，通過使3-[4-(2-溴-4-甲基-噻唑-5-基甲氧基)-2-氯-苯基-2H-[l,2,41噴、二唑-5-酮與l-曱基-4-(4，4，5，5-四甲基-l，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷)-lH-吡唑反應(yīng)得到3-(2-氯-4-4-甲基-2-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基)-2H-[l，2，4噁二唑-5-酮。C17H14C1N503S(403.84)，MS(ESI):404.1(M+H)。實施例463-[2-氯-4-(4-甲基-2-喹啉-8-基-噻唑-5-基甲氧基)-苯基]-211-[1，2，41喁二唑畫5-酮按照實施例44中所述的方法，通過使3-[4-(2-溴-4-甲基-蓬唑-5-基甲氧基)-2-氯-苯基-2H-[l，2，41噁二唑-5-酮與8-喹啉硼酸反應(yīng)得到3-[2-氯-4-(4-曱基-2-喹啉-8-基-噻唑-5-基曱氧基)-苯基卜2H-[l，2，4噁二唑-5-酮。C22H15C1N403S(450,91)，MS(ESI):451.1(M+H+)。按照方法D制備下列實施例實施例473-(2-曱氧基-4-{1-[4-甲基-2-(反式-l，4-三氟甲基-環(huán)己基)-喁唑-5-基-丙氧基〉-苯基)-4H-l，2，4-噁二唑-5畫酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage163</formula>2-曱氧基-4-{1-[4-甲基-2-(反式-l，4-三氟甲基-環(huán)己基)-噁唑-5-基卜丙氧基}-芐腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage163</formula>在5。C下，向0.7gl-[4-曱基-2-(4-三氟甲基-環(huán)己基)-噁唑-5-基]-丙烷-l畫醇在3mL二曱基甲酰胺中的溶液中加入113mg55%氫化鈉的礦物油混懸液。將反應(yīng)混合物在5。C下攪拌30分鐘。在5。C下將所得混合物緩慢加入到429mg4-氟-2-甲氧基-千腈在1mL二曱基甲酰胺中的溶液中。將所得混合物在5。C下攪拌，使溫度升至室溫。然后在微波照射下在密封試管中加熱至60。C達15分鐘。使其冷卻至室溫后，將混合物倒入水中，用二氯曱烷萃取。將有機萃取液用硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮。將粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜純化(梯度從庚烷100至庚烷50/乙酸乙酯50)，得到1.05g2-甲氧基-4-{1-[4-曱基-2-(反式-l，4-三氟曱基-環(huán)己基)-噁唑-5-基]-丙氧基}-千腈。C22H25F3N203(422.45)，MS(ESI):(M+H)423.4(M+H+)。]\-羥基-2-曱氧基-4-{1-[4-甲基-2-(反式-l，4-三氟曱基-環(huán)己基)-噁唑-5-基]-丙氧基}-千脒向1.07g2-甲氧基-4-{1-[4-曱基-2-(反式-1，4-三氟甲基-環(huán)己基)-噁唑-5-基-丙氧基}-芐腈在15mL甲醇中的溶液中加入7mL三乙胺，然后加入792mg鹽酸羥胺。將所得混合物在微波照射下在密封試管中加熱至140°C達30分鐘。使其冷卻至室溫后，將混合物倒入水中，用二氯甲烷萃取。將有機萃取液用硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮。將粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜純化(梯度從庚烷70/乙酸乙酯30至庚烷10/乙酸乙酯90)，得到450mgN-羥基-2-甲氧基-4-{1-[4-甲基-2-(反式-l，4-三氟甲基-環(huán)己基)-噁唑-5-基卜丙氧基}-芐脒。C22H28F3N304(455.48)，MS(ESI):456.0(M+H+)。3-(2-曱氧基-4-{1-[4-曱基-2-(反式-l，4-三氟曱基-環(huán)己基)-噁唑-5-基卜丙氧基〉-苯基)-4H-l，2，4-噴'二唑-5-酮在0。C下，向430mgN-羥基-2-甲氧基-4-(l-[4-曱基-2-(反式-l,4-三氟甲基-環(huán)己基)-噴、唑-5-基-丙氧基}-節(jié)脒在7mL四氫呋喃中的溶液中加入2.3mLN，N-二異丙基乙基胺，然后加入0.120mL氯甲酸苯酯。將所得混合物在0。C下攪拌5分鐘，然后倒入水中，用二氯曱烷萃取。將有機萃取液用硫酸4美干燥，過濾，在減壓下濃縮。將殘余物溶于7mL四氫呋喃和0.5mLN，N-二異丙基乙基胺。將所得溶液在微波照射下在密封試管中加熱至150。C達15分鐘。使其冷卻至室溫后，將混合物倒入水中，用二氯甲烷萃取。將有機萃取液用硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮。將粗產(chǎn)物用硅膠柱色鐠純化(庚烷50/乙酸乙酯50)，然后用二氯甲烷/二異丙基醚研制，得到210mg3-(2-甲氧基-4-{1-[4-曱基-2-(反式-1，4-三氟甲基-環(huán)己基)-噁唑iPr2NEt2)iPr2NE，MW、150。C-5-基-丙氧基}-苯基)-411-1，2，4-噁二唑-5-酮，為白色固體。C23H26F3N305(481.41)，MS(ESI):482.1(M+H、。將外消旋物用手性相超臨界流體色譜(ChiralpakAS,柱250x50mm，20jun)分離為它的對映體，以30%異丙醇/70%二氧化碳作為洗脫劑(136巴，流速300mL/min，UV230nm)。用分析型手性相超臨界流體色譜(ChiralpakAS，柱250x4.6mm，20nm)測定每種對映體的對映體過量，以15%異丙醇/85%二氧化碳作為洗脫劑(100巴，流速3mL/min，UV254nm):左旋對映體>99%ee，Rt=6.62min;右旋對映體>99%ee，Rt=11.0min。實施例483-{2-甲氧基-4-4-甲基-2-(反式-l，4-三氟甲基-環(huán)己基)-噻唑-5-基甲氧基卜苯基卜4H-l，2，4-噴、二唑-5-酮o按照針對3-(2-甲氧基-4-{1-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟曱基-環(huán)己基)-喁唑-5-基-丙氧基)-苯基)-4H-l，2，4-嗯二唑-5-酮所述的方法，從[4-曱基-2-(反式-l，4-三氟甲基-環(huán)己基)-噻唑-5-基j-曱醇和4-氟-2-曱氧基芐腈得到3-{2-甲氧基-4-[4-甲基-2-(反式-l，4-三氟曱基-環(huán)己基)-噻唑-5-基曱氧基]-苯基)-4H-l，2，4-悉二唑-5-酮。C21H22F3N304S(469.49)，MS(ESI):470.1(M+H)。實施例493-(2-曱氧基-4-{1-[4-甲基-2-(反式-l，4-三氟甲基-環(huán)己基)-噻唑-5-基-丙氧基〉-苯基)-4H-l，2，4-巧惡二唑-5-酮按照針對3-(2-甲氧基-4-{1-4-甲基-2-(反式-l，4-三氟甲基-環(huán)己基)-噁唑-5-基-丙氧基卜苯基)-4H-l，2，4-噁二唑-5-酮所述的方法，從l-[4-甲基-2-(反式-1,4-三氟甲基-環(huán)己基)-噻唑-5-基1-丙烷-l-醇和4-氟-2-甲氧基千腈得到3-(2-曱氧基-4-{1-[4-曱基-2-(反式-1,4-三氟甲基-環(huán)己基)-噻唑-5-基I-丙氧基)-苯基)-4H-l，2，4-噁二唑-5-酮。C23H26F3N304S(497.54),MS(ESI):498.1(M+H十)。將外消旋物用手性相超臨界流體色譜(ChiralpakAS-H，柱子250x21mm，5jun)分離為它的對映體，以15%甲醇/85%二氧化碳作為洗脫劑(流速:90mL/min，UV254nm)。通過分析型手性相超臨界流體色鐠(ChiracelAS，柱子250x4.6mm，5fim)測定每種對映體的對映體過量，以15%曱醇和含0.1%三乙胺的二氧化碳作為洗脫劑(100巴，流速3mL/min，UV254nm):左旋對映體>99%ee，Rt=6.77min;右4t對映體>99%ee，Rt=11.0min。實施例503-{5-氟-2-曱氧基-4-[4-曱基-2-(反式-l，4-三氟甲基-環(huán)己基)-噻唑-5-基甲氧基l-笨基)-4H-l，2，4-噴、二唑-5-酮按照針對3-(2-甲氧基-4-{1-[4-甲基-2-(反式-1,4-三氟甲基-環(huán)己基)-噁唑-5-基-丙氧基》-苯基)-4H-l，2，4-噁二唑-5-酮所述的方法，從[4-甲基-2-(反式-l，4-三氟甲基-環(huán)己基)-噻唑-5-基-甲醇和可商購獲得的4，5-二氟-2-甲氧基芐腈得到3-{5-氟-2-甲氧基-4-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-環(huán)己基)-噻唑-5-基曱氧基I-苯基)-4H-l，2,4-噁二唑-5-酮。C21H21F4N304S(487.48)，MS(ESI):488.1(M+H)。實施例513-(5-氟-2-甲氧基-4-{1-4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-環(huán)己基)-噻唑-5-基-丙氧基)-苯基)-4H-l,2，4-噁二唑-5-酮按照針對3-(2-甲氧基-4-{1-[4-甲基-2-(反式-l，4-三氟曱基-環(huán)己基)-噁峻-5-基]-丙氧基)-苯基)-4H-l，2,4-巧悉二唑-5-酮所述的方法，從l-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-環(huán)己基)-噻唑-5-基-丙烷-l-醇和可商購獲得的4,5-二氟-2-曱氧基芐腈得到3-(5-氟-2-曱氧基-4-{1-[4-曱基-2-(反式-l，4-三氟曱基-環(huán)己基)-噻唑-5-基l-丙氧基)-苯基)-4H-l，2,4-噁二唑-5-酮。C23H25F4N304S(515.53)，MS(ESI):516(M+H+)。將外消旋物用手性相超臨界流體色鐠(ChiralcelOJ-H，柱250x21mm，5pm)分離為它的對映體，以5%甲醇/95%二氧化碳作為洗脫劑(流速:90mL/min，UV230nm)。通過分析型手性相超臨界流體色譜(ChiralceIOJ，柱子250x4.6mm，10pm)測定每種對映體的對映體過量，以15%異丙醇/85。/。二氧化碳作為洗脫劑(100巴，流速3mL/min，UV230nm):第一個對映體92.4%ee，Rt=9.03min;第二個對映體>99%ee，Rt=12.48min。實施例523-{2-二氟甲氧基-4-[4-甲基-2-(反式-l，4-三氟甲基-環(huán)己基)-噻唑-5-基甲氧基-苯基)-4H-l,2,4-悉二唑-5-酮按照針對3-(2-甲氧基-4-{1-[4-曱基-2-(反式-l，4-三氟曱基-環(huán)己基)-噁唑-5-基l-丙氧基r苯基)-4H-l，2,4-噁二唑-5-酮所述的方法，從[4-甲基-2-(反式-l，4-三氟甲基-環(huán)己基)-噻唑-5-基1-甲醇和2-二氟甲氧基-4-氟-節(jié)腈得到3-{2-二氟甲氧基-4-[4-曱基-2-(反式-l,4-三氟甲基-環(huán)己基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基)-4H-l，2,4-嗜、二唑-5-酮。C21H20F5N3O4S(505.47),MS(ESI):506.0(M+H+)。實施例533-(2-二氟甲氧基-4-{1-4-甲基-2-(反式-l,4-三氟甲基-環(huán)己基)-噻唑-5-基-丙氧基)-苯基)-4H-l，2，4畫嗜、二唑畫5畫酮按照針對3-(2-甲氧基-4-{1-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-環(huán)己基)-噁唑-5-基l-丙氧基)-苯基)-4H-l，2，4-噁二唑-5-酮所述的方法，從l-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-環(huán)己基)-噻唑-5-基卜丙烷-l-醇和2-二氟甲氧基-4-氟-芐腈得到3-(2-二氟曱氧基-4-{1-[4-甲基-2-(反式-l，4-三氟甲基-環(huán)己基)-噻唑-5-基-丙氧基)-苯基)-4H-l，2，4-噁二唑-5-酮。C23H24F5N304S(533.52)，MS(ESI):534.1(M+H+)。實施例543-{2-二氟甲氧基-5-氟-4-[4-曱基-2-(反式-l，4-三氟曱基-環(huán)己基)-噻唑-5-基甲氧基-苯基)-4H-l，2，4-噁二唑-5-酮按照針對3-(2-甲氧基-4-{1-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-環(huán)己基)-噁唑-5-基卜丙氧基)-苯基)-4H-l，2，4-噁二唑-5-酮所述的方法，從[4-甲基-2-(反式-l，4-三氟曱基-環(huán)己基)-噻唑-5-基1-曱醇和2-二氟甲氧基-4，5-二氟-節(jié)腈得到3-{2-二氟甲氧基-5-氟-4-[4-曱基-2-(反式-l，4-三氟甲基-環(huán)己基)-噻唑-5-基曱氧基]-苯基》-4H-l，2，4-噁二唑-5-酮。C21H19F6N304S(523.46)，MS(ESI):524.1(M+H+)。實施例553-(2-二氟甲氧基-5-氟-4-{1-[4-曱基-2-(反式-l，4-三氟甲基-環(huán)己基)-噻唑-5-基卜丙氧基)-苯基)-4H-l，2,4-噴、二唑-5-酮按照針對3-(2-甲氧基-4-{1-[4-甲基-2-(反式-l，4-三氟甲基-環(huán)己基)-噁唑-5-基]-丙氧基)-苯基)-4H-l，2，4-噁二唑-5-酮所述的方法，從l-4-曱基-2-(反式-1，4-三氟甲基-環(huán)己基)-噻唑-5-基卜丙烷-l-醇和2-二氟甲氧基-4，5-二氟-芐腈得到3-(2-二氟曱氧基-5-氟-4-{1-[4-甲基-2-(反式-l,4-三氟甲基-環(huán)己基)-噻唑-5-基卜丙氧基)-苯基)-4H-l，2，4-噁二唑-5-酮。C23H23F6N304S(551.51)，MS(ESI):552.0(M+H+)。實施例563-{2-甲氧基-4-[2-(反式-l，4-三氟甲基-環(huán)己基)-4-(4-三氟甲基-哌啶-l-基甲基)-噻唑-5-基曱氧基卜苯基HH-l，2，4-喁二唑-5-酮按照針對3-(2-甲氧基-4-{1-[4-甲基-2-(反式-l，4-三氟甲基-環(huán)己基)-噁唑-5-基-丙氧基p苯基)-4H-l，2,4-嗜、二唑-5-酮所述的方法，從[2-(反式-1，4-三氟甲基-環(huán)己基)-4-(4-三氟曱基-哌啶-l-基甲基)-噻唑-5-基1-曱醇和4-氟-2-甲氧基芐腈得到3-{2-甲氧基-4-[2-(反式-l，4-三氟曱基-環(huán)己基)-4-(4-三氟甲基-哌啶-l-基甲基)-噻唑-5-基甲氧基-苯基卜4H-l，2，4-噁二唑-5-酮。C27H30F6N4O4S(620,19)，MS(ESI):621.2(M+H+)。實施例573-(2-曱氧基-4-{1-[2-(反式-1，4-三氟甲基-環(huán)己基)-4-(4-三氟甲基-哌啶-l-基曱基)-噻唑-5-基卜丙氧基)-苯基)-4H-l，2，4-噁二唑-5-酮按照針對3-(2-甲氧基-4-{1-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟曱基-環(huán)己基)-噁唑-5-基-丙氧基)-苯基)-4H-l，2，4-悉二唑-5-酮所述的方法，從l-[2-(反式-1,4-三氟甲基-環(huán)己基)-4-(4-三氟甲基-哌啶-1-基甲基)-噻唑-5-基1-丙烷-1-醇和4-氟-2-甲氧基芐腈得到3-(2-曱氧基-4-{1-[2-(反式-1，4-三氟甲基-環(huán)己基)_4-(4-三氟甲基-哌啶-l-基曱基)-噻唑-5-基-丙氧基)-苯基)-4H-l,2，4-噁二峻-5-酮。C29H34F6N404S(648.67)，MS(ESI):649.3(M+H+)。將外消旋物用手性相超臨界流體色鐠(ChiralpakAS-H，柱250x50mm，5fim)分離為它的對映體，以15%甲醇/85%二氧化碳作為洗脫劑(128巴，流速100mL/min，UV254nm)。通過分析型手性相超臨界流體色語(ChiracelAS-H，柱250x4.6mm，5nm)測定每種對映體的對映體過量，以15%甲醇/85%二氧化碳作為洗脫劑(100巴，流速3mL/min，UV254nm):第一個對映體>99%ee，Rt=4.24min;第二個對映體>99%ee，Rt=8.83min。實施例583-{5-氟-2-曱氧基-4-[2-(反式-l，4-三氟甲基-環(huán)己基)-4-(4-三氟曱基-哌啶-l-基甲基)-噻唑-5-基甲氧基I-苯基)-4H-l，2，4-噁二唑-5-酮0按照針對3-(2-甲氧基-4-{1-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟曱基-環(huán)己基)-噁唑-5-基-丙氧基)-苯基)-4H-l，2，4-嗜、二唑-5-酮所述的方法，從[2-(反式-1，4-三氟甲基-環(huán)己基)-4-(4-三氟曱基-哌啶-l-基曱基)-噻唑-5-基卜曱醇和可商購獲得的4,5-二氟-2-甲氧基芐腈得到3-{5-氟-2-曱氧基-4-[2-(反式-1，4-三氟曱基-環(huán)己基)-4-(4-三氟甲基-哌啶-l-基曱基)-噻唑-5-基甲氧基-苯基〉-4H-l，2,4-巧惡二唑-5-酮。C27H29F7N404S(638.61)，MS(ESI):639.2(M+H+)。實施例593-(5-氟-2-甲氧基-4-{1-[2-(反式-1，4-三氟甲基-環(huán)己基)-4-(4-三氟甲基-哌啶-l-基甲基)-噻唑-5-基-丙氧基)-苯基)-4H-l，2，4-噁二唑-5-酮按照針對3-(2-甲氧基-4-{1-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-環(huán)己基)-喁唑-5-基-丙氧基)-苯基)-4H-l，2,4-喁二唑-5-酮所述的方法，從l-2-(反式-1，4-三氟甲基-環(huán)己基)-4-(4-三氟曱基-哌啶-l-基甲基)-噻唑-S-基]-丙烷-l-醇和可商購獲得的4，5-二氟-2-甲氧基芐腈得到3-(5-氟-2-曱氧基-4-{1-[2-(反式-1，4-三氟曱基-環(huán)己基)-4-(4-三氟甲基-哌啶-l-基甲基)-噻唑-5-基-丙氧基}-苯基)-4H-l，2，4-悉二唑-5-酮。C29H33F7N404S(666.66)，MS(ESI):667.2(M+H+)。將外消旋物用手性相超臨界流體色語(ChiralcelOD，柱250x20mm，5nm)分離為它的對映體，以15%的75%甲醇/25%異丙醇混合物/85%二氧化碳作為洗脫劑(148巴，流速100mL/min，UV230nm)。通過分析型手性相超臨界流體色譜(ChiralpakOD，柱250x4.6mm，5jim)測定每種對映體的對映體過量，以10%的75%甲醇/25%異丙醇混合物/90%二氧化碳作為洗脫劑(100巴，流速3mL/min，UV230nm):第一個對映體>99%ee，Rt=4.99min;第二個對映體>99%ee，Rt=5.98min。實施例603-{2-二氟甲氧基-4-[2-(反式-l,4-三氟曱基-環(huán)己基)-4-(4-三氟曱基-哌啶-l-基曱基)-噻唑-5-基曱氧基l-苯基)-4H-l，2，4-噁二唑-5-酮按照針對3-(2-甲氧基-4-{1-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-環(huán)己基)-噁唑-5-基I-丙氧基)-苯基)-4H-l，2，4-嗜、二唑-5-酮所述的方法，從[2-(反式-1，4-三氟甲基-環(huán)己基)-4-(4-三氟曱基-哌啶-l-基甲基)-噻唑-5-基]-曱醇和2-二氟甲氧基-4-氟-芐腈得到3-{2-二氟曱氧基-4-[2-(反式-l，4-三氟甲基-環(huán)己基)-4-(4-三氟曱基-哌啶-l-基甲基)-噻唑-5-基曱氧基-苯基)-4H-l，2，4-噁二C21H20F5N3O4S(505.47)，MS(ESI):506.0(M+H十)。實施例613-(2-二氟甲氧基-4-{1-2-(反式-1，4-三氟甲基-環(huán)己基)-4-(4-三氟甲基-哌啶-1-基甲基)-噻唑-5-基-丙氧基}-苯基)-411-1，2，4-喁二唑-5-酮按照針對3-(2-甲氧基-4-{1-[4-曱基-2-(反式-l，4-三氟甲基-環(huán)己基)-噁唑-5-基-丙氧基)-苯基)-4H-l，2，4-噁二唑-5-酮所述的方法，從l-2-(反式-1，4-三氟甲基-環(huán)己基)-4-(4-三氟曱基-哌啶-l-基曱基)-噻唑-5-基卜丙烷-l-醇和2-二氟甲氧基-4-氟-爺腈得到3-(2-二氟甲氧基-4-{1-[2-(反式-1，4-三氟甲基-環(huán)己基)-4-(4-三氟甲基-哌啶-l-基甲基)-噻唑-5-基卜丙氧基}-苯基)-4H-l，2，4-5惡二唑-5-酮。峻畫5-酮C29H32F8N404S(684.65)，MS(ESI):685.1(M+H十)。實施例623-{2-二氟曱氧基-5-氟-4-[2-(反式-l,4-三氟甲基-環(huán)己基)-4-(4-三氟甲基-哌啶-l-基甲基)-噻唑-5-基甲氧基卜苯基〉-4H-l，2，4-噁二唑-5-酉同<formula>formulaseeoriginaldocumentpage174</formula>按照針對3-(2-甲氧基-4-{1-[4-甲基-2-(反式-l，4-三氟甲基-環(huán)己基)-噁唑-5-基-丙氧基)-苯基)-4H-l，2，4-噁二唑-5-酮所述的方法，從[2-(反式-1，4-三氟甲基-環(huán)己基)-4-(4-三氟甲基-哌啶-l-基曱基)-噻唑-5-基-甲醇和2-二氟甲氧基-4，5-二氟-芐腈得到3-{2-二氟甲氧基-5-氟-4-[2-(反式-l，4-三氟曱基-環(huán)己基)-4-(4-三氟曱基-哌啶-1-基曱基)-噻唑-5-基甲氧基I-苯基〉-4H-l，2，4-巧悉二唑-5-酮。C27H27F9N404S(674.59)，MS(ESI):675.1(M+H+)。實施例633-(2-二氟曱氧基-5-氟-4-{1-[2-(反式-1，4-三氟甲基-環(huán)己基)-4-(4-三氟甲基-哌咬-l-基曱基)-噻唑-5-基1-丙氧基)-苯基)-4H-l，2，4-噁二唑-5-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage174</formula>按照針對3-(2-甲氧基-4-{1-[4-曱基-2-(反式-l，4-三氟曱基-環(huán)己基)-噁唑-5-基-丙氧基)-苯基)-4H-l，2，4-嗜二唑-5-酮所述的方法，從l-[2-(反式-1，4-三氟甲基-環(huán)己基)-4-(4-三氟甲基-哌咬-1-基甲基)-噻唑-5-基-丙烷-1-醇和2-二氟甲氧基-4,5-二氟-千腈得到3-(2-二氟甲氧基-5-氟-4-{1-[2-(反式-1，4-三氟甲基-環(huán)己基)-4-(4-三氟甲基-哌咬-l-基甲基)-噻唑-5-基卜丙氧基}-苯基)-4H-l，2,4-悉二唑-5-酮。C29H31F9N404S(702.64)，MS(ESI):703.0(M+H+)。實施例643-(5-氟-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-{1-[2-(反式-1，4-三氟甲基-環(huán)己基)-4-(4-三甲基-哌啶-1-基甲基)-噻唑-5-基-丙氧基)-苯基)-4H-l，2，4-嗝二唑-5-酮按照針對3-(2-甲氧基-4-{1-[4-甲基-2-(反式-l，4-三氟甲基-環(huán)己基)-噁唑-5-基卜丙氧基)-苯基)-4H-l，2，4-嗜、二唑-5-酮所述的方法，從l-[2-(反式-1，4-三氟曱基-環(huán)己基)-4-(4-三氟甲基-哌咬-1-基甲基)-噻唑-5-基-丙烷-1-醇和4,5-二氟-2-(2,2，2-三氟-乙氧基)-千腈3得到3-(5-氟-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-{1-[2-(反式-1，4-三氟甲基-環(huán)己基)-4-(4-三氟曱基-哌啶-l-基曱基)-噻唑-5-基-丙氧基)-苯基)-4H-l，2，4-噍二唑-5-酮。C30H32F10N4O4S(734.66)，MS(ESI):735.0(M+H+)。按照方法A制備下列實施例實施例653-{2-氟-4-[4-曱基-2-(反式-l,4-三氟甲基-環(huán)己基)-噻唑-5-基曱氧基-苯基)-4H-l，2，4-^i二唑-5-酮WO2005/111003<formula>formulaseeoriginaldocumentpage176</formula>2-氟-4-[4-甲基-2-(反式-l，4-三氟甲基-環(huán)己基)-噻唑-5-基甲氧基卜節(jié)腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage176</formula>按照針對2-氯-4-[4-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基曱氧基-芐腈所述的方法，從[4-曱基-2-(反式-l，4-三氟甲基-環(huán)己基)-噻唑-5-基-甲醇和2-氟-4-羥基-芐腈得到2-氟-4-[4-曱基-2-(反式-l，4-三氟甲基-環(huán)己基)-噻唑-5-基甲氧基卜節(jié)腈。C19H18F4N20S(398.43)，MS(ESI):399.0(M+H+)。3-{2-氟-4-[4-曱基-2-(反式-l，4-三氟甲基-環(huán)己基)-噻唑-5-基甲氧基-苯基〉-4H-l，2，4-I二唑-5-酮o按照針對3-(2-甲氧基-4-{1-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟曱基-環(huán)己基)-噁唑-5-基-丙氧基)-苯基)-4H-l,2,4-嗜、二唑-5-酮所述的方法，從2-氟-4-[4-甲基-2-(反式-l，4-三氟甲基-環(huán)己基)-噻唑-5-基甲氧基卜芐腈得到3-{2-氟-4-4-曱基-2-(反式-l，4-三氟甲基-環(huán)己基)-噻唑-5-基曱氧基-苯基HH-l，2，4-噁二峻-5-酮。C20H19F4N3O3S(457.45)，MS(ESI):458.0(M+H+)。實施例663-(2-氟-4-{1-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-環(huán)己基)-噻唑-5-基卜丙氧基}-苯基)-4H-l，2,4-5惡二唑-5-酮0按照針對3-{2-氟-4-[4-曱基-2-(反式-l，4-三氟曱基-環(huán)己基)-噻唑-5-基甲氧基-苯基)-4H-l,2，4-噁二唑-5-酮所述的方法，從l-2-(反式-l，4-三氟甲基-環(huán)己基)-4-(4-三氟甲基-哌啶-l-基甲基)-噻唑-5-基卜丙烷-l-醇和2-氟-4-羥基-芐腈得到3-(2-氟-4-{1-[4-甲基-2-(反式-1，4-三氟甲基-環(huán)己基)-噻唑-5-基-丙氧基)-苯基)-4H-l，2，4-嗜、二唑-5-酮。C22H23F4N303S(485.50)，MS(ESI):486.1(M+H+)。將外消旋物用手性相HPLC(ChiralpakQN-AX，柱35x6cm，10jim)分離為它的對映體，以100%甲醇作為洗脫劑(流速103mL/min，UV254nm)。通過分析型手性相HPLC(Chiralpak50801，柱250x4.6mm，20[im)測定每種對映體的對映體過量，以2%曱醇/2%異丙醇/96%乙腈作為洗脫劑(3巴，流速3mL/min，UV254nm):右旋對映體>99%ee，Rt=5.21min;左旋對映體>99%ee，Rt=8.14min。實施例673-{2-氟-4-[2-(反式-l，4-三氟曱基-環(huán)己基)-4-(4-三氟甲基-哌啶-1-基曱基)-瘞唑-5-基曱氧基]-苯基)-4H-l，2，4-噁二唑-5-酮3-{2-氟-4-[2-(反式-1，4-三氟曱基-環(huán)己基)-4-(4-三氟甲基-哌啶-l-羰基)-噻喳-5-基甲氧基-苯基)-4H-l，2，4-噁二唑-5-酮按照針對3-{2-氟-4-[4-甲基-2-(反式-l，4-三氟甲基-環(huán)己基)-噻唑-5-基甲氧基-苯基)-4H-l，2，4-噁二唑-5-酮所述的方法，從[5-羥曱基-2-(反式-l，4-三氟甲基-環(huán)己基)-噻唑-4-基卜(4-三氟甲基-哌啶-l-基)-甲酮和2-氟-4-羥基-爺PPh,,DEAD腈得到3-{2-氟-4-[2-(反式-l，4-三氟甲基-環(huán)己基)-4-(4-三氟甲基-哌啶-l-羰基)-噻唑-5-基甲氧基-苯基卜4H-l，2，4-噁二唑-5-酮。C26H25F7N404S(622.57)，MS(ESI):623.0(M+H+)。3-{2-氟-4-[2-(反式-l，4-三氟甲基-環(huán)己基)-4-(4-三氟曱基-哌啶-l-基甲基)-噻哇-5-基甲氧基-苯基}-411-1，2，4-巧惡二唑-5-酮在室溫下，向140mg3-口-氟-4-[2-(反式-l，4-三氟甲基-環(huán)己基)-4-(4-三氟甲基-哌啶-l-羰基)-噻唑-5-基甲氧基-苯基)-4H-l，2，4-喁二唑-5-酮在3mL四氫呋喃中的溶液中加入1.1mL1M二異丁基氬化鋁的四氫呋喃溶液。將所得混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物倒在NaHS04水溶液和二氯甲烷上，用二氯甲烷萃取。合并有機萃取液，用硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮。將殘余物用制備型硅膠薄層色語純化(二氯曱烷93/丙酮7)，得到37mg3-{2-氟-4-[2-(反式-1，4-三氟甲基-環(huán)己基)-4-(4-三氟曱基-哌啶-1-基甲基)-噻唑-5-基曱氧基卜苯基HH-l，2，4-喁二唑-5-酮，為白色固體。C26H27F7N403S(608.58)，MS(ESI):609.1(M+H+)。實施例683-(2-氟-4-{1-[2-(反式-1，4-三氟甲基-環(huán)己基)-4-(4-三氟甲基-哌啶-l-基曱基)-漆唑-5-基-丙氧基)-苯基)-4H-l，2，4-噴、二唑-5-酮按照針對3-{2-氟-4-[2-(反式-l，4-三氟甲基-環(huán)己基)-4-(4-三氟甲基-哌啶-l-基甲基)-噻唑-5-基甲氧基-苯基)-4H-l，2，4-噁二唑-5-酮所述的方法，從[S-(l-羥基-丙基)-2-(反式-l，4-三氟曱基-環(huán)己基)-噻唑-4-基-(4-三氟甲基-哌啶-l-基)-甲酮和2-氟-4-羥基-千腈得到3-(2-氟-4-{1-[2-(反式-1，4-三氟甲基-環(huán)己基)-4-(4-三氟曱基-哌啶-l-基曱基)-噻唑-5-基-丙氧基}-苯基)畫4H-l，2，4畫巧惡二唑-5畫酮。C28H31F7N403S(636.64)，MS(ESI):637.1(M+H+)。按照方法J制備下列實施例實施例693-[4-[4-甲基-2-(反式-l，4-三氟甲基-環(huán)己基)-噻唑-5-基曱氧基]-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基I-4H-l，2,4-^惡二唑-5-酮在0。C下，向96jiL三氟乙醇溶液中緩慢加入1.31mL1M叔丁醇鉀的叔丁醇溶液。在0°C下將所得溶液緩慢加入到100mg3-{2-氟-4-[4-曱基-2-(反式-1，4-三氟甲基-環(huán)己基)-噻唑-5-基甲氧基-苯基卜4H-l，2，4-噁二唑-5-酮在4mL四氫呋喃中的溶液中。將所得混合物攪拌過夜，同時使溫度升至室溫，然后在微波照射下在密封試管中加熱至120。C達45分鐘。加入含有48jiL三氟乙醇和0.65mL1M叔丁醇鉀的叔丁醇溶液的溶液，將混合物在微波照射下在密封試管中加熱至120°C達20分鐘。在減壓下濃縮混合物，將殘余物用25mL乙酸乙酯和25mL水吸收。分離水層，用10mL乙酸乙酯萃取三次。將有機萃取液用硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮。將粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜純化(梯度從庚烷100至庚烷30/乙酸乙酯70)，然后用制備型硅膠薄層色譜純化(庚烷30/乙酸乙酯70)，得到24mg3-[4-[4-曱基-2-(反式-l，4-三氟甲基-環(huán)己基)-噻唑-5-基甲氧基卜2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基-4H-l，2，4-噁二唑-5-酮，為白色固體。C22H21F6N304S(537.48)，MS(ESI):538.0(M+H+)。權(quán)利要求1.式I化合物式I其中B是C(R4)或N；R1是H、鹵素、(C1-C8)烷基、(C0-C4)亞烷基-O-(C0-C4)亞烷基-H、(C3-C7)環(huán)烷基、SCH3、CN，其中烷基和亞烷基是未取代的或者被F取代1至5次；R2，R3，R4獨立地是H、鹵素、(C1-C8)烷基、(C0-C4)亞烷基-O-(C0-C4)亞烷基-H、SCH3、CN，其中烷基和亞烷基是未取代的或者被F取代1至5次；R2和R3與它們所鍵合的C-原子一起構(gòu)成(C6-C10)芳基-或(C5-C10)雜芳基環(huán)；X是O、S、S(O)、S(O)2、O-CH2、S-CH2、CH2-O、CH2-S；U和V中的一個是N，另一個是S或O；W是價鍵、(C1-C8)亞烷基、(C2-C8)亞烯基，它們是未取代的或者被OH和F單-、二-或三-取代；Y是價鍵、O、S、S(O)、S(O)2、N(R6)；R5是H、(C1-C8)烷基、(C0-C4)亞烷基-(C3-C13)環(huán)烷基、(C0-C4)亞<pbpnum="1"/>烷基-(C6-C14)芳基、(C2-C8)烯基、(C0-C4)亞烷基-(C3-C15)雜環(huán)烷基、(C0-C4)亞烷基-(C3-C15)雜環(huán)烯基、(C0-C4)亞烷基-(C5-C15)雜芳基，其中烷基和亞烷基可以被(C1-C4)烷基和O-(C0-C4)亞烷基-H單-、二-或三-取代，其中烷基和亞烷基可以被F取代1至5次，并且其中環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基和雜芳基被F、Cl、Br、CF3、(C1-C4)烷基和O-(C0-C4)亞烷基-H單-、二-或三-取代；R6是H、(C1-C8)烷基或(C2-C8)烯基，它們是未取代的或者被F和O-(C0-C4)-亞烷基-H單-、二-或三-取代；R5和R6與它們所鍵合的氮原子一起(Y＝N(R6))構(gòu)成(C3-C9)-雜環(huán)烷基、(C3-C9)-雜環(huán)烯基或(C5-C9)-雜芳基，其可以另外含有1至3個雜原子N、O、S，并且其是未取代的或者被F、CF3、(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、OH、CH2-OH、SO2-(C1-C4)烷基、CO-(C1-C4)烷基、CO-NH2、NH-CO-(C1-C4)烷基、(C6-C14)芳基和(C5-C15)雜芳基單-或二-取代；Z是價鍵、(C1-C8)亞烷基、(C2-C8)亞烯基、(C2-C8)亞炔基、(C1-C6)亞烷基-O-(C1-C6)烷基；A是(C3-C13)環(huán)烷基或(C4-C15)雜環(huán)烷基、(C4-C15)雜環(huán)烯基或(C5-C15)雜芳基環(huán)；R7，R8獨立地是H、鹵素、(C1-C8)烷基、(C0-C4)亞烷基-O-(C0-C4)亞烷基-H、SCF3、SF5、S(O)2CF3、O-(C6-C12)芳基、(C6-C12)芳基、NO2，其中烷基和亞烷基是未取代的或者被F單-、二-或三-取代，芳基是未取代的或者被鹵素、(C1-C4)烷基或O-(C1-C4)烷基單-、二-或三-取代；R9和R10獨立地是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C0-C6)亞烷基-(C6-C14)芳基、(C0-C6)亞烷基-(C5-C15)雜芳基、(C0-C6)亞烷基-(C3-C8)環(huán)烷基、(C0-C6)亞烷基-(C3-C8)環(huán)烯基，其中烷基和亞烷基是未取代的或者被F單-、二-或三-取代，芳基和雜芳基是未取代的或<pbpnum="2"/>者被鹵素、(C1-C4)烷基或O-(C1-C4)烷基單-、二-或三-取代；所有其立體異構(gòu)形式和任意比例的混合物，以及其生理學(xué)上可接受的鹽和互變異構(gòu)形式。2.權(quán)利要求1所述的式I化合物，其中B是C(R4)或N;Rl是H、卣素、(Cl-C8)烷基、(C0-C4)亞烷基-O-(C0-C4)亞烷基-H、(C3-C7)環(huán)烷基，其中烷基和亞烷基是未取代的或者被F單-、二-或三-取代；R2是H;R3是H或囟素；R4是H;R2和R3與它們所鍵合的C-原子一起構(gòu)成(C6)芳基-或(C5-C6)雜芳基環(huán)；X是O、OCH2;U和V中的一個是N，另一個是S或O;W是價鍵、(Cl-C5)亞烷基；Y是價鍵、O、翠6);R5是H、(Cl-C8)烷基、(C0-C4)亞烷基-(C6-C14)芳基；R6是H、(Cl-C8)烷基；R5和R6與它們所鍵合的氮原子一起(Y=N(R6))構(gòu)成(C3-C9)-雜環(huán)烷基，其是未取代的或者被CF3單取代；Z是價鍵、(Cl-C4)亞烷基、(C2-C4)亞烯基；A是(C3-C8)環(huán)烷基、(C5-C6)雜環(huán)烷基或(C5-C12)雜芳基環(huán)；R7是H、(Cl-C8)烷基、(C0-C4)亞烷基-O-(C0-C4)亞烷基-H、S(0)2CF3、(C6-C12)芳基，其中烷基和亞烷基是未取代的或者被F單-、二-或三-取代，芳基是未取代的或者被g素單-、二-或三-取代；R8是H;R9是H、(Cl-C6)烷基、(C0-C6)亞烷基-(C6-C14)芳基(C0-C6)亞烷基-(C5-C15)雜芳基，其中烷基和亞烷基是未取代的或者被F單-、二-或三-取代，芳基是未取代的或者被囟素單-、二-或三-取代；R10是H。3.權(quán)利要求1或2所述的式I化合物，其中B是CH或N;Rl是H、卣素、(Cl-C8)烷基、(C0-C4)亞烷基-O-(C0-C4)亞烷基-H、(C3-C7)環(huán)烷基，其中烷基和亞烷基是未取代的或者被F單-、二-或三-取代；R2，R4是H;R3是H或F;R2和R3與它們所鍵合的C-原子一起構(gòu)成(C6)-芳基或(C5-C6)雜芳基；X是O、OCH2;V是N且U是O、S;W是價鍵、(Cl-C4)亞烷基；Y是價鍵、O、翠6);R5是H、(Cl-C8)烷基、(C0-C4)亞烷基-(C6-C10)芳基，其中烷基和亞烷基可以被F、(Cl-C4)烷基和O-(C0-C4)亞烷基-H單-、二-或三-取代；R6是H、(Cl-C4)烷基；R5和R6與它們所鍵合的氮原子一起(Y=N(R6))構(gòu)成(C3-C6)-雜環(huán)烷基，其可以另外含有1個雜原子N或O，并且其是未取代的或者被F、CF3、CH3、OCH3和苯基單-或二-取代；Z是價鍵、(Cl-C4)亞烷基、(C2-C4)亞烯基；A是(C5-C8)環(huán)烷基或(C5-C10)雜環(huán)烷基、(C5-C10)雜環(huán)烯基或(C5-C10)雜芳基環(huán);R7，R8獨立地是H、閨素、(Cl-C8)烷基、(C0-C4)亞烷基-O-(C0-C4)亞烷基-H、(C6-C12)芳基、S(0)2CF3，其中烷基和亞烷基是未取代的或者被F單-、二-或三-取代，芳基被面素取代；R9是H、(Cl-C4)烷基、(C0-C4)亞烷基-(C6-C10)芳基、(C0-C4)亞烷基-(C5-C6)雜芳基，其中烷基、亞烷基、芳基和雜芳基是未取代的或者被F單-、二-或三-取代；R10是H。4.權(quán)利要求1至3所述的式I化合物，其中B是C(R4);Rl是H、卣素、(Cl-C8)烷基、(C0-C4)亞烷基-O-(C0-C4)亞烷基-H、(C3-C7)環(huán)烷基，其中烷基和亞烷基是未取代的或者被F單-、二-或三-取代；R2，R4是H;R3是H、F;X是O、S;V是N且U是O、S;W是價鍵、(Cl-C4)亞烷基；Y是價鍵、O、翠6);R5是H、(Cl-C8)烷基、(C0-C4)亞烷基-(C3-C6)環(huán)烷基、(C0-C4)亞烷基-(C6-C10)芳基、(C0-C4)亞烷基-(C4-C6)雜環(huán)烷基、(C0-C4)亞烷基-(C4-C6)雜環(huán)烯基、(C0-C4)亞烷基-(C5-C6)雜芳基，其中烷基和亞烷基可以被F、(Cl-C4)烷基和O-(C0-C4)亞烷基-H單-、二-或三-取代，其中環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基和雜芳基被F、CF3、(Cl-C4)烷基和O-(C0-C4)亞烷基-H單-、二-或三-取代；R6是H、(Cl-C4)烷基；R5和R6與它們所鍵合的氮原子一起(Y=N(R6))構(gòu)成(C3-C6)-雜環(huán)烷基、(C3-C6)-雜環(huán)烯基或(C5-C6)-雜芳基，其可以另外含有1個雜原子N或O，并且其是未取代的或者被F、CF3、CH3、OCH3、苯基和(C5-C6)雜芳基單-或二-取代；Z是價鍵、(Cl-C4)亞烷基、(C2-C4)亞炔基、(Cl-C4)亞烷基-0-(Cl-C4)烷基；A是(C5-C8)環(huán)烷基或(C5-C10)雜環(huán)烷基、(C5-C10)雜環(huán)烯基或(C5-C10)雜芳基環(huán)；R7，R8獨立地是H、卣素、(Cl-C8)烷基、(C0-C4)亞烷基-O-(C0-C4)亞烷基-H、(C6-C12)芳基，其中垸基和亞烷基是未取代的或者被F單-、二-或三-取代，芳基被閨素取代；R9和R10獨立地是H、(Cl-C4)烷基、(C0-C4)亞烷基-苯基、(C0-C4)亞烷基-(C5-C6)雜芳基。5.權(quán)利要求1至4所述的式I化合物，其中R1是H、F、Cl、CH3、OCH3、OCHF2、OCH2CF3或環(huán)丙基。6.權(quán)利要求1至5所述的式I化合物，其中Rl是OCH3、OCHF2或OCH2CF3。7.權(quán)利要求1至5所述的式I化合物，其中R1是H、F、Cl、CH3或環(huán)丙基。8.權(quán)利要求1至7所述的式I化合物，其中R2和R3是H。9.權(quán)利要求l至8所述的式I化合物，其中X是O或OCH2-。10.權(quán)利要求1至9所述的式I化合物，其中V是N且U是O;或者V是N且U是S。11.權(quán)利要求1至10所述的式I化合物，其中R5和R6與它們所鍵合的氮原子一起構(gòu)成(C3-C7)-雜環(huán)烷基，其可以另外含有1至2個雜原子N、O、S，其是未取代的或者被F、CF3、CH3或OCH3單-或二-取代。12.權(quán)利要求1至11所迷的式I化合物，其中Z是價鍵。13.權(quán)利要求1至12所述的式I化合物，其中R7是H、F、CH3、CH2CH3、CF3、OCH3、苯基；R8是H。14.權(quán)利要求1至13所述的式I化合物，其中R9是乙基、CF2CH2CH3、CF3、CH2-苯基、CH2-(4-F-苯基)、CH2-他咬基，R10是H。15.權(quán)利要求1至14所述的式I化合物，其中A是環(huán)己基，R7是4-CF3，R8是H，Rl是OCH3、OCH2CF3或-OCHF2。16.權(quán)利要求1至15所述的式I化合物，其中W是-CH2-，Y是價鍵，R5是H。17.權(quán)利要求1至16所述的式I化合物，其中B是C(R4);R1是H、F、Cl;R2，R3，R4是H;X是0或0-CH2;V是N;U是S;W是-CH2-;Y是價鍵；R5是H;Z是價鍵；A是吡啶基或環(huán)己基；R7是CF3;R8是H;R9是CH2-CH3、CF3、CF2-CH2-CH3、CH2-4F-苯基、CH2-吡咬基，R10是H。18.權(quán)利要求1至17所述的式I化合物，其中B是C(R4);Rl是OCH3、OCH2CF3或-OCHF2;R2，R4是H;R3是H或F;X是O;V是N;U是O或S;W是價鍵或-CH2-;Y是價鍵或翠6);R5是CH3;R6是CH3;R5和R6與它們所鍵合的氮一起構(gòu)成哌咬環(huán)，其被CF3取代；Z是價鍵；A是環(huán)己基；R7是4-CF3;R8是H;R9是H或乙基；R10是H。19.藥物，其包含一種或多種權(quán)利要求l至18中一項或多項所述的式I化合物。20.藥物，其包含一種或多種權(quán)利要求1至18中一項或多項所述的式I化合物和一種或多種對代謝紊亂或常常與之有關(guān)的障礙具有有利作用的活性物質(zhì)。21.藥物，其包含一種或多種權(quán)利要求1至18中一項或多項所述的式I化合物和一種或多種抗糖尿病藥。22.藥物，其包含一種或多種權(quán)利要求1至18中一項或多項所述的式I化合物和一種或多種脂質(zhì)調(diào)控劑。23.權(quán)利要求1至18中一項或多項所述的式I化合物用于治療和/或預(yù)防脂肪酸代謝障礙和葡萄糖利用障礙的用途。24.權(quán)利要求1至18中一項或多項所述的式I化合物用于治療和/或預(yù)防其中涉及胰島素抵抗的障礙的用途。25.權(quán)利要求1至18中一項或多項所述的式I化合物用于治療和/或預(yù)防糖尿病、包括預(yù)防與之有關(guān)的后遺癥的用途。26.權(quán)利要求1至18中一項或多項所述的式I化合物用于治療和/或預(yù)防血脂異常和它們的后遺癥的用途。27.權(quán)利要求1至18中一項或多項所述的式I化合物用于治療和/或預(yù)防可能與代謝綜合征有關(guān)的病癥的用途。28.權(quán)利要求1至18中一項或多項所述的式I化合物用于治療和/或預(yù)防中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的脫髓鞘障礙和其它神經(jīng)變性障礙的用途。29.權(quán)利要求1至18中一項或多項所述的化合物與至少一種其它活性化合物組合用于治療脂肪酸代謝障礙和葡萄糖利用障礙的用途。30.權(quán)利要求1至18中一項或多項所述的化合物與至少一種其它活性化合物組合用于治療其中涉及胰島素抵抗的障礙的用途。31.制備包含一種或多種權(quán)利要求1至18中一項或多項所述的化合物的藥物的方法，其包括混合活性化合物與藥學(xué)上適合的載體和將該混合物制成適于施用的形式。全文摘要本發(fā)明涉及表現(xiàn)出PPARδ激動劑活性的苯基-1，2，4-噁二唑酮衍生物的所有其立體異構(gòu)形式和任意比例的混合物以及其生理學(xué)上可接受的鹽和互變異構(gòu)形式。本發(fā)明描述了式(I)化合物，其中各原子團如所定義的那樣，以及它們生理學(xué)上可接受的鹽和它們的制備方法。這些化合物適合用于治療和/或預(yù)防脂肪酸代謝障礙和葡萄糖利用障礙以及其中涉及胰島素抵抗的障礙、中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的脫髓鞘障礙和其它神經(jīng)變性障礙。文檔編號A61K31/4245GK101272784SQ200680035936公開日2008年9月24日申請日期2006年9月26日優(yōu)先權(quán)日2005年9月29日發(fā)明者K·尚德羅斯,M·烏爾曼,M·格萊恩,P·伯恩納爾德里,S·凱爾,W·文德勒,嵐李申請人:塞諾菲-安萬特股份有限公司