專利名稱：：口腔崩解片的制作方法口腔崩解片
技術(shù)領(lǐng)域：
老年人或小兒吞咽能力差，因此服用片劑困難。希望開發(fā)上述老年人或小兒可容易地服用、對于具吞咽能力的成人也能在口腔內(nèi)快速崩解、幾乎感覺不到苦味就可服用的制劑，已知的有幾種制劑。
背景技術(shù)：
：制備口腔崩解片時，為了確保崩解性，通常使用糖類和/或崩解劑。作為公開含有糖類或崩解劑的口腔崩解片等的文獻例如有以下文獻。專利文獻l中記載含有藥物成分、赤蘚糖醇、結(jié)晶纖維素和崩解劑的口腔崩解片。專利文獻2中記載含有藥物成分、D-甘露醇、纖維素類和崩解劑的口腔崩解片。本文獻公開了優(yōu)選平均粒徑為30300/mi的D-甘露醇。專利文獻3中記載含有將成形性好的糖類作為粘合劑噴霧到成形性差的糖類上而得到的造粒物的口腔崩解片的制備方法。專利文獻4中記載通過將均勻分散有無機物和糖類的懸浮液噴霧干燥得到的粉末物質(zhì)和結(jié)晶纖維素或崩解劑一起壓片，可以得到口腔崩解片。另一方面，該文獻還記載將含有相同組成的單純混合物直接壓片所得的片劑硬度差。專利文獻5中記載通過向藥效成分中混合輕質(zhì)硅酸酐等表面改性基質(zhì)，并使用高速攪拌造粒機等進行表面改性，向如此操作而得到的表面改性粉末中加入崩解劑后直接壓片，可以得到口腔崩解片。還記載崩解劑最優(yōu)選部分預(yù)糊化淀粉和交聚維酮。專利文獻6中記載向含有水易溶性藥物的顆粒中混合崩解劑，再添加纖維素粉末和/或無機添加劑后進行壓片，可以得到崩解性良好的片劑。另外，非專利文獻l(協(xié)和化學(xué)工業(yè)抹式會社的小冊子(直接壓片用賦形劑無水磷酸氬鈣GS))中記載混合有結(jié)晶纖維素、無水^l酸氪輛、羧曱纖維素、1%重量硬脂酸鎂的制劑的數(shù)據(jù)。專利文獻l:日本特開平10-182436專利文獻2:日本特開2001-58944專利文獻3:WO95/20380專利文獻4:日本特開2000-86537專利文獻5:WO00/54752專利文獻6:日本特開2002-12540非專利文獻l:協(xié)和化學(xué)工業(yè)林式會社的小冊子(直接壓片用賦形劑無水磷酸氫鈣GS)專利文獻1和2是將口腔崩解片的處方中最常用的添加劑糖類和崩解劑混合縮短崩解時間的處方例。在專利文獻3、4和5的制劑中，為了提高崩解性和片劑硬度，必需追加制劑步驟，因此生產(chǎn)效率差。另外，專利文獻6中制劑的崩解時間遠遠超過3分鐘，沒有滿足作為口腔崩解片的崩解時間。非專利文獻l的制劑中，如上所述，記載混合有無水磷酸氫鈣、結(jié)晶纖維素、羧曱纖維素和潤滑劑硬脂酸鎂的片劑，但是硬脂酸鎂的混合量為1%重量，在加溫和增濕下片劑的崩解性有可能降低。
發(fā)明內(nèi)容發(fā)明所要解決的問題提供即使不混合糖類等可溶性添加劑，也具有適度的硬度、在口腔內(nèi)快速崩解且服用感良好，無需特殊的制劑機械，用現(xiàn)有設(shè)備就可生產(chǎn)的口腔崩解片。解決問題的方法發(fā)現(xiàn)通過將含有活性成分、結(jié)晶纖維素、無機賦形劑、作為崩解劑的特別^L羧曱纖維素和每片0.8。/o重量以下、優(yōu)選0.5%重量以下、更優(yōu)選O.1%重量以下的潤滑劑的粉末直接壓縮成形，可以得到顯示良好的崩解性、確保片劑硬度的口腔崩解片。上述情況下，通過以無水磷酸氫鈣作為無機賦形劑、作為潤滑劑的硬脂酸金屬鹽的混合量為每片0.8%重量以下、優(yōu)選0.5%重量以下、更優(yōu)選0.1%重量以下，特別是通過將活性成分、結(jié)晶纖維素、無水磷酸氫鈣、羧甲纖維素和每片0.1%重量以下的硬脂酸鎂混合，并且利用外部潤滑法進行壓縮成形，可以得到顯示良好的崩解性、確保片劑硬度的口腔崩解片。即，本發(fā)明涉及以下(1)(16):(1)片劑，其特征在于其中含有活性成分、結(jié)晶纖維素、無機賦形劑、羧甲纖維素和每片0.8%重量以下的潤滑劑；(2)上述(l)的片劑，其中無機賦形劑為無水^l酸氫鈣；(3)上述(1)或(2)的片劑，其中每片混合0.5。/。重量以下的潤滑劑；(4)上述(3)的片劑，其中每片混合0.1。/。重量以下的潤滑劑；(5)上述(1)~(4)中任一項的片劑，其中結(jié)晶纖維素的平均粒徑為10150戶；(6)上迷(2)(5)中任一項的片劑，其中無水磷酸氫鈣的堆密度為0.3~1.0g/mL;(7)上述(1)(6)中任一項的片劑，其中每片混合1~30%重量的羧甲纖維素；(8)上述(1)(7)中任一項的片劑，其中潤滑劑為硬脂酸金屬鹽；(9)上述(8)的片劑，其中硬脂酸金屬鹽為硬脂酸鎂；(10)上述(1)(9)中任一項的片劑，其中混合有甜味劑；(11)上述(10)的片劑，其中以白糖的甜度作為l時，甜味劑具有50倍以上的甜度；(12)上述(ll)的片劑，其中甜味劑為乙?；前匪徕?acesulfamepotassium)或三氯濕糖(sucralose);(13)上述(10)(12)中任一項的片劑，其中甜味劑的混合量為每片10%重量以下；(14)上述(1)(13)中任一項的片劑，其中潤滑劑的添加方法為外部潤滑法；(15)上述(14)的片劑，其中含有活性成分、結(jié)晶纖維素、無水磷酸氪鉤、羧曱纖維素和每片0.1%重量以下的硬脂酸鎂；(16)上述(1)(15)中任一項的片劑，該片劑為口腔崩解片。發(fā)明效果本發(fā)明的片劑，即使沒有水也可容易地服用，在口腔內(nèi)快速崩解，并且具有適度的硬度，服用感良好。因此，可以用作口腔崩解片。而且該片劑的制備方法簡便。"以含有活性成分、結(jié)晶纖維素、無機賦形劑、羧甲纖維素和每片0.8%重量以下的潤滑劑為特征的口腔崩解片"意思是指，通過含有活性成分、結(jié)晶纖維素、無機賦形劑、羧甲纖維素和每片0.8%重量以下的潤滑劑，來發(fā)揮本發(fā)明的效果(確保片劑具有良好的崩解性和適度的硬度)的制劑。以活性成分、結(jié)晶纖維素、無機賦形劑、羧甲纖維素和每片0.8%重量以下的潤滑劑作為必須構(gòu)成成分，并可以在不影響本發(fā)明效果的范圍內(nèi)含有其他添加劑。本發(fā)明的片劑中所使用的結(jié)晶纖維素例如有CeolusPHIOI、CeolusPHI02、CeolusPH301、CeolusPH302、AvicelPH-F20JP、CeolusKG802(旭化成工業(yè)(抹)制)、VIVAPUR(Grade105、101、103、301、102、112)、ARBOCELCGradeM80、P290、A300)、ProsolvSMCC50、ProsolvSMCC90(JRSPHARMA公司制)等。上述結(jié)晶纖維素可以單獨使用，也可以兩種以上結(jié)合使用。優(yōu)選片劑制備前的結(jié)晶纖維素的平均粒徑為10150Am,更優(yōu)選30130/mi,特別優(yōu)選為40120/mi。平均粒徑大于或小于上述平均粒徑時，有可能片劑的硬度降低或崩解時間延遲。具體優(yōu)選CeolusPH102(旭化成工業(yè)(4朱)制，平均粒徑約100辯)。本發(fā)明的片劑中所使用的無機賦形劑的例子有無水磷酸氫鈣、硅酸鋁鎂、合成水滑石、沉淀碳酸4丐、碳酸鎂，特別優(yōu)選為無水磷酸氫鈣，其例子有無水磷酸氫鈣GS(協(xié)和化學(xué)工業(yè)抹式會社制)、Fujicalin(富士化學(xué)工業(yè)抹式會社)、輕質(zhì)無水磷酸氫鈣(協(xié)和化學(xué)工業(yè)林式會社制)、重質(zhì)無7jc磷酸氫4丐(協(xié)和化學(xué)工業(yè)林式會社制)等。上述無機賦形劑可以單獨使用，也可以兩種以上結(jié)合使用。優(yōu)選片劑制備前的無機賦形劑的堆密度為0.301.0g/mL,更優(yōu)選0.5~1.0g/mL,特別優(yōu)選為0.61.0g/mL。當(dāng)無機賦形劑的堆密度低于或高于該堆密度時，片劑的硬度有可能下降、崩解時間有可能延遲。具體優(yōu)選無水-疇酸氫鉤GS(協(xié)和化學(xué)工業(yè)抹式會社制，堆密度為0.71~1.0g/mL)。本發(fā)明的片劑中，結(jié)晶纖維素和無機賦形劑無水磷酸氫鈣的含量可以容易地確定。例如，將所需量的結(jié)晶纖維素、無水磷酸氫鈣、羧甲纖維素和活性成分適當(dāng)混合后進行壓縮成形，通過確認(rèn)硬度和崩解性，可以容易地判別其含量是否合適。由于結(jié)晶纖維素和無機賦形劑的含量還取決于活性成分的物理性質(zhì)，因此優(yōu)選象上述那樣適當(dāng)確定。特別優(yōu)選相對于片劑總重量使用30~99.9%重量的結(jié)晶纖維素和無機賦形劑。特別優(yōu)選使用5099.9%重量的結(jié)晶纖維素和無機賦形劑。為上述含量時不易受到活性成分的物理性質(zhì)的影響，本發(fā)明制劑顯示特別良好的崩解速度和片劑硬度。另外，結(jié)晶纖維素與無水磷酸氫鈣的混合比也優(yōu)選象上述那樣適當(dāng)確定。結(jié)晶纖維素與無水磷酸氫鈣的重量比只要為8:22:8的范圍即可。重量比在上述范圍內(nèi)，可以得到具有良好的崩解速度和片劑硬度的口腔崩解片。若結(jié)晶纖維素的混合比例高于上述值，則由于結(jié)晶纖維素不光滑，食感有可能下降；若結(jié)晶纖維素的混合比例低于上述值，則片劑硬度有可能下降。優(yōu)選結(jié)晶纖維素和無水磷酸氫鈣以重量比5:5~3:7的比例混合的片劑，更優(yōu)選為結(jié)晶纖維素和無水;粦酸氬釣以重量比約4:6的比例混合的片劑?；钚猿煞值闹亓靠梢詾槿我獾牧?，相對于片劑總重量為0.150%重量，優(yōu)選為0.1~40%重量，更優(yōu)選為0.1~30%重量。該情況下，不易受到活性成分的物理性質(zhì)的影響，本發(fā)明制劑顯示特別良好的崩解速度和片劑硬度。本發(fā)明的片劑中所使用的崩解劑優(yōu)選羧甲纖維素。羧甲纖維素的別名為羧曱基纖維素。羧曱纖維素只要符合日本藥局方第14改正標(biāo)準(zhǔn)即可。具體有NS-300(五德藥品株式會社)。羧甲纖維素的含量為每片130%重量，優(yōu)選525%重量，更優(yōu)選為7.5~20%重量。若比上述混合量少，則片劑的崩解時間有可能變長；若比上述混合量多，則片劑的硬度有可能下降。本發(fā)明的片劑中所使用的潤滑劑有蔗糖脂肪酸酯、滑石粉、含水二氧化硅、硬脂酸金屬鹽等，優(yōu)選為硬脂酸金屬鹽。硬脂酸金屬鹽的例子有硬脂酸鎂、硬脂酸鈣等。優(yōu)選為硬脂酸鎂。硬脂酸金屬鹽的含量為每片0.8%重量以下，優(yōu)選0.5%重量以下，更優(yōu)選為0.1%重量以下。具體為0.0010.8%重量，優(yōu)選為0.001~0.5%重量，更優(yōu)選為0.0010.1%重量。大于上迷含量時，片劑的崩解時間有可能變長。本發(fā)明的口腔崩解片中所使用的活性成分可以使用任何活性成分。只要是可以口服給藥的活性成分即可，沒有特別限定。例如有抗生素、化療藥物、催眠鎮(zhèn)靜劑、抗;晴神病藥、抗焦慮藥、抗癲癇藥、解熱鎮(zhèn)痛消炎藥、抗震顫麻痹藥、精神神經(jīng)用藥、骨骼月M^弛藥、自主神經(jīng)用藥、鎮(zhèn)痙藥、強心藥、心律失常用藥、利尿藥、降壓藥、血管增強劑、血管收縮劑、血管擴張劑、高脂血癥用藥、鎮(zhèn)咳祛痰藥、支氣管擴張劑、止瀉藥、整腸劑、消化性潰瘍藥、健胃消食劑、抗酸劑、利膽劑、消化系統(tǒng)用藥、維生素劑、滋養(yǎng)強壯藥、肝膽疾病用藥、痛風(fēng)治療劑、糖尿病用藥、腫瘤用藥、抗組胺藥、生藥、骨質(zhì)疏;松癥用藥等。本發(fā)明的片劑，如果需要可以進一步含有片劑制備中通常所使用的各種添加劑。例如，相對于片劑總重量可以含有0.130%重量(優(yōu)選0.1~10%重量、特別優(yōu)選0.1~5.0%重量)的添加劑。上述物質(zhì)可以單獨或以任意比例混合使用。添加劑例如有甜味劑、矯味劑、香料、潤滑劑、粘合劑、助流劑、著色劑、包衣劑等。甜味劑意思是指包含糖類和糖醇在內(nèi)的糖質(zhì)和除此之外的非糖質(zhì)。本發(fā)明制劑由于不包含作為賦形劑的糖類和糖醇，因此難以使用糖類和糖醇來產(chǎn)生足夠的甜味。因此，在本發(fā)明的片劑、特別是口腔崩解片中，優(yōu)選與糖類、糖醇相比以少量就可感覺到強烈甜味的甜味劑，優(yōu)選非糖質(zhì)的天然甜味劑或合成甜味劑。具體有以白糖的甜度作為1時具有50倍以上甜度的甜味劑。例如有乙?；前匪徕洝⑺九撂?、糖精或其鹽、甘草酸或其鹽、甜葉菊或其鹽、三氯蔗糖、竹芋蛋白(thaumatin)等。甜味劑的含量為每片10%重量以下，優(yōu)選0.110%重量，更優(yōu)選為0.57.5%重量。矯味劑例如有抗壞血酸及其鹽、甘氨酸、氯化鈉、氯化鎂、鹽酸、稀鹽酸、枸櫞酸及其鹽、枸櫞酸酐、L-谷氨酸及其鹽、琥珀酸及其鹽、乙酸、酒石酸及其鹽、碳酸氫鈉、富馬酸及其鹽、蘋果酸及其鹽、水醋酸、肌苷酸二鈉、蜂蜜。香料包括被稱作增香劑的物質(zhì)，例如有甜橙香精、橙油、焦糖、樟腦、肉桂油、留蘭香油、草莓香精、巧克力香精、櫻桃香精、云杉油、松油、薄荷油、香草香料、苦味香精(bitteressence)、果香香料、薄荷香精、混合香料(mixflavor)、薄荷香料(mintflavor)、薄荷醇、檸檬粉末、檸檬油、玫瑰油等。粘合劑例如有阿拉伯膠、阿拉伯膠粉末、部分預(yù)糊化淀粉、明膠、瓊脂、糊精、支鏈淀粉、聚維酮、聚乙烯醇、乙基纖維素、羧曱基乙基纖維素、羧甲纖維素、羧甲纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥乙基曱基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素等。助流劑例如有含水二氧化硅、輕質(zhì)硅酸酐、重質(zhì)硅酸酐、氧化鈦等。著色劑例如有食品紅3號、食品黃5號、食品藍l號等食用色素；黃色氧化鐵、紅色氧化鐵、氧化鐵棕、氧化鐵黑、葉綠素銅、葉綠素銅鈉、核黃素、茶葉末等。包衣劑例如有聚乙烯醇、乙基纖維素、羧甲基乙基纖維素、羧甲纖維素、羧甲纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥乙基曱基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、PVA共聚物、丙烯酸乙酯.甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液、氨烷基甲基丙烯酸酯共聚物、歐巴代(opadry)、巴西棕櫚蠟、卡波普(聚羧乙烯)、干燥曱基丙烯酸共聚物、二甲氛基乙基曱基丙烯酸酯'甲基丙烯酸甲酯共聚物、硬脂醇、蟲膠、鯨蠟醇、羥丙基甲基纖維素醋酸琥珀酸酯、幾丙基曱基纖維素鄰苯二甲酸酯、富馬酸.硬脂酸.聚乙烯醇縮醛二乙氨基乙酸酯'羥丙基甲基纖維素混合物、聚乙烯醇縮醛二乙氨基乙酸酯、聚乙烯醇、甲基丙烯酸共聚物、2-甲基-5-乙烯基吡啶曱基丙烯酸酯'甲基丙烯酸共聚物等。上述成分只要在不損及本發(fā)明片劑的崩解性、成形性的范圍內(nèi)即可，通?？梢詥为毣蚧旌鲜褂萌我獾牧俊?yōu)選為以下組合結(jié)晶纖維素/無水石粦酸氫鈣/羧甲纖維素/硬脂酸鎂/乙?；前匪徕洝⒔Y(jié)晶纖維素/無水磷酸氫鈣/羧甲纖維素/硬脂酸鎂/乙?；前匪徕?薄荷油/含水二氧化硅、結(jié)晶纖維素/無7JC磷酸氫鈣/羧甲纖維素/硬脂酸鎂/三氯蔗糖、結(jié)晶纖維素/無水磷酸氫鈣/羧曱纖維素/硬脂酸鎂/三氯蔗糖/薄荷油/含水二氧化硅。使用上述組合的添加劑時，可以制備片劑的崩解時間短、片劑的硬度高、而且可以抑制苦味的口腔崩解片。在口腔崩解片中，通常使用糖類、糖醇作為賦形劑。而本發(fā)明的口腔崩解片實質(zhì)上是由活性成分、結(jié)晶纖維素和無機賦形劑形成的口腔崩解片。即，其特征在于在口腔崩解片中不包含通常所使用的作為賦形劑的糖類。在本發(fā)明的口腔崩解片中，蔗糖、葡萄糖、果糖、麥芽糖、乳糖等糖類不用作賦形劑。另外，本發(fā)明的口腔崩解片的特征在于在口腔崩解片中不包含通常所使用的作為賦形劑的糖醇。在本發(fā)明的口腔崩解片中，赤蘚糖醇、D-山梨醇、木糖醇、D-甘露醇、麥芽醇等糖醇不用作賦形劑。實施發(fā)明的最佳方式以下記載本發(fā)明的口腔崩解片的制備方法。具體的制備方法例如有稱取活性成分和制劑原料，用V型混合機等適當(dāng)?shù)幕旌蠙C混合，將所得片劑用混合粉末用后述的壓片機直接壓片來制備片劑的方法等。另外，為了得到片劑用混合粉末，可以采用以下方法使用攪拌造粒機進行強力混合的方法或使用粉碎機進行混合粉碎的方法；使用干法造粒機進行壓縮造粒的方法；或者根據(jù)需要使用分散或溶解有粘合劑的水、丙酮、乙醇、丙醇或它們的混合液進行濕法造粒的方法；以及分成兩組以上的不同組來制備片劑用混合粉末的方法等。制備片劑用混合粉末時，根據(jù)需要可以混合粘合劑、矯味劑、助流劑、潤滑劑、香料、甜味劑、著色劑等。另外，就壓縮成形而言，當(dāng)為本發(fā)明的處方時，即使使用少量的潤滑劑(每片0.8%重量以下，優(yōu)選0.5%重量以下、更優(yōu)選0.1%重量以下)，也可以采用普通壓片法(內(nèi)部混合法)或使?jié)櫥瑒┪皆趬浩瑱C的臼杵上的外部潤滑法。施行外部潤滑法的裝置有(一朱)菊水制作所制的ELSPl-型m等。減少潤滑劑的添加量時，可以進一步加快崩解速度，且片劑硬度提高，而且可以提高藥物的穩(wěn)定性。在向片劑用混合粉末中混合潤滑劑的普通方法、處方中，相對于100mg的片劑必需混合l3mg的潤滑劑，^f旦在本發(fā)明處方中，以每片0.8%重量以下、優(yōu)選0.5%重量以下、更優(yōu)選0.1。/。重量以下的少量潤滑劑就可壓片。特別是更優(yōu)選將活性成分、結(jié)晶纖維素、無水磷酸氫鈣、羧曱纖維素和每片0.1%重量以下的硬脂酸鎂混合，且潤滑劑的添加方法為外部潤滑法。上述方法中，特別優(yōu)選將實質(zhì)上包含活性成分、結(jié)晶纖維素、無水磷酸氫鈣、羧曱纖維素(添加甜味劑時，使用乙?；前匪徕浕蛉日崽?。添加香料時，使用薄荷油)的粉末通過內(nèi)部混合法、外部潤滑法進行成形。應(yīng)說明的是，在本發(fā)明中對活性成分和添加劑的粒徑?jīng)]有特別限定。將如此操作而得到的片劑用混合粉末例如使用進行外部潤滑壓片的裝置、單沖壓片機、旋轉(zhuǎn)式壓片機等，以200kg~1500kg的壓片壓力進行壓縮成形。若壓力低于該值，則片劑硬度不足，無法確保操作上所需的足夠硬度；若壓力高，則片劑崩解遲緩，因此不優(yōu)選。關(guān)于本發(fā)明的口腔崩解片的成形，可以采用任一種形狀，例如可以是圓形、橢圓形、球形、棒狀、環(huán)形等形狀的多層片、有核片等，還可以進一步通過包衣來形成覆膜。還可以附加用于提高識別性的標(biāo)記、文字等刻印以及分割用的切割線。如粉末.微粒)，之后將上述成分和這些制劑一起混合來制備片劑。這種情況下可以制備抑制了苦味的口腔崩解片。本發(fā)明的片劑作為口腔崩解片是有用的，在口腔內(nèi)通過唾液快速崩解，可以不殘留粗糙感地順滑地服用。本發(fā)明的口腔崩解片在口腔中的溶解時間通常為160秒，優(yōu)選140秒，進一步優(yōu)選130秒左右。另外，已知硬度(用片劑硬度計測定的測定值)一般為30~70N左右就不會有問題，但本發(fā)明的口腔崩解片的硬度為10200N，優(yōu)選為30150N左右。應(yīng)說明的是，該制劑還可以不必在口腔內(nèi)崩解就進行服用或者和水一起服用。實施例以下給出實施例和比較例來詳細說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不受限于此。對實施例和比較例得到的片劑按照下述試驗方法進行片劑硬度和崩解時間、感官試驗。(1)硬度試驗使用硬度測定專用機(ERWEKAInternationalAG制)進行測定。取IO片進行試驗，標(biāo)示其平均值。(以30N以上為基準(zhǔn))(2)崩解試驗根據(jù)第十四改正日本藥局方崩解試驗法測定6片的崩解時間，標(biāo)示其最大值。(以30秒以內(nèi)為基準(zhǔn))(3)口腔內(nèi)崩解試驗6名健康成人口含片劑，測定片劑在口腔內(nèi)的崩解時間。崩解時間的最大值如表所示。(以30秒以內(nèi)為基準(zhǔn))(4)感官試驗6名健康成人口含口腔崩解片，將服用時口腔內(nèi)的干燥感按下述評價基準(zhǔn)進行分類，選擇最多的評價。另外，含在口腔內(nèi)的片劑在試驗后吐出，并用水漱口。O:沒有感覺到干燥感?！?稍微感覺到干燥感。x:感覺到不舒服感。將表1的處方作為基本處方，制備各種片劑，并進行硬度試驗、崩解試驗和口腔內(nèi)崩解試驗，以研究l)崩解劑的種類、2)結(jié)晶纖維素的平均粒徑、3)無水磷酸氫鈣的堆密度和4)甜味劑的種類。(基本處方)[表l]成分混合量乙水楊胺10①崩解劑10②結(jié)晶纖維素31③無7)C磷酸氫釣47.6④甜味劑1.4硬脂酸鎂微量(O.l)總量(mg)100(片劑制備方法)按照表l記載的混合量稱取乙水楊胺、崩解劑、結(jié)晶纖維素、無水磷酸氫鈣和甜味劑，用聚乙烯袋混合，制作片劑用粉末。接著，使用裝備有外部潤滑裝置ELSPl-型III(菊水制作所制)的實驗用小型壓片機VELA5(菊水制作所制)，在每片吸附O.lmg以下的硬脂酸鎂的條件下制作每片100mg的片齊'j。此時杵的形狀為圓形，直徑使用6.5mm。(崩解劑的研究)(實施例l、比較例1~5)在實施例l、比較例15中，如表2所示，將改變了崩解劑種類的片劑用粉末壓片，評價該片劑的硬度、崩解時間、口腔內(nèi)崩解時間和口腔內(nèi)的干燥感。應(yīng)說明的是，結(jié)晶纖維素使用CeolusPH102(旭化成抹式會社制)、無水磷酸氫鈣使用無水磷酸氫鈣GS(協(xié)和化學(xué)林式會社制)、甜味劑使用乙?；前匪徕?NutrinovaJapan公司制)。以5~7kN的壓片壓力進行壓片。(實驗結(jié)果)實驗結(jié)果如表2所示。由該結(jié)果可知使用羧甲纖維素時，片劑的硬度高，崩解時間和口腔內(nèi)崩解時間短，口腔內(nèi)沒有千燥感。[表2]<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>羧曱纖維素NS-300(五德藥品抹式會社制)羧甲纖維素鈣ECG505(五德藥品抹式會社制)交聯(lián)羧甲纖維素鈉Ac-Di-Sol(旭化成抹式會社制).低取代幾丙基纖維素LHU(信越化學(xué)工業(yè)抹式會社制)羧甲基淀粉鈉EXPLOTAB(木村產(chǎn)業(yè)抹式會社制)交聚維酮PolyplasdoneXL(ISP公司制)(結(jié)晶纖維素的平均粒徑的研究)(實施例13)在實施例13中，如表2所示，將改變了結(jié)晶纖維素的平均粒徑的片劑的粉末成分壓片，測定該片劑的硬度、崩解時間和口腔內(nèi)崩解時間。應(yīng)說明的是，羧甲纖維素使用NS-300(五德藥品抹式會社制)、無水磷酸氫鈣使用無水磷酸氫鈣GS(協(xié)和化學(xué)林式會社制)、甜味劑使用乙?；前匪徕?NutrinovaJapan公司制)。片劑的制備方法和實施例1相同。(實驗結(jié)果)實驗結(jié)果如表3所示。由該結(jié)果可知使用任一粒徑的結(jié)晶纖維素，硬度、崩解時間和口腔內(nèi)崩解時間都滿足目標(biāo)值。特別是使用平均粒徑為100/mi的CeolusPH-102時，片劑的硬度高，崩解時間和口腔內(nèi)崩解時間均短。[表3]<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>實施例1:CeolusPH-102(旭化成林式會社制)實施例2:CeolusPH-lOl(旭化成林式會社制)實施例3:CeolusF20JP(旭化成林式會社制)(無水^疇酸氫鈣的堆密度的研究)(實施例l、4、5)在實施例l、4、5中，如表4所示，將改變了無水磷酸氫鈣的平均粒徑的片劑的粉末成分壓片，測定該片劑的硬度、崩解時間和口腔內(nèi)崩解時間。應(yīng)說明的是，羧甲纖維素使用NS-300(五德藥品抹式會社制)、結(jié)晶纖維素使用CeolusPH-102(旭化成抹式會社制)、甜味劑使用乙酰磺胺酸鉀(NutrinovaJapan公司制)。片劑的制備方法和實施例l相同。(實驗結(jié)果)實驗結(jié)果如表4所示。由該結(jié)果可知使用任一種堆密度的無水磷酸氫鈣，硬度、崩解時間和口腔內(nèi)崩解時間都滿足目標(biāo)值。特別是使用堆密度為0.85g/mL的無水磷酸氫鈣GS時，片劑的硬度高，崩解時間和口腔內(nèi)崩解時間均短。[表4]<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>實施例l:無7jc碼酸氫鉤GS(協(xié)和化學(xué)抹式會社制)實施例4:輕質(zhì)無7jc磷酸氫鈣(協(xié)和化學(xué)抹式會社制)實施例5:FujicalinSG(富士化學(xué)工業(yè)抹式會社制)(甜味劑的研究)(實施例l、6~9、30)在實施例l、6~9、實施例30中，如表5所示，將改變了甜味劑種類的片劑的粉末成分壓片，測定該片劑的硬度、崩解時間和口腔內(nèi)崩解時間。應(yīng)說明的是，羧曱纖維素使用NS-300(五德藥品抹式會社制)、結(jié)晶纖維素使用CeolusPH-102(旭化成株式會社制)、無水^疇酸氫鈣使用無水磷酸氬釣GS(協(xié)和化學(xué)抹式會社制)。片劑的制備方法和實施例l相同。(實驗結(jié)果)實驗結(jié)果如表5所示。由該結(jié)果可知上述甜味劑中，實施例30的含有甘草酸二鉀的片劑的崩解時間和口腔內(nèi)崩解時間長，崩解性差。混合有其他甜味劑(乙?；前匪徕洝⑺九撂?、甜葉菊、三氯蔗糖和竹芋蛋白)的片劑的硬度高，崩解時間和口腔內(nèi)崩解時間短。[表5]<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>實施例1:乙酰磺胺酸鐘(NutrinovaJapan公司制)實施例6:阿司帕坦(味之素公司制)實施例7:竹芋蛋白(三榮原F.F.I.公司制)實施例8:甜葉菊(丸善制藥公司制)實施例9:三氯蔗糖(三榮原F.F.I.公司制)實施例30:甘草酸二鉀(丸善制藥公司制)(片劑制備方法的研究)實施例1和10的處方如表6所示。施行以下兩種硬脂酸4美的添加方法將硬脂酸鎂吸附在杵臼上，使其僅存在于片劑表面的外部潤滑法；以及將硬脂酸鎂和粉末混合，硬脂酸鎂存在于整個片劑中的內(nèi)部混合法。測定按照上述兩種方法制作的片劑的硬度、崩解時間和口腔內(nèi)崩解時間。(片劑的制備方法)將硬脂酸鎂混合在片劑內(nèi)部(內(nèi)部混合)的實施例IO的片劑制備方法如下按照表6記載的混合量稱取乙水楊胺、羧曱纖維素、結(jié)晶纖維素、無水磷酸氬鈣、乙?；前匪徕?、硬脂酸鎂，用聚乙烯袋混合，再添加硬脂酸鎂進行混合后，制作片劑用粉末。接著，使用實驗用小型壓片機VELA5(菊水制作所制)制作每片100mg的片劑。此時杵的形狀為圓形，直徑使用6.5mm，以6kN的壓片壓力進行壓片。[表6〗<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>(實驗結(jié)果)實驗結(jié)果如表7所示。由該結(jié)果可知采用任一種硬脂酸鎂的添加方法均滿足硬度、崩解時間和口腔內(nèi)崩解時間的目標(biāo)值。特別是采用外部潤滑法制備的片劑的硬度高，崩解時間和口腔內(nèi)崩解時間短。[表7]<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>(潤滑劑添加量的研究)實施例1114、比較例6的處方如表8所示。測定潤滑劑硬脂酸鎂的添加量變化為O.lmg、0.3mg、0.5mg、0.8mg和l.Omg的片劑的硬度、崩解時間和口腔內(nèi)崩解時間。應(yīng)說明的是，實施例1114和比較例7的片劑制備方法和實施例10相同，壓片后使硬度為約60N。[表8]<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>實驗結(jié)果如表9所示。由該結(jié)果可知隨著硬脂酸鎂的添加量以0.1mg、0.3mg、0.5mg、0.8mg、1mg的量逐漸增加，崩解時間和口腔內(nèi)崩解時間趨于延遲。[表9]<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>(改變了潤滑劑添加量的片劑的經(jīng)時穩(wěn)定性試驗)將上述表8的成分以7kN的壓片壓力進行壓片，該片劑在4(TC、相對濕度75%的烘箱中放置9天后，測定片劑硬度和片劑的崩解時間。(實驗結(jié)果)實驗結(jié)果如表10所示。由該結(jié)果可知潤滑劑硬脂酸鎂的添加量為0.1mg、0.3mg、0.5mg、0.8mg時，片劑硬度為30N以上，崩解時間為30秒以下，均達到目標(biāo)值。而當(dāng)硬脂酸鎂的添加量為l.Omg時，片劑硬度不足30N,而且崩解時間為30秒以上。[表IO]<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>(潤滑劑種類的研究)實施例1518的處方如表11所示。測定改變了潤滑劑種類的片劑的硬度、崩解時間和口腔內(nèi)崩解時間。應(yīng)說明的是，實施例1518的片劑制備方法和實施例l相同，也是外部潤滑法，以6kN的壓片壓力進行制備。[表ll]實施例15實施例16實施例17實施例18乙7jC楊胺10101010羧甲纖維素10101010結(jié)晶纖維素31313131無水磷酸氫鈣47.647.647.647.6乙,胺酸卸1.41.41.41.4蔗糖脂肪酸酯0.1---滑石粉-0.1一含水二氧化硅--0.1畫畫2_0旨酸鎂一一—0.1總量(mg)100.1100.1100.1100.1(實驗結(jié)果)實驗結(jié)果如表12所示。由該結(jié)果可知即使改變潤滑劑的種類，硬度也高，崩解時間和口腔內(nèi)崩解時間短。[表12]實施例15實施例16實施例n實施例18妙(N)52.051.252.850.3崩解時間(秒)"788"7口腔內(nèi)崩解時間(秒)98910(羧曱纖維素添加量的研究)羧曱纖維素的添加量變?yōu)?mg(l。/。重量)、5mg(5。/。重量)、10mg(10%重量)、30mg(30。/。重量)的實施例1、19~21的處方如表13所示。實施例1、1921的制備方法和實施例1相同，也是外部潤滑法，以6kN的壓片壓力進行制備。[表13]<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>(實驗結(jié)果)實驗結(jié)果如表14所示。由該結(jié)果可知添加了1mg、5mg、10mg和30mg羧甲纖維素的片劑，硬度或崩解時間和口腔內(nèi)崩解時間都沒有問題，也沒有干燥感。[表14]<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>(活性成分添加量的研究)活性成分乙水楊胺的添加量變化為10mg(10%重量)、20mg(20%重量)、30mg(30%重量)、40mg(40%重量)和50mg(50%重量)的實施例1、2225的處方如表15所示。實施例1、2225的制備方法和實施例1相同，也是外部潤滑法，以6kN的壓片壓力進行制備。[表15]<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>(實-驗結(jié)果)實驗結(jié)果如表16所示。由該結(jié)果可知即使改變活性成分乙水楊胺的混合量，所有片劑的硬度也都高，崩解時間短。[表16]<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>(含有活性成分的粉末'微粒的制備方法)本粉末.微粒的處方如表17的顆粒劑所示。向2-型高速混合機(深江Powtec公司)中添加無水磷酸氫鈣和羧甲纖維素鈣，另外加入將預(yù)定量的藥物異丙安替比林懸浮在20。/。w/w的輕丙基曱基纖維素2910的水溶液中所得的溶液，進行攪拌造粒。造粒物用FL-MINI流化床造粒機(Freund產(chǎn)業(yè))干燥。應(yīng)說明的是，藥物與苦味抑制基質(zhì)的混合比以重量比(固體成分)計為1:3。藥物使用異丙安替比林(金剛化學(xué)公司制)，苦味抑制基質(zhì)羥丙基曱基纖維素2910使用TC-5EW(信越化學(xué)抹式會社制)，賦形劑使用無水磷酸氫鈣(協(xié)和化學(xué)公司制)。崩解劑使用羧甲纖維素4丐(五德藥品公司制)。20%\￥/\￥的羥丙基曱基纖維素2910水溶液在20。C時的粘度為5014000mPa-s。(片劑制備方法)按照表17記載的混合量稱取上述粉末.微粒、崩解劑、結(jié)晶纖維素、無水磷酸氫鈣、甜味劑，用V型混合機(抹式會社Dalton制)混合，制作片劑用粉末。接著，使用裝備有外部潤滑裝置ELSPl-型III(菊水制作所制)的實驗用小型壓片機旋轉(zhuǎn)式壓片機(菊水制作所制)，在每片吸附0,1mg以下的硬脂酸鎂的條件下制作每片100mg的片劑。此時桿的形狀為圓形，直徑使用6.5mm，壓片壓力為57kN。(使用了活性成分被包覆的粉末*微粒的處方的研究)(崩解劑的研究)考慮到使用活性成分被包覆的粉末.微粒進行壓片時片劑的硬度低或崩解時間和口腔內(nèi)崩解時間延遲，因此再次對崩解劑進行研究。(實施例26、比較例8~12)實施例26、比較例812中，以表17的處方為基本處方，將改變了崩解劑種類的片劑用粉末壓片，評價該片劑的硬度、崩解時間、口腔內(nèi)崩解時間和口腔內(nèi)的干燥感。[表17]<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>(實驗結(jié)果)實驗結(jié)果如表18所示。由該結(jié)果可知與表2—樣使用羧甲纖維素時，片劑的硬度高，崩解時間和口腔內(nèi)崩解時間短，口腔內(nèi)沒有干燥感。使用其他崩解劑時，口腔內(nèi)的崩解時間長，而且有干燥感。[表18]<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>(活性成分被包覆的粉末.微粒的添加量的研究)(片劑制備方法)實施例27的片劑處方如表19所示。除了異丙安替比林的添加量為2mg以外，與實施例26相同，但扦的直徑為7.0mm。[表19〗<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>(實驗結(jié)果)實驗結(jié)果如表20所示。由該結(jié)果可知即使增加活性成分的混合量，也與實施例26的lmg的片劑一樣，片劑的硬度高，崩解時間和口腔內(nèi)崩解時間短。[表20]<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>(香料添加的研究)(片劑制備方法)實施例28、29的片劑處方如表21所示。除了混合香料薄荷油和含水二氧化硅以外，與實施例26和27相同。[表21]<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>(實驗結(jié)果)實驗結(jié)果如表22所示。由該結(jié)果可知即使混合了香料，片劑的硬度也高，崩解時間和口腔內(nèi)崩解時間亦短。[表22]<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>(活性成分被包覆的粉末.微粒的藥物、添加劑的量的研究)(片劑制備方法)實施例31、32和33的片劑處方如表23所示。除了改變藥物和添加劑的添加量以外，與實施例28和29相同。[表23]<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>應(yīng)說明的是，實施例31、32和33的壓片機的杵直徑和壓片壓力如表24所示。[表24]<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>(實驗結(jié)果)實驗結(jié)果如表25所示。由該結(jié)果可知與實施例28和29—樣,片劑硬度均為30N以上，崩解時間為30秒以內(nèi)。[表25]<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>(藥物種類和添加量的研究)(利用粉末直接壓片法制備片劑的方法)片劑處方如表26、27和28所示。應(yīng)說明的是，藥物使用對乙酰氨基酚、鹽酸頭孢卡品伏酯(Cefcapenepivoxilhydrochloride)和鹽酸利馬扎封。片劑的制備方法如下按照表26、27和28記載的混合量稱取藥物、羧曱纖維素、結(jié)晶纖維素、無水磷酸氫鈣、乙酰磺胺酸鉀、硬脂酸鎂，用聚乙烯袋混合，制作片劑用粉末。接著，使用裝備有外部潤滑裝置ELSPl-型m(菊水制作所制)的實驗用小型壓片機VELA5(菊水制作所制)，在每片吸附O.lmg以下的硬脂酸鎂的條件下制作每片100mg的片劑。此時杵的形狀為圓形，直徑使用6.5mm,以6kN的壓片壓力進行壓片。[表26〗<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>(實驗結(jié)果)各種藥物的實驗結(jié)果如表29、30和31所示。由該結(jié)果可知越增加藥物量，片劑的硬度越下降，崩解時間越趨于變長，但是所有片劑的硬度均為30N以上，崩解時間均為30秒以內(nèi)。[表29]<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>[表30]<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>[表31]鹽酸利馬扎封<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>本發(fā)明的片劑制備步驟容易，且兼具制備時和保存時的強度，而且長期保存和穩(wěn)定性優(yōu)異。另外，由于該片劑在口腔內(nèi)快速崩解，因此可以作為老年人、小兒用的易服用制劑以及一般人用的安全制劑，與含有相同藥物的現(xiàn)有口服制劑一樣可以用于治療、預(yù)防各種疾病。權(quán)利要求1.片劑，其特征在于其中含有活性成分、結(jié)晶纖維素、無機賦形劑、羧甲纖維素和每片0.8％重量以下的潤滑劑。2.權(quán)利要求l的片劑，其中無機賦形劑為無水磷酸氫鈣。3.權(quán)利要求1或2的片劑，其中每片混合0.5%重量以下的潤滑劑。4.權(quán)利要求3的片劑，其中每片混合0.1%重量以下的潤滑劑。5.權(quán)利要求14中任一項的片劑，其中結(jié)晶纖維素的平均粒徑為10150/mi。6.權(quán)利要求2~5中任一項的片劑，其中無水^l酸氫鈣的堆密度為0.31.0g/mL。7.權(quán)利要求16中任一項的片劑，其中每片混合130%重量的羧甲纖維素。8.權(quán)利要求17中任一項的片劑，其中潤滑劑為硬脂酸金屬鹽。9.權(quán)利要求8的片劑，其中硬脂酸金屬鹽為硬脂酸鎂。10.權(quán)利要求1~9中任一項的片劑，其中混合有甜味劑。11.權(quán)利要求10的片劑，其中以白糖的甜度作為1時，甜味劑具有50倍以上的甜度。12.權(quán)利要求11的片劑，其中甜味劑為乙?；前匪徕浕蛉日崽恰?3.權(quán)利要求10~12中任一項的片劑，其中甜味劑的混合量為每片10%重量以下。14.權(quán)利要求1~13中任一項的片劑，其中潤滑劑的添加方法為外部潤滑法。15.權(quán)利要求14的片劑，其中含有活性成分、結(jié)晶纖維素、無水磷酸氫鈣、羧曱纖維素和每片0.1%重量以下的硬脂酸鎂。16.權(quán)利要求1~15中任一項的片劑，該片劑為口腔崩解片。全文摘要通過將活性成分、結(jié)晶纖維素、無機賦形劑、羧甲纖維素和每片0.8％重量以下的潤滑劑混合進行壓片或者采用外部潤滑法壓片，可以得到確保片劑硬度、而且顯示良好的崩解性的口味良好的口腔崩解片。文檔編號A61K9/20GK101277721SQ20068003654公開日2008年10月1日申請日期2006年8月8日優(yōu)先權(quán)日2005年8月10日發(fā)明者豐田智淳,今元千繪子,友田宜孝申請人:鹽野義制藥株式會社