專利名稱：：防濫用的微粒口服藥物形式的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及固體藥物微?？诜幬镄问?，其成分和結(jié)構(gòu)使其能夠避免其所含的藥物或獸藥用活性成分(AP)的濫用。這里所述的活性成分(AP)是藥物或獸藥用AP，例如麻醉產(chǎn)品類、鎮(zhèn)痛藥類或麻醉藥類。這些藥物活性成分的濫用可引起藥物成癮行為。根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語"AP"表示一種活性成分以及幾種活性成分的混合物。根據(jù)本發(fā)明，微粒藥物形式理解為任何形式，其中所述AP包含在小于1000的微粒中。這些含有所述AP的顆?？梢允怯糜诟倪M(jìn)所述AP釋放的包衣微粒。在后者中，微粒用例如聚合物膜包衣，所述聚合物膜在口服給藥后控制所述AP的釋放速率。
背景技術(shù)：
：介紹問題本發(fā)明的目的是防止固體藥物任何不恰當(dāng)?shù)氖褂?，有?quán)力的公共保健官方機(jī)構(gòu)正式批準(zhǔn)的治療使用除外。換句話說，目的是避免固體口服藥物的有意或無意的濫用。濫用主要在以下情形發(fā)生a)成癮行為(藥物成癮，興奮劑)，b)犯罪行為(化學(xué)服從)，c)由于粗心或由于影響病人的殘疾而未按照醫(yī)學(xué)建議(劑量)的方式使用藥品。在情形a(或甚至情形b)中，企圖濫用固體口服藥物的人通常努力從改進(jìn)釋放的形式提取所述AP，以獲得快速起效的形式，然后-通過壓碎將其轉(zhuǎn)化成粉狀形式以便于吸服或者吞服，-或者將其轉(zhuǎn)化成可用注射器注射的或可吞服的液體形式。從固體口服藥物制備液體形式涉及一個(gè)中間步驟，即這里所述AP的含水或有機(jī)提取。在提取前通常先壓碎。吸入或注射給藥的方式尤其適于藥物成癮者，因?yàn)檫@些方式能夠加強(qiáng)所述AP的效果，有利于其在短時(shí)間內(nèi)在組織中吸收。當(dāng)吸入經(jīng)壓碎獲得的粉末或者將其溶于水后注射，希望得到的所述AP興奮或者欣快效果以加劇的方式非常迅速地出現(xiàn)。目前，還有一種極其不受歡迎的行為影響著青少年們，這種行為涉及到鎮(zhèn)痛性AP(aAP)，尤其是嗎啡和阿片衍生物類。實(shí)際上，青少年們?yōu)樗麄兊木蹠?zhǔn)備一種含有羥考酮的伏特加雞尾酒，羥考酮容易用水和酒精從片劑中提取。這種方法就是把藥片壓碎并將粉末倒入一杯伏特加酒或水中，然后等上足夠的時(shí)間以充分提取嗎啡衍生物類，然后就可以攝入了。不按照用藥說明快速吞服藥品而在吞服前咀嚼藥品也可能造成固體口服藥物的濫用。與成癮行為(a)和犯罪行為(b)相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)是顯而易見的。有人指出通過注射濫用藥物的情況更糟因?yàn)橘x形劑可能是造成局部組織壞死、感染以及呼吸系統(tǒng)和心臟疾病的原因。至于和粗心和/或病人的殘疾有關(guān)的藥物濫用(c)，這也可能導(dǎo)致嚴(yán)重的后果。例如，吞服前咀嚼AP的改進(jìn)釋放形式使藥物轉(zhuǎn)化成立即釋放形式。因此，最好的情況也就是藥物在非常短的時(shí)間后就失效，最壞的情況就是產(chǎn)生毒性。因此，藥物濫用無疑是一個(gè)嚴(yán)重的公共健康問題，特別是固體口服藥物，尤其是基于鎮(zhèn)痛藥或麻醉藥的藥物的濫用。這種現(xiàn)象的不斷增多已經(jīng)越來越多地引起衛(wèi)生當(dāng)局的注意，尤其是美國和歐洲，它們越來越需要開發(fā)出能夠避免濫用的藥物形式?，F(xiàn)有技術(shù)專利US-B-6696088涉及多顆?？诜幬镄问剑赋銎淇梢钥篂E用。它包括改進(jìn)釋放形式的阿片激動劑AP的顆粒和含有阿片拮抗劑的顆粒。含有拮抗劑的形式被描述為在36h時(shí)間內(nèi)釋放的拮抗劑AP低于36%，優(yōu)選低于6.2%。兩種類型的顆粒相互分散。當(dāng)濫用發(fā)生時(shí)，壓碎微粒以提取所述阿片AP的結(jié)果是立即同時(shí)釋放出所述AP及其拮抗劑，由此限制所需濫用阿片的效果。在我們看來，所述發(fā)明基于使用所述AP以外的活性物質(zhì)，但尤其沒有建議一種減少影響壓碎或者減少提取所述AP的方案。專利申請US-A-2003/0068371描述了一種口服藥物制劑，含有阿片AP(羥考酮)、該AP的拮抗劑(納洛酮)和膠凝劑(如黃原膠)。具體地說，所述US專利申請公開了AP的基質(zhì)顆粒，其含有乳糖、黃原膠、聚維酮和一種基于EUDRAGITRS30D"三乙酸甘油酯/拮抗劑的外層包衣。膠凝劑的存在使得這種制劑具有粘性，因而不能通過鼻腔或者腸胃外給藥。在我們看來，這種答案是不恰當(dāng)?shù)?，因?yàn)楦鶕?jù)所述發(fā)明，拮抗劑的使用是尤其必要的。最后，這種制劑沒有抗壓碎措施，因此它可以被轉(zhuǎn)化為粉狀形式，然后成為經(jīng)鼻或經(jīng)口途徑濫用的對象。專利申請WO-A-03/013479描述了一種口服藥物制劑，其含有藥學(xué)有效量的阿片類鎮(zhèn)痛藥和阿片類拮抗劑(納曲酮)，以及一種苦味促進(jìn)劑。當(dāng)藥物成癮者壓碎藥片，就釋放出阿片及其拮抗劑。由此阿片的效力就被中和了。在我們看來，這個(gè)系統(tǒng)尤其不能防止用水而不以壓碎方式選擇性地提取阿片?？傮w說來，求助于拮抗劑，難以避免其缺點(diǎn)，即，使用者可能經(jīng)受的醫(yī)學(xué)風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)期治療效果受到抑制的風(fēng)險(xiǎn)。專利申請WO-A-2004/054542描述了一種半液體口服藥物形式。它采用了膠囊(如明膠膠囊)的形式，含有基質(zhì)相中的所述AP，所述基質(zhì)相由水不溶性高粘性液體(乙酸異丁酸蔗糖酯)和聚合物(乙酸丁酸纖維素)組成，它們應(yīng)該在液體相中形成網(wǎng)狀物。該制劑也可以任選含有改變所述藥物形式流變性的化合物，和溶劑。通過改變不同的化合物及制劑的濃度，作者聲稱他們能夠改變給藥予狗的AP(羥考酮堿)的血漿曲線。由于加入少量乙醇后，該制劑的粘性急劇下降，在我們看來，該參考文獻(xiàn)并沒有提供尤其是阻止注射濫用的方案。專利申請US-A-2003/0224051描述了用于改進(jìn)釋放羥考酮的滲透形式。這種形式由藥片組成，所述藥片含有羥考酮或其鹽的片芯、包封至少部分片芯的半透性膜和膜中釋放羥考酮的出孔。在水中浸泡例如至少12小時(shí)，可以容易地提取這種類型的片劑中的阿片。在我們看來，這種片劑還不是解決濫用問題合適的方案。專利申請EP-A-1293209公開了一種防濫用的固體口服藥物形式，用于包含在離子交換樹脂中的阿片衍生物(AP)的延長釋放。所得AP/樹脂復(fù)合物能夠使濫用者通過咀嚼、吸入或注射后獲得的血漿濃度限制在遠(yuǎn)低于其追求的治療濃度水平。所述AP/樹脂復(fù)合物采用基質(zhì)形式。在我們看來，根據(jù)所述的現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)，在藥物形式中并沒有提供防壓碎的措施。而且，這種藥物形式?jīng)]有任何對抗溶劑提取AP的措施。因此，盡管提取的時(shí)間長于所述AP的正常釋放時(shí)間，它不能阻止用溶劑提取AP。如果將這種口服藥物形式置于一杯水中達(dá)24小時(shí)，事實(shí)上所有的AP都提取出來了。專利申請US-A-2003/0118641和2005/0163856(=WO-A-01/08661)描述了多種口服藥物制劑，其用于由阿片化合物(鎮(zhèn)痛藥)及其鹽組成的AP的延長釋放。這些制劑應(yīng)該能阻止用常用溶劑提取AP的濫用。這種防濫用的制劑不包含拮抗劑，盡管為了變得更具有勸戒性，這種可能性可能會被注意到。這些制劑包含下述物質(zhì)的混合物-重量比40-65%的一種親水性基質(zhì)試劑(羥垸基纖維素)；-一種離子交換樹脂(顆粒小于50pm，重量比5-15%);-至少一種阿片類AP。加入常規(guī)的壓片添加劑后，混合物轉(zhuǎn)化成片劑。因此，這是一種宏觀的基質(zhì)系統(tǒng)，其含有與所述AP復(fù)合的離子交換樹脂顆粒，以及由增粘劑，優(yōu)選羥丙甲基纖維素構(gòu)成的防提取措施。在我們看來，這種系統(tǒng)能夠提高尤其是防濫用的效果。插入的專利文獻(xiàn)WO-A-2005/079760公開了一種藥物制劑，其由通過擠壓獲得的橡膠狀的AP微粒組成，其能夠使AP延長釋放并且具有防濫用的特性。這些擠壓出的微粒含有基質(zhì)，所述基質(zhì)由無活性的聚(丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯)共聚物EUDRAGITNE30D或NE40D組成。這種基質(zhì)含有所述AP(羥考酮)、另一種Eudragit、RSPO、一種增塑劑和一種潤滑劑。通過防壓碎措施以防止濫用，所述措施只涉及用于改進(jìn)釋放所述AP的基質(zhì)顆粒的橡膠性特征。在我們看來，并沒有提供對抗在溶劑介質(zhì)中提取所述AP的措施。在我們看來，現(xiàn)有技術(shù)至今還沒有提供滿意的防濫用方案，尤其是防止用水、酒精或其它適合飲用的溶劑對AP進(jìn)行濫用性提取的方案。
發(fā)明內(nèi)容在這些情況下，本發(fā)明的一個(gè)目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供新穎的固體口服藥物，如果可能，濫用該藥物將是困難的，尤其在上面指出的(a)(b)(c)的情形下，優(yōu)選不使用所述AP以外的具有藥學(xué)活性并因此對使用者有危險(xiǎn)的物質(zhì)，或AP抑制劑，如AP拮抗劑。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供新穎的固體口服藥物，如果可能，濫用該藥物將是困難的，尤其在上面指出的(a)(b)(c)的情形下，即使是在"長"時(shí)間液體提取所述AP(如鎮(zhèn)痛藥)后。按照本發(fā)明，"長"時(shí)間液體提取是指持續(xù)IO分鐘以上的提取。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供新穎的固體口服藥物，所述藥物通過短時(shí)間液體提取和/或壓碎防止濫用。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供新穎的固體口服藥物，具有以下特征-常規(guī)給藥條件下，這些固體口服藥物的治療效果長達(dá)例如l2或24小時(shí)；-任何濫用性提取所述AP(如鎮(zhèn)痛藥)的企圖會導(dǎo)致該藥轉(zhuǎn)化成一種形式，使得攝入后AP在血流中不可能被快速吸收。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供新穎的固體口服藥物，它-可以容易地給藥予難以吞服大藥片的病人，如患重病的病人、嬰兒或兒童；-能夠在一個(gè)或同樣的劑量單位結(jié)合幾種AP，即使這些AP不能互相配伍和/或不具有相同的釋放動力學(xué)參數(shù)；-可以以能在一天內(nèi)一次或多次給藥，以及能夠容易及獨(dú)立地調(diào)整不同AP的釋放速率和時(shí)間的形式存在。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供新穎的固體口服藥物，其體外溶出曲線獨(dú)立于AP的劑量。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供新穎的固體口服藥物，其通過防止將藥物轉(zhuǎn)化為治療限制以外的能夠從口、鼻腔和/或注射(靜脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi)等)攝入的形式而能夠避免其所含的AP性質(zhì)的欺騙性濫用。這將防止或者至少極大地減輕與不受歡迎的行為有關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供新穎的固體口服藥物，其能夠在避免濫用的同時(shí)保證經(jīng)歷正常隨訪的病人的治療質(zhì)量，尤其是與他的需求相一致的本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供新穎的固體口服藥物，其能夠在避免濫用的同時(shí)不影響所述藥物的藥理學(xué)性質(zhì)，不給正常用藥的病人帶來額外的風(fēng)險(xiǎn)，并且最后當(dāng)給藥時(shí)不降低病人的舒適感。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供新穎的固體口服藥物，其能夠在一天內(nèi)一次或多次給藥，并且限制由于AP的局部濃度過高造成組織損傷的風(fēng)險(xiǎn)。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供新穎的固體口服藥物，其可以采用多種蓋侖制劑形式，如片劑、袋裝粉劑、膠囊劑等。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供新穎的防濫用的固體口服藥物，其制備簡單而經(jīng)濟(jì)。發(fā)明概述為了達(dá)到這些目的，重新制定濫用藥物形式的一般問題是發(fā)明人的貢獻(xiàn)o如果研究活性成分不同的非法給藥模式，實(shí)際上似乎壓碎干燥形式通常是必須的步驟。通過鼻腔給藥濫用的情形中，干燥的藥物形式首先得轉(zhuǎn)化成適合吸入的粉狀。因此，藥物形式的壓碎無疑是必須的步驟。通過口服給藥延長釋放的干燥形式濫用的情形中，有必要將微?；蛩幤?xì)壓碎以加速活性成分的釋放。通過腸胃外給藥的濫用情形中，所述AP必須首先提取到液相中，所述液相實(shí)際上是水或有機(jī)溶劑，至達(dá)到足夠高的濃度以避免注射容量過大，如超過1ml。先進(jìn)行干燥形式的壓碎步驟使活性成分能夠溶解或懸浮，有利于之后的提取步驟。而且，在提取階段后，只有當(dāng)液體的粘性不太高(如低于或等于100mPa.s)時(shí)才能夠?yàn)E用。因此，干燥形式的壓碎也是所述藥物形式通過非胃腸道形式給藥濫用必須的步驟。用下列特征重新制定對抗濫用干燥藥物形式的問題是申請人的貢獻(xiàn)-首要的問題(a)防止壓碎含有AP的系統(tǒng)；-第二個(gè)的問題(b)在可能的提取后防止所述AP的濫用。這個(gè)新方法使得申請人意外驚喜地發(fā)現(xiàn)，在試圖防止濫用的藥物組合物中加入用于改進(jìn)釋放所述AP的包衣微粒形式的AP，是適當(dāng)?shù)?，且可任選地加入微?；蚍俏⒘Ｐ问降乃帉W(xué)上可接受的賦形劑，其作用的物理化學(xué)模式使其能夠阻止任何有意或無意的濫用行為，甚至使其不可能。因此，本發(fā)明主要涉及一種固體口服藥物形式，其特征在于，它包括防濫用措施，其特征在于至少部分它所含的所述AP包含在用于改進(jìn)釋放所述AP的包衣的微粒中，其特征還在于所述AP包衣微粒具有一包衣層(Ra)，其在確保改進(jìn)釋放所述AP的同時(shí)使所述AP包衣微粒能夠抵抗壓碎以避免濫用。本發(fā)明的藥物形式尤其解決了存在的主要問題，并且輔以物理化學(xué)手段，以有效、簡單和經(jīng)濟(jì)的方式滿足至少部分目的。所述物理化學(xué)手段對于正常使用者是完全無害的。它們是無藥理學(xué)活性的化合物，已被藥典和負(fù)責(zé)授予藥品上市許可的公共衛(wèi)生當(dāng)局批準(zhǔn)。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明的固體口服藥物形式除了防壓碎包衣層(Ra)外還含有至少一種增粘劑(Vb)，如果可能，所述增粘劑使從所述AP包衣微粒提取所述AP變得非常困難，以避免液體提取后的所述AP的濫用。根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語"增粘劑，，同時(shí)指一種增粘劑和多種增粘劑的混合物。發(fā)明詳述根據(jù)本發(fā)明，至少部分所述AP是改進(jìn)釋放的形式，即其形式為用于改進(jìn)釋放所述AP的包衣的微粒。本發(fā)明考慮的活性成分(AP)是藥用或獸藥用AP，例如麻醉產(chǎn)品類、鎮(zhèn)痛藥類或麻醉藥類。這些AP的濫用可引起成癮行為。根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語"AP，，表示一種活性成分以及幾種活性成分的混合根據(jù)本發(fā)明，"微粒形式，，理解為任何藥物形式，其中所述AP包含在小于1000pm的微粒中。這些含有所述AP的顆?？梢允歉倪M(jìn)AP釋放的用膜單獨(dú)包衣的微粒。在后者中，微粒例如用基于聚合物的膜包衣，所述膜控制所述AP的釋放速率。本發(fā)明中，"改進(jìn)釋放形式"指一種形式，其中至少一部分所述AP的釋放速率低于立即釋放形式的釋放速率。這部分可以是，例如1-100%，優(yōu)選10-100%，特別優(yōu)選30-100%。具體地說，改進(jìn)釋放可以是延長的和/或延緩的和/或以一個(gè)或多個(gè)釋放峰(脈沖)的形式。改進(jìn)釋放制劑是本領(lǐng)域已矢口的，可參考，例如Remington的Thescienceandpracticeofpharmacy,第19版，Mack出版公司，Pennsylvania,USA。本發(fā)明中，"立即釋放形式"指一種形式，其所含大部分所述AP的釋放時(shí)間相對短，即，在體外溶出試驗(yàn)中，pH值1.4-6.8范圍內(nèi)，至少70%的所述AP在1小時(shí)內(nèi)，優(yōu)選30分鐘內(nèi)釋放。本發(fā)明中的全部體外溶出特性按照歐洲藥典第4版中題為"固體口服劑型的溶出試驗(yàn)"的方法獲得SINK條件下進(jìn)行的II型溶出試驗(yàn)，溫度37°C，攪拌速度75rpm。因此，本發(fā)明的藥物制劑是用于改進(jìn)釋放所述AP的制劑。根據(jù)本發(fā)明，"藥物制劑"按照廣義理解，即，這個(gè)措辭還包括獸藥用和飲食用制劑。該藥物制劑還包括一種或多種用于立即釋放所述AP的形式。優(yōu)選地，本發(fā)明藥物制劑的結(jié)構(gòu)、外觀和組成都是新的，其存在形式可以是，例如片劑、袋裝粉劑、可重構(gòu)的多劑量袋裝混懸粉劑或者膠囊。AP包衣微粒優(yōu)選地，所述用于改進(jìn)釋放所述AP的微粒是每個(gè)微粒至少有一層包衣(含有例如至少一種聚合物)的微粒，所述包衣可以本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的技術(shù)沉積。該問題例如可參考例如以下著作，Buri、Puisieux、Doelker禾口Benoit的Formespharmaceutiquesnouvelles:aspectstechnologique，biopharmaceutiqueetnodical(新藥物劑型技術(shù)、生物藥劑學(xué)和醫(yī)學(xué)觀點(diǎn))，Lavoisier版，1985，175-227頁。換句話說，優(yōu)選這些包衣微粒，每個(gè)都由含有AP的內(nèi)核和含有至少一層包衣層的包衣組成，所述包衣層包封住內(nèi)核(優(yōu)選完全包住)并且支配所述AP的改進(jìn)釋放(優(yōu)選持續(xù)地)。這種釋放在所述AP包衣微粒和胃腸液接觸時(shí)開始。所述AP的未包衣微粒(即包衣前)可以是，例如-無活性內(nèi)核，覆蓋有至少一層含有AP的層；-或純AP的微粒；-或由支持賦形劑的基質(zhì)形成、包含所述AP的微粒。在支持性微粒的情況下，無活性內(nèi)核或者支持物可由蔗糖和/或蔗糖和/或葡萄糖和/或乳糖和/或蔗糖/淀粉混合物組成。無活性內(nèi)核或者支持物也可以是纖維素微球或任何其它藥學(xué)上可接受的賦形劑的顆粒。黃原膠、瓜爾膠、磷酸鈣或碳酸鈣的顆?？勺鳛闊o活性支持物的非限制性實(shí)例。它們的平均直徑可以是10-200微米、20-150微米或50-100微米?？梢詫⑦@些"儲庫"型的包衣微粒(或單獨(dú)包衣的微粒)比作小腸或者甚至是大腸內(nèi)的用于運(yùn)輸和釋放至少一種AP的載體?？商峒暗挠糜诟倪M(jìn)釋放所述AP的包衣微粒例子是以下專利文獻(xiàn)EP-B-0709087和WO-A-03/030878中描述的那些。AP微粒的包衣優(yōu)選地，所述AP包衣微粒含有至少一層包衣(Ra)，優(yōu)選只有一層包衣層(Ra)，其確保改進(jìn)釋放所述AP并且同時(shí)使所述AP包衣微粒能夠抵抗壓碎以避免濫用。特別優(yōu)選地，所述包衣層(Ra)按照以下方式設(shè)計(jì)如果發(fā)生壓碎，它能夠維持至少部分所述用于改進(jìn)釋放所述AP的包衣微粒的非立即(即改進(jìn)的)釋放。這里所指的壓碎可以是，例如濫用者通常所采用的技術(shù)進(jìn)行的壓碎，即，具體地說研杵/研缽、磨咖啡機(jī)、用兩個(gè)調(diào)羹壓、壓碎/嚼碎等。在一個(gè)有用的實(shí)施方式中，包衣層(Ra)按照以下方式設(shè)計(jì)如果發(fā)生壓碎，它能夠維持至少40%，優(yōu)選至少60%，特別優(yōu)選至少80%的所述用于改進(jìn)釋放所述AP的包衣微粒的改進(jìn)釋放。優(yōu)選地，防壓碎包衣層(Ra)包括-(Al)至少一種在腸胃液中不溶解的成膜(共)聚合物(Al);-(八2)至少一種在腸胃液中溶解的(共)聚合物(八2);-(A3)至少一種增塑劑(A3);-(A4)任選至少一種表面活性劑和/或潤滑劑和/或礦物和/或有機(jī)填充劑(A4)。根據(jù)本發(fā)明一個(gè)純粹說明性非限制性的選擇(Al)選自下組-水不溶性纖維素衍生物類，優(yōu)選乙基纖維素和/或乙酸纖維素，-丙烯酸聚合物類，如(甲基)丙烯酸和烷基(如甲基)酯的共聚物，丙烯酸和帶有至少一個(gè)季銨基團(tuán)的甲基丙烯酸酯的共聚物(優(yōu)選至少一種丙烯酸烷基(甲基)酯和三甲基銨乙基甲基丙烯酸酯氯化物的共聚物)，更準(zhǔn)確地說，該產(chǎn)品上市的商標(biāo)是EUDRAGITRS和/或RL，-聚乙酸乙烯酯類，-及其混合物；(A2)選自下組-含氮(共)聚合物類，優(yōu)選下組聚丙烯酰胺類、聚-N-乙烯基酰胺類、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)類和聚-N-乙烯基內(nèi)酰胺類，-水溶性纖維素衍生物類，-聚乙烯基醇類(PVA)，-聚環(huán)氧烷類，優(yōu)選聚環(huán)氧乙烷類(PEO)，-聚乙二醇類(PEG),-及其混合物；特別優(yōu)選PVP;(A3)選自下組-十六垸基醇酯類，-甘油及其酯類，優(yōu)選自以下亞組乙?；母视王ヮ悺斡仓岣视王?、三乙酸甘油酯和三丁酸甘油酯，-鄰苯二甲酸酯類，優(yōu)選自以下亞組鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二辛酯，-檸檬酸酯類，優(yōu)選自以下亞組檸檬酸乙酰基三丁酯、檸檬酸乙?；阴ァ幟仕崛□?、檸檬酸三乙酯，-癸二酸酯類，優(yōu)選自以下亞組癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯，-己二酸酯類，-壬二酸酯類，-苯甲酸酯類，-植物油類，-富馬酸酯類，優(yōu)選富馬酸二乙酯，-蘋果酸酯類，優(yōu)選蘋果酸二乙酯，-草酸酯類，優(yōu)選草酸二乙酯，-琥珀酸酯類，優(yōu)選琥珀酸二丁酯，-丁酸酯類，-十六垸基醇酯類，-水楊酸，-三醋精，-丙二酸酯類，優(yōu)選丙二酸二乙酯，-蓖麻油(特別優(yōu)選)，-及其混合物；(A4)選自下組-陰離子表面活性劑類，優(yōu)選自以下亞組脂肪酸類的堿金屬或堿土金屬鹽類，所述脂肪酸優(yōu)選硬脂酸和/或油酸，-和/或非離子型表面活性劑類，優(yōu)選自以下亞組-聚乙氧基化的油類，優(yōu)選聚乙氧基化的氫化蓖麻油，-聚氧乙烯/聚氧丙烯共聚物類，-聚乙氧基化的脫水山梨醇酯類，-聚乙氧基化的蓖麻油衍生物類，-硬脂酸鹽類，優(yōu)選硬脂酸鈣、鎂、鋁或鋅，-硬脂酰富馬酸鹽類，優(yōu)選硬脂酰富馬酸鈉，-山崳酸甘油酯，-滑石粉，-膠體二氧化硅，-氧化鈦、氧化鎂，-膨潤土，-微晶纖維素，-高嶺土，-硅酸鋁，-及其混合物。除了定義本發(fā)明包衣微粒的定性參數(shù)外，根據(jù)優(yōu)選的量化模式，能夠說明包衣層CRa)占包衣總重量的y。重量如下優(yōu)選15^A1S80，并且特別優(yōu)選60SA1^80;5^A2￡50，優(yōu)選10SA2^40，并且特別優(yōu)選1(^A2《5;1SA3^30，優(yōu)選2^A3《0，并且特別優(yōu)選5^A3^15;0$A4$40，優(yōu)選0^A4^30，并且特別優(yōu)選0^A4^20，百分?jǐn)?shù)的總和等于100。而且，例如以以下方式調(diào)整釋放速率-控制所述包衣(Ra)的厚度；-所述包衣(Ra)成分Al、A2、A3和任選的A4之間的重量比。優(yōu)選地，除了必要成分A1、A2、A3和任選的A4外，所述用于改進(jìn)釋放所述AP的包衣微粒的包衣可以含有本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的其它常規(guī)成分，例如，尤其是著色劑、顏料、防腐劑、調(diào)味劑等，及其混合物。包衣微粒上包衣(Ra)的另一個(gè)值得注意的特征是如下事實(shí)以％干重表示，包衣層(Ra)占包衣微粒的總重量的比例Tp為，Tp^l5%，優(yōu)選Tp為30-60，特別優(yōu)選40-60，非常特別優(yōu)選45-55或約50。不想被理論束縛住，這種相對高的包衣率使得包衣層(Ra)能夠確保改進(jìn)釋放所述AP并且同時(shí)使所述AP包衣微粒能夠?qū)箟核橐员苊鉃E用。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的AP包衣微粒的平均直徑小于或等于1000)im，優(yōu)選50-800nm，特別優(yōu)選100-600pm，并且非常特別優(yōu)選100-300pm，但這并不是限制本發(fā)明。除非另行指出，本發(fā)明所指的微粒直徑是體積平均直徑。關(guān)于所述包衣微粒的制備，用于沉積用于改進(jìn)釋放所述AP的包衣或沉積基于所述AP的活性層的技術(shù)是本領(lǐng)域己知的技術(shù)，例如空氣流化床中的噴涂包衣技術(shù)、濕法制粒技術(shù)、壓緊或擠壓/擠出技術(shù)。外層包衣在本發(fā)明的一個(gè)具體方式中，用于改進(jìn)釋放所述AP的所述包衣微粒的外層包衣以這樣的方式設(shè)計(jì)在片劑的生產(chǎn)中，它有助于維持至少部分用于改進(jìn)釋放所述AP的AP包衣微粒的改進(jìn)釋放。所述外層包衣由至少一種熔點(diǎn)為40°C-120°C，優(yōu)選45"C-100。C的可變形有機(jī)成分組成。在一個(gè)優(yōu)選方式中，所述外層包衣含有至少10%重量的可變形有機(jī)成分。具體地說，在本發(fā)明的一個(gè)方式中，所述外層包衣所含的可變形有機(jī)成分選自聚亞烯烴二醇類，特別優(yōu)選分子量為6000-20000D的聚乙二醇類。在另一個(gè)方式中，所述外層包衣的可變形有機(jī)成分是脂肪或脂肪類的混合物，例如選自下組含有氫化植物油的脂肪類、脂肪酸類、脂肪醇類、脂肪酸和/或脂肪醇酯類、聚烯烴類和礦物、植物、動物或合成蠟類，特別優(yōu)選脂肪酸酯類，如甘油二酯和甘油三酯及其混合物、山崳酸甘油酯和氫化蓖麻油、大豆油、棉籽油和棕櫚油。另一個(gè)方式中，所述外層包衣含有-一種礦物填充劑，例如二氧化硅或二氧化鈦，或一種有機(jī)填充劑，例如微晶纖維素，-和/或至少一種潤滑劑，例如硬脂酸鎂或苯甲酸鈉，-和/或至少一種親水性聚合物，如水溶性纖維素衍生物類、合成聚合物類，優(yōu)選聚乙烯基吡咯垸酮、丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物類或聚乙烯基醇類(PVA)，-和/或至少一種表面活性劑。優(yōu)選地，所述外層包衣占所述AP再包衣微?？傊亓扛芍氐?-50%，優(yōu)選10-30%，特別優(yōu)選約20%。術(shù)語"再包衣微粒"指的是AP包衣微粒，它還包括前面定義的外層包衣，即在片劑的生產(chǎn)中，有助于維持至少部分用于改進(jìn)釋放所述APAP包衣微粒的改進(jìn)釋放的外層包衣。外層包衣的其它信息可在公開的專利申請WO-A-03/077888中發(fā)現(xiàn)。增粘劑(Vb)優(yōu)選地，所述增粘劑(Vb)選自溶解于至少一種以下溶劑的那些水、醇類、酮類及其混合物，所述增粘劑(類)能夠提高提取液的粘性以阻止濫用，尤其注射濫用。"水"理解為任何含水溶劑，如嚴(yán)格意義上的水或任何含水溶液，例如有機(jī)溶劑(如乙酸)的水溶液、鹽水、蘇打水或飲料。"醇類"理解為任何醇類本身或者與其它醇的混合物。"酮類"理解為任何酮類本身或者與其它酮的混合物。特別優(yōu)選地，所述增粘劑(Vb)選自以下聚合物組-聚丙烯酸類及其衍生物，和/或-聚烯烴二醇類(如聚乙二醇)，和/或-聚氧烯烴類(如聚環(huán)氧乙垸類)，和/或-聚乙烯吡咯烷酮類，和/或-明膠類，和/或-多糖類，優(yōu)選以下亞組海藻酸鈉、果膠類、瓜爾膠類、黃原膠類、卡拉膠類、結(jié)冷膠類和纖維素衍生物類(如羥丙甲基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素)，-及其混合物。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方式，所述增粘劑Vb是高分子量聚氧乙烯，如分子量為100萬g/mol-800萬g/mo1，如200萬、500萬或700萬g/mo1。優(yōu)選地，所述增粘劑Vb，如高分子量聚氧乙烯以和所述AP微粒不同的方式包括于微粒中。特別優(yōu)選地，所述AP微粒和所述增粘劑Vb微粒具有相似的尺寸分布和密度，并且無法通過篩分法分離。根據(jù)一個(gè)優(yōu)選方式，所述增粘劑Vb能夠提高用于可能的提取的液體的粘性，以在粘性介質(zhì)中捕獲被提取的AP。該增粘劑Vb能夠使提取液體的粘性增加到，如100mPa.s以上，優(yōu)選200mPa.s，特別優(yōu)選500mPa.s以上，非常特別優(yōu)選1000mPa.s。在一個(gè)方式中，提出了對水相提取和有機(jī)溶劑提取都有效的增粘劑(Vb)，這也是申請人的貢獻(xiàn)。優(yōu)選地，這些增粘劑(Vb)是親水性和疏水性化合物的混合物，以確保提取液的高粘性(如100mPa.s以上)，不論其是含水的或有機(jī)的提取液。就增粘劑(Vb)的用量而言，本領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠容易地確定。所述量相當(dāng)于將2.5ml提取液的粘性值提高到大于或等于100mPa.s所需要的最小量。在幾個(gè)可以互相組合的方式中，本發(fā)明藥物形式中的至少一種增粘劑(Vb)存在于-微粒內(nèi)和/或微粒上，-和/或全部或者部分所述AP微粒上的外層包衣內(nèi)，-和/或以游離狀態(tài)存在，即，既不包含在微粒內(nèi)也不由其支持。優(yōu)選地，至少部分所述增粘劑的形式為與所述AP的包衣或未包衣微粒不可分離的微粒形式。游離狀態(tài)的賦形劑所述藥物形式可以任意地含有一種或多種游離狀態(tài)的藥學(xué)上可接受的賦形劑，即，既不包含在AP微粒內(nèi)也不由其支持，所述賦形劑有助于抵抗所述AP包衣微粒的壓碎。優(yōu)選地，這些有助于抵抗所述AP包衣微粒壓碎的賦形劑選自下組-硬脂酸鈣；-硬脂酸棕櫚酸甘油酯；-氧化鎂；-聚烯烴二醇類，如聚乙二醇類；-聚乙烯基醇；-苯甲酸鈉；-硬脂酸；-玉米淀粉；_滑石粉；-膠體二氧化硅；-硬脂酸鋅，硬脂酸鎂；-硬脂酰富馬酸；-及其混合物。在本發(fā)明其它的實(shí)施方式中，至少部分所述增粘劑是-游離狀態(tài)的，即，既不包含在AP的包衣或未包衣微粒內(nèi)也不由其支持(選項(xiàng)1)，或-與所述AP的包衣或未包衣微粒不同的微粒形式(選項(xiàng)2)。優(yōu)選地，在選項(xiàng)2中，所述增粘劑微粒與所述AP的包衣或未包衣微粒無法分離。根據(jù)本發(fā)明，"無法分離"這種表達(dá)方式的意思例如是，無法用常規(guī)的手段如篩分法或離心法分離。在選項(xiàng)2中，增粘劑例如-在微粒內(nèi)和/或微粒上，-和/或在全部或者部分所述AP微粒上的外層包衣內(nèi)。還是在選項(xiàng)2中，優(yōu)選地，含有所述增粘劑的微粒與AP微粒在物理上難以辨別，因此通過任何合適的物理手段都不能容易地分開。特別是具有相同的尺寸和/或相同的密度和/或相同的形狀和/或相同的顏色，含有所述增粘劑的微粒與所述AP微粒難以分辨。在另一個(gè)選項(xiàng)中，所述增粘劑例如-在微粒內(nèi)和/或微粒上，-和/或在全部或者部分所述AP微粒上的外層包衣內(nèi)。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明藥物形式是多微粒。如果這種藥物形式含有AP(如aAP)微粒和增粘劑(Vb)微粒，優(yōu)選所述微粒具有相似的尺寸分布和相似的密度并且優(yōu)選無法用篩分法分離。因此所述增粘劑微粒不能從所述AP的包衣或未包衣微粒中分離。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明藥物制劑是多微粒。如果這種藥物形式含有AP(如aAP)微粒和增粘劑(Vb)微粒，優(yōu)選所述微粒具有相同的尺寸分布和相同的密度并且優(yōu)選無法用篩分法分離。因此所述增粘劑微粒不能從所述AP的包衣或未包衣微粒中分離。多價(jià)螯合劑Q很明顯，當(dāng)微粒藥物形式含有至少一種鎮(zhèn)痛活性成分的至少一種鹽時(shí)，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以往所述藥物形式中加入至少一種多價(jià)螯合劑，以在含水或水醇飲料溶液中與所述AP形成微溶的復(fù)合物。所述多價(jià)螯合劑例如是一種鹽，其離子的極性與所述AP的離子相反，優(yōu)選是一種有機(jī)離子。因此，對于陽離子活性成分，這種多價(jià)螯合劑例如是有機(jī)鹽，象多庫酯鈉，或陰離子聚合物。所述多價(jià)螯合劑也可以例如是離子交換樹脂的鹽。根據(jù)本發(fā)明，多價(jià)螯合劑Q在本發(fā)明藥物形式中以游離形式即非復(fù)合狀態(tài)存在。"非復(fù)合狀態(tài)"指在所述固體藥物形式中，所述多價(jià)螯合劑Q和所述活性成分AP的鹽之間不存在復(fù)合或化學(xué)相互作用。如果所述AP鹽和所述多價(jià)螯合劑Q在一種溶劑中同時(shí)存在，如在企圖非法提取所述AP的情況下，所述多價(jià)螯合劑Q能夠在所述溶劑中引發(fā)和所述AP鹽的復(fù)合或化學(xué)相互作用。根據(jù)本發(fā)明，如果所述多價(jià)螯合劑Q能夠在至少一種常用的溶劑中引發(fā)所述AP鹽的復(fù)合，就認(rèn)為所述多價(jià)螯合劑Q"能夠引發(fā)和所述AP鹽的合"，所述常用的溶劑選自水和含水溶液，如水/乙醇混合物、乙醇、酒精飲料、蘇打水、醋、過氧化氫及其混合。優(yōu)選地，所述多價(jià)螯合劑Q能夠在一種以上的這些常用溶劑中引發(fā)所述AP鹽的復(fù)合。用于捕獲所述AP，尤其是鎮(zhèn)痛性AP的多價(jià)螯合劑Q是無害的，甚至是經(jīng)常使用的。從藥理學(xué)觀點(diǎn)看，這些產(chǎn)品是無活性的，并且被多部藥典和多家官方的藥品注冊當(dāng)局批準(zhǔn)。本發(fā)明藥物形式中，至少一種多價(jià)螯合劑Q存在于-在不含AP的微粒內(nèi)，和/或-在微粒上，和/或-以游離狀態(tài)存在，即，既不包含在微粒內(nèi)也不由其支持。優(yōu)選地，在本發(fā)明的一種藥物形式中，所述多價(jià)螯合劑Q存在于和至少一種第二相分開的第一相，所述第二相含有至少一種AP鹽。例如，所述藥物形式含有AP鹽的微粒和不同于前者的多價(jià)螯合劑Q微粒。優(yōu)選地，所述微粒具有相似的尺寸分布、相似的密度，并且無法用篩分法分離。優(yōu)選地，所述多價(jià)螯合劑Q包括一種鹽，所述鹽包括能夠在溶液中和所述AP形成復(fù)合物的離子。這些離子優(yōu)選是和溶液中所述AP的離子極性相反的有機(jī)離子如果溶液中所述AP是陰離子形式，所述多價(jià)螯合劑Q就包括有機(jī)陽離子、金屬離子或其混合物。同樣地，如果溶液中所述AP是陽離子形式，所述多價(jià)螯合劑Q就包括有機(jī)陰離子。例如，可提及以下含有有機(jī)陰離子的鹽類-有機(jī)陰離子鹽類，如十二烷基硫酸鈉或多庫酯鈉；—陰離子聚合物類，如(甲基)丙烯酸共聚物類(如EudragitS和EudmgitL)、交聯(lián)聚丙烯酸(如Carbopol)、羧甲基纖維素及其衍生物類、交聯(lián)羧甲基纖維素及其衍生物類、以及其它多糖類(如海藻酸鹽、黃原膠或阿拉伯膠)、以及聚乙二醇海藻酸/(磺酸)酯；-單價(jià)或多價(jià)鹽類，如葡糖醛酸鹽類、檸檬酸鹽類、乙酸鹽類、碳酸鹽類、葡糖酸鹽類、琥珀酸鹽類、磷酸鹽類、甘油磷酸鹽類、乳酸鹽類、三硅酸鹽類、富馬酸鹽類、己二酸鹽類、苯甲酸鹽類、水楊酸鹽類、酒石酸鹽類、磺酰胺類以及乙?；撬猁}類；-皂化的脂肪酸類，如乙酸、琥珀酸、檸檬酸、硬脂酸和棕櫚酸鹽類和自乳化單油酸甘油酯類；-聚氨基酸類、蛋白質(zhì)類或多肽類，如白蛋白類、酪蛋白類、球蛋白類以及酶類；-及其混合物。另一個(gè)實(shí)施方式中，與溶液中所述AP的離子極性相反的離子是有機(jī)金屬陽離子或其混合物。例如，可提及以下含有有機(jī)或金屬陽離子的鹽類-陽離子鹽類，如金屬Ca、Fe、Mg或Zn的陽離子鹽類，形式為乙?；前匪猁}類、乙酸鹽類、己二酸鹽類、苯甲酸鹽類、碳酸鹽類、氯化物類、檸檬酸鹽類、氟化物類、富馬酸鹽類、葡糖酸鹽類、葡糖醛酸鹽類、甘油磷酸鹽類、氫氧化物類、碘酸鹽類、碘化物類、乳酸鹽類、氧化物類、磷酸鹽類、三硅酸鹽類、水楊酸鹽類、琥珀酸鹽類、磺酰胺類或酒石酸鹽類;-有機(jī)陽離子鹽類，如季銨鹽類、尤其是三甲基十四垸基溴化銨或芐索氯銨；-陽離子聚合物類，如殼聚糖和(甲基)丙烯酸共聚物類(如EudragitRS、Eudragit⑧RL或Eudragit⑧E);-聚氨基酸類、蛋白質(zhì)類或多肽類；-及其混合物。所述多價(jià)螯合劑Q可以是離子交換樹脂，當(dāng)所述AP是陽離子型時(shí)，多價(jià)螯合劑Q優(yōu)選是強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂，或當(dāng)所述AP是陰離子型時(shí)，多價(jià)螯合劑Q優(yōu)選是強(qiáng)堿性陰離子交換樹脂。優(yōu)選地，這種離子交換樹脂包含在第一相中，所述第一相與含有所述AP的第二相是分開的。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，所述離子交換樹脂例如是苯乙烯/二乙烯基苯共聚物的衍生物。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，所述強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂可以例如是磺化的苯乙烯/二乙烯基苯共聚物的衍生物類，如AmberliteIRP69、AmberliteIR69F(羅門哈斯)、Amberlite200、Amberlite200C(羅門哈斯)或Dowex88(陶氏化學(xué))等。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，所述強(qiáng)堿性陰離子交換樹脂可以選自例如帶有季銨基團(tuán)的苯乙烯/二乙烯基苯共聚物的衍生物類，如DuoliteAP143(羅門哈斯)、AmberliteIRA958、AmberliteIRP67(羅門哈斯)和DOWEX22(陶氏化學(xué))。所述樹脂形式的多價(jià)螯合劑Q也可以選自交聯(lián)甲基丙烯酸/二乙烯基苯共聚物類或其鹽類的一種，如AmberliteIRP88、AmberliteIRP64(羅門哈斯)和DOWEXMAC-3(陶氏化學(xué))。所述離子交換樹脂形式的多價(jià)螯合劑Q也可以選自酚多胺類，如AmberliteIRP58(羅門哈斯)及其混合物。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，所述離子交換樹脂形式的多價(jià)螯合劑Q在第一相內(nèi)，所述第一相與至少一種第二相是分開的，所述第二相含有所述AP鹽。例如，所述離子交換樹脂形式的多價(jià)螯合劑Q包括在微粒中，所述微粒與含有所述AP鹽的微粒不同。所述AP微粒和所述離子交換樹脂形式的多價(jià)螯合劑Q的微粒的形式可以是二者的尺寸分布相似、密度相似并且無法通過篩分法分離。實(shí)施本發(fā)明的第一個(gè)優(yōu)選方式中，所述價(jià)螯合劑Q選自-有機(jī)陰離子鹽類，如十二垸基磺酸鈉或多庫酯鈉；-有機(jī)陽離子鹽類，如季銨鹽類，尤其是三甲基十四烷基銨溴化物或芐索氯銨；-強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂或強(qiáng)堿性陰離子交換樹脂，取決于所述AP的極性。實(shí)施本發(fā)明的第二個(gè)優(yōu)選方式中，所述價(jià)螯合劑Q選自-當(dāng)所述AP是陽離子型時(shí)，選自強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂AmberliteIRP69、AmberliteIR69F(羅門哈斯)、Amberlite200、Amberlite200C(羅門哈斯)或Dowex88(陶氏化學(xué))及其混合物；-以及當(dāng)所述AP是陰離子型時(shí)，選自強(qiáng)堿性陰離子交換樹脂DuoliteAP143(羅門哈斯)、AmberliteIRA958、AmberliteIRP67(羅門哈斯)和DOWEX22(陶氏化學(xué))及其混合物。通過計(jì)算捕獲單位劑型中含有的全部或部分劑量的AP所需的離子電荷的數(shù)目，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以調(diào)整所述試劑Q的用量。所述多價(jià)螯合劑Q的用量必須能夠與AP充分復(fù)合，以使溶液中剩余的游離AP的量不足以達(dá)到非法使用時(shí)的所需效果。優(yōu)選地，多價(jià)螯合劑Q的用量足以和所述單位劑型中全部AP復(fù)合。一種方式中，所述藥物形式也可以是單片形式(如片劑)。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明藥物形式包括增粘劑V微粒和/或多價(jià)螯合劑Q微粒，優(yōu)選包括增粘劑V微粒和多價(jià)螯合劑Q微粒。在這個(gè)實(shí)施方式中，所述增粘劑V微粒和所述多價(jià)螯合劑Q微粒不同于所述AP微粒。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式中，所述藥物形式包括AP微粒以及增粘劑V微粒和/或多價(jià)螯合劑Q微粒。優(yōu)選，所述藥物形式包括這三種類型的微粒，即，在一個(gè)或同一個(gè)單位形式中包括AP微粒、增粘劑V微粒和多價(jià)螯合劑Q微粒。優(yōu)選地，這些微粒具有相似的尺寸分布和相似的密度，并且無法通過篩分法相互分離。第一種方式中，本發(fā)明藥物形式不能轉(zhuǎn)變?yōu)榭赏ㄟ^吸入給藥的立即釋放所述AP的干燥形式。第二種方式中，本發(fā)明藥物形式不能轉(zhuǎn)變?yōu)榭闪⒓瘁尫潘鯝P的可注射形式。第三種方式中，本發(fā)明藥物形式含有改進(jìn)釋放的AP和任選立即釋放的AP。這種方式可以和前面所指的第一和第二種方式組合，也就是說，在含有改進(jìn)釋放的AP和立即釋放的AP的藥物形式中，所述改進(jìn)釋放的AP不能被轉(zhuǎn)化成可通過吸入給藥的干燥形式或立即釋放的可注射形式。第四種方式中，本發(fā)明藥物形式的特征是，通過咀嚼和/或壓碎提取所述AP是無效的。第五種方式中，本發(fā)明藥物形式的特征是，不含有AP的拮抗劑(類)。第六種方式中，本發(fā)明藥物形式的特征是，它包括至少一種AP拮抗劑。根據(jù)所使用AP的知識，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠容易地確定合適的拮抗劑(類)。當(dāng)然，上述六種方式的任何至少兩種組合都包含在本發(fā)明范圍內(nèi)(第五和第六種方式的組合除外)?；钚猿煞?類)所用的AP屬于，例如以下活性物質(zhì)家族的至少一種苯丙胺類、鎮(zhèn)痛藥類、減少食欲的藥物類、鎮(zhèn)靜藥類、抗抑郁藥類、抗癲癇藥類、抗偏頭痛物質(zhì)類、抗帕金森氏癥物質(zhì)類、鎮(zhèn)咳藥類、抗焦慮藥類、巴比妥類、苯并二氮雜卓類、催眠藥類、瀉藥類、抗精神病藥物類、阿片類、精神興奮藥類、精神物質(zhì)類、鎮(zhèn)靜劑類和興奮劑類。當(dāng)其中AP是鎮(zhèn)痛性AP(aAP)時(shí)，其優(yōu)選是阿片。更精確地說，所使用的AP選自以下化合物氨芐哌替啶、醋托啡、乙?；?a-甲基芬太尼、乙?；p氫可待因、醋美沙朵、阿芬太尼、烯丙羅定、a-十六烷基美沙多、a-美羅定、阿法羅定、a-美沙朵、a-甲基芬太尼、a-甲基硫芬太尼、氨芐哌替啶、阿托品、布托啡諾、芐替啶、芐基嗎啡、(3-羥基芬太尼、P-羥甲基-3-芬太尼、|3-十六垸基美沙多、卩-美羅定、卩-美沙朵、p-羅定、貝齊米特、丁丙諾啡、嗎苯丁酯、氯尼他秦、環(huán)唑辛、大麻、凱托米酮、古柯葉、可待因、古柯、可卡因、可多克辛、地佐辛、地美沙朵、嗎苯丁酯、地匹哌酮、去氧嗎啡、右嗎拉胺、右丙氧芬、地恩丙胺、二乙噻丁、地芬諾辛、二氫可待因、雙氫埃托啡、二氫嗎啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、地芬諾酯、羥蒂巴酚、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基嗎啡、依托尼秦、芽子堿、麻黃堿、埃托啡、依托利定、芬太尼、呋替啶、海洛因、氫可酮、氫嗎啡醇、氫嗎啡酮、羥哌替啶、異美沙酮、凱托米酮、左洛啡烷、洛芬太尼、左美沙芬、左嗎拉胺、左芬啡烷、左啡諾、美普他酚、哌替啶、美他佐辛、美沙酮、甲地索啡、甲基二氫嗎啡、哌醋甲酯、甲基-3-硫芬太尼、甲基-3-芬太尼、甲基二氫嗎啡酮、嗎拉胺、嗎哌利定、嗎啡、麥羅啡、納布啡、罌粟堿、尼可嗎啡、去甲左啡諾、去甲美沙酮、烯丙嗎啡、去甲嗎啡、尼可待因、尼二氫可待因、尼可嗎啡、諾美沙朵、去甲可待因、諾匹哌酮、鴉片、羥考酮、羥嗎啡酮、阿片全堿、苯嗎庚酮、苯哌利定、二甲哌替啶、丙哌利定、丙吡蘭、丙氧芬、對氟芬太尼、噴他佐辛、哌替啶、非那丙胺、非那佐辛、非諾啡垸、苯哌利定、福爾可定、匹米諾定、哌腈米特、普羅庚嗪、普萘洛爾、丙哌利定、消旋甲啡烷、消旋嗎拉胺、消旋啡烷、瑞芬太尼、舒芬太尼、醋氫可酮、蒂巴因、硫芬太尼、替利定、三甲利定、曲馬多，其藥學(xué)上可接受的鹽類、酯類、水合物類、多晶型物類和異構(gòu)體類及其混合物。本發(fā)明的藥物形式可以含有至少一種鎮(zhèn)痛活性成分(aAP)和至少一種其它的不同于所述aAP的AP。這些非鎮(zhèn)痛性的AP優(yōu)選自下組抗抑郁藥類、苯丙胺類、食欲抑制藥類、非鎮(zhèn)痛性止痛藥類、抗癲癇藥類、抗偏頭痛物質(zhì)類、抗帕金森氏癥物質(zhì)類、鎮(zhèn)咳藥類、抗焦慮藥類、巴比妥類、苯并二氮雜卓類、催眠藥類、瀉藥類、抗精神病藥物類、精神興奮藥類、治療精神病的物質(zhì)類、鎮(zhèn)靜劑類、興奮劑類、抗炎藥類，其藥學(xué)上可接受的鹽類、酯類、水合物類、多晶型物類和異構(gòu)體類，及其混合物。預(yù)期可用的抗炎活性成分如下布洛芬、醋氨酚、雙氯芬酸、萘普生、苯惡洛芬、氟比洛芬、非諾洛芬、flubufen、酮洛芬、吲哚洛芬、piroprofen、卡洛芬、奧沙普秦、普拉洛芬、muroprofen、trioxaprofen、舒洛芬、amine叩rofen、噻洛芬酸、氟洛芬、布氯酸、吲哚美辛、舒林酸、托美丁、佐美酸、硫平酸、齊多美辛、阿西美辛、芬替酸、環(huán)氯茚酸、oxpinac、甲芬那酸、甲氯芬那酸、氯芬那酸、尼氟酸、托芬那酸、二氟尼柳、氟苯柳、吡羅昔康、舒多昔康、伊索昔康，其藥學(xué)上可接受的鹽類、酯類、水合物類、多晶型物類和異構(gòu)體類，及其混合物。更精確地說，所使用的鎮(zhèn)痛性AP選自下組鹽酸羥考酮、硫酸嗎啡、鹽酸羥嗎啡酮、鹽酸氫嗎啡酮、鹽酸氫考酮和鹽酸曲馬多。根據(jù)本發(fā)明，"藥物制劑"的表述按照廣義理解，即，還包括特別是獸藥用或食用的制劑。根據(jù)另一個(gè)特征，本發(fā)明涉及一種制劑，其特征是，它包括前面定義的大量微粒(AP的包衣或未包衣微粒；任選包括增粘劑微粒)，如至少500個(gè)，優(yōu)選1000-1000000個(gè)，特別優(yōu)選5000-500000個(gè)微粒。根據(jù)另一個(gè)特征，本發(fā)明涉及一種藥物制劑，其含有大量AP的包衣微粒群體，所述群體通過其釋放動力學(xué)和/或其所含的AP和其它群體區(qū)分。然而，需要強(qiáng)調(diào)的是，根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑極其具有價(jià)值，其形式可以是含有500-500000個(gè)微粒的單日口服劑量，其包括所述AP的包衣微粒在內(nèi)。這并不是限制本發(fā)明。優(yōu)選地，本發(fā)明含有包衣微粒的藥物制劑是蓋倫制劑形式，選自下組片劑(優(yōu)選口腔或胃分散型)、粉劑、懸浮劑、糖漿劑、可重構(gòu)的懸浮粉劑和膠囊劑。在一個(gè)和相同膠囊、一個(gè)和相同藥片或一種和相同粉末中混合至少兩種釋放動力學(xué)不同的AP包衣微粒，也在本發(fā)明的框架特征內(nèi)。本發(fā)明還涉及上述包衣的微粒在生產(chǎn)新藥物制劑中，尤其是(非限制)用于治療疼痛的藥物制劑中的應(yīng)用。本發(fā)明還涉及一種治療方法，其特征是，給藥予病人前面定義的藥物制劑。本發(fā)明還涉及一種治療方法，其特征是，按照既定的劑量攝入前面定義的藥物制劑。本發(fā)明還涉及一種治療疼痛的方法，其特征是，給藥予病人前面定義的藥物制劑。本發(fā)明還涉及一種治療疼痛的方法，其特征是，按照既定的劑量攝入前面定義的藥物制劑，其中所使用的AP至少包括一種止痛藥，如鎮(zhèn)痛藥。本發(fā)明還涉及一種對抗濫用AP的方法，其特征是，使用前面定義的的藥物形式。本發(fā)明還涉及一種對抗濫用AP的方法，其特征是，在藥物形式中，使用用于改進(jìn)釋放所述AP的AP包衣微粒，所述微粒具有包衣層(Ra)，其確保改進(jìn)釋放所述AP并且同時(shí)使所述AP包衣微粒能夠抵抗壓碎，以避免濫用，并且任選地含有至少一種增粘劑(Vb)，其能夠防止提取所述AP包衣微粒中含有的所述AP,以避免濫用。如果存在所述包衣層(Ra)和所述增粘劑(Vb)，它們優(yōu)選前面定義的那些。本發(fā)明將通過下面的實(shí)施例更清楚地進(jìn)行說明，但這些實(shí)施例僅僅是說明性的，其有助于清楚地理解本發(fā)明，以及說明其不同的實(shí)施方式和/或模式及其不同的優(yōu)點(diǎn)。圖l表示實(shí)施例1的微粒在體外參考試驗(yàn)(溶出Dn/。作為時(shí)間T的函數(shù))中的溶出曲線_■-。圖2表示實(shí)施例1的微粒(-i)和實(shí)施例2的微粒((a)□-—、(b)o---、(c)_———、(d)—▲—-)在體外參考試驗(yàn)(溶出D。/。作為時(shí)間T的函數(shù))中溶出曲線。圖3是用裸眼(A)和光學(xué)顯微鏡(B)下觀察的實(shí)施例3的膠囊內(nèi)容物的照片。圖4表示0.1NHC1中微囊的釋放曲線(aAP重量。/。作為時(shí)間(小時(shí))的函數(shù))(實(shí)施例8)圖5是是用裸眼(A)和光學(xué)顯微鏡(B)下觀察的實(shí)施例9的膠囊內(nèi)容物的照片。圖6表示實(shí)施例9中壓碎微粒(黑色三角)或完整微粒(實(shí)心方塊)的釋放曲線。具體實(shí)施例方式實(shí)施例中的參考溶出試驗(yàn)根據(jù)歐洲藥典第5版中的題為"口服劑型的溶出試驗(yàn)，，的體外溶出試驗(yàn)進(jìn)行SINK條件下進(jìn)行的II型溶出試驗(yàn)，溫度37。C，攪拌速度75rpm，介質(zhì)為900ml的0.1NHC1。實(shí)施例l:本發(fā)明的鹽酸羥考酮微粒1600g鹽酸羥考酮、100gKlucelEF(羥丙基纖維素/Aqualon)和12.052g水的混合物在GPCGl空氣流化床(^3@)中包膜于300§無活性的纖維素珠(Asahi-Kasei)上。所得的450g顆粒再用由315g乙基纖維素(Ethocel20Premium/DOW)、81g聚維酮(PlasdonePVPK29/32/ISP)、36g蓖麻油、18gCremophorRH40(羥基硬脂酸聚乙二醇甘油酯/BASF)和12.020g乙醇構(gòu)成的混合物包衣。包衣占微粒重量的50%，并且確保所述活性成分的釋放長于約4h，如圖1所示。該釋放曲線在參考溶出試驗(yàn)的條件下測定。實(shí)施例2:壓碎根據(jù)實(shí)施例1制得的鹽酸羥考酮微粒用代表不同的可能濫用方式的不同方法壓碎實(shí)施例1制備的200mg微粒(g卩，鹽酸羥考酮的劑量為80mg):(a)用研杵和研缽(250ml)劇烈壓2分鐘(~120圈)，(b)用兩個(gè)調(diào)羹壓8次，(c)用"LGS磨粉機(jī)"片劑磨粉機(jī)(LGS保健產(chǎn)品，USA)，(d)用磨咖啡機(jī)磨30秒。壓碎微粒的釋放曲線如圖2所示。該釋放曲線在參考溶出試驗(yàn)的條件下測定。根據(jù)f2相似因子試驗(yàn)(f2〉50)，按照FDA(工業(yè)指南SUPAC-MR:改進(jìn)釋放的固體口服劑型，p.32)指出的方法計(jì)算，實(shí)施例l(完整微粒)和實(shí)施例2(壓碎微粒)的釋放曲線相似。因此，壓碎使羥考酮從微粒中釋放的效果甚微，甚至沒有效果。實(shí)施例3:本發(fā)明膠囊的內(nèi)容物的外觀實(shí)施例1制備的200mg微粒(g卩，鹽酸羥考酮的劑量為80mg)和以下增粘劑混合預(yù)先篩分至100-600|im的90mgKlucelHF(羥丙基纖維素/Aqualon)、20mgPolyOxWSR303Sentry(聚環(huán)氧乙烷/Dow)和20mgXantural180(黃原膠/cpKelco)。然后全部裝入0號明膠膠囊。圖3表示用裸眼(A)和光學(xué)顯微鏡(B)下觀察的膠囊內(nèi)容物的照片。如裸眼觀察的圖3(A)所示，活性成分的微粒和增粘劑的微粒-是無法區(qū)分的；-無法通過篩分法分開。在光學(xué)顯微鏡下觀察的圖3(B)的照片中，只有兩組明顯的顆粒群體一組是鹽酸羥考酮的球形微粒和兩種增粘劑的微粒，另一組是第3種增粘劑的桿狀顆粒。由于這些顆粒的尺寸非常小(約0.2mm)，它們不能相互分開。實(shí)施例4:用注射器提取本發(fā)明形式的試驗(yàn)實(shí)施例1制備的200mg微粒(g卩，鹽酸羥考酮的劑量為80mg)和預(yù)先篩分至100-600|am的卯mgKlucelHF(羥丙基纖維素/Aqualon)、20mgPolyOxWSR303Sentry(聚環(huán)氧乙垸/Dow)和20mgXantural180(黃原膠/cpKelco)混合。然后全部裝入O號明膠膠囊。打開所述膠囊，內(nèi)容物用研杵和研缽以實(shí)施例2(a)的方式壓碎，然后于室溫下或油浴中和2.5ml提取液混合10min。通過作為濾器的棉狀毛將溶液吸入到2.5ml的注射器(帶有18G針頭)中。用HPLC或UV分析提取的鹽酸羥考酮的量，如表1所示。觀察到提取率低(<20%)，這足以阻止?jié)撛诘臑E用。實(shí)施例5:用注射器提取本發(fā)明形式的試驗(yàn)實(shí)施例1制備的200mg微粒(即，鹽酸羥考酮的劑量為80mg)和150mgKlucelHXF(羥丙基纖維素/Aqualon)、50mgPolyOxWSR303Sentry(聚環(huán)氧乙垸/Dow)和30mgCarbopol971P(卡波姆/BFGoodrich)混合。然后將混合物裝入00號明膠膠囊。打開所述膠囊，內(nèi)容物用研杵和研缽以實(shí)施例2(a)的方式壓碎，然后于室溫下或油浴中和10ml提取液混合10min。通過作為濾器的棉狀毛將溶液吸入到10ml的注射器(帶有18G針頭)中。用HPLC或UV分析提取的鹽酸羥考酮的量，如表2所示。觀察到提取率低(<20%)，這足以阻止?jié)撛诘臑E用。實(shí)施例6:用注射器提取本發(fā)明形式的試驗(yàn)150gKlucelHXF(羥丙基纖維素/Aqualon)、50gPolyOxWSR303Sentry(聚氧乙烯/Dow)、30gCarbopol971P(卡波姆/BFGoodrich)和10g聚維酮(PlasdonePVPK29/32/ISP)在MiPro儀器中濕法制粒。顆粒通過100-600pm的篩。將250mg所得顆粒加入到實(shí)施例1制得的200mg微粒中(即，鹽酸羥考酮的劑量為80mg)。然后全部裝入O號明膠膠囊中。打開所述膠囊，內(nèi)容物用研杵和研缽以實(shí)施例2(a)的方式壓碎，然后于室溫下或油浴中和10ml提取液混合10min。通過作為濾器的棉狀毛將溶液吸入到10ml的注射器(帶有18G針頭)中。用HPLC或UV分析提取的鹽酸羥考酮的量，如表3所示。觀察到提取率低(<20%)，這足以阻止?jié)撛诘臑E用。實(shí)施例7:制備本發(fā)明的片劑將實(shí)施例1制得的200g微粒和90gKlucelHF(羥丙基纖維素/Aqualon)、20gPolyOxWSR303Sentry(聚氧乙烯/Dow)、20gXanthural180(黃原膠/cpKelco)、100g乳糖(Tablettose/MeggleGmbH)、10g硬脂酸鎂(BrenntagAG)和30g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol/FMCBipolymer)混合。用Korsch往復(fù)式壓片機(jī)制備出470mg藥片(S卩，鹽酸羥考酮的劑量為80mg)。所得藥片用研杵和研缽以實(shí)施例2(a)的方式壓碎，然后于室溫下或油浴中和2.5ml提取液混合10min。通過作為濾器的棉狀毛將溶液吸入到2.5ml的注射器(帶有18G針頭)中。用HPLC或UV分析提取的鹽酸羥考酮的量，如表4所示。觀察到提取率低(<20%)，這足以阻止?jié)撛诘臑E用。實(shí)施例8:本發(fā)明的鹽酸羥考酮微粒步驟1:制粒將1615g羥考酮和85g聚維酮(Plasdone⑧K29-32/ISP)分散于含有2052g水和1105g乙醇的混合物中。該溶液于GlattGPCG1空氣流化床中噴涂到300g纖維素球(Asahi-Kasei)上。步驟2:防壓碎的微粒將315g乙基纖維素(Ethocel20Premmm/Dow)、81g聚維酮(PlasdoneK29-32/ISP)、18g羥基硬脂酸聚乙二醇甘油酯(CremophorRH40/BASF)和36g蓖麻油(Garbithuilerie)溶解于由3105g丙酮和2070g異丙醇組成的混合物中。該溶液噴涂到450g顆粒(步驟1中制備)上。包衣占微粒重量的50%，并且確保所述活性成分按照圖4所示釋放。該釋放曲線在參考溶出試驗(yàn)的條件下測定。實(shí)施例9:本發(fā)明膠囊的內(nèi)容物將230mg實(shí)施例8步驟2所得的微粒、100mg壓碎并過篩的AmberliteIR69F(聚苯乙烯磺酸鈉)、70mg過篩的PolyoxWSR303Sentry(聚氧乙烯)、3.8mg硬脂酸鎂和1.9mgAerosil200(膠體二氧化硅)裝入到0號的明膠膠囊中。如圖5所示，用裸眼(A)和在光學(xué)顯微鏡(B)下觀察，活性成分的微粒和增粘劑的微粒-是無法區(qū)分的；-無法通過篩分法分離。實(shí)施例10:壓碎根據(jù)實(shí)施例9制備的膠囊的內(nèi)容物實(shí)施例9中制得的膠囊內(nèi)容物用研杵和研缽壓2分鐘。壓碎后微粒的釋放曲線如圖6所示。該釋放曲線在參考溶出試驗(yàn)的條件下測定。完整和壓碎產(chǎn)品的釋放曲線相似。因此，壓碎使羥考酮從微粒中釋放的效果甚微，甚至沒有效果。實(shí)施例11:用注射器提取根據(jù)實(shí)施例9制備的膠囊的內(nèi)容物的試驗(yàn)打開根據(jù)實(shí)施例9制備的膠囊，內(nèi)容物用研杵和研缽壓2分鐘，然后于室溫下(A)或油浴中(B)和2.5ml提取液混合10min。通過作為濾器的棉狀毛將溶液吸入到2.5ml的注射器(帶有18G或27G針頭)中。用HPLC或UV分析提取的鹽酸羥考酮的量，如表5和表6所示。觀察到提取率低(<20%)，這足以阻止?jié)撛诘臑E用。實(shí)施例12:將根據(jù)實(shí)施例9制備的膠囊的內(nèi)容物提取到飲料中的試驗(yàn)打開根據(jù)實(shí)施例9制備的膠囊，內(nèi)容物用研杵和研缽壓2分鐘，然后和下表的100ml非酒精性飲料或50ml酒精性飲料混合<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>取所得的溶液，用HPLC或UV分析提取的鹽酸羥考酮的量，如表7所示。觀察到提取率低，即使是長時(shí)間提取，提取率仍然低，這足以阻止?jié)撛诘臑E用。表1(實(shí)施例4)<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>無水乙醇18表7:不同飲料所提取AP量(。/。)作為時(shí)間的函數(shù)(實(shí)施例12)溶劑1小時(shí)21小時(shí)自來水8<45含有2g/1NaCl的自來水8<45含有2g/1NaClpH1.2的HC114<45Sprite<45Pepsi-Cola<45SmirnoffTwistedApple(5%酒精)23<45Absolut伏特加酒(40%酒精)24<4權(quán)利要求1.一種固體口服藥物形式，其特征是-它包含防濫用措施，-至少部分它所含的AP包含于包衣的微粒中，以改進(jìn)釋放所述AP，并且-所述AP包衣微粒具有包衣層(Ra)，其在確保改進(jìn)釋放所述AP的同時(shí)，使所述AP包衣微粒能夠抵抗壓碎，以避免濫用。2.如權(quán)利要求l所述的藥物形式，其特征是，它包含至少一種增粘劑(Vb)，其能夠防止提取用于改進(jìn)釋放所述AP的所述AP包衣微粒中所含的AP，以避免濫用。3.如權(quán)利要求1或2所述的藥物形式，其特征是，它包括至少一種能夠在溶液中和所述AP形成復(fù)合物的多價(jià)螯合劑(Q)。4.如權(quán)利要求l、2或3所述的藥物形式，其特征是，所述包衣層(Ra)的設(shè)計(jì)方式是在壓碎的情況下，它能夠維持至少部分所述包衣微粒中所述AP的改進(jìn)釋放。5.如前面任何一項(xiàng)權(quán)利要求所述的藥物形式，其特征是，所述包衣層(Ra)的設(shè)計(jì)方式是在壓碎的情況下，它能夠維持至少40%，優(yōu)選至少60%，特別優(yōu)選至少80。/。用于改進(jìn)釋放所述AP的所述包衣微粒的改進(jìn)釋放。6.如前面任何一項(xiàng)權(quán)利要求所述的藥物形式，其特征是，所述包衣層(Ra)包括(A1)至少一種在腸胃液中不能溶解的成膜(共)聚合物(A1);(A2)至少一種在腸胃液中能溶解的(共)聚合物(A2);(A3)至少一種增塑劑(A3);(A4)任選至少一種表面活性劑禾口/或潤滑劑禾口/或礦物禾口/或有機(jī)填充劑(A4)。7.如權(quán)利要求6所述的藥物形式，其特征是，所述包衣層(Ra)包括(基于包衣總重量的重量％):10^A1S90，優(yōu)選15^AK80，更優(yōu)選60^A1^80;5SA2S50，優(yōu)選10^A2540，更優(yōu)選10^A2^25;15A330，優(yōu)選2SA3S20，更優(yōu)選5^A3^15;0^A4S40，優(yōu)選O^A4^30，更優(yōu)選0^A4^20。8.如權(quán)利要求6或7所述的藥物形式，其中，(Al)選自下組-水不溶性纖維素衍生物類，優(yōu)選乙基纖維素和/或乙酸纖維素，-丙烯酸聚合物類，如(甲基)丙烯酸和烷基(如甲基)酯的共聚物，丙烯酸和帶有至少一個(gè)季銨基團(tuán)的甲基丙烯酸酯的共聚物(優(yōu)選至少一種丙烯酸垸基(甲基)酯和三甲基銨乙基甲基丙烯酸酯氯化物的共聚物)，更準(zhǔn)確地說，該產(chǎn)品上市的商標(biāo)是EUDRAGIT⑧RS和/或RL，-聚乙酸乙烯酯類，-及其混合物；(A2)選自下組-含氮(共)聚合物類，優(yōu)選自以下亞組聚丙烯酰胺類、聚-N-乙烯基酰胺類、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)類和聚-N-乙烯基內(nèi)酰胺類，-水溶性纖維素衍生物類，-聚乙烯基醇類(PVA),-聚環(huán)氧烷類，優(yōu)選聚環(huán)氧乙垸類(PEO)，-聚乙二醇類(PEG),-及其混合物；(A3)選自下組-十六烷基醇酯類，-甘油及其酯類，優(yōu)選自以下亞組乙酰化的甘油酯類、單硬脂酸甘油酯、三乙酸甘油酯和三丁酸甘油酯，-鄰苯二甲酸酯類，優(yōu)選自以下亞組鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二辛酯，-檸檬酸酯類，優(yōu)選自以下亞組檸檬酸乙?；□?、檸檬酸乙?；阴?、檸檬酸三丁酯、檸檬酸三乙酯，-癸二酸酯類，優(yōu)選自以下亞組癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯-己二酸酯類，-壬二酸酯類，-苯甲酸酯類，-植物油類，-富馬酸酯類，優(yōu)選富馬酸二乙酯，-蘋果酸酯類，優(yōu)選蘋果酸二乙酯，-草酸酯類，優(yōu)選草酸二乙酯，-琥珀酸酯類，優(yōu)選琥珀酸二丁酯，-丁酸酯類，-十六垸基醇酯類，-水楊酸，_三醋精，-丙二酸酯類，優(yōu)選丙二酸二乙酯，-蓖麻油(特別優(yōu)選)，-及其混合物；(A4)選自下組-陰離子表面活性劑類，優(yōu)選自以下亞組脂肪酸類的堿金屬或堿土金屬鹽類，所述脂肪酸類優(yōu)選硬脂酸和/或油酸，-和/或非離子型表面活性劑類，優(yōu)選自以下亞組-聚乙氧基化的油類，優(yōu)選聚乙氧基化的氫化蓖麻油，-聚氧乙烯/聚氧丙烯共聚物類，-聚乙氧基化的脫水山梨醇酯類，-聚乙氧基化的蓖麻油衍生物類，-硬脂酸鹽類，優(yōu)選硬脂酸鈣、鎂、鋁或鋅，-硬脂酰富馬酸鹽類，優(yōu)選硬脂酰富馬酸鈉，-山崳酸甘油酯，-滑石粉，-膠體二氧化硅，-氧化鈦、氧化鎂，-膨潤土，-微晶纖維素，-高嶺土，-硅酸鋁，-及其混合物。9.如前面任何一項(xiàng)權(quán)利要求所述的藥物形式，其特征是，以％干重表示，所述包衣層(Ra)占包衣微粒總重量的比例Tp為Tp^15，優(yōu)選30-60，特別優(yōu)選40-60，非常特別優(yōu)選45-55或約50。10.如前面任何一項(xiàng)權(quán)利要求所述的藥物形式，其特征是，所述AP包衣微粒的平均直徑小于或等于IOOO^im，優(yōu)選50-800pm，更優(yōu)選100-600iam，并且非常特別優(yōu)選100-300|im。11.如前面任何一項(xiàng)權(quán)利要求所述的藥物形式，其特征是，用于改進(jìn)釋放所述AP的包衣微粒的外層包衣以這樣的方式設(shè)計(jì)在片劑的生產(chǎn)中，它有助于維持至少部分用于改進(jìn)釋放所述AP的所述AP包衣微粒的改進(jìn)釋放，所述外層包衣由至少一種熔點(diǎn)為4(TC-12(TC，優(yōu)選45'C-10(TC的可變形有機(jī)成分構(gòu)成。12.如權(quán)利要求ll所述的藥物形式，其特征是，所述外層包衣的重量為AP再包衣微粒總重量干重的5-50。/。，優(yōu)選10-30%，更優(yōu)選約20%。13.如權(quán)利要求2且任選如前面任何一項(xiàng)其它權(quán)利要求所述的藥物形式，其特征是，所述至少一種增粘劑(Vb)選自溶解于至少一種以下溶劑的那些水、醇類、酮類及其混合物，所述增粘劑能夠提高提取液的粘性，以阻止濫用，尤其注射濫用。14.如權(quán)利要求13所述的藥物形式，其特征是，所述增粘劑(Vb)選自以下組聚合物類-聚丙烯酸類及其衍生物，和/或-聚亞垸基二醇類(如聚乙二醇)，和/或-聚氧烯烴類(如聚環(huán)氧乙烷類)，和/或-聚乙烯吡咯垸酮類，和/或-明膠類，和/或-多糖類，優(yōu)選自以下亞組海藻酸鈉、果膠類、瓜爾膠類、黃原膠類、卡拉膠類、結(jié)冷膠類和纖維素衍生物類(如羥丙甲基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素)，-及其混合物。15.如權(quán)利要求13或14所述的藥物形式，其特征是，所述增粘劑(Vb)是高分子量聚氧乙烯，如分子量為100萬g/mol-800萬g/mo1，如200萬、500萬或700萬g/mo1。16.如權(quán)利要求13-15任何一項(xiàng)所述的藥物形式，其特征是，至少一種增粘劑(Vb)存在于-微粒內(nèi)和/或微粒上，-和/或全部或者部分所述AP微粒上的外層包衣內(nèi)，-和/或以游離狀態(tài)存在，即，既不包含在微粒內(nèi)也不由其支持。17.如權(quán)利要求13-16任何一項(xiàng)所述的藥物形式，其特征是，所述增粘劑(Vb)能夠在2.5ml的提取體積中將可能用于提取的所述液體的粘性值增大到大于或等于100mPa.s，以在粘性介質(zhì)中捕獲被提取的AP。18.如權(quán)利要求13-17任何一項(xiàng)所述的藥物形式，其特征是，至少部分所述增粘劑(Vb)的形式為不能與所述包衣或未包衣的AP微粒分離的微粒。19.如權(quán)利要求3且任選如前面任何一項(xiàng)其它權(quán)利要求所述的藥物形式，其特征是，所述多價(jià)螯合劑Q包括一種鹽，所述鹽含有能夠在溶液中與所述提取的AP鹽形成復(fù)合物的離子。20.如權(quán)利要求19所述的藥物形式，其中，所述多價(jià)螯合劑Q的離子是和溶液中所述AP的離子極性相反的有機(jī)離子，其在溶液中和所述提取的AP鹽形成復(fù)合物。21.如權(quán)利要求19或20所述的藥物形式，其中，所述多價(jià)螯合劑Q存在于和至少一種第二相分開的第一相，所述第二相含有至少一種AP鹽。22.如權(quán)利要求19-21任何一項(xiàng)所述的藥物形式，其包含AP鹽的微粒和多價(jià)螯合劑Q的微粒。23.如權(quán)利要求22所述的藥物形式，其中，所述微粒具有相似的尺寸分布、相似的密度，并且無法用篩分法分離。24.如權(quán)利要求20所述的藥物形式，其中，所述和溶液中所述AP的離子極性相反的離子是有機(jī)陰離子。25.如權(quán)利要求19-23任何一項(xiàng)所述的藥物形式，其中，所述多價(jià)螯合劑Q含有一種鹽，選自下組-有機(jī)陰離子鹽類，如十二烷基硫酸鈉或多庫酯鈉；—陰離子聚合物類，如(甲基)丙烯酸共聚物類(如Eudrag^5和￡1^^1@L)、交聯(lián)聚丙烯酸(如Carbopol)、羧甲基纖維素及其衍生物類、交聯(lián)羧甲基纖維素及其衍生物類、以及其它多糖類(如海藻酸鹽、黃原膠或阿拉伯膠)、以及聚乙二醇海藻酸/(磺酸)酯；-單價(jià)或多價(jià)鹽類，如葡糖醛酸鹽類、擰檬酸鹽類、乙酸鹽類、碳酸鹽類、葡糖酸鹽類、琥珀酸鹽類、磷酸鹽類、甘油磷酸鹽類、乳酸鹽類、三硅酸鹽類、富馬酸鹽類。己二酸鹽類、苯甲酸鹽類、水楊酸鹽類、酒石酸鹽類、磺酰胺類以及乙?；撬猁}類；-皂化的脂肪酸類，如乙酸、琥珀酸、檸檬酸、硬脂酸和棕櫚酸鹽類和自乳化單油酸甘油酯類；-聚氨基酸類、蛋白質(zhì)類或多肽類，如白蛋白類、酪蛋白類、球蛋白類以及酶類；-及其混合物。26.如權(quán)利要求20所述的藥物形式，其中，所述和溶液中所述AP的離子極性相反的離子是有機(jī)金屬陽離子或其混合物。27.如權(quán)利要求19-23任何一項(xiàng)所述的藥物形式，其中，所述多價(jià)螯合劑Q含有一種鹽，選自下組-陽離子鹽類，如金屬Ca、Fe、Mg或Zn的陽離子鹽類，形式為乙?；前匪猁}類、乙酸鹽類、己二酸鹽類、苯甲酸鹽類、碳酸鹽類、氯化物類、檸檬酸鹽類、氟化物類、富馬酸鹽類、葡糖酸鹽類、葡糖醛酸鹽類、甘油磷酸鹽類、氫氧化物類、碘酸鹽類、碘化物類、乳酸鹽類、氧化物類、磷酸鹽類、三硅酸鹽類、水楊酸鹽類、琥珀酸鹽類、磺酰胺類或酒石酸鹽類；-有機(jī)陽離子鹽類，如季銨鹽類、尤其是三甲基十四垸基溴化銨或芐索氯銨；-陽離子聚合物類，如殼聚糖和(甲基)丙烯酸共聚物類(如611&叫"@RS、EudragitRL或Eudragit②E);-聚氨基酸類、蛋白質(zhì)類或多肽類；-及其混合物。28.如權(quán)利要求19-23任何一項(xiàng)所述的藥物形式，其中，所述多價(jià)螯合劑Q是一種離子交換樹脂的鹽，當(dāng)所述AP是陽離子型時(shí)，其優(yōu)選是強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂，或當(dāng)所述AP是陰離子型時(shí)，其優(yōu)選是強(qiáng)堿性陰離子交換樹脂。29.如權(quán)利要求28所述的藥物形式，其中，所述多價(jià)螯合劑Q是苯乙烯/二乙烯基苯共聚物的衍生物。30.如權(quán)利要求28所述的藥物形式，其中，所述多價(jià)螯合劑Q是磺化的苯乙烯/二乙烯基苯共聚物的衍生物。31.如權(quán)利要求28所述的藥物形式，其中，所述多價(jià)螯合劑Q是帶有季銨基團(tuán)類的苯乙烯/二乙烯基苯共聚物的衍生物。32.如權(quán)利要求28所述的藥物形式，其中，所述多價(jià)螯合劑是交聯(lián)甲基丙烯酸/二乙烯基苯共聚物或其鹽類的一種。33.如權(quán)利要求28所述的藥物形式，其中，所述離子交換樹脂是酚多胺。34.如權(quán)利要求19-33任何一項(xiàng)所述的藥物形式，其中，所述多價(jià)螯合劑Q選自.--有機(jī)陰離子鹽類，如十二垸基磺酸鈉或多庫酯鈉；-有機(jī)陽離子鹽類，如季銨鹽類，尤其是三甲基十四垸基銨溴化物或芐索氯銨；-強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂或強(qiáng)堿性陰離子交換樹脂，取決于所述AP的極性。35.如權(quán)利要求19-34任何一項(xiàng)所述的藥物形式，其中，所述多價(jià)螯合劑Q選自-當(dāng)所述AP是陽離子型時(shí)，選自強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂類及其混合物類；-當(dāng)所述AP是陰離子型時(shí)，選自強(qiáng)堿性陰離子交換樹脂類及其混合物類。36.如權(quán)利要求19-35任何一項(xiàng)所述的藥物形式，其中，至少一種多價(jià)螯合劑Q存在于-不含AP的微粒內(nèi)，和/或-在微粒上，和/或-以游離狀態(tài)存在，即，既不包含在微粒內(nèi)也不由其支持。37.如權(quán)利要求19-36任何一項(xiàng)所述的藥物形式，其中，多價(jià)螯合劑的量根據(jù)離子電荷調(diào)整，以和單位劑型中包含的全部或部分劑量的AP復(fù)合。38.如權(quán)利要求19-37任何一項(xiàng)所述的藥物形式，其中，所述多價(jià)螯合劑(Q)的形式為不能與所述包衣或未包衣的AP微粒分離的微粒。39.如權(quán)利要求19-38任何一項(xiàng)所述的藥物形式，其包括增粘劑V的微粒和/或多價(jià)螯合劑Q的微粒，所述增粘劑V的微粒和所述多價(jià)螯合劑Q的微粒不同于所述AP的微粒。40.如權(quán)利要求19-39任何一項(xiàng)所述的藥物形式，其包括AP的微粒以及增粘劑V的微粒和/或多價(jià)螯合劑Q的微粒，所述微粒具有相似的尺寸分布和相似的密度，并且無法通過篩分法相互分離。41.如前面任何一項(xiàng)權(quán)利要求所述的藥物形式，其特征是，它含有至少一種游離狀態(tài)的賦形劑，即，既不包含在AP的微粒內(nèi)也不由其支持，所述賦形劑有助于抵抗所述AP包衣微粒的壓碎。42.如權(quán)利要求41所述的藥物形式，其特征是，所述游離狀態(tài)的賦形劑選自下組-硬脂酸鈣；-硬脂酸棕櫚酸甘油酯；-氧化鎂；-聚亞烷基二醇類，如聚乙二醇類；-聚乙烯基醇；-苯甲酸鈉；-硬脂酸；-玉米淀粉；-滑石粉；-膠體二氧化硅；-硬脂酸鋅，硬脂酸鎂；-硬脂酰富馬酸；-及其混合物。43.如前面任何一項(xiàng)權(quán)利要求所述的藥物形式，其特征是，它不能轉(zhuǎn)變?yōu)榭赏ㄟ^吸入給藥的立即釋放所述AP的干燥形式。44.如前面任何一項(xiàng)權(quán)利要求所述的藥物形式，其特征是，它不能轉(zhuǎn)變?yōu)榱⒓瘁尫潘鯝P的可注射形式。45.如前面任何一項(xiàng)權(quán)利要求所述的藥物形式，其特征是，它包括立即釋放的AP和/或改進(jìn)釋放的AP。46.如前面任何一項(xiàng)權(quán)利要求所述的藥物形式，其特征是，通過咀嚼和/或壓碎提取所述AP是無效的。47.如前面任何一項(xiàng)權(quán)利要求所述的藥物形式，其特征是，所使用的所述AP屬于以下活性物質(zhì)家族的至少一種苯丙胺類、鎮(zhèn)痛藥類、減少食欲的藥物類、鎮(zhèn)靜藥類、抗抑郁藥類、抗癲癇藥類、抗偏頭痛物質(zhì)類、抗帕金森氏癥物質(zhì)類、鎮(zhèn)咳藥類、抗焦慮藥類、巴比妥類。苯并二氮雜卓類、催眠藥類、瀉藥類、抗精神病藥物類、阿片類、精神興奮藥類、精神藥物類、鎮(zhèn)靜劑類和興奮劑類。48.如前面任何一項(xiàng)權(quán)利要求所述的藥物形式，其特征是，所使用的所述AP選自以下化合物氨芐哌替啶、醋托啡、乙?；?a-甲基芬太尼、乙?；p氫可待因、醋美沙朵、阿芬太尼、烯丙羅定、(x-十六烷基美沙多、a-美羅定、阿法羅定、a-美沙朵、a-甲基芬太尼、(x-甲基硫芬太尼、阿法羅定、氨芐哌替啶、阿托品、布托啡諾、芐替啶、芐基嗎啡、P-羥基芬太尼、(3-羥甲基-3-芬太尼、卩-十六烷基美沙多、P-美羅定、J3-美沙朵、P-羅定、貝齊米特、丁丙諾啡、嗎苯丁酯、氯尼他秦、環(huán)唑辛、大麻、凱托米酮、古柯葉、可待因、古柯、可卡因、可多克辛、地佐辛、地美沙朵、嗎苯丁酯、地匹哌酮、去氧嗎啡、右嗎拉胺、右丙氧芬、地恩丙胺、二乙噻丁、地芬諾辛、二氫可待因、雙氫埃托啡、二氫嗎啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、地芬諾酯、地匹哌酮、羥蒂巴酚、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基嗎啡、依托尼秦、芽子堿、麻黃堿、乙甲噻丁、乙基嗎啡、依托尼秦、埃托啡、依托利定、芬太尼、呋替啶、海洛因、氫可酮、氫嗎啡醇、氫嗎啡酮、羥哌替啶、異美沙酮、凱托米酮、左洛啡烷、洛芬太尼、左美沙芬、左嗎拉胺、左芬啡烷、左啡諾、美普他酚、哌替啶、美他佐辛、美沙酮、甲地索啡、甲基二氫嗎啡、哌醋甲酯、甲基-3-硫芬太尼、甲基-3-芬太尼、美托酮、嗎拉胺、嗎哌利定、嗎啡、麥羅啡、納布啡、罌粟堿、尼可嗎啡、去甲左啡諾、去甲美沙酮、烯丙嗎啡、去甲嗎啡、尼可待因、尼二氫可待因、尼可嗎啡、諾美沙朵、去甲可待因、去甲左啡諾、去甲美沙酮、去甲嗎啡、諾匹哌酮、鴉片、羥考酮、羥嗎啡酮、阿片全堿、苯嗎庚酮、苯哌利定、二甲哌替啶、丙哌利定、丙吡蘭、丙氧芬、對氟芬太尼、噴他佐辛、哌替啶、非那丙胺、非那佐辛、非諾啡烷、苯哌利定、福爾可定、匹米諾定、哌腈米特、普羅庚嗪、普萘洛爾、丙哌利定、丙吡蘭、消旋甲啡烷、消旋嗎拉胺、消旋啡烷、瑞芬太尼、舒芬太尼、醋氫可酮、蒂巴因、硫芬太尼、替利定、三甲利定、曲馬多，以及其藥學(xué)上可接受的鹽類、酯類、水合物類、多晶型物類和異構(gòu)體類及其混合物類。49.如前面任何一項(xiàng)權(quán)利要求所述的藥物形式，其特征是，所使用的所述AP選自下組鹽酸羥考酮、硫酸嗎啡、鹽酸羥嗎啡酮、鹽酸氫嗎啡酮、鹽酸氫考酮和鹽酸曲馬多。50.如前面任何一項(xiàng)權(quán)利要求所述的藥物形式，其特征是，它不含有AP拮抗劑(類)。51.如權(quán)利要求l-49任何一項(xiàng)所述的藥物形式，其特征是，它包括至少一種AP拮抗劑。52.如前面任何一項(xiàng)權(quán)利要求所述的藥物形式，它包括大量AP包衣微粒群體，所述群體通過其釋放動力學(xué)和/或其所含的AP和其它群體區(qū)分。53.能夠改進(jìn)釋放所述AP的AP包衣微粒在制備新的藥物制劑中的應(yīng)用，所述AP包衣微粒如前面的權(quán)利要求所定義。54.能夠改進(jìn)釋放所述AP的AP包衣微粒在制備新的用于治療疼痛的藥物制劑中的應(yīng)用，所述AP包衣微粒如權(quán)利要求l-52所定義。55.防止濫用AP的方法，其特征是，它基本上使用了按照權(quán)利要求1-52任何一項(xiàng)定義的藥物形式。56.對抗濫用AP的方法，其特征是，該方法基本上在于在藥物形式中使用用于改進(jìn)釋放所述AP的AP包衣微粒，所述微粒具有包衣層(Ra)，其確保改進(jìn)釋放AP并且同時(shí)使所述AP包衣微粒能夠抵抗壓碎，以避免濫用，并且任選地使用至少一種增粘劑(Vb)，其能夠阻止提取所述AP包衣微粒中含有的所述AP，以避免濫用，以及任選地使用至少一種多價(jià)螯合劑(Q)，其能夠阻止提取用于改進(jìn)釋放所述AP的AP包衣微粒中含有的所述AP，以避免濫用，所述包衣層(Ra),所述增粘劑(Vb)，如果存在的話，以及所述多價(jià)螯合劑(Q)，如果存在的話，其如權(quán)利要求l-52中所定義。全文摘要本發(fā)明涉及固體微?？诜幬镄问?，其成分和結(jié)構(gòu)使其能夠避免其所含藥物活性成分(AP)的濫用。本發(fā)明的目的是要防止固體藥物形式任何不恰當(dāng)?shù)氖褂?，有?quán)力的公共衛(wèi)生當(dāng)局正式批準(zhǔn)的治療使用除外。換句話說，該目的是避免固體口服藥物的有意或無意的濫用。本發(fā)明涉及一種固體口服藥物形式，其特征在于它包括防濫用措施，其特征在于至少部分它所含AP包含在用于改進(jìn)釋放所述AP的包衣微粒中，其特征還在于所述AP包衣微粒具有包衣層(Ra)，其在確保改進(jìn)釋放所述AP的同時(shí)，使所述AP包衣微粒能夠抵抗壓碎，以避免濫用。文檔編號A61K31/745GK101304752SQ200680042236公開日2008年11月12日申請日期2006年5月24日優(yōu)先權(quán)日2005年11月10日發(fā)明者弗洛朗斯·甘貝爾托,弗雷德里克·達(dá)爾拉斯申請人:弗拉梅技術(shù)公司