專利名稱：Vip片段和應用方法
技術領域：
本發(fā)明涉及心肌纖維化或相關癥狀的治療或預防的組合物和方法。本發(fā)明特別涉及包括一些VIP活性片段的組合物及其在心肌纖維化治療中的應用。

背景技術：
在整個說明書中對現(xiàn)有技術的任何討論絕不應視為這種現(xiàn)有技術廣為人知或形成本領域普通知識的一部分。
在心肌纖維化中，心臟肌肉被纖維或瘢痕組織取代。這可干擾心肌的彈性。它可引起功能降低，并最終導致心力衰竭。PCT/AU2005/000835中所述為VIP和一些VIP片段在治療和預防性治療心肌纖維化及相關癥狀中的應用，其全部內容納入本文作為參考。
關于VIP活性的結構/功能關系的傳統(tǒng)看法是，一旦VIP與其受體結合，N末端氨基酸殘基(1-5)在信號傳遞中既重要又必需。此外，整個VIP分子中位于N末端的某些關鍵氨基酸殘基對受體結合很重要。這意味著缺乏包含受體結合殘基的N末端殘基或有意義部分的VIP片段不會有完整功能。PCT/AU2005/000835中所述的兩個VIP片段的早期研究表明，這種VIP片段至少在心肌纖維化治療中可有活性。
本發(fā)明的一個目的是，鑒別在如心肌纖維化的癥狀治療中有活性的VIP片段，這將克服與使用整個VIP分子或其大部分相關的某些弊端，或至少提供一種有用的替代。


發(fā)明內容
令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，不管目前普遍的看法如何，在心肌纖維化治療和/或預防中VIP及其片段的活性既不受VIP的N末端殘基缺失的限制，也不受負責受體結合的大部分氨基酸殘基缺失的限制。
在一廣泛方面，本發(fā)明涉及用于心肌纖維化或相關癥狀，如高血壓的預防性或治療的組合物，所述組合物包含藥學上有效量的一種或多種功能性血管活性腸肽(VIP)片段。(VIP)的片段的核心序列較佳為天然VIP的氨基酸殘基6-10或其保守取代。不過，它們的核心序列也可能為天然VIP的氨基酸殘基16-25或其保守取代。
因此，在第一個方面，本發(fā)明提供用于心肌纖維化或相關癥狀的預防或治療的組合物，所述組合物包含藥學上有效量的一種或多種功能性血管活性腸肽(VIP)片段，其核心序列為天然VIP的氨基酸殘基6-10或其保守取代。
優(yōu)選VIP活性片段是VIP(4-16)、VIP(6-16)、VIP(6-10)、VIP(6-12)、VIP(6-20)和VIP(6-24)，但規(guī)定VIP(1-12)和VIP(6-28)片段則不包括在內。然而，VIP片段，包括VIP(1-12)和VIP(6-28)，在心肌纖維化及其他相關癥狀如高血壓的治療中的應用包括在本發(fā)明的范圍之內。
活性VIP片段在藥學上的有效量會根據(jù)患者和/或疾病或癥狀的嚴重程度而有所不同。這些變數(shù)可由本領域的熟練技術人員根據(jù)常規(guī)實驗確定。作為起點的適當劑量范圍可以從本文所述的動物模型給藥劑量中得到，或參考PCT/AU2005/000835。
因此，本發(fā)明在第二方面提供用于心肌纖維化或相關癥狀的預防或治療的組合物，所述組合物包含藥學上有效量的一種或多種功能性血管活性腸肽(VIP)片段，其核心序列為天然VIP的氨基酸殘基16-25或其保守取代。
因此，本發(fā)明在第三方面提供用于心肌纖維化或相關癥狀的預防或治療的組合物，所述組合物包含藥學上有效量的一種或多種功能性血管活性腸肽(VIP)片段，所述片段選自下組VIP(4-16)、VIP(6-16)、VIP(6-10)、VIP(6-12)、VIP(10-28)、VIP(16-28)、VIP(6-20)和VIP(6-24)，或其保守取代。
因此，本發(fā)明在第四方面提供用于心肌纖維化或相關癥狀的預防或治療的組合物，所述組合物包含藥學上有效量的一種或多種功能性血管活性腸肽(VIP)片段，所述片段選自表1所列的組或其保守取代。
本發(fā)明的組合物可與藥學上可以接受的載體聯(lián)合給藥，所述載體可以是本領域已知的或隨后設計適合指定用途的任意載體。除載體外，本發(fā)明的藥物組合物還可包含其他成分，包括染料、防腐劑、緩沖劑和抗氧化劑。本發(fā)明的組合物也可包含在治療心血管疾病中有用的其他活性試劑。
本發(fā)明的組合物可采取任何適當?shù)男问?，但較佳給藥方式為適合口服、靜脈注射、肌肉或皮下途徑。本領域熟練的技術人員將明確其他給藥方法，如貼劑、鼻吸、鼻腔噴霧劑等。
根據(jù)第五方面，本發(fā)明提供患者心肌纖維化或相關癥狀的治療方法，所述方法包括對心肌纖維化或相關癥狀患者給予如本發(fā)明的組合物。
本發(fā)明的組合物可用于預防或減緩已形成的心肌纖維化進展，以及降低已形成的纖維化程度。
根據(jù)第六方面，本發(fā)明提供患者心肌纖維化或相關癥狀的預防方法，所述方法包括對有發(fā)展成心肌纖維化或相關癥狀風險的患者給予如本發(fā)明的組合物。
關于預防療法，應理解為，這樣的療法尤其能使有發(fā)展成心肌纖維化或相關癥狀風險的患者受益。有風險的患者的例子有高血壓、糖尿病、心肌炎、缺血性心臟病、藥物如柔紅霉素和用于癌癥化療的其他藥物治療、遺傳易感性、其他疾病如康氏綜合征(Conn′s Syndrome)和嗜鉻細胞瘤、高鹽飲食等患者。預防療法可用于預防或減緩危險人群的纖維化發(fā)展。大部分患者在超聲心動圖上可能已經(jīng)有早期心力衰竭跡象。舉例來說，這些跡象在近80％的高血壓患者存在。糖尿病患者的發(fā)病率甚至更高。
根據(jù)第七方面，本發(fā)明提供患者充血性心臟衰竭的預防或治療方法，所述方法包括對有風險發(fā)展成充血性心臟衰竭的患者給予如本發(fā)明的藥物組合物。
根據(jù)第八方面，本發(fā)明提供患者降低促纖維化介質水平，抑制或減少促纖維化介質的產生的方法，所述方法包括給予患者如本發(fā)明的組合物。
根據(jù)第九方面，本發(fā)明提供在患者心肌中減少膠原形成或增加膠原降解的方法，所述方法包括給予患者如本發(fā)明的組合物。
根據(jù)第十方面，本發(fā)明提供患者高血壓的治療或預防方法，所述方法包括給予患者如本發(fā)明的組合物。
根據(jù)第十一方面，本發(fā)明提供降低患者血壓的方法，所述方法包括給予患者如本發(fā)明的組合物。
對本領域的熟練技術人員來說，為了達到最佳效果，本發(fā)明的組合物應用方式可能需要變更是顯而易見的。也有必要顧及疾病或癥狀的性質及其嚴重性。
可經(jīng)本發(fā)明的組合物預防或治療的相關癥狀可包括左心室肥厚、舒張期功能不全、心肌炎、心肌病、左心室功能不全和充血性心力衰竭(其中心肌纖維化可能是潛在的病理)。相關癥狀也可包括導致促纖維化介質生成的癥狀或使患者易患心肌纖維化的癥狀，例如高血壓和/或高鹽攝取，諸如糖尿病的疾病等。
本發(fā)明的另一方面包括本發(fā)明的組合物在制造用于預防或治療心肌纖維化或相關癥狀的藥物中的應用。
本發(fā)明還有一方面提供本發(fā)明的組合物制造用于預防或治療充血性心力衰竭或相關癥狀的藥物中的應用。
又一方面，本發(fā)明涉及一種組合物，其包含藥學上有效量的一種或多種功能性血管活性腸肽(VIP)片段，但片段VIP(1-12)和VIP(6-28)不包括在內。
還一方面，本發(fā)明涉及一種組合物，其包含藥學上有效量的一種或多種功能性血管活性腸肽(VIP)片段，該片段的核心序列為天然VIP的氨基酸殘基6-10或16-25，或其保守取代。片段VIP(1-12)和VIP(6-28)較佳地不包括在內。
VIP片段較佳為選自下組的一種或多種片段VIP(4-10)、VIP(4-11)、VIP(4-12)、VIP(4-13)、VIP(4-14)、VIP(4-15)、VIP(4-16)、VIP(4-17)、VIP(4-18)、VIP(4-19)、VIP(4-20)、VIP(4-21)、VIP(4-22)、VIP(4-23)、VIP(4-24)、VIP(4-25)、VIP(4-26)、VIP(4-27)、VIP(4-28)、VIP(5-10)、VIP(5-11)、VIP(5-12)、VIP(5-13)、VIP(5-14)、VIP(5-15)、VIP(5-16)、VIP(5-17)、VIP(5-18)、VIP(5-19)、VIP(5-20)、VIP(5-21)、VIP(5-22)、VIP(5-23)、VIP(5-24)、VIP(5-25)、VIP(5-26)、VIP(5-27)、VIP(5-28)、VIP(6-10)、VIP(6-11)、VIP(6-12)、VIP(6-13)、VIP(6-14)、VIP(6-15)、VIP(6-16)、VIP(6-17)、VIP(6-18)、VIP(6-19)、VIP(6-20)、VIP(6-21)、VIP(6-22)、VIP(6-23)、VIP(6-24)、VIP(6-25)、VIP(6-26)、VIP(6-27)、VIP(10-28)、VIP(16-25)、VIP(16-26)、VIP(16-27)、VIP(16-28)或其保守取代。
在另一方面，本發(fā)明涉及心肌纖維化或相關癥狀的預防或治療組合物，所述組合物包含藥學上有效量的一種或多種功能性血管活性腸肽(VIP)片段，其中VIP片段為選自下組的一種或多種片段VIP(4-10)、VIP(4-11)、VIP(4-12)、VIP(4-13)、VIP(4-14)、VIP(4-15)、VIP(4-16)、VIP(4-17)、VIP(4-18)、VIP(4-19)、VIP(4-20)、VIP(4-21)、VIP(4-22)、VIP(4-23)、VIP(4-24)、VIP(4-25)、VIP(4-26)、VIP(4-27)、VIP(4-28)VIP(5-10)、VIP(5-11)、VIP(5-12)、VIP(5-13)、VIP(5-14)、VIP(5-15)、VIP(5-16)、VIP(5-17)、VIP(5-18)、VIP(5-19)、VIP(5-20)、VIP(5-21)、VIP(5-22)、VIP(5-23)、VIP(5-24)、VIP(5-25)、VIP(5-26)、VIP(5-27)、VIP(5-28)、VIP(6-10)、VIP(6-11)、VIP(6-12)、VIP(6-13)、VIP(6-14)、VIP(6-15)、VIP(6-16)、VIP(6-17)、VIP(6-18)、VIP(6-19)、VIP(6-20)、VIP(6-21)、VIP(6-22)、VIP(6-23)、VIP(6-24)、VIP(6-25)、VIP(6-26)、VIP(6-27)、VIP(10-28)、VIP(16-25)、VIP(16-26)、VIP(16-27)、VIP(16-28)或其保守取代。
在另一方面，本發(fā)明涉及用于高血壓或相關癥狀的預防或治療組合物，所述組合物包含藥學上有效量的一種或多種功能性血管活性腸肽(VIP)片段，其中VIP片段為選自下組的一種或多種片段VIP(4-10)、VIP(4-11)、VIP(4-12)、VIP(4-13)、VIP(4-14)、VIP(4-15)、VIP(4-16)、VIP(4-17)、VIP(4-18)、VIP(4-19)、VIP(4-20)、VIP(4-2 1)、VIP(4-22)、VIP(4-23)、VIP(4-24)、VIP(4-25)、VIP(4-26)、VIP(4-27)、VIP(4-28)、VIP(5-10)、VIP(5-11)、VIP(5-12)、VIP(5-13)、VIP(5-14)、VIP(5-15)、VIP(5-16)、VIP(5-17)、VIP(5-18)、VIP(5-19)、VIP(5-20)、VIP(5-21)、VIP(5-22)、VIP(5-23)、VIP(5-24)、VIP(5-25)、VIP(5-26)、VIP(5-27)、VIP(5-28)、VIP(6-10)、VIP(6-11)、VIP(6-12)、VIP(6-13)、VIP(6-14)、VIP(6-15)、VIP(6-16)、VIP(6-17)、VIP(6-18)、VIP(6-19)、VIP(6-20)、VIP(6-21)、VIP(6-22)、VIP(6-23)、VIP(6-24)、VIP(6-25)、VIP(6-26)、VIP(6-27)、VIP(6-28)、VIP(10-28)、VIP(16-25)、VIP(16-26)、VIP(16-27)、VIP(16-28)或其保守取代。
根據(jù)本發(fā)明的組合物較佳地與藥學上可接受的載體聯(lián)合給藥。優(yōu)選與一種或多種用于心血管疾病治療的其他活性試劑聯(lián)合給藥。較佳地配制成口服、靜脈、肌肉或皮下途徑給藥。
另一方面，本發(fā)明涉及患者心肌纖維化或相關癥狀的治療或預防方法，所述方法包括給予患者一種組合物，所述組合物包含藥學上有效量的一種或多種功能性血管活性腸肽(VIP)片段，該片段的核心序列為天然VIP的氨基酸殘基6-10或16-25，或其保守取代。
另一方面，本發(fā)明涉及患者心肌纖維化或相關癥狀的治療或預防方法，所述方法包括給予患者如本發(fā)明的組合物。
另一方面，本發(fā)明涉及患者心肌纖維化或相關癥狀的治療或預防方法，所述方法包括給予患者一種組合物，所述組合物包含選自下組的一種或多種功能性血管活性腸肽(VIP)片段VIP(4-10)、VIP(4-11)、VIP(4-12)、VIP(4-13)、VIP(4-14)、VIP(4-15)、VIP(4-16)、VIP(4-17)、VIP(4-18)、VIP(4-19)、VIP(4-20)、VIP(4-21)、VIP(4-22)、VIP(4-23)、VIP(4-24)、VIP(4-25)、VIP(4-26)、VIP(4-27)、VIP(4-28)、VIP(5-10)、VIP(5-11)、VIP(5-12)、VIP(5-13)、VIP(5-14)、VIP(5-15)、VIP(5-16)、VIP(5-17)、VIP(5-18)、VIP(5-19)、VIP(5-20)、VIP(5-21)、VIP(5-22)、VIP(5-23)、VIP(5-24)、VIP(5-25)、VIP(5-26)、VIP(5-27)、VIP(5-28)、VIP(6-10)、VIP(6-11)、VIP(6-12)、VIP(6-13)、VIP(6-14)、VIP(6-15)、VIP(6-16)、VIP(6-17)、VIP(6-18)、VIP(6-19)、VIP(6-20)、VIP(6-21)、VIP(6-22)、VIP(6-23)、VIP(6-24)、VIP(6-25)、VIP(6-26)、VIP(6-27)、VIP(10-28)、VIP(16-25)、VIP(16-26)、VIP(16-27)、VIP(16-28)或其保守取代。
所述方法較佳用于預防或減緩已形成的心肌纖維化進展，或者降低已形成的心肌纖維化程度。
相關癥狀較佳為高血壓、糖尿病、心肌炎、缺血性心臟病、左心室肥厚、舒張期功能不全、心肌炎、心肌病、左心室功能不全、充血性心力衰竭(其中心肌纖維化可能是潛在的病理)、使用藥物如柔紅霉素和用于癌癥化療的其他藥物治療、遺傳易感性、其他條件如康氏綜合征和嗜鉻細胞瘤、高鹽飲食等。
相關癥狀較佳包括導致促纖維化介質生成的癥狀或使患者易患心肌纖維化的癥狀。
預防療法較佳地用于預防或減緩疾病風險組中的纖維化發(fā)展。
所述癥狀較佳為高血壓和/或高鹽攝取，疾病如糖尿病等。癥狀更佳為高血壓。
另一方面，本發(fā)明涉及通過降低高血壓來治療或預防患者心肌纖維化的方法，所述方法包括給所需患者或有風險患者一種包含VIP片段的組合物。
另一方面，本發(fā)明涉及通過降低高血壓來治療或預防患者心肌纖維化的方法，所述方法包括給予相關癥狀患者選自下組一種或多種VIP片段VIP(4-10)、VIP(4-11)、VIP(4-12)、VIP(4-13)、VIP(4-14)、VIP(4-15)、VIP(4-16)、VIP(4-17)、VIP(4-18)、VIP(4-19)、VIP(4-20)、VIP(4-21)、VIP(4-22)、VIP(4-23)、VIP(4-24)、VIP(4-25)、VIP(4-26)、VIP(4-27)、VIP(4-28)、VIP(5-10)、VIP(5-11)、VIP(5-12)、VIP(5-13)、VIP(5-14)、VIP(5-15)、VIP(5-16)、VIP(5-17)、VIP(5-18)、VIP(5-19)、VIP(5-20)、VIP(5-21)、VIP(5-22)、VIP(5-23)、VIP(5-24)、VIP(5-25)、VIP(5-26)、VIP(5-27)、VIP(5-28)、VIP(6-10)、VIP(6-11)、VIP(6-12)、VIP(6-13)、VIP(6-14)、VIP(6-15)、VIP(6-16)、VIP(6-17)、VIP(6-18)、VIP(6-19)、VIP(6-20)、VIP(6-21)、VIP(6-22)、VIP(6-23)、VIP(6-24)、VIP(6-25)、VIP(6-26)、VIP(6-27)、VIP(6-28)、VIP(10-28)、VIP(16-25)、VIP(16-26)、VIP(16-27)、VIP(16-28)或其保守取代。
所述方法較佳用于預防或減緩已形成的心肌纖維化進展。
所述方法較佳用于降低已形成的纖維化程度。
另一方面，本發(fā)明涉及降低血壓的方法，其包括給予所需患者包含藥學上有效量的一種或多種血管活性腸肽(VIP)和/或其活性片段與藥學上可接受的載體的組合物。
另一方面，本發(fā)明涉及降低血壓的方法，其包括給予所需患者藥學上有效量的一種或多種功能性血管活性腸肽(VIP)片段，所述片段的核心序列為天然VIP的氨基酸殘基6-10或16-25，或其保守取代。
另一方面，本發(fā)明涉及降低血壓的方法，其包括給予患者一種組合物，所述組合物包含選自下組的一種或多種VIP片段VIP(4-10)、VIP(4-11)、VIP(4-12)、VIP(4-13)、VIP(4-14)、VIP(4-15)、VIP(4-16)、VIP(4-17)、VIP(4-18)、VIP(4-19)、VIP(4-20)、VIP(4-21)、VIP(4-22)、VIP(4-23)、VIP(4-24)、VIP(4-25)、VIP(4-26)、VIP(4-27)、VIP(4-28)、VIP(5-10)、VIP(5-11)、VIP(5-12)、VIP(5-13)、VIP(5-14)、VIP(5-15)、VIP(5-16)、VIP(5-17)、VIP(5-18)、VIP(5-19)、VIP(5-20)、VIP(5-21)、VIP(5-22)、VIP(5-23)、VIP(5-24)、VIP(5-25)、VIP(5-26)、VIP(5-27)、VIP(5-28)、VIP(6-10)、VIP(6-11)、VIP(6-12)、VIP(6-13)、VIP(6-14)、VIP(6-15)、VIP(6-16)、VIP(6-17)、VIP(6-18)、VIP(6-19)、VIP(6-20)、VIP(6-21)、VIP(6-22)、VIP(6-23)、VIP(6-24)、VIP(6-25)、VIP(6-26)、VIP(6-27)、VIP(6-28)、VIP(10-28)、VIP(16-25)、VIP(16-26)、VIP(16-27)、VIP(16-28)或其保守取代。
另一方面，本發(fā)明涉及高血壓的治療方法，所述方法包括給予所需患者一種包括藥學上有效量的一種或多種功能性血管活性腸肽(VIP)片段的組合物，該片段的核心序列為天然VIP的氨基酸殘基6-10或16-25，或其保守取代。
另一方面，本發(fā)明涉及高血壓的治療或預防方法，所述方法包括給予患者一種包含選自下組的一種或多種VIP片段的組合物VIP(4-10)、VIP(4-11)、VIP(4-12)、VIP(4-13)、VIP(4-14)、VIP(4-15)、VIP(4-16)、VIP(4-17)、VIP(4-18)、VIP(4-19)、VIP(4-20)、VIP(4-21)、VIP(4-22)、VIP(4-23)、VIP(4-24)、VIP(4-25)、VIP(4-26)、VIP(4-27)、VIP(4-28)VIP(5-10)、VIP(5-11)、VIP(5-12)、VIP(5-13)、VIP(5-14)、VIP(5-15)、VIP(5-16)、VIP(5-17)、VIP(5-18)、VIP(5-19)、VIP(5-20)、VIP(5-21)、VIP(5-22)、VIP(5-23)、VIP(5-24)、VIP(5-25)、VIP(5-26)、VIP(5-27)、VIP(5-28)、VIP(6-10)、VIP(6-11)、VIP(6-12)、VIP(6-13)、VIP(6-14)、VIP(6-15)、VIP(6-16)、VIP(6-17)、VIP(6-18)、VIP(6-19)、VIP(6-20)、VIP(6-21)、VIP(6-22)、VIP(6-23)、VIP(6-24)、VIP(6-25)、VIP(6-26)、VIP(6-27)、VIP(6-28)、VIP(10-28)、VIP(16-25)、VIP(16-26)、VIP(16-27)、VIP(16-28)或其保守取代。
患者較佳地患有心肌纖維化或相關癥狀。
另一方面，本發(fā)明涉及降低患者體內促纖維化介質的水平，抑制或減少患者促纖維化介質的生成的方法，所述方法包括給予患者如本發(fā)明的組合物。
另一方面，本發(fā)明涉及在心肌患者體內減少膠原形成或增加膠原降解的方法，所述方法包括給予患者如本發(fā)明的組合物。
另一方面，本發(fā)明涉及根據(jù)本發(fā)明的組合物在制造用于預防或治療心肌纖維化或相關癥狀的藥物中的應用。
所述應用較佳為預防或減緩已形成的心肌纖維化進程?；蛘?，所述應用為預防或減緩風險疾病組中的纖維化發(fā)展。所述應用較佳也為降低已形成的纖維化程度。
相關癥狀較佳為高血壓、糖尿病、心肌炎、缺血性心臟病、左心室肥厚、舒張期功能不全、心肌炎、心肌病、左心室功能不全、充血性心力衰竭(其中心肌纖維化可能是潛在的病理)、用藥物如柔紅霉素和用于癌癥化療的其他藥物治療、遺傳易感性、其他疾病如康氏綜合征和嗜鉻細胞瘤，高鹽飲食等。
相關癥狀較佳包括導致促纖維化介質生成的癥狀或使患者易患心肌纖維化的癥狀。所述癥狀較佳為高血壓和/或高鹽攝取，疾病如糖尿病等。
另一方面，本發(fā)明涉及包含選自下組的一種或多種VIP片段的組合物在制造用于預防或治療心肌纖維化或相關癥狀的藥物中的應用VIP(4-10)、VIP(4-11)、VIP(4-12)、VIP(4-13)、VIP(4-14)、VIP(4-15)、VIP(4-16)、VIP(4-17)、VIP(4-18)、VIP(4-19)、VIP(4-20)、VIP(4-21)、VIP(4-22)、VIP(4-23)、VIP(4-24)、VIP(4-25)、VIP(4-26)、VIP(4-27)、VIP(4-28)VIP(5-10)、VIP(5-11)、VIP(5-12)、VIP(5-13)、VIP(5-14)、VIP(5-15)、VIP(5-16)、VIP(5-17)、VIP(5-18)、VIP(5-19)、VIP(5-20)、VIP(5-21)、VIP(5-22)、VIP(5-23)、VIP(5-24)、VIP(5-25)、VIP(5-26)、VIP(5-27)、VIP(5-28)、VIP(6-10)、VIP(6-11)、VIP(6-12)、VIP(6-13)、VIP(6-14)、VIP(6-15)、VIP(6-16)、VIP(6-17)、VIP(6-18)、VIP(6-19)、VIP(6-20)、VIP(6-21)、VIP(6-22)、VIP(6-23)、VIP(6-24)、VIP(6-25)、VIP(6-26)、VIP(6-27)、VIP(10-28)、VIP(16-25)、VIP(16-26)、VIP(16-27)、VIP(16-28)或其保守取代。
另一方面，本發(fā)明涉及包含選自下組的一種或多種VIP片段的組合物在制造通過降低血壓來治療或預防性治療心肌纖維化的藥物中的應用VIP(4-10)、VIP(4-11)、VIP(4-12)、VIP(4-13)、VIP(4-14)、VIP(4-15)、VIP(4-16)、VIP(4-17)、VIP(4-18)、VIP(4-19)、VIP(4-20)、VIP(4-21)、VIP(4-22)、VIP(4-23)、VIP(4-24)、VIP(4-25)、VIP(4-26)、VIP(4-27)、VIP(4-28)、VIP(5-10)、VIP(5-11)、VIP(5-12)、VIP(5-13)、VIP(5-14)、VIP(5-15)、VIP(5-16)、VIP(5-17)、VIP(5-18)、VIP(5-19)、VIP(5-20)、VIP(5-21)、VIP(5-22)、VIP(5-23)、VIP(5-24)、VIP(5-25)、VIP(5-26)、VIP(5-27)、VIP(5-28)、VIP(6-10)、VIP(6-11)、VIP(6-12)、VIP(6-13)、VIP(6-14)、VIP(6-15)、VIP(6-16)、VIP(6-17)、VIP(6-18)、VIP(6-19)、VIP(6-20)、VIP(6-21)、VIP(6-22)、VIP(6-23)、VIP(6-24)、VIP(6-25)、VIP(6-26)、VIP(6-27)、VIP(6-28)、VIP(10-28)、VIP(16-25)、VIP(16-26)、VIP(16-27)、VIP(16-28)或其保守取代。
另一方面，本發(fā)明涉及VIP或其片段在制造降低患者血壓的藥物中的應用，所述VIP片段較佳為選自下組的一種或多種VIP片段VIP(4-10)、VIP(4-11)、VIP(4-12)、VIP(4-13)、VIP(4-14)、VIP(4-15)、VIP(4-16)、VIP(4-17)、VIP(4-18)、VIP(4-19)、VIP(4-20)、VIP(4-21)、VIP(4-22)、VIP(4-23)、VIP(4-24)、VIP(4-25)、VIP(4-26)、VIP(4-27)、VIP(4-28)、VIP(5-10)、VIP(5-11)、VIP(5-12)、VIP(5-13)、VIP(5-14)、VIP(5-15)、VIP(5-16)、VIP(5-17)、VIP(5-18)、VIP(5-19)、VIP(5-20)、VIP(5-21)、VIP(5-22)、VIP(5-23)、VIP(5-24)、VIP(5-25)、VIP(5-26)、VIP(5-27)、VIP(5-28)、VIP(6-10)、VIP(6-11)、VIP(6-12)、VIP(6-13)、VIP(6-14)、VIP(6-15)、VIP(6-16)、VIP(6-17)、VIP(6-18)、VIP(6-19)、VIP(6-20)、VIP(6-21)、VIP(6-22)、VIP(6-23)、VIP(6-24)、VIP(6-25)、VIP(6-26)、VIP(6-27)、VIP(6-28)、VIP(10-28)、VIP(16-25)、VIP(16-26)、VIP(16-27)、VIP(16-28)。
另一方面，本發(fā)明涉及高血壓治療或預防的藥物制造中VIP或其片段的應用。所述VIP片段較佳為選自下組的一種或多種VIP片段VIP(4-10)、VIP(4-11)、VIP(4-12)、VIP(4-13)、VIP(4-14)、VIP(4-15)、VIP(4-16)、VIP(4-17)、VIP(4-18)、VIP(4-19)、VIP(4-20)、VIP(4-21)、VIP(4-22)、VIP(4-23)、VIP(4-24)、VIP(4-25)、VIP(4-26)、VIP(4-27)、VIP(4-28)、VIP(5-10)、VIP(5-11)、VIP(5-12)、VIP(5-13)、VIP(5-14)、VIP(5-15)、VIP(5-16)、VIP(5-17)、VIP(5-18)、VIP(5-19)、VIP(5-20)、VIP(5-21)、VIP(5-22)、VIP(5-23)、VIP(5-24)、VIP(5-25)、VIP(5-26)、VIP(5-27)、VIP(5-28)、VIP(6-10)、VIP(6-11)、VIP(6-12)、VIP(6-13)、VIP(6-14)、VIP(6-15)、VIP(6-16)、VIP(6-17)、VIP(6-18)、VIP(6-19)、VIP(6-20)、VIP(6-21)、VIP(6-22)、VIP(6-23)、VIP(6-24)、VIP(6-25)、VIP(6-26)、VIP(6-27)、VIP(6-28)、VIP(10-28)、VIP(16-25)、VIP(16-26)、VIP(16-27)、VIP(16-28)。



圖1運載體、VIP(6-16)或VIP(4-16)輸注4周后，高鹽飲食WKY大鼠心肌纖維化程度對比。
圖214周齡大鼠(時間為0)進行4周高鹽飲食以及運載體或VIP(6-16)輸注(5pmol/kg/分鐘)后心肌纖維化程度對比。
圖318周WKY大鼠在4周高鹽飲食后用VIP(6-16)、VIP(10-28)、VIP(16-28)、VIP(4-16)和VIP(1-12)或溶劑對照處理的心肌纖維化。4周內所有肽的輸注劑量為5pmol/kg/分鐘。
圖418周WKY大鼠在4周高鹽飲食后用天然VIP、VIP(6-28)、VIP(6-16)或溶劑對照處理的心肌纖維化。4周內所有肽的輸注劑量為5pmol/kg/分鐘。
圖518周WKY大鼠在4周高鹽飲食后用天然VIP、VIP(6-28)、VIP(10-28)、VIP(16-28)、VIP(4-16)和VIP(1-12)或溶劑對照處理的心肌纖維化。4周內所有肽的輸液劑量為5pmol/kg/分鐘。
圖64周高鹽飲食后，VIP(1-28)、VIP(4-10)、VIP(4-12)、VIP(4-16)、VIP(4-20)、VIP(4-24)和VIP(4-28)或對照處理的SHR收縮壓(SBP)。4周內所有肽的輸液劑量為5pmol/kg/分鐘。
圖74周高鹽飲食后，VIP(1-28)、VIP(6-10)、VIP(6-12)、VIP(6-16)、VIP(6-20)、VIP(6-24)和VIP(6-28))或對照處理的SHR收縮壓(SBP)。4周內所有肽的輸液劑量為5pmol/kg/分鐘。
圖84周高鹽飲食后，VIP(1-28)、VIP(16-20)、VIP(16-24)和VIP(16-28)或對照處理的SHR收縮壓(SBP)。4周內所有肽的輸液劑量為5pmol/kg/分鐘。
圖94周高鹽飲食后，VIP(1-28)、VIP(1-12)和VIP(10-28)或對照處理的SHR收縮壓(SBP)。4周內所有肽的輸液劑量為5pmol/kg/分鐘。

具體實施例方式 現(xiàn)已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，在這一領域就廣泛接受的意見而言，缺乏被認為對功能最重要的氨基酸和基序的VIP片段仍然是對扭轉或延遲心肌纖維化發(fā)生、或防止有可能發(fā)展成心肌纖維化的患者出現(xiàn)纖維化的有用的治療藥物。因此，VIP片段也可用于充血性心力衰竭的治療。
本發(fā)明的藥物組合物在心肌纖維化或相關癥狀治療中的應用代表了這些疾病的一類新型治療藥物?，F(xiàn)有的心肌纖維化或相關癥狀的治療通常把一個、或最多兩個已知的心肌纖維化致病機制作為目標。不希望受任何具體作用機理限制，但相信本發(fā)明的藥物制劑可以幾乎所有目前已知的心肌纖維化啟動子作為目標。
本研究在此基礎上，并且不希望受理論限制，假定VIP片段作為主要調節(jié)因子以防止纖維化發(fā)展，以及VIP缺失可能啟動一些促纖維化介質合成，從而造成心肌損傷。本發(fā)明的VIP片段似乎與天然VIP能以相同的方式起作用，但由于其分子較小，更適合用于治療應用，因為增加了穩(wěn)定性且易于生產。
此外，出人意料的是，缺乏普遍認為對其功能很重要的某些氨基酸殘基和結構域的一些片段在本研究中顯示有活性。特別有用的片段是VIP(6-16)、VIP(16-28)、VIP(10-28)、VIP(6-12)、VIP(6-10)、VIP(6-20)、VIP(6-24)和VIP(4-16)。另外，列于表1的片段也預期用于本發(fā)明的方法。前文所述的片段VIP(1-12)和VIP(6-28)不包括在本發(fā)明中。應當理解，本發(fā)明也包括在其范圍內的某些VIP片段類似物，所述片段基于VIP片段中一個或多個氨基酸與不改變所述VIP片段生物活性的氨基酸的保守取代。本領域有經(jīng)驗的技術人員熟知這種置換，用成熟技術僅需要簡單試誤法。因此，本發(fā)明上下文中的術語“VIP片段”涵蓋了這樣的類似物。
表1所列為其他有用的VIP片段。全部序列涉及人源的VIP和片段，但由于氨基酸保守水平高，本發(fā)明也預期和涵蓋來自其他哺乳動物的VIP及其片段。
本發(fā)明還預期包括含活性VIP片段的藥物組合物。這些組合物可包括任何類型的劑型，如片劑、膠囊、粉末、液體制劑、延遲或緩釋劑、貼劑、鼻吸劑、鼻腔噴霧劑等。制劑也可包含其他成分，如染料、防腐劑、緩沖劑和抗氧化劑。所預期的藥物制劑的物理形式和內容物為藥物制劑領域有經(jīng)驗的技術人員能配制的常規(guī)制劑，并且基于例如《雷明登藥物科學與實踐》(RemingtonThe Science and Practiceof Pharmacy)，第19版，1995；英國藥典2000和類似制劑課本和手冊中所述的既定原則和組成。本發(fā)明的組合物也可包括用于心血管疾病治療的其他活性試劑。
本發(fā)明組合物的給藥途徑和頻率根據(jù)治療需要和待給予分子的性質決定。因此，所述制劑可適當制備成靜脈、肌內或皮下注射。VIP片段也可用于粘膜給藥，如口服、舌下、鼻腔等。這些參數(shù)很容易由本領域有經(jīng)驗的技術人員建立。
本發(fā)明的藥物組合物已顯示對預防或減緩已形成的心肌纖維化進程有效，以及在減少已形成的纖維化程度(逆轉)上有效，從而在治療應用中起重要作用。本發(fā)明的組合物也用于充血性心力衰竭預防或治療。這些重要發(fā)現(xiàn)與可用本發(fā)明組合物治療的癥狀的范圍和嚴重性有關。
另外，本發(fā)明的組合物可預防性用于有風險發(fā)展成心肌纖維化或相關癥狀的患者。這些風險類疾病患者的例子是那些患有高血壓、糖尿病、心肌炎、缺血性心臟病、藥物如柔紅霉素和用于癌癥化療的其他藥物治療、遺傳易感性、其他疾病如康氏綜合征和嗜鉻細胞瘤、高鹽飲食等的患者。本發(fā)明上下文所用的術語“預防”意指除其它外，包括在有風險疾病群中用來防止或減緩纖維化發(fā)展的治療?？山o予預防性治療的患者大部分在超聲心動圖中可能已有早期心力衰竭跡象。
本發(fā)明上下文所使用的術語“相關癥狀”和關于心肌纖維化意指包括但不限于左心室肥厚、舒張期功能不全、心肌炎、心肌病、左心室功能不全和充血性心力衰竭(其中心肌纖維化可能是潛在的病理)。相關癥狀也可能包括導致促纖維化介質生成的癥狀或使患者易患心肌纖維化的癥狀，例如，如高血壓和/或高鹽攝入量，諸如糖尿病的疾病等。
通過應用本發(fā)明的組合物，在心肌纖維化或相關癥狀或有風險發(fā)展成心肌纖維化或相關癥狀患者的心肌中保留VIP內容物，可實現(xiàn)顯著療效，包括減少心肌纖維化，降低促纖維化介質的水平、產生或活性，減緩纖維化進展，減少膠原的形成或加強膠原降解。
以下，本發(fā)明將參考具體非限制例子進行描述。
實驗 所有一般方法和技術已在PCT/AU2005/000835詳細描述，在此將其全部內容納入?yún)⒖肌?br> 實施例 1-纖維化動物模型中VIP片段輸注對纖維化的影響。
使用4種心肌纖維化動物模型(動物來自澳大利亞動物資源，柏斯，西澳大利亞，澳大利亞) i)WKY大鼠高鹽飲食喂養(yǎng)； ii)WKY大鼠高鹽飲食喂養(yǎng)，并在飲水中給予L-NAME(ω-單甲基-硝基-L-精氨酸，西格瑪化學品公司(Sigma Chemical Co.))10mg/kg/日； iii)60mg/kg鏈脲佐菌素注射誘發(fā)的糖尿病WKY大鼠； iv)SHR大鼠給予2.2％鹽飲食，持續(xù)4周。
每種模型中大鼠隨機給予VIP(4-16)(Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln)、VIP(6-16)(Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln)、VIP(4-20)(Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-)、或VIP(4-24)(Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn)、VIP(16-28)(Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Ile-Leu-Asn)、VIP(10-28)(Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Ile-Leu-Asn)、VIP(6-12)(Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg)、VIP(6-10)(Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr)、VIP(6-20)(Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-)或VIP(6-24)(Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn)(所有肽均來自澳大利亞的Auspep公司或由其合成)或溶劑對照(Hartman溶液，巴克斯特公司(Baxter))，用Alzet微型真空泵輸注4周(每個實驗組n＝6-8)。每種肽的劑量為5pmol/kg/分鐘。
在模型i)和ii)中，14周齡WKY大鼠以高鹽飲食或高鹽飲食加L-NAME開始。手術插入Alzet微型真空泵進行VIP或溶劑輸注。4周后麻醉大鼠，收集心臟。定量測量心肌纖維化水平。
在模型iii)中，對14周齡大鼠注射60mg/kg鏈脲佐菌素。8周后糖尿病大鼠隨機輸注肽(5pmol/kg/分鐘)或不處理。給予的肽如上所述。4周后麻醉大鼠，如上，收集心臟。
在模型iv)中，14周齡SHR大鼠開始2.2％鹽飲食。手術插入Alzet微型真空泵進行VIP或溶劑輸注。4周后麻醉大鼠，收集心臟。如上定量測量心肌纖維化水平。
心肌纖維化程度用兩種已知方法定量測量(參考Ye VZC，Hodge G，Yong JLC& Duggan KA(2002)Early myocardial fibrosis is associated with depletion ofvasoactive intestinal peptide in the heart Exp.Physiol 87539-546；Ye VZC，Hodge G，Yong JLC & Duggan KA(2003)Myocardial VIP and myocardial fibrosis induced bynitric oxide synthase inhibition in the rat Acta Physiol.Scand.179353-360.Ye VZC，Hodge G，Yong JLC & Duggan KA(2004)Vasopeptidase inhibition reverses myocardialVIP depletion and decreases myocardial fibrosis in salt sensitive hypertension Europ.J.Pharmacol.485235-242)。
治療組與對照組相比，發(fā)現(xiàn)經(jīng)治療的大鼠心臟有顯著改善，心肌纖維化指數(shù)顯著降低(圖1)。
實施例2-纖維化動物模型中VIP片段治療對纖維化消退的影響。
要測定VIP(6-16)、VIP(6-20)和VIP(6-24)輸注是否引起已形成的纖維化消退和防止纖維化進程，進行兩組實驗。在未處理的14周齡WKY大鼠與18周齡經(jīng)4周高鹽飲食或高鹽飲食加L-NAME(10mg/kg/日)和VIP(6-16)、VIP(6-20)和VIP(6-24)(5pmol/kg/分鐘)或溶劑對照輸注(見圖2)處理的WKY大鼠中，對比心肌纖維化程度。
圖2所示為初步結果。數(shù)據(jù)清楚顯示出在VIP(6-16)輸注后心肌纖維化消退。纖維化消退可能由于膠原形成減少或其降解增加。盡管不希望受任何具體作用機制限制，心肌纖維化的消退很有可能是因為膠原酶的作用，其在膠原再吸收中起部分作用。
在閱讀本文的披露后，對本領域有經(jīng)驗的技術人員來說，本發(fā)明對衛(wèi)生保健的重要性會立即明顯。盡管用血管緊張素轉換酶(ACE)抑制劑和血管緊張素受體阻滯劑能使治療心力衰竭的能力得到明顯改善，以及醛固酮拮抗劑和β阻滯劑能改善后續(xù)階段疾病的認識，但是，加入本發(fā)明的藥物制劑能夠防止?jié)撛诓∽?纖維化)進展，或甚至逆轉纖維化過程，有能力防止輕度至嚴重的疾病升級，從而大大降低醫(yī)療負擔。某些VIP片段的大小及其活性使之適合作為藥物發(fā)展的理想目標。
實施例3-高血壓動物模型中VIP片段治療對血壓的影響。
要測定VIP及其片段是否對控制血壓有效，使自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)適應鼠尾套體積描記法測量血壓，然后將大鼠置于2.2％鹽飲食4周。
大鼠隨機進行對照(Hartman溶液)溶劑或以下肽輸注VIP(1-28)(His-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Ile-Leu-Asn)、VIP(4-10)(Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr)、VIP(4-12)(Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg)、VIP(4-16)(Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln)、VIP(4-20)(Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys)、VIP(4-24)(Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn)、VIP(4-28)(Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Ile-Leu-Asn)、VIP(6-10)(Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr)、VIP(6-1 2)(Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg)、VIP(6-16)(Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln)、VIP(6-20)(Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys)、VIP(6-24)(Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn)、VIP(6-28)(Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Ile-Leu-Asn)、VIP(16-20)(Gln-Met-Ala-Val-Lys)、VIP(16-24)(Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn)、VIP(16-28)(Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Ile-Leu-Asn)、VIP(1-12)(His-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg)和VIP(10-28)(Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Ile-Leu-Asn)、VIP(4-10)(Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr)。
每種肽以5pmol/kg/分鐘輸注。
鼠尾套體積描記法測量血壓，一周兩次，持續(xù)4周。
圖6-9所示為所得到的收縮壓(SBP)測量結果。與對照溶液相比，幾種片段顯示收縮壓降低。VIP本身在降低SBP中未發(fā)現(xiàn)任何顯著效果，但一些片段，特別是VIP(6-28)、VIP(4-24)、VIP(4-28)，尤其是VIP(4-16)、VIP(4-12)、VIP(4-20)、VIP(6-20)和VIP(6-24)，均取得了顯著的SBP降低。圖6所示為在某種程度上難以從結構上預測VIP片段活性。VIP(4-16)比VIP(4-12)或VIP(4-20)功效小，盡管VIP(4-12)比VIP(4-16)短4個氨基酸，而VIP(4-20)比VIP(4-16)長4個氨基酸。
PCT/AU2005/000835揭示了VIP(6-28)對預防心肌纖維化有效。
應當明白，在符合本發(fā)明所述的教導和精神的情況下，也預期本發(fā)明組合物、方法和應用的其他實施例和變形，這些均在本發(fā)明的范圍之內。
表1VIP片段和氨基酸序列(包括天然VIP作為參考)










權利要求
1.一種包含藥學上有效量的一種或多種功能性血管活性腸肽(VIP)片段的組合物，所述片段的核心序列為天然VIP的氨基酸殘基6-10或16-25，或其保守取代。
2.如權利要求1所述的組合物，其特征在于，前提是片段VIP(1-12)和VIP(6-28)不包括在內。
3.如權利要求1所述的組合物，其特征在于，所述VIP片段為選自下組的一種或多種片段VIP(4-10)、VIP(4-11)、VIP(4-12)、VIP(4-13)、VIP(4-14)、VIP(4-15)、VIP(4-16)、VIP(4-17)、VIP(4-18)、VIP(4-19)、VIP(4-20)、VIP(4-21)、VIP(4-22)、VIP(4-23)、VIP(4-24)、VIP(4-25)、VIP(4-26)、VIP(4-27)、VIP(4-28)、VIP(5-10)、VIP(5-11)、VIP(5-12)、VIP(5-13)、VIP(5-14)、VIP(5-15)、VIP(5-16)、VIP(5-17)、VIP(5-18)、VIP(5-19)、VIP(5-20)、VIP(5-21)、VIP(5-22)、VIP(5-23)、VIP(5-24)、VIP(5-25)、VIP(5-26)、VIP(5-27)、VIP(5-28)，VIP(6-10)、VIP(6-11)、VIP(6-12)、VIP(6-13)、VIP(6-14)、VIP(6-15)、VIP(6-16)、VIP(6-17)、VIP(6-18)、VIP(6-19)、VIP(6-20)、VIP(6-21)、VIP(6-22)、VIP(6-23)、VIP(6-24)、VIP(6-25)、VIP(6-26)、VIP(6-27)、VIP(10-28)、VIP(16-25)、VIP(16-26)、VIP(16-27)、VIP(16-28)或其保守取代。
4.一種用于預防或治療心肌纖維化或相關癥狀的組合物，所述組合物包含藥學上有效量的一種或多種功能性血管活性腸肽(VIP)片段，其特征在于，所述VIP片段為選自下組的一種或多種片段VIP(4-10)、VIP(4-11)、VIP(4-12)、VIP(4-13)、VIP(4-14)、VIP(4-15)、VIP(4-16)、VIP(4-17)、VIP(4-18)、VIP(4-19)、VIP(4-20)、VIP(4-21)、VIP(4-22)、VIP(4-23)、VIP(4-24)、VIP(4-25)、VIP(4-26)、VIP(4-27)、VIP(4-28)、VIP(5-10)、VIP(5-11)、VIP(5-12)、VIP(5-13)、VIP(5-14)、VIP(5-15)、VIP(5-16)、VIP(5-17)、VIP(5-18)、VIP(5-19)、VIP(5-20)、VIP(5-21)、VIP(5-22)、VIP(5-23)、VIP(5-24)、VIP(5-25)、VIP(5-26)、VIP(5-27)、VIP(5-28)、VIP(6-10)，VIP(6-11)、VIP(6-12)、VIP(6-13)、VIP(6-14)、VIP(6-15)、VIP(6-16)、VIP(6-17)、VIP(6-18)、VIP(6-19)、VIP(6-20)、VIP(6-21)、VIP(6-22)、VIP(6-23)、VIP(6-24)、VIP(6-25)、VIP(6-26)、VIP(6-27)、VIP(10-28)、VIP(16-25)、VIP(16-26)、VIP(16-27)、VIP(16-28)或其保守取代。
5.一種用于預防或治療高血壓的組合物，所述組合物包含藥學上有效量的一種或多種功能性血管活性腸肽(VIP)片段，其特征在于，所述VIP片段為選自下組的一種或多種片段VIP(4-10)、VIP(4-11)、VIP(4-12)、VIP(4-13)、VIP(4-14)、VIP(4-15)、VIP(4-16)、VIP(4-17)、VIP(4-18)、VIP(4-19)、VIP(4-20)、VIP(4-21)、VIP(4-22)、VIP(4-23)、VIP(4-24)、VIP(4-25)、VIP(4-26)、VIP(4-27)、VIP(4-28)、VIP(5-10)、VIP(5-11)、VIP(5-12)、VIP(5-13)、VIP(5-14)、VIP(5-15)、VIP(5-16)、VIP(5-17)、VIP(5-18)、VIP(5-19)、VIP(5-20)、VIP(5-21)、VIP(5-22)、VIP(5-23)、VIP(5-24)、VIP(5-25)、VIP(5-26)、VIP(5-27)、VIP(5-28)、VIP(6-10)、VIP(6-11)、VIP(6-12)、VIP(6-13)、VIP(6-14)、VIP(6-15)、VIP(6-16)、VIP(6-17)、VIP(6-18)、VIP(6-19)、VIP(6-20)、VIP(6-21)、VIP(6-22)、VIP(6-23)、VIP(6-24)、VIP(6-25)、VIP(6-26)、VIP(6-27)、VIP(6-28) VIP(10-28)、VIP(16-25)、VIP(16-26)、VIP(16-27)、VIP(16-28)或其保守取代。
6.如以上權利要求中的任一權利要求所述的組合物，其特征在于，所述組合物與藥學上可接受的載體聯(lián)合給予。
7.如以上權利要求中的任一權利要求所述的組合物，其特征在于，所述組合物與一種或多種用于治療心血管疾病的活性試劑聯(lián)合給予。
8.如以上權利要求中的任一權利要求所述的組合物，其特征在于，所述組合物配制成口服、靜脈、肌肉或皮下途徑給藥。
9.一種治療或預防患者心肌纖維化或相關癥狀的方法，其特征在于，所述方法包括給予患者包含藥學上有效量的一種或多種功能性血管活性腸肽(VIP)片段的組合物，所述片段的核心序列為天然VIP的氨基酸殘基6-10或16-25，或其保守取代。
10.一種治療或預防患者心肌纖維化或相關癥狀的方法，其特征在于，所述方法包括給予患者如權利要求1-8中的任一權利要求的組合物。
11.一種治療或預防患者心肌纖維化或相關癥狀的方法，其特征在于，所述方法包括給予患者包含選自下組的一種或多種VIP片段的組合物VIP(4-10)、VIP(4-11)、VIP(4-12)、VIP(4-13)、VIP(4-14)、VIP(4-15)、VIP(4-16)、VIP(4-17)、VIP(4-18)、VIP(4-19)、VIP(4-20)、VIP(4-21)、VIP(4-22)、VIP(4-23)、VIP(4-24)、VIP(4-25)、VIP(4-26)、VIP(4-27)、VIP(4-28)、VIP(5-10)、VIP(5-11)、VIP(5-12)、VIP(5-13)、VIP(5-14)、VIP(5-15)、VIP(5-16)、VIP(5-17)、VIP(5-18)、VIP(5-19)、VIP(5-20)、VIP(5-21)、VIP(5-22)、VIP(5-23)、VIP(5-24)、VIP(5-25)、VIP(5-26)、VIP(5-27)、VIP(5-28)、VIP(6-10)、VIP(6-11)、VIP(6-12)、VIP(6-13)、VIP(6-14)、VIP(6-15)、VIP(6-16)、VIP(6-17)、VIP(6-18)、VIP(6-19)、VIP(6-20)、VIP(6-21)、VIP(6-22)、VIP(6-23)、VIP(6-24)、VIP(6-25)、VIP(6-26)、VIP(6-27)、VIP(10-28)、VIP(16-25)、VIP(16-26)、VIP(16-27)、VIP(16-28)或其保守取代。
12.如權利要求9所述的方法，其特征在于，所述方法用于預防或減緩已形成的心肌纖維化的進程。
13.如權利要求9所述的方法，其特征在于，所述組合物用于降低已形成的纖維化程度。
14.如權利要求9至13中任一權利要求所述的方法，其特征在于，所述相關癥狀為高血壓、糖尿病、心肌炎、缺血性心臟病、左心室肥大、舒張期功能不全、心肌炎、心肌病、左心室功能不全、充血性心力衰竭(其中心肌纖維化可能是一潛在的病理)、用藥物如柔紅霉素和用于癌癥化療的其他藥物治療、遺傳易感性、其他疾病如康氏綜合征和嗜鉻細胞瘤、高鹽飲食等。
15.如權利要求9至14中任一權利要求所述的方法，其特征在于，所述相關癥狀包括導致促纖維化介質生成的癥狀或使患者易患心肌纖維化的癥狀。
16.如權利要求9至15中任一權利要求所述的方法，其特征在于，所述預防療法用于預防或減緩疾病風險組中纖維化的發(fā)展。
17.如權利要求9至16中任一權利要求所述的方法，其特征在于，所述癥狀是高血壓和/或高鹽攝取，諸如糖尿病的疾病等。
18.如權利要求17所述的方法，其特征在于，所述癥狀是高血壓。
19.一種通過減輕高血壓來治療或預防心肌纖維化的方法，所述方法包括給予所需患者或有風險的患者包含VIP片段的組合物。
20.一種通過減輕高血壓來治療或預防心肌纖維化的方法，所述方法包括對相關癥狀給予包含選自下組的一種或多種VIP片段的組合物VIP(4-10)、VIP(4-11)、VIP(4-12)、VIP(4-13)、VIP(4-14)、VIP(4-15)、VIP(4-16)、VIP(4-17)、VIP(4-18)、VIP(4-19)、VIP(4-20)、VIP(4-21)、VIP(4-22)、VIP(4-23)、VIP(4-24)、VIP(4-25)、VIP(4-26)、VIP(4-27)、VIP(4-28)、VIP(5-10)、VIP(5-11)、VIP(5-12)、VIP(5-13)、VIP(5-14)、VIP(5-15)、VIP(5-16)、VIP(5-17)、VIP(5-18)、VIP(5-19)、VIP(5-20)、VIP(5-21)、VIP(5-22)、VIP(5-23)、VIP(5-24)、VIP(5-25)、VIP(5-26)、VIP(5-27)、VIP(5-28)、VIP(6-10)、VIP(6-11)、VIP(6-12)、VIP(6-13)、VIP(6-14)、VIP(6-15)、VIP(6-16)、VIP(6-17)、VIP(6-18)、VIP(6-19)、VIP(6-20)、VIP(6-21)、VIP(6-22)、VIP(6-23)、VIP(6-24)、VIP(6-25)、VIP(6-26)、VIP(6-27)、VIP(6-28)、VIP(10-28)、VIP(16-25)、VIP(16-26)、VIP(16-27)、VIP(16-28)或其保守取代。
21.如權利要求19或20所述的方法，其特征在于，所述方法用于預防或減緩已形成的心肌纖維化的進程。
22.如權利要求19或20所述的方法，其特征在于，所述組合物用于降低已形成的纖維化程度。
23.一種降低血壓的方法，所述方法包括給予所需患者包含藥學上有效量的一種或多種血管活性腸肽(VIP)和/或其活性片段以及藥學上可接受的載體的組合物。
24.一種降低血壓的方法，所述方法包括給予所需患者包含藥學上有效量的一種或多種功能性血管活性腸肽(VIP)片段的組合物，所述片段的核心序列為天然VIP的氨基酸殘基6-10或16-25，或其保守取代。
25.一種降低血壓的方法，所述方法包括給予患者包含選自下組的一種或多種VIP片段的組合物VIP(4-10)、VIP(4-11)、VIP(4-12)、VIP(4-13)、VIP(4-14)、VIP(4-15)、VIP(4-16)、VIP(4-17)、VIP(4-18)、VIP(4-19)、VIP(4-20)、VIP(4-21)、VIP(4-22)、VIP(4-23)、VIP(4-24)、VIP(4-25)、VIP(4-26)、VIP(4-27)、VIP(4-28)、VIP(5-10)、VIP(5-11)、VIP(5-12)、VIP(5-13)、VIP(5-14)、VIP(5-15)、VIP(5-16)、VIP(5-17)、VIP(5-18)、VIP(5-19)、VIP(5-20)、VIP(5-21)、VIP(5-22)、VIP(5-23)、VIP(5-24)、VIP(5-25)、VIP(5-26)、VIP(5-27)、VIP(5-28)、VIP(6-10)、VIP(6-11)、VIP(6-12)、VIP(6-13)、VIP(6-14)、VIP(6-15)、VIP(6-16)、VIP(6-17)、VIP(6-18)、VIP(6-19)、VIP(6-20)、VIP(6-21)、VIP(6-22)、VIP(6-23)、VIP(6-24)、VIP(6-25)、VIP(6-26)、VIP(6-27)、VIP(6-28)、VIP(10-28)、VIP(16-25)、VIP(16-26)、VIP(16-27)、VIP(16-28)或其保守取代。
26.一種高血壓的治療方法，所述方法包括給予所需患者包含藥學上有效量的一種或多種血管活性腸肽(VIP)和/或其活性片段以及藥學上可接受的載體的組合物。
27.一種高血壓的治療方法，所述方法包括給予所需患者包含藥學上有效量的一種或多種功能性血管活性腸肽(VIP)片段的組合物，所述片段的核心序列為天然VIP的氨基酸殘基6-10或16-25，或其保守取代。
28.一種高血壓的治療或預防方法，所述方法包括給予患者包含選自下組的一種或多種VIP片段的組合物VIP(4-10)、VIP(4-11)、VIP(4-12)、VIP(4-13)、VIP(4-14)、VIP(4-15)、VIP(4-16)、VIP(4-17)、VIP(4-18)、VIP(4-19)、VIP(4-20)、VIP(4-21)、VIP(4-22)、VIP(4-23)、VIP(4-24)、VIP(4-25)、VIP(4-26)、VIP(4-27)、VIP(4-28)、VIP(5-10)、VIP(5-11)、VIP(5-12)、VIP(5-13)、VIP(5-14)、VIP(5-15)、VIP(5-16)、VIP(5-17)、VIP(5-18)、VIP(5-19)、VIP(5-20)、VIP(5-21)、VIP(5-22)、VIP(5-23)、VIP(5-24)、VIP(5-25)、VIP(5-26)、VIP(5-27)、VIP(5-28)、VIP(6-10)、VIP(6-11)、VIP(6-12)、VIP(6-13)、VIP(6-14)、VIP(6-15)、VIP(6-16)、VIP(6-17)、VIP(6-18)、VIP(6-19)、VIP(6-20)、VIP(6-21)、VIP(6-22)、VIP(6-23)、VIP(6-24)、VIP(6-25)、VIP(6-26)、VIP(6-27)、VIP(6-28)、VIP(10-28)、VIP(16-25)、VIP(16-26)、VIP(16-27)、VIP(16-28)或其保守取代。
29.如權利要求28所述的方法，其特征在于，所述患者患有心肌纖維化或相關癥狀。
30.一種降低患者促纖維化介質水平、抑制或減少患者促纖維化介質生成的方法，所述方法包括給予患者如權利要求1-8中任一權利要求所述的組合物。
31.一種減少患者心肌中膠原形成或增加膠原降解的方法，其特征在于，所述方法包括給予患者如權利要求1-8中任一權利要求所述的組合物。
32.如權利要求1至8中任一權利要求所述的組合物在制造用于治療或預防心肌纖維化或相關癥狀的藥物中的應用。
33.如權利要求32所述的應用，其特征在于，所述應用為預防或減緩已形成的心肌纖維化的進程。
34.如權利要求32所述的應用，其特征在于，所述應用為預防或減緩疾病風險組的纖維化發(fā)展。
35.如權利要求32所述的應用，其特征在于，所述應用為降低已形成的纖維化程度。
36.如權利要求32所述的應用，其特征在于，所述相關癥狀為為高血壓、糖尿病、心肌炎、缺血性心臟病、左心室肥大、舒張期功能不全、心肌炎，心肌病、左心室功能不全、充血性心力衰竭(其中心肌纖維化可能是一潛在的病理)、用藥物如柔紅霉素和用于癌癥化療的其他藥物治療、遺傳易感性、其他疾病如康氏綜合征和嗜鉻細胞瘤、高鹽飲食等。
37.如權利要求36所述的應用，其特征在于，所述相關癥狀包括導致促纖維化介質生成的癥狀或使患者易患心肌纖維化的癥狀。
38.如權利要求37所述的方法，其特征在于，所述癥狀是高血壓和/或高鹽攝取，諸如糖尿病的疾病等。
39.包含選自下組的一種或多種VIP片段的組合物在制造用于治療或預防心肌纖維化或相關癥狀的藥物中的應用VIP(4-10)、VIP(4-11)、VIP(4-12)、VIP(4-13)、VIP(4-14)、VIP(4-15)、VIP(4-16)、VIP(4-17)、VIP(4-18)、VIP(4-19)、VIP(4-20)、VIP(4-21)、VIP(4-22)、VIP(4-23)、VIP(4-24)、VIP(4-25)、VIP(4-26)、VIP(4-27)、VIP(4-28)、VIP(5-10)、VIP(5-11)、VIP(5-12)、VIP(5-13)、VIP(5-14)、VIP(5-15)、VIP(5-16)、VIP(5-17)、VIP(5-18)、VIP(5-19)、VIP(5-20)、VIP(5-21)、VIP(5-22)、VIP(5-23)、VIP(5-24)、VIP(5-25)、VIP(5-26)、VIP(5-27)、VIP(5-28)、VIP(6-10)、VIP(6-11)、VIP(6-12)、VIP(6-13)、VIP(6-14)、VIP(6-15)、VIP(6-16)、VIP(6-17)、VIP(6-18)、VIP(6-19)、VIP(6-20)、VIP(6-21)、VIP(6-22)、VIP(6-23)、VIP(6-24)、VIP(6-25)、VIP(6-26)、VIP(6-27)、VIP(10-28)、VIP(16-25)、VIP(16-26)、VIP(16-27)、VIP(16-28)或其保守取代。
40.包含選自下組的一種或多種VIP片段的組合物在制造通過降低高血壓來治療或預防心肌纖維化的藥物中的應用VIP(4-10)、VIP(4-11)、VIP(4-12)、VIP(4-13)、VIP(4-14)、VIP(4-15)、VIP(4-16)、VIP(4-17)、VIP(4-18)、VIP(4-19)、VIP(4-20)、VIP(4-21)、VIP(4-22)、VIP(4-23)、VIP(4-24)、VIP(4-25)、VIP(4-26)、VIP(4-27)、VIP(4-28)、VIP(5-10)、VIP(5-11)、VIP(5-12)、VIP(5-13)、VIP(5-14)、VIP(5-15)、VIP(5-16)、VIP(5-17)、VIP(5-18)、VIP(5-19)、VIP(5-20)、VIP(5-21)、VIP(5-22)、VIP(5-23)、VIP(5-24)、VIP(5-25)、VIP(5-26)、VIP(5-27)、VIP(5-28)、VIP(6-10)、VIP(6-11)、VIP(6-12)、VIP(6-13)、VIP(6-14)、VIP(6-15)、VIP(6-16)、VIP(6-17)、VIP(6-18)、VIP(6-19)、VIP(6-20)、VIP(6-21)、VIP(6-22)、VIP(6-23)、VIP(6-24)、VIP(6-25)、VIP(6-26)、VIP(6-27)、VIP(6-28)、VIP(10-28)、VIP(16-25)、VIP(16-26)、VIP(16-27)、VIP(16-28)或其保守取代。
41.VIP或其片段在制造用于降低患者血壓的藥物中的應用。
42.如權利要求41所述的應用，其特征在于，所述VIP片段為選自下組的一種或多種片段VIP(4-10)、VIP(4-11)、VIP(4-12)、VIP(4-13)、VIP(4-14)、VIP(4-15)、VIP(4-16)、VIP(4-17)、VIP(4-18)、VIP(4-19)、VIP(4-20)、VIP(4-21)、VIP(4-22)、VIP(4-23)、VIP(4-24)、VIP(4-25)、VIP(4-26)、VIP(4-27)、VIP(4-28)、VIP(5-10)、VIP(5-11)、VIP(5-12)、VIP(5-13)、VIP(5-14)、VIP(5-15)、VIP(5-16)、VIP(5-17)、VIP(5-18)、VIP(5-19)、VIP(5-20)、VIP(5-21)、VIP(5-22)、VIP(5-23)、VIP(5-24)、VIP(5-25)、VIP(5-26)、VIP(5-27)、VIP(5-28)、VIP(6-10)、VIP(6-11)、VIP(6-12)、VIP(6-13)、VIP(6-14)、VIP(6-15)、VIP(6-16)、VIP(6-17)、VIP(6-18)、VIP(6-19)、VIP(6-20)、VIP(6-21)、VIP(6-22)、VIP(6-23)、VIP(6-24)、VIP(6-25)、VIP(6-26)、VIP(6-27)、VIP(6-28)、VIP(10-28)、VIP(16-25)、VIP(16-26)、VIP(16-27)、VIP(16-28)。
43.VIP在制造用于治療或預防高血壓的藥物中的應用。
44.如權利要求43所述的應用，其特征在于，所述VIP片段為選自下組的一種或多種VIP片段VIP(4-10)、VIP(4-11)、VIP(4-12)、VIP(4-13)、VIP(4-14)、VIP(4-15)、VIP(4-16)、VIP(4-17)、VIP(4-18)、VIP(4-19)、VIP(4-20)、VIP(4-21)、VIP(4-22)、VIP(4-23)、VIP(4-24)、VIP(4-25)、VIP(4-26)、VIP(4-27)、VIP(4-28)、VIP(5-10)、VIP(5-11)、VIP(5-12)、VIP(5-13)、VIP(5-14)、VIP(5-15)、VIP(5-16)、VIP(5-17)、VIP(5-18)、VIP(5-19)、VIP(5-20)、VIP(5-21)、VIP(5-22)、VIP(5-23)、VIP(5-24)、VIP(5-25)、VIP(5-26)、VIP(5-27)、VIP(5-28)、VIP(6-10)、VIP(6-11)、VIP(6-12)、VIP(6-13)、VIP(6-14)、VIP(6-15)、VIP(6-16)、VIP(6-17)、VIP(6-18)、VIP(6-19)、VIP(6-20)、VIP(6-21)、VIP(6-22)、VIP(6-23)、VIP(6-24)、VIP(6-25)、VIP(6-26)、VIP(6-27)、VIP(6-28)、VIP(10-28)、VIP(16-25)、VIP(16-26)、VIP(16-27)、VIP(16-28)。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含藥學上有效量的一種或多種功能性血管活性腸肽(VIP)片段的組合物，以及該組合物在纖維化、高血壓和其他疾病治療中的應用。
文檔編號A61K38/17GK101325964SQ200680046384
公開日2008年12月17日 申請日期2006年12月8日 優(yōu)先權日2005年12月9日
發(fā)明者K·A·達根 申請人:偉克特斯生物系統(tǒng)有限公司