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      類固醇化合物的治療用途的制作方法

      文檔序號(hào):1127324閱讀:457來源:國(guó)知局
      專利名稱:類固醇化合物的治療用途的制作方法
      技術(shù)領(lǐng)域
      本發(fā)明涉及類固醇化合物衍生物在治療或者預(yù)防疼痛的治療用途,所述 疼痛尤其是但不限于是神經(jīng)病性或發(fā)炎性疼痛、神經(jīng)傷害和神經(jīng)保護(hù)。特別
      是,本發(fā)明涉及某些羥基類固醇化合物衍生物如11-羥基-A4-雄烯-3,17-二酮 或11-氧-A4-雄烯-3,17-二酮的用途。更具體地,本發(fā)明涉及這些化合物特別 是llJ3-羥基-A4-雄烯-3,17-二酮在治療或預(yù)防疼痛和/或促進(jìn)神經(jīng)再生或修復(fù) 和/或神經(jīng)保護(hù)方面的用途。
      背景技術(shù)
      對(duì)周圍神經(jīng)的傷害導(dǎo)致位于背根神經(jīng)節(jié)(DRG)的感覺神經(jīng)元的細(xì)胞體 內(nèi)的變化,這種變化促進(jìn)生存和軸突再生。在有利條件下,例如在受到擠壓 傷害后,大部分神經(jīng)纖維成功再生。然而,在許多臨床相關(guān)條件下,外傷或 疾病誘發(fā)神經(jīng)傷害的結(jié)果很不好,僅有有限的功能得到恢復(fù),且常常滯后相 當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間。在這種情況下,可能發(fā)展成神經(jīng)病性或慢性疼痛。
      疼痛通常伴隨著傷害或損害,并導(dǎo)致被影響部位的防護(hù)和固定。雖然觸 發(fā)不愉快的感覺和情緒體驗(yàn),但受傷感受(神經(jīng)元信號(hào)傳導(dǎo)引起疼痛感)能 因此產(chǎn)生保護(hù)和促進(jìn)快速愈合。在許多病理?xiàng)l件下,受傷感的信息能導(dǎo)致功 能的改變,這種改變對(duì)器官有極大的損害。
      慢性炎癥或神經(jīng)傷害導(dǎo)致初級(jí)傳入神經(jīng)元的許多性質(zhì)和在脊髓中初級(jí) 傳入神經(jīng)元的中樞連接發(fā)生改變,從而導(dǎo)致異常性疼痛(通常是對(duì)無害刺激 的疼痛的感覺)、痛覺過敏(對(duì)受到的任何疼痛刺激的夸大反應(yīng))和感受區(qū) 域(即施加刺激時(shí)感覺"疼痛的"的區(qū)域)的擴(kuò)大。由于對(duì)中樞神經(jīng)組織或周 圍神經(jīng)組織的傷害,導(dǎo)致多數(shù)慢性疼痛疾病的出現(xiàn)。
      神經(jīng)病理性疼痛可以定義為中樞神經(jīng)系統(tǒng)或周圍神經(jīng)系統(tǒng)受到傷害或 發(fā)炎所引起的疼痛。疼痛綜合癥的例子和這類疼痛的原因包括疼痛的糖尿病 感覺神經(jīng)病、酒精性神經(jīng)病變、三叉神經(jīng)痛、由于腫瘤入侵神經(jīng)導(dǎo)致的與癌 癥相關(guān)疼痛、帶狀皰疹后神經(jīng)痛、顳下頜疾病、肌筋膜疼痛、背痛(坐骨神 經(jīng)痛)、周圍神經(jīng)或脊髓損傷或橫切(包括手術(shù))、截肢和殘肢疼痛、動(dòng)靜脈
      畸形、維生素B12缺陷、由抗癌癥和抗艾滋治療副作用引起的疼痛、中風(fēng)后 疼痛、復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合癥、與肌纖維痛相關(guān)的神經(jīng)病理性疼痛、反射性 交感神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)不良、幻肢綜合癥、多發(fā)性硬化癥疼痛、與HIV相關(guān)的神經(jīng)病 理性疼痛、與腕管相關(guān)的神經(jīng)病理性疼痛、與牙齒發(fā)炎或感染相關(guān)的疼痛(牙 疼)或內(nèi)臟疼痛。
      類似地,疼痛("炎癥性疼痛")也可以被炎癥性疾病如結(jié)締組織疾病所 誘發(fā)。所述結(jié)締組織疾病包括但不限于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、瓦倫貝里綜合癥、 系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化癥和結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎。此外,炎癥性疼痛可能 由各種化學(xué)灼傷與各種局部和系統(tǒng)感染所引發(fā)。
      身體的各個(gè)部位都可能出現(xiàn)神經(jīng)病理性疼痛。灼傷性傷害也通常導(dǎo)致受 影響身體部位的神經(jīng)性痛覺過敏。對(duì)于人類,神經(jīng)病理性疼痛趨于成為慢性 疼痛。臨床醫(yī)生一般都認(rèn)為神經(jīng)病理性疼痛經(jīng)常對(duì)用類阿片鎮(zhèn)痛藥治療具有 抵抗性、無響應(yīng)或者僅僅部分響應(yīng)。因此,廣泛探索神經(jīng)病理性疼痛治療的 替代療法。這些替代療法包括使用抗抑郁劑和抗癲癇劑(anti-epileptics),以 及最近大多數(shù)使用加巴噴丁和普瑞巴林(pregabalin)藥。各種藥物都僅對(duì) 25-35%的病例有效。此外,這些藥物的有益效果維持時(shí)間短,很少能維持 幾周或幾個(gè)月的,并且通常具有嚴(yán)重的副作用。這些種類的藥物的副作用包 括鎮(zhèn)靜、精神錯(cuò)亂、腹痛、腹瀉、嘔吐、腎毒性和肝毒性。類似地,目前對(duì) 炎癥性疼痛的治療包括非類固醇化合物抗炎藥和環(huán)加氧酶II (cox-2)抑制劑 類型的藥物。這些種類的藥物都具有包括胃腸不適、惡心和嘔吐、胃腸出血
      和胃炎在內(nèi)的副作用。最近發(fā)現(xiàn)cox-2抑制劑也涉及包括心臟病發(fā)作和中風(fēng) 在內(nèi)的心血管病。
      近年來,已確定許多化合物具有調(diào)節(jié)神經(jīng)病性和/或炎癥性疼痛的行為。
      例如
      WO-A-03/007963涉及氨基甲酸鹽化合物的用于預(yù)防和治療神經(jīng)病理性 疼痛的用途;
      WO-A-03/011289和US-A-2003/0087965涉及3-雜環(huán)和3-環(huán)烷氧基-3-苯 基丙胺在治療包括神經(jīng)病理性疼痛在內(nèi)的慢性疼痛中的用途;
      WO-A-03/032910涉及甲醇在治療神經(jīng)病理性疼痛中的用途;以及
      EP-A-1243262涉及已知類型的化合物在治療炎癥性疼痛如類風(fēng)濕性關(guān) 節(jié)炎疼痛中的用途。據(jù)說這些化合物還顯示防感受傷害的效果。
      對(duì)神經(jīng)病理性疼痛涉及的病理生理機(jī)理及其與紊亂的周圍神經(jīng)再生之 間的關(guān)系知之甚少,留下了重要臨床和科學(xué)課題。許多研究組已經(jīng)試圖通過 研究已知其水平和表達(dá)模式在受傷害后的初級(jí)感覺神經(jīng)元中發(fā)生變化的因 子和/或受體來進(jìn)一步闡明周圍神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)傷害的適應(yīng)性反應(yīng)的機(jī)理,例如, 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子P超家族和各種神經(jīng)肽和它們的受體。這種神 經(jīng)肽中的一種是甘丙肽(galanin)。
      甘丙肽是二十九氨基酸神經(jīng)肽,最早在1983年從豬腸分離出來[K. Tatemoto, A. Rokaeus, H. Jornvall, T. J. McDonald and V. Mutt. Galanin - a novel biologically active peptide from porcine intestine. FEBS Lett. 164: 124-128, (1983)]。甘丙肽在<5%的完整的(未損害)成體DRG神經(jīng)元中以低水平表 達(dá),成體DRG神經(jīng)元主要是小直徑C-纖維傷害感受器[T. Hokfelt, Hallin Z. Wiesenfeld, M Villar and T. Melander. Increase of galanin-like immunoreactivity in rat dorsal root ganglion cells after peripheral axotomy. Neurosci. Lett. 83:217-220, (1987)]。在神經(jīng)切斷(軸索切斷)后,甘丙肽mRNA和肽水平
      上升了高達(dá)120倍,并且在40-50X的所有DRG (背根神經(jīng)節(jié))神經(jīng)元中大 量表達(dá)[T. Hokfelt, Hallin Z. Wiesenfeld, M. Villar and T. Melander. Increase of galanin-like immunoreactivity in mt dorsal root ganglion cells after peripheral axotomy. Neurosci. Lett. 83:217-220, (1987)]。肽的水平維持上升,同時(shí)神經(jīng)進(jìn) 行再生[T. Hokfelt, X. Zhang and Hallin Z. Wiesenfeld. Messenger plasticity in primary sensory neurons following axotomy and its ftinctional implications. Trends. Neurosci. 17:22-30, (1994)]。
      為了進(jìn)一步研究甘丙肽在神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)傷害的適應(yīng)性反應(yīng)中所起的作用, 產(chǎn)生了各種新的轉(zhuǎn)基因小鼠品系,在所述轉(zhuǎn)基因小鼠中,甘丙肽定向到DRG 中過度表達(dá)(Gal-OE) [F. E. Holmes, A. Bacon, R. J. Pope, P. A. Vanderplank, N. C. Kerr, M. Sukumaran, V, Pachnis and D. Wynick, Transgenic overexpression of galanin in the dorsal root ganglia modulates pain-related behavior. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 100 (10): 6180-6185, (2003) and A. M. Mazarati, J. G Hohmann, A. Bacon, H. Liu, R. Sankar, R. A. Steiner, D. "Wynick and C. Gl ^Vasterlain. Modulation of hippocampal excitability and seizures by galanin, J. Neurosci. 20 (16):6276-6281,
      (2000) and K. H. Blakeman, K. Holmberg, J. X. Hao, X. J. Xu, U. Kahl, U. Lendahl, T. Bartfai, Z. Wiesenfeld畫Hallin and T. Hokfelt, Mice over-expressing galanin have elevated heat nociceptive threshold. Neuroreport 12 (2): 423-425,
      (2001) ]。這些過度表達(dá)品系的小鼠中的許多對(duì)在成年小鼠中進(jìn)行的機(jī)械試驗(yàn) 和熱試驗(yàn)的潛伏期已明顯提高[F. E. Holmes, A. Bacon, R. J. Pope, P. A. Vanderplank, N. C. Kerr, M. Sukumaran, V. Pachnis and D. Wynick. Transgenic overexpression of galanin in the dorsal root ganglia modulates pain-related
      of America 100 (10): 6180-6185, (2003) and K. H. Blakeman, K. Holmberg, J. X. Hao, X. J. Xu, U. Kahl, U. Lendahl, T. Barfai, Z. WiesenfeW-Hallin, and T. Hokfelt. Mice over-expressing galanin have elevated heat nociceptive threshold. Neuroreport 12 (2): 423-425 (2001) and K. Hygge-Blakeman, P. Brumovsky, J. X. Hao, X. J. Xu, T. Hokfelt, J. N. Crawley, and Z. Wiesenfeld-Hallin. galanin over-expression decreases the development of neuropathic pain-like behaviours in mice after partial sciatic nerve injury. Brain Research 1025 (1-2): 152-158, (2004)]。在多種不同的神經(jīng)病理性疼痛模型中,它們?cè)跈C(jī)械異常性疼痛(神 經(jīng)病理性疼痛行為)方面也顯示明顯的降低[F. E. Holmes, A. Bacon, R. J. Pope, P. A. Vanderplank, N. C. Kerr, M. Sukumaran, V. Pachnis and D. Wynick. Transgenic overexpression of galanin in the dorsal root ganglia modulates pain-related behaviour. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 100 (10): 6180-6185, (2003) and K. Hygge-Blakeman, P. Brumovsky, J. X. Hao, X. J. Xu, T. Hokfelt, J. N. Crawley, and Z. Wiesenfeld-Hallin. galanin over-expression decreases the development of neuropathic pain-like behaviours in mice after partial sciatic nerve injury. Brain Research 1025 (1-2): 152-158, (2004)]。這些數(shù)據(jù)支持甘丙肽在完整的動(dòng)物疼 痛處理特別是隨后的神經(jīng)傷害中起到抑制作用的假設(shè)。這些分析結(jié)合使用大 量的甘丙肽藥理學(xué)工具,產(chǎn)生了大量的數(shù)據(jù),這些數(shù)據(jù)表明在受到神經(jīng)傷害 后,當(dāng)甘丙肽的內(nèi)源水平很高時(shí),甘丙肽在疼痛傳遞中起到抑制作用。
      甘丙肽除了起疼痛調(diào)節(jié)作用外,已經(jīng)表明甘丙肽剌激周圍神經(jīng)的再生并 刺激培養(yǎng)的成年小鼠的DRG神經(jīng)元長(zhǎng)出神經(jīng)突。在甘丙肽敲除的成年動(dòng)物 中,擠壓傷害坐骨神經(jīng)后的周圍神經(jīng)再生速度降低了35%,并且伴隨長(zhǎng)期的 感覺運(yùn)動(dòng)功能缺陷[F. E. Holmes, S. Mahoney, V. R. King, A. Bacon, N. C. H. Kerr, V. Pachnis, R. Curtis, J. V. Priestley, and D. Wynick. Targeted discmption of the galanin gene reduces the number of sensory neurons and their regenerative capacity.ProcNatlAcadSciUSA97 (21): 11563-11568,(2000)]。此外,這些折
      衷的體內(nèi)再生容量表現(xiàn)為體外神經(jīng)突發(fā)生(neuritogenesis)缺陷,所述神經(jīng) 突發(fā)生由解離的DRG細(xì)胞在培養(yǎng)中延長(zhǎng)神經(jīng)突的能力來確定。與野生型對(duì)
      照相比,成體的甘丙肽敲除的產(chǎn)生神經(jīng)突的細(xì)胞的數(shù)量減少三分之一,而神
      經(jīng)突的平均長(zhǎng)度被減半[F. E. Holmes, S. Mahoney, V. R. King, A. Bacon, N. C. H. Kerr, V. Pachnis, R. Curtis, J. V, Priestley, and D. "Wynick. Targeted discruption of the galanin gene reduces the number of sensory neurons and their regenerative capacity. Proc Natl Acad Sci USA 97 (21): 11563-11568, (2000)]。為
      了確定這些神經(jīng)突長(zhǎng)度的減短是由于成年動(dòng)物中甘丙肽的缺乏而不是發(fā)育 的變化導(dǎo)致的,將甘丙肽加入到來自成年的野生型動(dòng)物和成年的甘丙肽敲除 動(dòng)物的培養(yǎng)物中。甘丙肽的加入明顯促進(jìn)了野生型感覺神經(jīng)元的神經(jīng)突生 長(zhǎng),并充分彌補(bǔ)了甘丙肽敲除培養(yǎng)物的觀察的缺陷[S. A. Mahoney, R. Hosking, S. Farrant, F. E. Holmes, A. S. Jacoby, J. Shine, T. P. Iismaa, M. K. Scott, R. Schmidt, and D. Wynick. The second galanin receptor GalR2 plays a key role in neurite outgrowth from adult sensory neurons. J. Neurosci. 23 (2):416-421,(2003)]。這些結(jié)果表明,對(duì)于神經(jīng)突延長(zhǎng)和周圍神經(jīng)再生,成體 感覺神經(jīng)元依賴于甘丙肽。
      類似于甘丙肽在周圍感覺神經(jīng)元中起到的營(yíng)養(yǎng)和促進(jìn)生長(zhǎng)的作用,不斷 有數(shù)據(jù)表明甘丙肽在中樞神經(jīng)元系統(tǒng)中起到類似的作用。在許多體內(nèi)體外傷 害模型中,甘丙肽對(duì)海馬起到內(nèi)源神經(jīng)保護(hù)因子的作用,這意味著甘丙肽或 甘丙肽激動(dòng)劑將在各種形式的腦疾病和腦傷害中具有治療用途[C. R. Elliott-Hunt, B. Marsh, A. Bacon, R. Pope, P. Vanderplank, and D. Wynick, "galanin acts as a neuroprotective factor to the hippocampus", Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 101: 5105-5110, (2004); and S. Pirondi, M. Fernandez, R. Schmidt, T. Hokfelt, L, Giardino, and L. Calza "The galanin-R2 agonist AR-M1896 reduces glutamate toxicity in primary neural hippocampla cells" Journal of Neurochemistry 95 (3): 821-833, (2005)], 所述腦疾病和腦傷害包括阿爾茨海默氏病[PCT/GB2005/000188; and S. E. Counts, S. E. Perez, S. D. Ginsberg, S. De Lacalle, and E. J. Mufson "galanin inAlzheimer disease" Molecular Interventions 3(3): 137-156, (2003); and Xiling Ding, David Mac Tavish, Satyabrata Kar, and Jack H. Jhamandas, "galanin attenuates beta-amyloid (A[beta]) toxicity in rat cholinergic basal forebrain neurons", Neurobiology of Disease In Press]和多發(fā)性硬化癥[PCT/GB 2005/000188]。
      紅藻氨鹽在甘丙肽敲除動(dòng)物的海馬區(qū)誘導(dǎo)的海馬細(xì)胞死亡大于在野生 型對(duì)照中誘導(dǎo)的海馬細(xì)胞死亡。將培養(yǎng)物暴露在谷氨酸鹽或十字孢堿中,谷 氨酸鹽或十字孢堿在甘丙肽敲除的器官型和分散型原代海馬培養(yǎng)物中比在 WT (野生型)對(duì)照中誘導(dǎo)明顯更多的神經(jīng)元細(xì)胞死亡。相反地,在甘丙肽 過度表達(dá)的轉(zhuǎn)基因動(dòng)物注射紅藻氨鹽后,在其海馬區(qū)觀察到較少的細(xì)胞死 亡,在暴露于十字孢堿的甘丙肽過度表達(dá)的轉(zhuǎn)基因動(dòng)物的器官型培養(yǎng)物中觀 察到較少的細(xì)胞死亡。而且,當(dāng)外源甘丙肽與谷氨酸鹽或十字孢堿共同給予 到野生型培養(yǎng)物中時(shí),外源甘丙肽減少細(xì)胞死亡[C. R. Elliott-Hunt, B. Marsh, A. Bacon, R. Pope, P. Vanderplank, and D. Wynick, "Galanin acts as a neuroprotective factor to the hippocampus" Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 101:5105-5110, (2004)]。甘丙肽還 降低由A-P肽(在AD (阿爾茨海默氏病)中的病因試劑)在野生型小鼠中 誘導(dǎo)的海馬傷害,在甘丙肽敲除的動(dòng)物中導(dǎo)致更大的傷害而在甘丙肽過度表 達(dá)的動(dòng)物中導(dǎo)致較小的傷害[PCT/GB2005/000188]。此夕卜,使用MS (多發(fā)性 硬化癥)的實(shí)驗(yàn)性變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓炎(EAE)模型,甘丙肽敲除的動(dòng)物在 早期發(fā)展比對(duì)照動(dòng)物更多的嚴(yán)重疾病,而甘丙肽過度表達(dá)的動(dòng)物對(duì)EAE模 型中的任何疾病的發(fā)展都有抵抗力[PCT/GB2005/000188]。這些數(shù)據(jù)再一次
      表明甘丙肽對(duì)處于多種不同疾病狀態(tài)的腦和脊髓都起到神經(jīng)保護(hù)作用。 WO/92/12997公開了人類甘丙肽序列及其在疼痛中的用途。 WO/92/20709公開了許多推定的甘丙肽拮抗劑。描述的這些拮抗劑均基
      在甘丙肽的最前端的12氨基酸后為其它肽的部分序列,即嵌合肽,并且這
      些拮抗劑可用于止痛。
      JP-A-6172387公開了一種能有效抑制甘丙肽的胰島素分泌抑制作用的 合成肽和衍生物,預(yù)期所述肽能夠用作預(yù)防和治療阿爾茨海默氏病的甘丙肽 -拮抗物質(zhì)。
      W092/15681公開了具有人類甘丙肽氨基酸序列的肽和編碼該肽的 DNA克隆。該專利表明甘丙肽可能在腺胰活動(dòng)中起作用,并要求保護(hù)調(diào)節(jié) 腺胰活動(dòng)的方法或刺激生長(zhǎng)激素產(chǎn)生的方法,以及包括公開的肽的使用方 法。
      WO92/15015公開了編碼人類甘丙肽的DNA以及鑒別甘丙肽拮抗劑的 方法。
      EP-A-0918455公開了受擠壓傷害后的恢復(fù)(表示坐骨神經(jīng)中感覺軸突 的再生能力),與野生型小鼠相比,在發(fā)育和長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(LTP)期間存活的 神經(jīng)元在缺乏甘丙肽基因的小鼠中減少了。 EP-A-0918455還公開了一種缺 乏甘丙肽基因的基因工程小鼠。
      WO02/096934公開了一系列可以用于治療如在以癲癇癥中發(fā)生的痙攣 性發(fā)作的甘丙肽激動(dòng)劑化合物。這些甘丙肽激動(dòng)劑化合物是復(fù)合有機(jī)化合 物,并且這些化合物中的一種,即"甘諾,,("galnon") [Wu et.al. (2003) Eur. J. Pharmacol. 482 133-137]能同等地激活GALRl和GALR2并且對(duì)GALRl和 GALR2都具有激動(dòng)活性,能夠用于治療疼痛。
      因而,上述數(shù)據(jù)表明,在給予嚙齒動(dòng)物外源甘丙肽或通過轉(zhuǎn)基因上調(diào)內(nèi) 源甘丙肽水平都明顯抑制神經(jīng)病理性疼痛的行為,并刺激周圍神經(jīng)的再生和 軸突生長(zhǎng)。類似地,甘丙肽在包括中風(fēng)、腦損傷、AD或MS在內(nèi)的許多疾 病模型中對(duì)腦和脊髓起到神經(jīng)保護(hù)作用。
      到目前為止,在神經(jīng)系統(tǒng)特別是成體的DRG或脊髓中調(diào)節(jié)甘丙肽表達(dá) 以及對(duì)神經(jīng)傷害的反應(yīng)的機(jī)理還不清楚。類似地,還沒有鑒定出化合物或藥
      物能夠調(diào)節(jié)甘丙肽在DRG或脊髓中的表達(dá),這與與腦下垂體中的甘丙肽表 達(dá)形成對(duì)比,腦下垂體中的甘丙肽表達(dá)被雌激素慢性暴露刺激[M. E.
      Vrontakis and H. G. Friesen. Galanin an estrogen regulated hormone of the anterior pituitary gland. Proceedings of the 4th Meeting of the European Neuroendocrine Association:25畫33 (1989)]。
      上述討論的化合物沒有一個(gè)是類固醇化合物。本發(fā)明的發(fā)明人意外地發(fā) 現(xiàn)某些類固醇化合物衍生物對(duì)能有效減輕坐骨神經(jīng)分支損傷(SNI, spared injury)模型中疼痛。
      因而,本發(fā)明的一個(gè)方面為式(I)化合物以及它們的藥學(xué)上可接受的 鹽和酯在制備用于預(yù)防或治療疼痛的藥物中的用途
      其中,
      W和RZ中的一個(gè)表示羥基,另一個(gè)表示氫原子;或者 R1和R2 —起表示橋氧基(oxo group); RS表示氫原子或羥基;以及 點(diǎn)劃線表示碳碳單鍵或碳碳雙鍵。
      在本發(fā)明的化合物中,其中,R'或W表示羥基,優(yōu)選P構(gòu)型。 這些化合物的例子為1lP-羥基-A4-雄烯-3,17-二酮和11-氧-A4-雄烯 -3,17-二酮。這些是由雄烯二酮(厶4-雄烯-3,17-二酮)通過存在于機(jī)體中的

      發(fā)明內(nèi)容
      腎上腺皮質(zhì)的IIP羥化酶以及通過糖皮質(zhì)激素皮質(zhì)醇的17位的側(cè)鏈清除合 成的生理物質(zhì)。優(yōu)選的化合物為1lp-羥基-A4-雄烯-3,17-二酮(lip-OH-A)。
      式(I)的類固醇衍生物或它們的藥學(xué)上可接受鹽或酯可以單獨(dú)使用, 或者與其它已知疼痛治療劑如加巴噴丁或普瑞巴林結(jié)合供給。
      根據(jù)本發(fā)明的另一方面,提供了一種預(yù)防或治療受試者疼痛的方法,該 方法包括給予有效量的式(I)的類固醇衍生物或者它們的藥學(xué)上可接受的 鹽或酯。優(yōu)選情況下,所述化合物為11卩-羥基-A4-雄烯-3,17-二酮和11-氧 -A4-雄烯-3,17-二酮或者它們的衍生物。尤其最優(yōu)選的化合物為llp-羥基 -^4-雄烯-3,17-二酮(lip-OH-A)。類固醇衍生物可以單獨(dú)使用,或者與其 它已知疼痛治療劑如加巴噴丁或普瑞巴林結(jié)合供給。
      所述疼痛可以是神經(jīng)病理性疼痛,優(yōu)選中樞神經(jīng)系統(tǒng)介導(dǎo)的神經(jīng)病理性 疼痛。疼痛可以是慢性疼痛、異常性疼痛(來自于正常無害刺激的疼痛感覺)、 痛覺過敏(對(duì)任何受到的疼痛刺激的夸大反應(yīng))和感受區(qū)域(即當(dāng)施加刺激 時(shí)"疼痛的"的部位)的擴(kuò)大、幻覺疼痛或炎癥性疼痛。
      在進(jìn)一步的選擇中,疼痛可以是疼痛的糖尿病性周圍神經(jīng)病、帶狀皰疹 后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、中風(fēng)后疼痛、多發(fā)性硬化癥疼痛、與神經(jīng)病相關(guān)的 疼痛如特發(fā)性或外傷后神經(jīng)病和單神經(jīng)炎、與HIV相關(guān)的神經(jīng)病理性疼痛、 與癌癥相關(guān)的神經(jīng)病理性疼痛、與腕管相關(guān)的神經(jīng)病理性疼痛、與脊髓傷害 相關(guān)的疼痛、復(fù)雜區(qū)域疼痛綜合癥、與肌纖維痛相關(guān)的神經(jīng)病理性疼痛、腰 椎和頸椎疼痛、反射性交感神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)不良、幻肢綜合癥或周圍神經(jīng)或脊髓外 傷、嵌壓性神經(jīng)病、包含神經(jīng)橫切的手術(shù)、利索厄束橫切、截肢和殘肢疼痛、 神經(jīng)瘤/腫瘤壓迫、動(dòng)靜脈畸形、維生素B12缺乏、糖尿病性神經(jīng)疼痛、酒 精性神經(jīng)病變、由抗癌癥和抗艾滋治療的副作用引起的疼痛、與牙齒發(fā)炎或 感染相關(guān)的疼痛(牙疼)、內(nèi)臟疼痛、由化學(xué)灼傷引起的疼痛、由局部或系 統(tǒng)感染引起的疼痛、或者由結(jié)締組織疾病引起的疼痛中的一種。所述結(jié)締組
      織疾病可以是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、瓦倫貝里綜合癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性
      硬化癥或結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎。
      所述疼痛可以與癌癥、外科手術(shù)、內(nèi)臟損壞、頭疼或外傷相關(guān)。 根據(jù)本發(fā)明的另一方面,提供了式(I)類固醇衍生物或者它們的藥學(xué)
      上可接受的鹽或酯用于制備預(yù)防或治療腦損傷、腦傷害或腦疾病,或者改善
      己經(jīng)還原這種腦損傷、腦傷害或腦疾病的個(gè)體的疾病的藥的用途。優(yōu)選情況
      下,所述化合物為11-羥基-A4-雄烯-3,17-二酮或11-氧-A4-雄烯-3,17-二酮或 者它們的衍生物。尤其最優(yōu)選的化合物為11P-羥基-A4-雄烯-3,17-二酮 (IIP-OH-A)??梢灶A(yù)期其它合適的衍生物也可以用于本發(fā)明的用途。
      根據(jù)本發(fā)明的另一方面,提供了一種預(yù)防或治療腦損傷、腦傷害或腦疾 病或者改善已經(jīng)患有這種腦損傷、腦傷害或腦疾病的個(gè)體疾病的方法,該方 法包括給予有效量的式(I)的類固醇衍生物或者它們的藥學(xué)上可接受的鹽 或酯。優(yōu)選情況下,所述化合物為11-羥基-^4-雄烯-3,17-二酮和11-氧-厶4-雄烯-3,17-二酮或者它們的衍生物。尤其最優(yōu)選的化合物為11(3-羥基-A4-雄 烯-3,17-二酮。
      所述腦損害或腦損傷可以由栓塞中風(fēng)、血栓性中風(fēng)或者出血性中風(fēng)、對(duì) 腦或脊髓直接或間接的外傷或手術(shù)、在心肺旁路手術(shù)或腎透析期間使腦缺血 或使腦栓塞損傷、心肌梗死之后的再灌注腦損傷、腦疾病、免疫性損傷、化 學(xué)損傷或輻射損傷中的一種引起。所述免疫性損傷可以是細(xì)菌或病毒感染的 結(jié)果。所述化學(xué)損傷可以是過度攝入酒精或過度施用治療癌癥的化療劑導(dǎo)致 的結(jié)果。輻射損傷可以是癌癥的輻射治療導(dǎo)致的結(jié)果。
      所述腦疾病優(yōu)選為阿爾茨海默氏病(AD)、帕金森癥(PD)、多發(fā)性硬 化癥(MS)或變體克羅伊茨費(fèi)爾特-雅各布病(CJD)中的一種。
      根據(jù)本發(fā)明的又一方面,提供了一種式(I)類固醇衍生物或者它們的 藥學(xué)上可接受的鹽或酯在制備用于促進(jìn)神經(jīng)再生、神經(jīng)修復(fù)或神經(jīng)保護(hù)的藥
      物中的用途。優(yōu)選情況下,所述化合物為11-羥基-A4-雄烯-3,17-二酮和11-氧-A4-雄烯-3,17-二酮或者它們的衍生物。尤其最優(yōu)選的化合物為11|3-羥基 -^4-雄烯-3,17-二酮。
      有利地,這些化合物可以促進(jìn)例如遭受包括AD、 PD和MS在內(nèi)的神經(jīng) 傷害、疾病或損傷之后的神經(jīng)再生和/或修復(fù)。
      根據(jù)本發(fā)明的另一方面,提供了一種促進(jìn)受試者中的神經(jīng)再生、神經(jīng)修 復(fù)或神經(jīng)保護(hù)的方法,該方法包括給予受試者有效量的式(I)的類固醇衍 生物或者它們的藥學(xué)上可接受的鹽或酯。優(yōu)選情況下,所述化合物選自11-羥基-A4-雄烯-3,17-二酮和11-氧-A4-雄烯-3,17-二酮或者它們的衍生物。
      本發(fā)明的化合物可以用于修復(fù)任何情況下的神經(jīng)損傷、傷害或疾病,其 中如由于缺血或缺氧導(dǎo)致了神經(jīng)損傷或神經(jīng)缺失。神經(jīng)損傷或缺失可能由于 慢性神經(jīng)退化疾病如在阿爾茨海默氏病或帕金森癥導(dǎo)致的。類似地,本發(fā)明 的化合物可以用于治療多發(fā)性硬化癥。
      根據(jù)本發(fā)明的另一方面,提供了一種用于治療或預(yù)防疼痛的藥物組合 物,該組合物含有有效量的至少一種式(I)的類固醇衍生物或者它們的藥 學(xué)上可接受的鹽或酯。優(yōu)選情況下,該組合物含有11-羥基-厶4-雄烯-3,17-二酮或ll-氧-A4-雄烯-3,17-二酮或者它們的衍生物,以及合適的賦形劑。最 優(yōu)選情況下,所述組合物含有1113-羥基-A4-雄烯-3,17-二酮。 根據(jù)本發(fā)明的另一方面,提供了一種用于治療或預(yù)防腦損傷、腦傷害或腦疾 病或者改善患有這種腦損傷、腦傷害或腦疾病的個(gè)體的疾病的藥物組合物, 該組合物含有有效量的式(I)類固醇衍生物或者它們的藥學(xué)上可接受的鹽 或酯。優(yōu)選情況下,所述組合物含有11-羥基-A4-雄烯-3,17-二酮或11-氧-A4-雄烯-3,17-二酮或者它們的衍生物中的至少一種以及合適的賦形劑。最優(yōu)選 情況下,所述組合物含有1lp-羥基-A4-雄烯-3,17-二酮。
      方便的是,這些化合物可以預(yù)防或減少細(xì)胞死亡。
      本發(fā)明還提供了一種用于促進(jìn)神經(jīng)再生或神經(jīng)修復(fù)和神經(jīng)保護(hù)的藥物 組合物,該組合物含有有效量的式(I)的類固醇衍生物或者它們的藥學(xué)上 可接受的鹽或酯以及合適的賦形劑。優(yōu)選情況下,所述組合物含有11-羥基
      -A4-雄烯-3,17-二酮或11-氧-A4-雄烯-3,17-二酮或者它們的衍生物中的至少一種。
      本發(fā)明的藥物組合物可以含有一種或多種式(I)類固醇化衍生物和它 們的藥學(xué)上可接受的鹽或酯,或者它們與任何藥學(xué)上可接受的載體、佐劑或 媒介物的組合。
      可以用于本發(fā)明的藥物組合物的藥學(xué)上可接受的載體、佐劑和媒介物包 括,例如離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白如人血清白蛋 白、緩沖物質(zhì)如磷酸鹽、甘氨酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸的部 分甘油酯混合物、水、鹽或電解質(zhì)、如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫 鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠態(tài)硅石、三硅酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素基物質(zhì)、 聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合 物、聚乙二醇和羊毛脂。這些酯中的一種或多種可以用作前體藥物。
      本發(fā)明的藥物組合物可以通過口服、腸胃外、注射、無針設(shè)備、噴霧吸 入、局部、直腸、鼻內(nèi)、口腔、陰道或埋置的儲(chǔ)器給予??诜o藥或通過注 射或無針設(shè)備給藥是優(yōu)選的。本文中使用的術(shù)語"腸胃外的"包括皮下的、皮 內(nèi)的、靜脈內(nèi)的、肌肉內(nèi)的、關(guān)節(jié)內(nèi)的、滑膜內(nèi)的、胸骨內(nèi)的、梢內(nèi)的、損 害內(nèi)的和顱內(nèi)的注射或輸注技術(shù)。
      當(dāng)所述藥物組合物通過注射或無針設(shè)備給予時(shí),可以是水性懸浮液或油 質(zhì)懸浮液的滅菌注射制劑的形式或者是水性懸浮液或油質(zhì)懸浮液的適合通 過無針設(shè)備送藥的形式。該懸浮液可以通過本領(lǐng)域公知技術(shù)使用合適的分散 劑或潤(rùn)濕劑(如吐溫80)和懸浮劑進(jìn)行配制。所述滅菌注射制劑或者適合通 過無針設(shè)備送藥的形式也可以是在無毒的可接受的注射稀釋劑或溶劑中的溶液或懸浮液,例如作為在l,3-丁二醇中的溶液??梢允褂玫目山邮苊浇槲?和溶劑可以為甘露醇、水、林格溶液和等滲氯化鈉溶液。此外,通常使用滅 菌、固定油作為溶劑或懸浮介質(zhì)。為此目的,任何溫和的固定油都可以使用, 包括合成的單或二甘油酯。脂肪酸如油酸及其甘油酯衍生物,如橄欖油或蓖 麻油,特別是它們的聚氧乙基(polyoxyethylated)形式,由于是天然的藥學(xué) 上可接受的油,可用于制備可注射制劑。這些油性溶液或懸浮液也可以含有 長(zhǎng)鏈醇稀釋劑或分散劑如水楊酸苯酯(Ph.Hdv)或類似醇。
      本發(fā)明的藥物組合物可以以任何可接受的口服劑量型給予,所述口服劑 量型包括但不限于膠囊、片劑和水性懸浮液和水溶液。當(dāng)以片劑用于口服時(shí), 通常被使用的載體包括乳糖和玉米淀粉。潤(rùn)滑劑入硬脂酸鎂通常也可以加 入。當(dāng)以膠囊型用于口服時(shí),有用的稀釋劑包括乳糖和干燥的玉米淀粉。當(dāng) 以水性懸浮液用于口服時(shí),活性成分與乳化劑和懸浮劑結(jié)合使用。如果需要 的話,可以加入甜味劑和/或風(fēng)味劑和/或著色劑。
      本發(fā)明的組合物也可以以栓劑的形式通過直腸給藥栓劑的形式給予。這 些組合物可以通過將本發(fā)明的化合物與合適的非刺激性賦形劑混合制得,所 述賦形劑在室溫下為固體但在直腸溫度下為液體,從而能夠在直腸中熔解釋 放出活性組分。這種材料包括但不限于可可油、蜂蠟和聚乙二醇。
      當(dāng)所希望的治療涉及通過局部施用容易到達(dá)的部位或器官時(shí),本發(fā)明藥 物組合物的局部給予特別有用。對(duì)于局部施用于皮膚時(shí),該藥物組合物應(yīng)當(dāng) 用含有懸浮或溶解在載體中的活性組分的合適的軟膏配制。用于本發(fā)明的組 合物局部給藥的載體包括但不限于礦物油、液體石蠟、白礦脂、丙二醇、聚 氧乙烯-聚氧丙烯復(fù)合物、乳化蠟和水??蛇x擇地,所述藥物組合物可以用 含有懸浮或溶解在載體中的活性組分的合適的乳液或膏配制。合適的載體包 括,例如,礦物油、山梨聚糖單硬脂酸酯、多乙氧基醚60 (polysorbate60)、 鯨蠟酯蠟(cetyl esters wax)、鯨蠟醇、2-辛基十二醇、苯甲醇和水。本發(fā)明的藥物組合物也可以通過直腸栓劑或合適的灌腸劑局部施用于較低腸道。局
      部的透皮貼劑(transdermalpatch)也包括在本發(fā)明中。
      本發(fā)明的藥物組合物可以通過鼻用氣化噴霧劑(nasal aerosol)或吸入劑 給予。這種組合物根據(jù)本領(lǐng)域公知的藥物制劑技術(shù)進(jìn)行制備,并且可以使用 苯甲醇或其它合適的防腐劑、吸收促進(jìn)劑以提高生物利用度、碳氟化合物、 和/或本領(lǐng)域已知的其它加溶劑或分散劑,將該組合物制成在鹽水中的溶液。
      通過參考以下非限定性實(shí)施例和附圖對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的闡述。其
      中-


      圖1為說明每天口服11p-羥基-A4-雄烯-3,17-二酮7天對(duì)完整的成年小 鼠機(jī)械性傷害感受的效果和對(duì)隨后處于神經(jīng)病理性疼痛的坐骨神經(jīng)分支損 傷(SNI)模型的7天以上的小鼠的機(jī)械異常性疼痛的效果的實(shí)驗(yàn)結(jié)果的柱 狀圖。
      具體實(shí)施例方式
      實(shí)施例
      A、 11B-羥基-A4-雄烯-3.17-二酮的制備方法 <formula>complex formula see original document page 28</formula>
      11(3-羥基-A4-雄烯-3,17-二酮通過氫化可的松氧化反應(yīng)的一步法合成。 將原材料溶解在乙酸中,并與鉍酸鈉在黑暗中反應(yīng)過夜。然后過濾混合物,
      并用二氯甲垸洗滌。分離出有機(jī)相,用水洗滌,用碳酸氫鈉中和(至pH8)。 再次分離出有機(jī)相,然后洗滌、干燥和過濾。最后,減壓除去有機(jī)溶劑。通 過用乙酸乙酯/庚垸重結(jié)晶得到純品。 B、生物學(xué)方法
      所有動(dòng)物均為標(biāo)準(zhǔn)飼料喂養(yǎng)和自由飲水。在英國(guó)動(dòng)物住所管理(United Kingdom Home Office)草案和指南范圍內(nèi)進(jìn)行動(dòng)物護(hù)理和處理。用成年小鼠 (10-12周,25-30克)進(jìn)行所有實(shí)驗(yàn)(n-8/基因型)。 外科手術(shù)
      使用芬太尼(Hypnorm) (0.315毫克/毫升的檸檬芬太尼(Fentanyl citrate) 酸鹽+ 10毫克/毫升的氟氨雷司(Fluanisone), Jansson):速眠安(Hypnovel) (5毫克/毫升的咪唑安定(Midazolam), Roche):水的比例為1: 1: 2以4 微升/克的量麻醉小鼠。使用最近描述的坐骨神經(jīng)分支損傷(SNI)模型神經(jīng) 病理性疼痛(Holmes et.al. (2003 ) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A 100 6180-6185)。在坐骨神經(jīng)分成三叉后,通過結(jié)扎兩支坐骨神經(jīng)并使另一支保 持完整進(jìn)行坐骨神經(jīng)分支損傷模型。這種方法使得坐骨神經(jīng)發(fā)生部分去神經(jīng) 支配,這導(dǎo)致感受疼痛域的異常性疼痛和擴(kuò)展。在這些模型中的疼痛行為非 常接近許多人神經(jīng)病理性疼痛疾病,例如與糖尿病、酒精中毒和外傷相關(guān)的 那些疾病[Decoster and Voolf (2000) Pain 87 149-158; Woolf and Doubell (1994) Curr. Opin. Neubiol. 4525-534]。在右腿緊接膝蓋的上方的側(cè)后部切個(gè)切口 , 暴露坐骨神經(jīng)的三個(gè)終端支腓總神經(jīng)、脛骨神經(jīng)和腓腸神經(jīng)。腓總神經(jīng)和 腓腸神經(jīng)用7/0絲緊緊綁住,并切割末梢至捆綁處以除去約2毫米的末梢神 經(jīng)殘干。在操作過程不改變脛骨支??p合上層肌肉和皮膚,使動(dòng)物康復(fù)。在 假手術(shù)動(dòng)物中,坐骨神經(jīng)支被暴露但未被損害。
      行為測(cè)試
      在所有的測(cè)試中,觀察者不能分辯出小鼠的基因型。使用重0.005克至 最大3.63克的一系列校準(zhǔn)機(jī)械痛超敏檢測(cè)儀(von Frey filaments (Stoeling)) 測(cè)量機(jī)械極限。將動(dòng)物放在置于提升的柵格中的塑料圍欄(Perspex enclosure) (UgoBasile)內(nèi),并在測(cè)試前適應(yīng)至少2小時(shí)。使用上-下測(cè)試范例評(píng)價(jià)各 個(gè)后掌的機(jī)械敏感性,以確定對(duì)50X的刺激引起縮回反應(yīng)所需的極限力[F.E. Holmes, A. Bacon, R. J. Pope, P. A. Vanderplank, N. C. Kerr, M. Sukumaran, V. Pachnis, and D. Wynick. Transgenic overexpression of galanin in the dorsal root ganglia modulates pain-related behaviour. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 100 (10):6180-6185, (2003)]。
      11 B-羥基-A4-雄烯-3,17-二酮對(duì)小鼠中的機(jī)械感受傷害感受的效果
      在每天的上午9點(diǎn)通過口服強(qiáng)飼法對(duì)8只10-12周的成年雄性小鼠給予 1lP-羥基-A4-雄烯-3,17-二酮2周。在第8天進(jìn)行SNI損害。當(dāng)測(cè)試發(fā)生時(shí), 在每天的下午2點(diǎn)測(cè)試機(jī)械感受極限。結(jié)果表明,當(dāng)在SNI手術(shù)后的7天的 每天(或每隔一天)的下午2點(diǎn)進(jìn)行測(cè)試時(shí),11卩-羥基-A4-雄烯-3,17-二酮 明顯和顯著地削弱機(jī)械感受異常性疼痛(慢性疼痛行為)。結(jié)果示于圖1中。
      令人意外的是,本發(fā)明的化合物對(duì)疼痛是由過度機(jī)械刺激引起的簡(jiǎn)單疼 痛模型沒有作用。然而,它們對(duì)神經(jīng)病理性疼痛型的SNI模型能起作用,由 此表明這些化合物對(duì)治療神經(jīng)病理性疼痛有效。.
      權(quán)利要求
      1、式(I)的類固醇化合物衍生物或者它們的藥學(xué)上可接受的鹽或酯在制備用于預(yù)防或治療疼痛的藥物中的用途,其中,R1和R2中的一個(gè)表示羥基,另一個(gè)表示氫原子;或者R1和R2一起表示橋氧基;R3表示氫原子或羥基;以及點(diǎn)劃線表示碳碳單鍵或碳碳雙鍵。
      2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途,其中,所述衍生物選自11-羥基-Δ4-雄烯-3,17-二酮和11-氧-Δ4-雄烯-3,17-二酮。
      3、 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的用途,其中,所述衍生物為11β-羥基-Δ4-雄烯-3,17-二酮。
      4、 根據(jù)上述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的用途,其中,所述疼痛為神經(jīng)病理性疼痛。
      5、 根據(jù)上述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的用途,其中,所述疼痛為中樞 神經(jīng)系統(tǒng)介導(dǎo)的神經(jīng)病理性疼痛。
      6、 根據(jù)權(quán)利要求1-4中任意一項(xiàng)所述的用途,其中,所述疼痛為慢性 疼痛、異常性疼痛、痛覺過敏疼痛、幻覺疼痛或炎癥疼痛。
      7、 根據(jù)權(quán)利要求1-6中任意一項(xiàng)所述的用途,其中,所述疼痛為疼痛 的糖尿病性周圍神經(jīng)病、帶狀皰疹后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、中風(fēng)后疼痛、與 多發(fā)性硬化癥相關(guān)的疼痛、與神經(jīng)病相關(guān)的疼痛如特發(fā)性或外傷后神經(jīng)病和 單神經(jīng)炎、與HIV相關(guān)的神經(jīng)病理性疼痛、與癌癥相關(guān)的神經(jīng)病理性疼痛、 與腕管相關(guān)的神經(jīng)病理性疼痛、與脊髓損傷有關(guān)的疼痛、復(fù)雜區(qū)域的疼痛綜 合癥、與肌纖維痛相關(guān)的神經(jīng)病理性疼痛、腰椎和頸椎疼痛、反射性交感神 經(jīng)營(yíng)養(yǎng)不良、幻肢綜合癥或周圍神經(jīng)或脊髓外傷、嵌壓性神經(jīng)病、包含神經(jīng) 橫切的手術(shù)、利索厄束橫切、截肢和殘肢疼痛、神經(jīng)瘤/腫瘤壓迫、動(dòng)靜脈畸 形、維生素B12缺陷、糖尿病性神經(jīng)病、酒精性神經(jīng)病變、由抗癌癥和抗艾 滋病治療的副作用引起的疼痛、與HIV相關(guān)的神經(jīng)病理性疼痛、與牙齒發(fā)炎 或感染相關(guān)的疼痛(牙疼)、內(nèi)臟疼痛、由化學(xué)灼傷引起的疼痛、由局部或 系統(tǒng)感染引起的疼痛、或者由結(jié)締組織疾病引起的疼痛中的一種。
      8、 根據(jù)權(quán)利要求7所述的用途,其中,所述結(jié)締組織疾病為類風(fēng)濕性 關(guān)節(jié)炎、瓦倫貝里綜合癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化癥和結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈 炎中的一種。
      9、 根據(jù)權(quán)利要求1-7中任意一項(xiàng)所述的用途,其中,所述疼痛與癌癥、 手術(shù)、內(nèi)臟損害、頭疼或外傷有關(guān)。
      10、 一種預(yù)防或治療受試者疼痛的方法,該方法包括給予受試者有效量 的式(I)化合物或者它們的藥學(xué)上可接受的鹽或酯,<formula>see original document page 4</formula>其中,R1和R2中的一個(gè)表示羥基,另一個(gè)表示氫原子;或者R1和R2—起表示橋氧基;R3表示氫原子或羥基;以及 點(diǎn)劃線表示碳碳單鍵或碳碳雙鍵。
      11、 根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法,其中,所述衍生物選自11-羥基-Δ4-雄烯-3,17-二酮和11-氧-Δ4-雄烯-3,17-二酮。
      12、 根據(jù)權(quán)利要求10或11所述的方法,其中,所述疼痛為神經(jīng)病理性 疼痛。
      13、 一種用于治療或預(yù)防疼痛的藥物組合物,該組合物含有治療或預(yù)防 疼痛量的至少一種式(I)的化合物或者它們的藥學(xué)上可接受的鹽或酯以及 合適的賦形劑,<formula>see original document page 5</formula>(I)其中,R1和R2中的一個(gè)表示羥基,另一個(gè)表示氫原子;或者 R1和R2一起表示橋氧基; R3表示氫原子或羥基;以及 點(diǎn)劃線表示碳碳單鍵或碳碳雙鍵。
      14、 根據(jù)權(quán)利要求13所述的組合物,其中,所述衍生物選自11-羥基-A4-雄烯-3,17-二酮和11-氧-A4-雄烯-3,17-二酮。
      15、 式(I)化合物或者它們的藥學(xué)上可接受的鹽或酯在制備用于神經(jīng) 損傷情況下的神經(jīng)修復(fù)或神經(jīng)再生的藥物中的用途,<formula>see original document page 5</formula>(I)其中,R1和R2中的一個(gè)表示羥基,另一個(gè)表示氫原子;或者R1和R2—起表示橋氧基;R3表示氫原子或羥基;以及 點(diǎn)劃線表示碳碳單鍵或碳碳雙鍵。
      16、 根據(jù)權(quán)利要求15所述的用途,其中,所述衍生物選自11-羥基-A4-雄烯-3,17-二酮和11-氧-A4-雄烯-3,17-二酮。
      17、 根據(jù)權(quán)利要求15或16所述的用途,其中,所述衍生物為lip-羥基 -△4-雄烯-3,17-二酮。
      18、 根據(jù)權(quán)利要求15-17中任意一項(xiàng)所述的用途,其中,所述神經(jīng)損傷 是由于急性疾病或慢性疾病導(dǎo)致的。
      19、 一種促進(jìn)受試者的神經(jīng)再生或修復(fù)的方法,該方法包括給予受試者 有效量的式(I)的化合物或者它們的藥學(xué)上可接受的鹽或酯,(I)其中,R1和R2中的一個(gè)表示羥基,另一個(gè)表示氫原子;或者 Ri和R2—起表示橋氧基;R3表示氫原子或羥基;以及 點(diǎn)劃線表示碳碳單鍵或碳碳雙鍵。
      20、 一種用于促進(jìn)神經(jīng)再生或修復(fù)的藥物組合物,該組合物含有有效量 的式(I)的化合物或者它們的藥學(xué)上可接受的鹽或酯以及合適的賦形劑,<formula>see original document page 7</formula>其中,R1和R2中的一個(gè)表示羥基,另一個(gè)表示氫原子;或者R1和R2—起表示橋氧基;R3表示氫原子或羥基;以及 點(diǎn)劃線表示碳碳單鍵或碳碳雙鍵。
      21、式(I)的化合物或者它們的藥學(xué)上可接受的鹽或酯在制備用于預(yù) 防或治療腦損傷、腦損害或腦疾病的藥物中的用途, <formula>see original document page 8</formula>其中,R1和R2中的一個(gè)表示羥基,另一個(gè)表示氫原子;或者 R1和R2一起表示橋氧基; R3表示氫原子或羥基;以及 點(diǎn)劃線表示碳碳單鍵或碳碳雙鍵。
      22、 根據(jù)權(quán)利要求21所述的用途,其中,所述衍生物選自11-羥基-厶4-雄烯-3,17-二酮和11-氧-A4-雄烯-3,17-二酮。
      23、 根據(jù)權(quán)利要求21或22所述的用途,其中,所述衍生物為lip-羥基 -A4-雄烯-3,17-二酮。
      24、 根據(jù)權(quán)利要求21-23中任意一項(xiàng)所述的用途,其中,所述腦損傷或 腦損害是由栓塞性中風(fēng)、血栓性中風(fēng)或出血性中風(fēng)、對(duì)腦或脊髓直接或間接 的外傷或手術(shù)、在心肺旁路手術(shù)或腎透析期間使腦缺血或使腦栓塞損害、心 肌梗死之后的再灌注腦損傷、腦疾病、免疫損害、化學(xué)損害或輻射損害中的 一種引起的。
      25、 根據(jù)權(quán)利要求25所述的用途,其中,所述免疫損害是細(xì)菌或病毒 感染的結(jié)果。
      26、 根據(jù)權(quán)利要求25所述的用途,其中,所述化學(xué)損害是過度攝入酒 精或過度施用治療癌癥的化療劑導(dǎo)致的結(jié)果。
      27、 根據(jù)權(quán)利要求25所述的用途,其中,所述輻射損害是輻射治療導(dǎo) 致的結(jié)果。
      28、 根據(jù)權(quán)利要求22-24中任意一項(xiàng)所述的用途,其中,所述腦疾病為 阿爾茨海默氏病、帕金森癥、多發(fā)性硬化癥或變體克羅伊茨費(fèi)爾特-雅各布 病中的一種。
      29、 一種預(yù)防或治療受試者的腦損傷、腦損害或腦疾病的方法,該方法 包括給予受試者有效量的式(I)的化合物或者它們的藥學(xué)上可接受的鹽或 酯,<formula>see original document page 9</formula>(I)其中,Ri和R2中的一個(gè)表示羥基,另一個(gè)表示氫原子;或者Ri和R2一起表示橋氧基;R3表示氫原子或羥基;以及 點(diǎn)劃線表示碳碳單鍵或碳碳雙鍵。
      30、 一種用于預(yù)防或治療腦損傷、腦損害或腦疾病的藥物組合物,該組 合物含有式(I)的化合物或者它們的藥學(xué)上可接受的鹽或酯以及合適的賦 形劑,<formula>see original document page 10</formula>其中,R1和R2中的一個(gè)表示羥基,另一個(gè)表示氫原子;或者R1和R2—起表示橋氧基;R3表示氫原子或羥基;以及 點(diǎn)劃線表示碳碳單鍵或碳碳雙鍵。
      31、式(I)的化合物或者它們的藥學(xué)上可接受的鹽或酯在制備用于預(yù) 防細(xì)胞死亡或保護(hù)細(xì)胞免于死亡的藥物中的用途,<formula>see original document page 11</formula>其中,R1和R2中的一個(gè)表示羥基,另一個(gè)表示氫原子;或者 R1和R2—起表示橋氧基; R3表示氫原子或羥基;以及點(diǎn)劃線表示碳碳單鍵或碳碳雙鍵。
      32、 根據(jù)權(quán)利要求31所述的用途,其中,所述衍生物選自11-羥基-△4-雄烯-3,17-二酮或11-氧-△4-雄烯-3,17-二酮。
      33、 根據(jù)權(quán)利要求31或32所述的用途,其中,所述衍生物為ll卩-羥基 -△4-雄烯-3,17-二酮。
      34、 根據(jù)權(quán)利要求31所述的用途,其中,所述細(xì)胞為神經(jīng)元。
      35、 根據(jù)權(quán)利要求34所述的用途,其中,所述神經(jīng)元來自中樞神經(jīng)系統(tǒng)。
      36、 根據(jù)權(quán)利要求34所述的用途,其中,所述神經(jīng)元來自周圍神經(jīng)系統(tǒng)。
      37、 根據(jù)權(quán)利要求34所述的用途,其中,所述細(xì)胞為背根神經(jīng)節(jié)或海 馬或皮質(zhì)神經(jīng)元。
      38、 一種預(yù)防細(xì)胞死亡或保護(hù)細(xì)胞免于死亡的治療受試者的方法,該方 法包括給予受試者有效量的式(I)的化合物或者它們的藥學(xué)上可接受的鹽 或酯,<formula>see original document page 12</formula>(I)其中,R1和R2中的一個(gè)表示羥基,另一個(gè)表示氫原子;或者 R1和R2—起表示橋氧基; R3表示氫原子或羥基;以及 點(diǎn)劃線表示碳碳單鍵或碳碳雙鍵。
      39、 一種用于預(yù)防細(xì)胞死亡或保護(hù)細(xì)胞免于死亡的藥物組合物,該組合 物含有式(I)的化合物或者它們的藥學(xué)上可接受的鹽或酯以及合適的賦形 劑,<formula>see original document page 13</formula>(D其中,R1和R2中的一個(gè)表示羥基,另一個(gè)表示氫原子;或者 R1和R2—起表示橋氧基; R3表示氫原子或羥基;以及 點(diǎn)劃線表示碳碳單鍵或碳碳雙鍵。
      全文摘要
      一種式(I)的類固醇化合物衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽和酯,可用于預(yù)防或治療疼痛、促進(jìn)神經(jīng)損傷或損害或者疾病后的神經(jīng)再生、預(yù)防或治療腦受損傷或損害或者疾病以及神經(jīng)保護(hù),其中,R<sup>1</sup>和R<sup>2</sup>中的一個(gè)表示羥基,另一個(gè)表示氫原子;或者R<sup>1</sup>和R<sup>2</sup>一起表示橋氧基;R<sup>3</sup>為氫或羥基;以及點(diǎn)劃線表示碳碳單鍵或碳碳雙鍵。特別有用的化合物是11-羥基-Δ4-雄烯-3,17-二酮和11-氧-Δ4-雄烯-3,17-二酮或它們的衍生物。
      文檔編號(hào)A61P29/00GK101346144SQ200680048682
      公開日2009年1月14日 申請(qǐng)日期2006年11月17日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月18日
      發(fā)明者D·溫尼克, E·武爾費(fèi)特, J·R·默里 申請(qǐng)人:亨特-弗萊明有限公司
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