專利名稱：作為類固醇硫酸酯酶抑制劑的酰基磺酰胺化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及?；酋０坊衔铮龌衔锟衫缬糜谥委熡深惞檀剂蛩狨ッ傅淖饔盟閷?dǎo)的病癥。
一方面，本發(fā)明提供了式I化合物 其中R1是(C1-6)鹵代烷基、未被取代的(C2-6)鏈烯基、被苯基取代的(C2-6)鏈烯基、未被取代或者被1-5個取代基取代的-噻吩基、吡啶、苯并噻唑基、色滿基(即1，2-二氫苯并吡喃基)或(C6-18)芳基，其中所述取代基選自-鹵素、硝基、二(C1-4)烷基氨基、氰基、(C1-6)烷基、(C1-4)鹵代烷基、未被取代的苯基羰基氨基(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-4)鹵代烷氧基、氨基羰基、二(C1-4)烷基氨基羰基、(C1-4)烷基羰基、(C1-4)烷氧基羰基、未被取代的苯基、羧基、和在苯基上被取代的苯基羰基氨基(C1-4)烷基或被取代的苯基，其中所述苯基的取代基選自-鹵素、硝基、二(C1-4)烷基氨基、氰基、(C1-6)烷基、(C1-4)鹵代烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-4)鹵代烷氧基、氨基羰基、二(C1-4)烷基氨基羰基、(C1-4)烷基羰基、(C1-4)烷氧基羰基和羧基，或者R1是下式所示的基團 或 或 R2是下式所示的基團
或 或 R3和R13彼此獨立地為氫、羥基、鹵素、氰基、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、苯基或苯氧基，對于下述兩種組合-R4和R5與它們所連接的碳原子，-R11和R12與它們所連接的碳原子，它們當(dāng)中至少有一個彼此獨立地為被取代的-橋連環(huán)烷基系，-(C4-8)環(huán)烷基，-哌啶、四氫吡啶或-橋連雜環(huán)系，其中所述取代基選自(C1-6)烷氧基羰基氨基，(C1-6)烷氧基羰基((C1-4)烷基)氨基，(C1-6)烷氧基羰基((C2-4)鏈烯基)氨基，(C3-8)環(huán)烷基羰基氨基，(C3-8)環(huán)烷基羰基((C1-4)烷基)氨基，(C3-8)環(huán)烷基羰基((C2-4)鏈烯基)氨基，(C1-6)烷氧基羰基氧基，苯基(C1-4)烷基羰基氧基，其中所述苯基是未被取代或被取代的，并且其中的取代基如上文關(guān)于被取代的苯基所定義，苯基磺?；?，其中所述苯基是未被取代或被取代的，并且其中的取代基如上文關(guān)于被取代的苯基所定義，(C4-8)烷基，例如(C5-8)烷基，(C1-4)羥基烷基，
被苯基取代的(C1-4)羥基烷基，其中所述苯基是未被取代或被取代的，并且其中的取代基如上文關(guān)于被取代的苯基所定義，(C1-6)烷氧基羰基(C1-4)烷基，(C3-8)環(huán)烷氧基羰基(C1-4)烷基，(C1-6)烷氧基羰基氨基(C1-4)烷基，(C3-8)環(huán)烷基羰基氨基(C1-4)烷基，苯基或被取代的苯基，其中取代基如上文關(guān)于被取代的苯基所定義，具有5或6個環(huán)原子和1-4個選自N、O、S的雜原子的雜環(huán)基，例如噁二唑基，(C3-8)環(huán)烷氧基羰基，(C3-8)環(huán)烷基(C1-4)烷基羰基，其中所述環(huán)烷基未被取代或者被羥基取代，苯基羰基，其中所述苯基是未被取代或被取代的，并且其中的取代基如上文關(guān)于被取代的苯基所定義，(C3-8)環(huán)烷基氨基羰基，(C3-8)環(huán)烷基((C1-4)烷基)氨基羰基，(C3-8)環(huán)烷基((C2-4)鏈烯基)氨基羰基，和(C1-8)烷氧基羰基，R3、R8、R13和R18彼此獨立地為氫、羥基、鹵素、氰基、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、苯基或苯氧基，其中，或者R8或R18分別彼此獨立地為氫、羥基、鹵素、氰基、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、苯基或苯氧基，并且對于下述兩種組合-R9和R10與它們所連接的碳原子，-R16和R17與它們所連接的碳原子，它們當(dāng)中至少有一個彼此獨立地具有如上文關(guān)于R4和R5與它們所連接的碳原子所定義的含義，或者對于下述兩種組合-R9和R10與它們所連接的碳原子，-R16和R17與它們所連接的碳原子，它們當(dāng)中至少有一個是(C3-8)環(huán)烷基，并且R8或R18分別彼此獨立地為被取代的-橋連環(huán)烷基系、(C4-8)環(huán)烷基、被取代的哌啶、四氫吡啶或橋連雜環(huán)系，其中所述取代基如上文關(guān)于相應(yīng)的基團所定義，R6和R15彼此獨立地為(C1-6)鹵代烷基、未被取代或被取代的(C6-18)芳基，其中所述芳基的取代基如上所定義，或被取代的-橋連環(huán)烷基系、(C4-8)環(huán)烷基、哌啶、四氫吡啶或橋連雜環(huán)系，其中所述取代基如上文關(guān)于相應(yīng)的基團所定義，或者R6和R15彼此獨立地為氨基，所述氨基被下列基團取代被取代的-橋連環(huán)烷基系、(C4-8)環(huán)烷基、哌啶、四氫吡啶或橋連雜環(huán)系，其中所述取代基如上文關(guān)于相應(yīng)的基團所定義，R7和R14彼此獨立地為被取代的-橋連環(huán)烷基系、(C4-8)環(huán)烷基、哌啶、四氫吡啶或橋連雜環(huán)系，其中所述取代基如上文關(guān)于相應(yīng)的基團所定義，或者R7和R14彼此獨立地為氨基，所述氨基被下列基團取代被取代的-橋連環(huán)烷基系、(C4-8)環(huán)烷基、哌啶、四氫吡啶或橋連雜環(huán)系，其中所述取代基如上文關(guān)于相應(yīng)的基團所定義，m是0、1、2、3或4，例如0或1，n是0、1、2、3或4，例如0或1，并且如果m和/或n不是0，則-R1-如果m不是0-和R2-如果n不是0-彼此獨立地具有如上所定義的含義，并且還可以是被取代的哌嗪，其中取代基如上文關(guān)于被取代的哌啶所定義；并且
-被取代的橋連環(huán)烷基系如上文關(guān)于被取代的橋連環(huán)烷基系所述被取代，并且還可以被氧代基團和/或(C1-4)烷基取代；和如果R1是被取代的-橋連環(huán)烷基環(huán)系、(C4-8)環(huán)烷基、哌啶、四氫吡啶或橋連雜環(huán)基環(huán)系，其中所述取代基如上文關(guān)于相應(yīng)的基團所定義，或者如果R1是哌嗪，如果m不是0，則R2具有如上所定義的含義，并且還可以是(C1-6)鹵代烷基、未被取代的(C2-6)鏈烯基、被苯基取代的(C2-6)鏈烯基，未被取代或者被1-5個取代基取代的-噻吩基、吡啶、苯并噻唑基、色滿基(即1，2-二氫苯并吡喃基)或(C6-18)芳基，其中所述取代基如上文關(guān)于相應(yīng)的基團所定義，和如果m是0，n是0，且R2是被取代的(C4-8)環(huán)烷基或被取代的橋連環(huán)烷基環(huán)系，其中取代基如上所定義，則R1不是(C1-6)鹵代烷基。
在式I化合物中，存在至少一個選自下列的取代基被取代的橋連環(huán)烷基環(huán)系、被取代的(C4-8)環(huán)烷基、被取代的哌啶、被取代的四氫吡啶、被取代的哌嗪或被取代的橋連雜環(huán)基環(huán)系，其中的取代基如上文關(guān)于相應(yīng)的基團所定義。在式I化合物中，m優(yōu)選為0或1，且n優(yōu)選為0或1。
除非另有說明，則-環(huán)烷基包括例如非橋連的(C3-8)環(huán)烷基，例如(C4-8)環(huán)烷基，-雜環(huán)基包括具有5-6個環(huán)原子和1-4個選自N、S或O的雜原子的雜環(huán)基，所述雜環(huán)基可任選地與另外的環(huán)(系)稠合，例如哌啶、四氫吡啶、吡啶、哌嗪、噻吩基、吡啶、苯并噻唑基、色滿基、噁二唑基，芳基包括(C6-18)芳基，例如(C6-12)芳基，例如萘基、苯基。
在式I化合物中，連接在環(huán)己基、哌啶、四氫吡啶或哌嗪環(huán)上的取代基可以在相對于也連接在所述環(huán)上的磺酰胺基團或基團-(CH2)m-或-(CH2)n-的任何位置上，例如在2、3或4位，優(yōu)選在3或4位。
橋連環(huán)烷基系包括橋連(C5-12)環(huán)烷基，例如(C6-8)環(huán)烷基，其中的橋任選地包含雜原子例如N，例如包括與另一個環(huán)系稠合，例如與(C5-12)環(huán)烷基如十氫萘和/或苯基稠合的環(huán)烷基，例如包括-通過烷基，例如甲基橋連的十氫萘，例如金剛烷基，-通過(C1-4)烷基橋連，例如通過-CH2-CH2-橋連的環(huán)己基或環(huán)庚基，-通過胺基團橋連的環(huán)庚基或環(huán)辛基，-通過被雜原子例如氮間斷的烷基鏈如(C2-4)烷基鏈，例如-CH2-NH-CH2-橋連的環(huán)己基或環(huán)庚基，-通過被雜原子例如氮間斷的烷基鏈如(C2-4)烷基鏈，例如-CH2-NH-CH2-橋連的環(huán)庚基，其中所述橋連的環(huán)庚基還與苯基稠合。
橋連取代的橋連雜環(huán)系包括例如通過(C1-4)亞烷基如亞乙基橋連的哌啶。
萘基包括例如未被取代或者被例如二(C1-4)烷基氨基取代的萘-1-基、萘-2-基。噻吩基包括例如未被取代或者被例如1-3個鹵素取代的噻吩-2-基和噻吩-3-基。苯并噻唑基包括例如被例如(C1-4)烷氧基取代的苯并噻唑-2-基。色滿基包括例如被例如(C1-4)烷基取代的色滿-6-基。吡啶包括被鹵素取代的吡啶，并且經(jīng)由碳原子連接在式I化合物的(任選的(CH2)m或n)羰基或(任選的(CH2)m或n)磺酰基上。
另一方面，本發(fā)明提供了定義如下的式I化合物，其中-R4和R5與它們所連接的碳原子，-R9和R10與它們所連接的碳原子，-R11和R12與它們所連接的碳原子，-R16和R17與它們所連接的碳原子，-R6，-R7，
-R14，或-R15當(dāng)中至少有一個是被取代的橋連環(huán)烷基系，并且其它取代基如上所定義，例如下文中所定義的式IP3、IP4、IP5、IP11或IP12的化合物。
另一方面，本發(fā)明提供了定義如下的式I化合物，其中-R4和R5與它們所連接的碳原子，-R9和R10與它們所連接的碳原子，-R11和R12與它們所連接的碳原子，-R16和R17與它們所連接的碳原子，-R6，-R7，-R14，或-R15當(dāng)中至少有一個是被取代的(C4-8)環(huán)烷基，并且其它取代基如上所定義，例如下文中所定義的式IP2、IP6、IP7或IP10的化合物。
另一方面，本發(fā)明提供了定義如下的式I化合物，其中-R4和R5與它們所連接的碳原子，-R9和R10與它們所連接的碳原子，-R11和R12與它們所連接的碳原子，-R16和R17與它們所連接的碳原子，-R6，-R7，-R14，或-R15當(dāng)中至少有一個是被取代的哌啶、被取代的四氫吡啶或被取代的橋連雜環(huán)系，并且如果m不是0和/或n不是0，還可以是哌嗪，并且其它取代基如上所定義，例如下文中所定義的式IP1、IP4、IP5、IP8、IP9、IP12、IP13或IP14的化合物。
另一方面，本發(fā)明提供了這樣的式I化合物，其是下式所示的化合物 其中R1P1具有如上文定義R1所述的含義，并且R16P1和R17P1與它們所連接的碳原子一起是被取代的哌啶或被取代的四氫吡啶，其中取代基如上文關(guān)于被取代的哌啶所定義。
在式IP1化合物中，優(yōu)選地R1P1是被取代或未被取代的噻吩基、苯并噻唑基、色滿基、苯基或萘基，R16P1和R17P1與它們所連接的碳原子一起是哌啶或四氫吡啶，優(yōu)選哌啶，其a)在環(huán)氮原子上被選自下列的取代基取代-(C1-6)烷氧基羰基，例如BOC(即叔丁氧基羰基)，-(C1-6)烷氧基羰基(C1-4)烷基，例如叔丁氧基羰基甲基，-未被取代或被取代的苯基，其中取代基如上文關(guān)于苯基所定義，-(C1-6)烷基羰基或苯基羰基、(C3-8)環(huán)烷基(C1-4)烷基羰基，-雜環(huán)基，例如吡啶，如吡啶-2-基，例如其被硝基取代，更優(yōu)選在氮原子上被BOC或未被取代或被取代的苯基取代的哌啶，和任選地b)還在環(huán)碳原子上被(C1-4)烷基取代，且R18P1是氫、苯基或(C1-4)烷基，更優(yōu)選是氫或苯基。
另一方面，本發(fā)明提供了這樣的式I化合物，其是下式所示的化合物 其中R1P2具有如上文所定義的R1的含義，R16P2和R17P2與它們所連接的碳原子一起是取代的(C4-7)環(huán)烷基，其中取代基如上文關(guān)于被取代的環(huán)烷基所定義，且R18P2具有如上文所定義的R18的含義。
在式IP2化合物中，優(yōu)選地-R1P2是被取代或未被取代的苯基、萘基、鏈烯基(例如被苯基取代)或噻吩基，-R16P2和R17P2與它們所連接的碳原子一起是環(huán)己基，所述環(huán)己基被下列基團取代(C1-6)烷氧基羰基氨基(C1-4)烷基、(C1-6)烷氧基羰基氨基、(C1-6)烷氧基羰基-((C1-4)烷基)氨基、(C1-6)烷氧基羰基((C2-4)鏈烯基)氨基、(C3-8)環(huán)烷基羰基-((C1-4)烷基)氨基、(C3-8)環(huán)烷基羰基氨基(C1-4)烷基、(C1-6)烷基羰基氨基-(C1-4)烷基、(C3-8)環(huán)烷基(C1-4)烷基-羰基氧基、(C3-8)環(huán)烷基(C1-4)烷基羰基氧基、(C3-8)環(huán)烷基((C1-4)烷基)氨基羰基、苯基羰基，或具有5或6個環(huán)原子和1-4個選自N、O、S的雜原子的雜環(huán)基，例如噁二唑基，所述環(huán)己基更優(yōu)選被(C1-6)烷氧基羰基氨基(C1-4)烷基或(C1-6)烷氧基羰基氨基取代，R18P2是氫。
另一方面，本發(fā)明提供了這樣的式I化合物，其是下式所示的化合物 其中R1P3具有如上文所定義的R1的含義，R16P3和R17P3與它們所連接的碳原子一起是被取代的橋連環(huán)烷基環(huán)系，其中取代基如上文關(guān)于橋連環(huán)烷基環(huán)系所定義，且R18P3具有如上文所定義的R18的含義。
在式IP3化合物中，優(yōu)選地-R1P3是未被取代或被取代的苯基或噻吩基，-R16P3和R17P3與它們所連接的碳原子一起是橋連環(huán)烷基環(huán)系，所述橋連環(huán)烷基環(huán)系被下列基團取代-(C4-12)烷基，-被羥基、苯基取代的(C1-6)烷基，-未被取代的苯基和被取代的苯基，其中取代基如上文關(guān)于苯基所定義，
-(C1-6)烷氧基羰基氨基，例如叔丁氧基羰基氨基，-(C1-6)烷氧基羰基(C1-6)烷基，-(C3-8)環(huán)烷基羰基(C1-6)烷基，-(C3-8)環(huán)烷氧基羰基(C1-6)烷基，-(C1-6)烷基羰基，其中所述烷基未被取代或被取代，例如被羥基取代，-(C3-8)環(huán)烷基，-(C3-8)環(huán)烷基氨基(C1-6)烷基，所述橋連環(huán)烷基環(huán)系更優(yōu)選被下列基團取代(C1-6)烷氧基羰基例如BOC，(C4-8)烷基例如戊基，或(C1-6)烷氧基羰基氨基例如叔丁氧基羰基氨基，-R18P3是氫，例如下式所示的化合物 或下式所示的化合物 包括下式所示純的異構(gòu)體 和 及其混合物。
包含下式所示基團的化合物 通常是以式EX217化合物的構(gòu)型獲得的。
另一方面，本發(fā)明提供了這樣的式I化合物，其是下式所示的化合物 其中R1P4具有如上文所定義的R1的含義，R16P4和R17P4與它們所連接的碳原子一起是被取代的橋連環(huán)烷基環(huán)系或被取代的哌啶、被取代的橋連雜環(huán)系、被取代的哌嗪或被取代的四氫吡啶，其中取代基如上文關(guān)于相應(yīng)的基團所定義，并且其中哌嗪被如上文關(guān)于取代的哌啶所定義的基團取代，R18P4具有如上文所定義的R18的含義，且mP4是1、2、3或4。
在式IP4化合物中，優(yōu)選地R1P4是未被取代或被取代的苯基或噻吩基，R16P4和R17P4與它們所連接的碳原子一起是被取代的橋連環(huán)烷基環(huán)系、被取代的哌啶或被取代的橋連哌啶，更優(yōu)選是被取代的橋連環(huán)烷基環(huán)系或被取代的哌啶，其中取代基選自a)-(C1-6)烷氧基羰基，例如BOC，-(C1-6)烷氧基羰基(C1-4)烷基，例如叔丁氧基羰基甲基，-(C1-4)烷基羰基氧基(C1-4)烷基，例如其未被取代或被苯基取代，-未被取代或被取代的苯基，其中取代基如上文關(guān)于苯基所定義，-(C1-6)烷基羰基或苯基羰基，(C3-8)環(huán)烷基(C1-4)烷基羰基，
-雜環(huán)基，例如吡啶，如吡啶-2-基，例如其被硝基取代，和任選地b)在環(huán)碳原子上的(C1-4)烷基，取代基更優(yōu)選選自(C1-6)烷氧基羰基，例如BOC，苯基、未取代的苯基和取代的苯基，例如苯基被如上文關(guān)于取代的苯基所定義的基團，例如硝基、(C1-4)烷基、(C1-4)鹵代烷基如三氟甲基、氨基羰基取代，-R18P4是氫或羥基，更優(yōu)選氫，-mP4是1，例如下式所示的化合物 或下式所示的化合物 或下式所示化合物 另一方面，本發(fā)明提供了這樣的式I化合物，其是下式所示的化合物 其中R1P5具有如上文所定義的R1的含義，
R13P5具有如上文所定義的R13的含義，且R11P5和R12P5與它們所連接的碳原子具有如上文所定義的R11和R12的含義。
在式IP5化合物中，優(yōu)選地-R1P5是未被取代或被取代的苯基或噻吩基，-R11P5和R12P5與它們所連接的碳原子一起是哌啶、甲基哌啶或橋連環(huán)烷基環(huán)系，其被下列基團取代-(C1-6)烷氧基羰基，例如叔丁氧基羰基；-未被取代或被取代的苯基，其中取代基如上文關(guān)于苯基所定義，-(C1-8)烷基羰基氧基，例如叔丁基-甲基羰基氧基，取代基更優(yōu)選選自(C1-8)烷氧基羰基，例如BOC，或(C1-6)烷基-羰基氧基例如叔丁基甲基羰基氧基，-R3P5是氫、鹵素或氰基。
另一方面，本發(fā)明提供了這樣的式I化合物，其是下式所示的化合物 其中R1P6具有如上文所定義的R1的含義，R16P6和R17P6與它們所連接的碳原子一起是被取代的(C4-8)環(huán)烷基，R18P6具有如上文所定義的R18的含義，且mP6是1、2、3或4。
在式IP6化合物中，優(yōu)選地-R1P6是未被取代或被取代的苯基或噻吩基，-R16P6和R17P6與它們所連接的碳原子一起是被(C1-6)烷氧基羰基氧基或(C1-6)烷氧基羰基氨基取代的環(huán)己基，-mP6是1。
另一方面，本發(fā)明提供了這樣的式I化合物，其是下式所示的化合物 其中R1P7具有如上文所定義的R1的含義，R16P7和R17P7與它們所連接的碳原子一起是被取代的(C4-8)環(huán)烷基，R18P7具有如上文所定義的R18的含義，且mP7是1、2、3或4。
在式IP7化合物中，優(yōu)選地-R1P7是未被取代或被取代的苯基，-R16P7和R17P7與它們所連接的碳原子一起是被(C1-6)烷氧基羰基氨基(C1-4)烷基或(C1-6)烷氧基羰基氨基取代的環(huán)己基，其中所述氨基可任選被(C1-4)烷基取代，-R18P7是氫，且-mP7是1。
另一方面，本發(fā)明提供了這樣的式I化合物，其是下式所示的化合物 其中R1P8具有如上文所定義的R1的含義，R16P8和R17P8與它們所連接的碳原子一起是被取代的哌啶、四氫吡啶或哌嗪，其中取代基如上文關(guān)于哌啶所定義，R18P8具有如上文所定義的R18的含義，mP8是1，且nP8是1。
在式IP8化合物中，優(yōu)選地-R1P8是未被取代或被取代的苯基，
-R16P8和R17P8與它們所連接的碳原子一起是被(C1-6)烷氧基羰基取代的哌啶，-R18P8是氫，-mP8是1，-nP8是1。
另一方面，本發(fā)明提供了這樣的式I化合物，其是下式所示的化合物 其中R1P9、R6P9和R7P9分別具有如上所定義的R1、R6和R7的相應(yīng)含義。
在式IP9化合物中，優(yōu)選地-R1P9是未被取代或被取代的苯基，-R6P9和R7P9彼此獨立地為(C1-6)鹵代烷基，未被取代或被取代的苯基，被(C3-8)環(huán)烷基氨基羰基或(C1-6)烷氧基羰基取代的哌啶基，或被取代的哌啶取代的氨基。
另一方面，本發(fā)明提供了下式所示的化合物 其中R1P10具有R1的含義，R8P10具有R8的含義，且R9P10和R10P10與它們所連接的碳原子一起是(C4-8)環(huán)烷基。
在式IP10化合物中，優(yōu)選地-R1P10是被取代或未被取代的苯基，-R8P10是被(C1-6)烷氧基羰基取代的哌啶或未被取代或被取代的苯基，-R9P10和R10P10與它們所連接的碳原子一起是(C4-7)環(huán)烷基。
另一方面，本發(fā)明提供了這樣的式I化合物，其是下式所示的化合物 其中R1P11具有R1的含義，R11P11和R12P11與它們所連接的碳原子一起具有R11和R12與它們所連接的碳原子所具有的含義，R13P11具有R13的含義，且mP11是1、2、3或4。
在式IP11化合物中，優(yōu)選地-R1P11是被取代或未被取代的苯基，-R11P11和R12P11與它們所連接的碳原子一起是被取代的橋連環(huán)烷基環(huán)系，-mP11是1。
另一方面，本發(fā)明提供了這樣的式I化合物，其是下式所示的化合物 其中R2P12具有如上所定義的R8的含義，并且還可以是未被取代或被取代的(C6-18)芳基，其中取代基如上文關(guān)于芳基的取代基所定義，R8P12具有如上所定義的R8的含義，R9P12和R10P12具有如上所定義的R9和R10的含義，且mP11是1、2、3或4。
在式IP12化合物中，優(yōu)選地-R2P12是被取代或未被取代的苯基，-R8P12是氫或羥基，-R9P12和R10P12與它們所連接的碳原子一起是-A)在環(huán)氮原子上被下列基團取代的哌啶(C1-6)烷氧基羰基、(C3-8)環(huán)烷基(C1-4)烷基羰基或未被取代或被取代的苯基，-B)橋連環(huán)烷基環(huán)系，所述環(huán)系被例如氧代基團和(C1-4)烷基取代，-mP12是1，例如下式所示的化合物 另一方面，本發(fā)明提供了這樣的式I化合物，其是下式所示的化合物 其中R2P13具有如上所定義的R2的含義，并且還可以是未被取代或被取代的(C6-18)芳基，其中取代基如上文關(guān)于芳基的取代基所定義，R11P13和R12P13具有如上所定義的R11和R12的含義，且R13P13具有如上所定義的R13的含義。
在式IP13化合物中，優(yōu)選地-R2P13是未被取代或被取代的苯基，-R11P13和R12P13與它們所連接的碳原子一起是哌啶，所述哌啶被下列基團取代未被取代或被取代的苯基或(C1-6)烷氧基羰基，-R13P13是氫。
另一方面，本發(fā)明提供了這樣的式I化合物，其是下式所示的化合物
其中R1P14是(C6-18)芳基，且R2P14是(C6-18)芳基磺酰基(sulfondioxide)氨基。
在式IP14化合物中，優(yōu)選地-R1P14是被三氟甲基或鹵素取代的苯基，-R2P14是(C3-18)芳基磺?；被绫交酋；被龌鶊F未被取代或被下列取代基取代(C1-6)烷基、或鹵代(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基、鹵代(C1-3)烷氧基或鹵素。
式I化合物包括式IP1、IP2、IP3、IP4、IP5、IP6、IP7、IP8、IP9、IP10、IP11、IP12、IP13和IP14化合物。本發(fā)明所提供的化合物在下文中稱為“本發(fā)明化合物”。本發(fā)明化合物包括任何形式，例如游離形式、鹽形式、溶劑化物形式以及鹽和溶劑化物形式的化合物。在本發(fā)明化合物中，除非另有說明，所指出的取代基是未被取代的。上文在式I化合物中定義的每個單獨取代基自身可獨立于其它所定義的取代基而是優(yōu)選的取代基。
另一方面，本發(fā)明提供了鹽形式，例如鹽形式并且是溶劑化物形式，或溶劑化物形式的本發(fā)明化合物。
本發(fā)明化合物的鹽包括可藥用鹽，例如包括金屬鹽、酸加成鹽或胺鹽。金屬鹽包括例如堿金屬或堿土金屬鹽；酸加成鹽包括式I化合物與酸例如HCl形成的鹽；胺鹽包括式I化合物與胺形成的鹽。
可將游離形式的本發(fā)明化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的鹽形式的化合物；反之亦然。可將游離形式或鹽形式并且是溶劑化物形式的本發(fā)明化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的非溶劑化形式的游離形式或鹽形式的化合物；反之亦然。
本發(fā)明化合物可以以異構(gòu)體及其混合物的形式存在。本發(fā)明化合物可例如含有不對稱碳原子，并因此可以以非對映異構(gòu)體及其混合物的形式存在。在非芳環(huán)中的取代基可以彼此呈順式或反式構(gòu)型。例如，如果R1或R2包括可以在其環(huán)的碳原子上被另外的取代基取代的被取代的哌啶或四氫吡啶，則所述另外的取代基可以與也連接在所述哌啶或四氫吡啶上的(任選-(CH2)m-或-(CH2)n)磺酰胺基團呈順式或反式構(gòu)型關(guān)系；如果R1或R2包括被取代的環(huán)己基，則所述取代基可以與也連接在所述環(huán)己基環(huán)上的(任選-(CH2)m-或-(CH2)n)磺酰胺基團呈順式或反式構(gòu)型關(guān)系?？砂凑招枰缫罁?jù)常規(guī)方法將異構(gòu)體混合物分離，以獲得純的異構(gòu)體。本發(fā)明包括任何異構(gòu)體形式以及任何異構(gòu)體混合物形式的本發(fā)明化合物。
任何本文所述化合物，例如本發(fā)明化合物均可適當(dāng)?shù)刂频?，例如可按照常?guī)方法或類似于常規(guī)方法的方法或如本文所具體描述的方法制得。
另一方面，本發(fā)明提供了制備式I化合物的方法，所述方法包括將式VIII化合物 其中R1和n如上所定義，與式IX化合物反應(yīng)， 其中R2和m如上所定義，例如，所述反應(yīng)物可以以活化的形式進行反應(yīng)，例如和/或所述反應(yīng)可在偶聯(lián)劑存在下進行；從所得反應(yīng)混合物中分離出其中R1、R2、m和n如上所述的式I化合物，例如如果式I化合物包含式II或式V所示的基團，則可將式VIII化合物與式X或XI化合物反應(yīng) 或 其中取代基如上所定義，例如，所述反應(yīng)物可以以活化的形式進行反應(yīng)，例如和/或所述反應(yīng)可在偶聯(lián)劑存在下進行，以獲得其中取代基如上所定義的式I化合物。
上述反應(yīng)是?；磻?yīng)，并且可適當(dāng)?shù)剡M行，例如在合適的溶劑中于適當(dāng)溫度下進行，例如按照常規(guī)方法，例如按照類似于常規(guī)方法的方法，或按照本文所述的方法，例如按照類似于本文所述方法的方法進行。
如果在式I化合物中，哌啶、四氫吡啶或哌嗪或者在橋中包含氮原子的橋連環(huán)烷基環(huán)系是未被取代的，則這樣的環(huán)可以例如在氮原子上被取代，例如通過?；氚驶臍埢缤ㄟ^與含有氟的苯基反應(yīng)(其中氟起離去基團的作用)進行N-苯基化(類似地，使用被作為離去基團的氯取代的相應(yīng)雜環(huán)，可將雜環(huán)基連接在氮上)。可將通過反應(yīng)步驟獲得的酯基皂化以獲得羧酸基團，反之亦然。
式VIII、IX、X和XI的化合物是已知的，或者可適當(dāng)?shù)刂频茫绨凑粘Ｒ?guī)方法，例如按照類似于常規(guī)方法的方法，或按照本文所述的方法制得。
例如，式VIII化合物可通過用NH3(水溶液)處理而由式XII化合物獲得 例如，式X或XI化合物可這樣制得將化合物R2-H，其中R2是在(橋連)環(huán)系的一個碳原子上攜帶氧代基團的式II或式V所示的基團，與下列化合物反應(yīng)-(RO)2OP-CHRx-COO-R，其中R是烷基，例如(C1-4)烷基如甲基或乙基，且Rx是如上所定義的R3或R8，所述反應(yīng)在溶劑例如四氫呋喃中，在堿例如氫化鈉存在下進行；或-Ph3-P-CRx-COO-C2H5，其中Rx如上所定義，所述反應(yīng)在溶劑例如甲苯中于例如高于室溫的溫度下進行，或者-如果Rx是氫，與NC-CH2-COOR反應(yīng)，其中R如上所定義，所述反應(yīng)在溶劑例如二甲基甲酰胺中，在催化劑例如哌啶和β-丙氨酸存在下，于例如高于室溫的溫度下進行；然后在溶劑例如四氫呋喃/H2O中，于例如高于室溫的溫度下，用NaOH或LiOH處理所得化合物。
特定組織中的類固醇激素與多種疾病，例如乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌和前列腺癌，毛囊皮脂腺病癥例如痤瘡、雄激素性脫發(fā)和多毛癥有關(guān)。局部產(chǎn)生這些類固醇激素的重要前體是類固醇3-O-硫酸酯，其在目標(biāo)組織中被類固醇硫酸酯酶脫硫酸化。抑制該酶可導(dǎo)致相應(yīng)的活性類固醇激素的局部水平降低，預(yù)計這將有治療價值。此外，類固醇硫酸酯酶抑制劑可用作免疫抑制劑，并且證實當(dāng)遞送到腦中時其能提高記憶力。
痤瘡是由多種因素例如遺傳、皮脂、激素和細(xì)菌的相互影響而引起的多病因疾病。最重要的痤瘡致病因素是皮脂生成；與具有健康皮膚的人相比，在幾乎所有痤瘡患者中，皮脂腺都更大，并產(chǎn)生更多的皮脂。皮脂腺的發(fā)育和皮脂生成的程度是由雄激素通過激素控制的；因此，雄激素在痤瘡的發(fā)病機理中起決定性作用。在男性中，有兩個主要來源給目標(biāo)組織提供雄激素(i)分泌睪酮的性腺，(ii)產(chǎn)生以硫酸酯綴合物(DHEAS)的形式分泌的脫氫表雄甾酮(DHEA)的腎上腺。在目標(biāo)組織例如皮膚中，睪酮和DHEAS都被轉(zhuǎn)化成活性最強的雄激素二氫睪酮(DHT)。有證據(jù)表明，這些在皮膚中局部合成DHT的途徑比從循環(huán)中直接補充活性雄激素更重要。因此，用特異性抑制劑降低目標(biāo)組織中內(nèi)源性雄激素水平應(yīng)當(dāng)對于痤瘡和皮脂溢有治療益處。此外，這啟示了通過局部治療調(diào)節(jié)局部雄激素水平，而不是通過全身治療影響循環(huán)激素水平來治療這些病癥。
雄激素性男性脫發(fā)在白種人中非常普遍，約占所有類型脫發(fā)的95％。男性模式脫發(fā)是由于頭皮中進入毛發(fā)生長終期的發(fā)囊數(shù)量增加并且毛發(fā)生長終期持續(xù)更長的時間而引起的。通過雄激素引起的脫發(fā)是由遺傳決定的。據(jù)報道，與未禿頂?shù)膶φ障啾?，在禿頂男性中，血清DHEA水平增高，但睪酮水平正常，這意味著在雄激素性脫發(fā)中，目標(biāo)組織雄激素生成很重要。
多毛癥是病理性的毛發(fā)增厚和增強，其特征是在兒童和女性中出現(xiàn)男性模式的毛發(fā)生長。多毛癥是由雄激素引起的，是通過增加雄激素形成或者通過增加發(fā)囊對雄激素的敏感性而導(dǎo)致的。因此，使得目標(biāo)組織(皮膚)中雄激素和/或雌激素的內(nèi)源性水平降低的治療應(yīng)當(dāng)對痤瘡、雄激素性脫發(fā)和多毛癥有效。
如上所述，在皮膚中，DHT-活性最強的雄激素是由大量全身存在的前體DHEAS合成的，并且在從DHEAS到DHT的代謝途徑中，第一個步驟是通過類固醇硫酸酯酶的作用將DHEAS脫硫酸化，以生成DHEA。已經(jīng)描述了在角質(zhì)形成細(xì)胞和皮膚衍生的成纖維細(xì)胞中存在該酶。已經(jīng)使用已知的類固醇硫酸酯酶抑制劑例如雌酮3-O-氨基磺酸酯和4-甲基傘形醇(umbelliferyl)-7-O-氨基磺酸酯證實了類固醇硫酸酯酶抑制劑在降低皮膚中類固醇激素內(nèi)源性水平方面的可能應(yīng)用。我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，胎盤類固醇硫酸酯酶的抑制劑還抑制由人角質(zhì)形成細(xì)胞(HaCaT)或人皮膚衍生成纖維細(xì)胞系(1BR3GN)制備的類固醇硫酸酯酶。這些抑制劑也顯示出可以阻斷完整單層HaCaT角質(zhì)形成細(xì)胞中的類固醇硫酸酯酶。
因此，類固醇硫酸酯酶抑制劑可用于降低皮膚中的雄激素和雌激素水平。它們可作為類固醇硫酸酯酶抑制劑來用于局部治療毛囊皮脂腺的雄激素依賴性病癥(例如痤瘡、皮脂溢、雄激素性頭發(fā)、多毛癥)和局部治療鱗狀細(xì)胞癌。
此外，預(yù)計非甾體類固醇硫酸酯酶抑制劑可用于治療其中硫酸酯酶的類固醇裂解產(chǎn)物起作用的通過類固醇激素的作用介導(dǎo)的病癥。這些新型抑制劑的適應(yīng)癥包括毛囊皮脂腺的雄激素依賴性病癥(例如痤瘡、皮脂溢、雄激素性脫發(fā)、多毛癥)；雌激素或雄激素依賴性腫瘤，例如鱗狀細(xì)胞癌和腫瘤，例如乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌和前列腺癌；炎性和自身免疫性疾病，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、I型和II型糖尿病、全身性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化、重癥肌無力、甲狀腺炎、脈管炎、潰瘍性結(jié)腸炎和局限性回腸炎、牛皮癬、接觸性皮炎、移植物對抗宿主疾病、濕疹、哮喘和移植術(shù)后的器官排斥。類固醇硫酸酯酶抑制劑還可用于治療癌癥，尤其是雌激素和雄激素依賴性癌癥，例如乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、鱗狀細(xì)胞癌和前列腺癌。類固醇硫酸酯酶抑制劑還可用于通過增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的DHEAS水平來提高認(rèn)知功能，尤其是治療老年癡呆，包括阿爾茨海默氏病。
可通過下列測試系統(tǒng)來證明本發(fā)明化合物在抑制類固醇硫酸酯酶活性中的活性
人類固醇硫酸酯酶的純化在分娩后獲得新鮮的人胎盤，剝?nèi)ツひ约敖Y(jié)締組織。將該材料在-70℃冷凍以進行貯存。融化后，所有進一步的步驟都是在4℃進行，而pH值是在20℃調(diào)節(jié)的。將400g組織在1.2升緩沖液A(50mM Tris-HCl，pH7.4，0.25M蔗糖)中勻化。將所得勻漿以10,000×g離心45分鐘。取出上清液，將所得離心沉淀團在500ml緩沖液A中再次勻化。離心后，將所得兩份上清液合并，進行超速離心(100,000×g，1小時)。將所得離心沉淀團重懸在緩沖液A中，再次離心。將所得離心沉淀團懸浮在50ml 50mM Tris-HCl，pH7.4中，在-20℃貯存直至進一步處理。
融化后，通過超速離心(如上所述)收集微粒體，懸浮在50ml緩沖液B(10mM Tris-HCl，pH7.0，1mM EDTA，2mM 2-巰基乙醇，1％Triton X-100，0.1％抑蛋白酶肽)中。在冰上輕微攪拌1小時后，將懸浮液離心(100,000×g，1小時)。收集具有酶活性的上清液，用1M Tris將pH調(diào)節(jié)至8.0。將所得溶液裝載到羥磷灰石柱(2.6×20cm)上，用緩沖液B，pH8.0平衡。用緩沖液B以2ml/分鐘的流速洗滌該柱。在流出液中回收活性。將合并的所需洗脫液調(diào)節(jié)至pH7.4，在用緩沖液C(20mM Tris-HCl，pH7.4，0.1％TritonX-100，0.5M NaCl)平衡的伴刀豆球蛋白A瓊脂糖柱(1.6×10cm)上進行色譜處理。用緩沖液C洗滌該柱，用10％甘露糖甲苷在緩沖液C中的溶液洗脫結(jié)合的蛋白。將活性級份合并，用緩沖液D(20mM Tris-HCl，pH8.0，1mM EDTA，0.1％Triton X-100，10％甘油(v/v))透析。將所得保留物裝載到用緩沖液D平衡的藍瓊脂糖柱(0.8×10cm)上；用緩沖液D至2M NaCl在緩沖液D中的溶液的線性梯度洗脫該柱。將活性級份合并，按照需要濃縮(Centricon 10)，用緩沖液D透析，并以等份試樣在-20℃貯存。
人類固醇硫酸酯酶的測定已知純化的人類固醇硫酸酯酶不僅能裂解類固醇硫酸酯，而且還能容易地裂解硫酸芳基酯例如4-甲基傘形醇硫酸酯，其在該測試系統(tǒng)中用作活性指示劑。通過連續(xù)地將下列溶液配送到白色微量滴定板的孔中來制備測定混合物
1)50μl底物溶液(1.5mM 4-甲基傘形醇硫酸酯在0.1M Tris-HCl，pH7.5中的溶液)2)50μl測試化合物在0.1M Tris-HCl，pH7.5，0.1％Triton X-100中的稀釋液(測試化合物的貯備液是在DMSO中制備的；溶劑在測定混合物中的終濃度不超過1％)3)50μl酶稀釋液(約12個酶單位/ml)我們將1個酶單位定義為在37℃，在0.1M Tris-HCl，pH7.5，0.1％Triton X-100中，在500μM的初始底物濃度下，每小時水解1nmol 4-甲基傘形醇硫酸酯的類固醇硫酸酯酶的量。
將平板在37℃培養(yǎng)1小時。然后通過加入100μl 0.2M NaOH來停止反應(yīng)。在λex＝355nm和λem＝460nm的Titertek Fluoroskan II儀器中測定熒光強度。
計算相對IC50值由在上述人類固醇硫酸酯酶測定中在測試化合物的不同濃度(c)下獲得的熒光強度數(shù)據(jù)(I)，使用下述公式計算將酶活性抑制50％的濃度(IC50)I=I1001+(c/IC50)s]]>其中I100是在沒有抑制劑存在的情況下觀測到的強度，且s是斜率因數(shù)。使用雌酮氨基磺酸酯作為參照化合物，并且以與所有其它測試化合物平行的方式測定其IC50值。相對IC50值定義為 根據(jù)我們的測試和計算，雌酮氨基磺酸酯表現(xiàn)出約60nM的IC50值。
本發(fā)明化合物在所述測定中表現(xiàn)出活性(相對IC50為0.0046-10)。
CHO/STS測定將用人類固醇硫酸酯酶穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的CHO細(xì)胞(CHO/STS)接種到微量滴定板內(nèi)。達到約90％融合以后，將其與梯度濃度的測試物(例如本發(fā)明化合物)一起培養(yǎng)過夜。然后在室溫用4％低聚甲醛將其固定10分鐘，用PBS洗滌4次，然后與溶解在0.1M Tris-HCl，pH7.5中的100μl/孔0.5mM 4-甲基傘形醇硫酸酯(MUS)一起培養(yǎng)。該酶反應(yīng)在37℃進行30分鐘。然后加入50μl/孔停止溶液(1M Tris-HCl，pH10.4)。將該酶反應(yīng)溶液轉(zhuǎn)移到白色平板(Microfluor，Dynex，Chantilly，VA)內(nèi)，在Fluoroskan II熒光微量滴定板讀數(shù)器中讀數(shù)。從總值中減去試劑空白。對于藥物測試，用熒光單位(FU)除以用磺基羅丹明(sulforhodamine)B將細(xì)胞蛋白染色后的光密度讀數(shù)(OD550)以校正細(xì)胞數(shù)目差異。通過在兩個劃界點之間進行的線性內(nèi)插法來確定IC50值。在用抑制劑進行的每個測定中，都使用雌酮3-O-氨基磺酸酯作為參照化合物，并將IC50值相對于雌酮3-O-氨基磺酸酯進行歸一化(相對IC50＝化合物的IC50/雌酮3-O-氨基磺酸酯的IC50)。
本發(fā)明化合物在所述測定中表現(xiàn)出活性(相對IC50為0.05至10)。
使用人皮膚勻漿的測定使用鋒利的剪刀將冷凍的人尸體皮膚樣本(每個樣本約100mg)切成小片(約1×1mm)。將所得皮膚片懸浮在10倍體積(w/w)的含有0.1％TritonX-100的緩沖液(20mM Tris-HCl，pH7.5)中。用在乙醇或DMSO內(nèi)的貯備液加入梯度濃度的測試化合物(例如本發(fā)明化合物)。然后加入作為底物的DHEAS(1μC/ml [3H]DHEAS，比活度約60Ci/mmol，和20μM未標(biāo)記的DHEAS)。將樣本在37℃培養(yǎng)18小時。培養(yǎng)結(jié)束時，加入50μl 1M Tris，pH10.4和3ml甲苯。取出1ml等份試樣的有機相，進行液體閃爍計數(shù)。將在等份試樣中測定的dpm值轉(zhuǎn)化成每小時每克皮膚裂解的DHEA的nmol數(shù)。
本發(fā)明化合物在所述測定中表現(xiàn)出活性(IC50為0.03-10μM)。
本發(fā)明化合物在如上所定義的測試系統(tǒng)中表現(xiàn)出活性。鹽和/或溶劑化物形式的本發(fā)明化合物表現(xiàn)出與游離和/或非溶劑化形式的本發(fā)明化合物相同數(shù)量級的活性。
因此，本發(fā)明化合物可作為類固醇硫酸酯酶抑制劑用于治療由類固醇硫酸酯酶的作用所介導(dǎo)的病癥，例如包括毛囊皮脂腺的雄激素依賴性病癥，例如痤瘡、皮脂溢、雄激素性脫發(fā)、多毛癥；癌癥，例如雌激素和雄激素依賴性癌癥；和認(rèn)知功能障礙，例如老年癡呆，包括阿爾茨海默氏病。治療包括治療和預(yù)防。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括實施例208的化合物、實施例217和218的化合物、實施例248的化合物、實施例249的化合物、實施例251的化合物和實施例379的化合物。這些化合物在人類固醇硫酸酯酶測定中表現(xiàn)出的相對IC50為0.0046-0.29，在CHO/STS測定中表現(xiàn)出的相對IC50為0.05-0.18，在使用人皮膚勻漿的測定中表現(xiàn)出的IC50為0.03-0.27μM，因此是高活性的類固醇硫酸酯酶抑制劑。甚至更優(yōu)選的化合物是實施例217和實施例218的化合物，它們在人類固醇硫酸酯酶測定中表現(xiàn)出的相對IC50為0.29，在CHO/STS測定中表現(xiàn)出的相對IC50為0.08，在使用人皮膚勻漿的測定中表現(xiàn)出的IC50為0.27μM。
另一方面，本發(fā)明提供了用作藥物，例如用作治療由類固醇硫酸酯酶的作用介導(dǎo)的病癥的藥物的式I化合物。
另一方面，本發(fā)明提供了用于制備治療由類固醇硫酸酯酶的作用介導(dǎo)的病癥的藥物的式I化合物。
另一方面，本發(fā)明提供了治療由類固醇硫酸酯酶的作用介導(dǎo)的病癥的方法，包括給需要這種治療的個體施用治療有效量的式I化合物。
對于這樣的應(yīng)用，所用劑量當(dāng)然會根據(jù)例如使用的特定化合物、給藥方式和所需的治療而有所不同。然而，一般情況下，如果化合物以約0.1mg/kg-約100mg/kg動物體重的日劑量給藥，例如每天分2-4次給藥，可獲得令人滿意的結(jié)果。對于大型哺乳動物，總?cè)談┝繛榧s5mg-約5000mg，例如每天分最多4次進行給藥，或者以延遲的形式給藥。單位劑型包括例如約1.25mg-約2000mg本發(fā)明化合物以及與其混和的至少一種可藥用賦形劑例如載體、稀釋劑。本發(fā)明化合物可以以可藥用鹽，例如酸加成鹽、金屬鹽、胺鹽的形式；或以游離形式；任選以溶劑化物的形式給藥。本發(fā)明化合物可以按照類似于已知用于這類適應(yīng)癥的準(zhǔn)則的方式給藥。可將本發(fā)明化合物與常規(guī)例如可藥用賦形劑如載體和稀釋劑以及任選另外的賦形劑混和。本發(fā)明化合物可以以例如藥物組合物的形式給藥，-口服給藥，例如以片劑、膠囊的形式口服給藥；-非胃腸道給藥、靜脈內(nèi)給藥，例如以液體如溶液、混懸液的形式給藥；-局部給藥，例如以膏劑、霜劑的形式局部給藥。
活性物質(zhì)在藥物組合物中的濃度當(dāng)然會根據(jù)例如所用的化合物、所需治療和所用組合物的性質(zhì)而有所不同。一般情況下，在局部給藥用組合物中約0.05-約5％，例如約0.1-約1％w/w的濃度，在口服、非胃腸道給藥或靜脈內(nèi)給藥用組合物中約1％w/w-約90％w/w的濃度可獲得令人滿意的結(jié)果。
另一方面，本發(fā)明提供了藥物組合物，其中包含藥物有效量的至少一種本發(fā)明化合物和至少一種可藥用賦形劑。
本發(fā)明藥物組合物可包含一種或多種，例如至少一種本發(fā)明化合物，和一種或多種其它藥物活性劑作為活性組分。因此，本發(fā)明化合物可單獨用于藥物治療，或者與一種或多種另外的藥物活性劑聯(lián)合用于治療。所述另外的藥物活性劑包括例如類維生素A，例如視黃酸，如異維A酸；維A酸(Roche)；阿達帕林(6-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸)；口服避孕藥，例如19-去甲-17a-孕-1，3，5(10)-三烯-20-炔-3，17-二醇、6-氯-17-羥基-1a，2a-亞甲基-4，6-孕二烯-3，20-二酮，例如Diane(Schering)；抗生素，例如紅霉素類，包括紅霉素A，阿奇霉素、克拉霉素、羅紅霉素；四環(huán)素類，林可酰胺類抗生素，例如克林霉素(甲基7-氯-6，7，8-三去氧-6-(反式-1-甲基-4-丙基-L-2-吡咯烷-甲酰氨基)-1-硫代-L-蘇型-a-D-半乳-吡喃辛糖苷)、壬二酸、那氟沙星；過氧化苯甲酰。
聯(lián)合用藥物包括-固定的聯(lián)合用藥物，其中兩種或多種藥物活性劑在同一藥物組合物中，-藥盒，其中兩種或多種藥物活性劑在單獨的組合物中，這些組合物在同一包裝內(nèi)銷售，例如具有關(guān)于聯(lián)合給藥的說明書；和-自由的聯(lián)合用藥物，其中藥物活性劑單獨包裝，但是給予有關(guān)同時或順序給藥的說明書。
另一方面，本發(fā)明提供了與至少一種其它藥物活性劑聯(lián)合用作藥物的本發(fā)明化合物，所述藥物是例如藥物組合物，其中包含至少一種本發(fā)明化合物和與其聯(lián)合使用的至少一種其它藥物活性劑以及至少一種可藥用賦形劑。
在下列實施例中，所有溫度都是攝氏度，并且是未校正的。
使用下列縮寫DIEA二異丙基乙胺DMAN，N-二甲基乙酰胺DMAPN，N-二甲基氨基吡啶DMFN，N-二甲基甲酰胺DMSO二甲亞砜EDC鹽酸鹽形式的1-乙基-3-(3′-二甲基氨基丙基)碳二亞胺EtAc乙酸乙酯EX實施例HEX正己烷c-HEX環(huán)己烷m.p.熔點PPA丙烷膦酸酐RT室溫THF四氫呋喃操作方法實施例A4-(4-溴-2，5-二氯-噻吩-3-磺?；被驶?-哌啶-1-甲酸叔丁酯(實施例1的化合物)a.4-溴-2，5-二氯-噻吩-3-磺酰胺在室溫將90ml氨水溶液(32％)加到8.88g 4-溴-2，5-二氯-噻吩-3-磺酰氯在120ml乙酸乙酯內(nèi)的溶液中。將所得混合物攪拌約15小時。分離所獲得的兩相，將有機層用1N HCl和H2O洗滌，并干燥。將有機相的溶劑蒸發(fā)。得到4-溴-2，5-二氯-噻吩-3-磺酰胺，為白色粉末。m.p.113-117℃；13C-NMR(CDCl3)＝108.287；125.342；130.404；135.716。
b.4-(4-溴-2，5-二氯-噻吩-3-磺?；被驶?-哌啶-1-甲酸叔丁酯將60mg DMAP、130mg DIEA和192mg EDC加到155mg 4-溴-2，5-二氯-噻吩-3-磺酰胺和230mg 1-(叔丁氧基羰基)-哌啶-4-甲酸在8ml DMF內(nèi)的溶液中。將所得混合物在約30℃攪拌約16小時，將溶劑蒸發(fā)，將蒸發(fā)的殘余物用乙酸乙酯處理。將所得混合物用1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，并干燥。將溶劑從所得有機相中蒸發(fā)出去，通過色譜法純化蒸發(fā)的殘余物。得到4-(4-溴-2，5-二氯-噻吩-3-磺?；被驶?-哌啶-1-甲酸叔丁酯，并從1，4-二氧雜環(huán)己烷中冷凍干燥。
實施例B4-(3，5-二-三氟甲基-苯磺酰基氨基羰基)-順式-3-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(實施例72的化合物)和4-(3，5-二-三氟甲基-苯磺?；被驶?-反式-3-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(實施例73的化合物)在0℃，將18ml二(三甲基甲硅烷基)氨基鈉的THF溶液(2M)加到12.4g甲氧基甲基三苯基氯化鏻在25ml無水THF內(nèi)的懸浮液中。向所得混合物中緩慢地加入在25ml THF內(nèi)的5.87g 3-甲基-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯，將所得混合物在0℃攪拌，用乙酸乙酯稀釋，用1M鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水萃取。將所得有機層干燥，并將溶劑蒸發(fā)。將所得蒸發(fā)殘余物經(jīng)由硅膠過濾，將所得濾液的溶劑蒸發(fā)。將3.6g所得過濾殘余物溶解在150ml CH3CN中，加入1.68g三氯化鈰七水合物和337mg碘化鈉，將所得混合物在40℃攪拌過夜。從所得混合物中蒸除溶劑，用乙酸乙酯處理所得蒸發(fā)殘余物。用1M鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水萃取所得混合物。將所得有機層干燥，蒸除溶劑，將所得蒸發(fā)殘余物經(jīng)由硅膠過濾，將所得濾液的溶劑蒸發(fā)。將494mg所得蒸發(fā)殘余物與1.18g單過氧鄰苯二甲酸鎂六水合物在36ml EtOH/H2O(1∶1)中于室溫攪拌，用乙酸乙酯稀釋。用1M鹽酸萃取所得混合物。將所得有機層干燥，蒸除溶劑，將蒸發(fā)殘余物過濾，將所得濾液的溶劑蒸發(fā)。向60mg所得蒸發(fā)殘余物的溶液中加入在2mlDMF內(nèi)的71mg 3，5-二(三氟甲基)苯基磺酰胺、94mg EDC和30mg DMAP以及84μl DIEA，將所得混合物在室溫振搖。將溶劑從所得混合物中除去，在RP-18柱上通過制備HPLC純化所得濃縮殘余物(CH3CN/H2O(0.1％TFA))。得到4-(3，5-二-三氟甲基-苯磺?；被驶?-順式-3-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯和4-(3，5-二-三氟甲基-苯磺?；?氨基羰基)-反式-3-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯。
實施例CN-[1-(2-硝基-苯基)-哌啶-4-羰基]-3，5-二-三氟甲基-苯磺酰胺(實施例81的化合物)a.鹽酸鹽形式的N-(哌啶-4-羰基)-3，5-二-三氟甲基-苯磺酰胺將2g 4-(3，5-二-三氟甲基-苯磺?；被驶?-哌啶-1-甲酸叔丁酯溶解在1ml MeOH與9ml CH2Cl2的混合物中。將所得混合物在室溫用20ml 3NHCl在(C2H5)2O中的溶液處理約16小時。將溶劑蒸發(fā)，得到鹽酸鹽形式的N-(哌啶-4-羰基)-3，5-二-三氟甲基-苯磺酰胺。m.p.285-291℃。
b.N-[1-(2-硝基-苯基)-哌啶-4-羰基]-3，5-二-三氟甲基-苯磺酰胺將0.13g DIEA和0.07g 1-氟-2-硝基苯加到0.22g鹽酸鹽形式的N-(哌啶-4-羰基)-3，5-二-三氟甲基-苯磺酰胺在4ml DMSO內(nèi)的溶液中。將所得混合物在80℃攪拌約18小時，將溶劑蒸發(fā)，將蒸發(fā)的殘余物進行快速硅膠色譜純化(洗脫劑∶乙酸乙酯)。得到N-[1-(2-硝基-苯基)-哌啶-4-羰基]-3，5-二-三氟甲基-苯磺酰胺。
實施例D反式-[4-(4-溴-2，5-二氯-噻吩-3-磺酰基氨基羰基)-環(huán)己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(實施例109的化合物)a.4-溴-2，5-二氯-噻吩-3-磺酰胺在室溫將90ml氨水溶液(32％)加到8.88g 4-溴-2，5-二氯-噻吩-3-磺酰氯在120ml乙酸乙酯內(nèi)的溶液中。將所得混合物攪拌約15小時，分離所獲得的兩相。將有機層用1N HCl和H2O洗滌，并干燥。將所得有機溶液的溶劑蒸發(fā)。得到4-溴-2，5-二氯-噻吩-3-磺酰胺，為白色粉末。
m.p.113-117℃，13C-NMRδ＝108.287；125.342；130.404；135.716。
b.反式-[4-(4-溴-2，5-二氯-噻吩-3-磺?；被驶?-環(huán)己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯將60mg DMAP、130mg DIEA和192mg EDC加到155mg 4-溴-2，5-二氯-噻吩-3-磺酰胺和257mg反式-1-(叔丁氧基羰基-氨基甲基)環(huán)己烷-4-甲酸在8ml DMF內(nèi)的溶液中，將所得混合物在約30℃攪拌約16小時。從所得混合物中蒸除溶劑，將所得蒸發(fā)殘余物溶解在乙酸乙酯中。將所得溶液用1N HCl、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，并干燥。將溶劑從所得有機相中蒸發(fā)出來，通過色譜法純化所得蒸發(fā)的殘余物。得到反式-[4-(4-溴-2，5-二氯-噻吩-3-磺?；被驶?-環(huán)己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯。
實施例E4-氯-N-(4-戊基-二環(huán)[2.2.2]辛烷-1-羰基)-苯磺酰胺(實施例186的化合物)將0.42g 4-氯苯基磺酰胺、60mg DMAP和0.42g EDC加到0.5g 4-戊基-二環(huán)[2.2.2]辛烷-1-甲酸在8ml DMF內(nèi)的溶液中，將所得混合物在室溫攪拌約16小時，從所得混合物中蒸除溶劑。將所得蒸發(fā)殘余物溶解在乙酸乙酯中，用1N HCl、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，將所得有機相干燥。將所得有機相的溶劑蒸發(fā)，通過色譜法純化所得蒸發(fā)殘余物。得到4-氯-N-(4-戊基-二環(huán)[2.2.2]辛烷-1-羰基)-苯磺酰胺，為白色粉末；實施例F10-(3，5-二-三氟甲基-苯磺?；被驶?-8-氮雜-二環(huán)[4.3.1]癸烷-8-甲酸叔丁酯(實施例217的化合物)a.10-氧代-8-氮雜-二環(huán)[4.3.1]癸烷-8-甲酸叔丁酯將25g氫溴酸鹽形式的8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[4.3.1]癸-10-酮溶解在H2O中，通過加入氫氧化鈉水溶液將pH調(diào)節(jié)至約11。用(C2H5)2O萃取所得混合物。將所得有機層干燥，將溶劑蒸發(fā)。將所得蒸發(fā)殘余物溶解在50ml二氯乙烷中，在0℃加入23.7ml氯甲酸1-氯乙酯。將所得混合物在80℃攪拌，冷卻至室溫，加入50ml MeOH。將所得混合物在60℃攪拌，將溶劑蒸發(fā)，將所得蒸發(fā)殘余物與18g K2CO3和28.4g二碳酸二叔丁酯一起用240ml THF/H2O(5∶1)處理，在室溫攪拌。將所得混合物減壓濃縮，用乙酸乙酯稀釋。將所得混合物用H2O、1M鹽酸、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水萃取。將所得有機層干燥，并將溶劑蒸發(fā)。將蒸發(fā)殘余物經(jīng)由硅膠過濾，用乙酸乙酯/c-Hex(1∶3)洗滌。得到10-氧代-8-氮雜-二環(huán)[4.3.1]癸烷-8-甲酸叔丁酯。m.p.50-52℃；13C-NMR211.99，154.82，80.20，48.70，28.44，26.40。
b.10-甲氧基亞甲基-8-氮雜-二環(huán)[4.3.1]癸烷-8-甲酸叔丁酯在0℃、攪拌下，向9.54g甲氧基甲基三苯基氯化鏻在25ml無水THF內(nèi)的懸浮液中加入13.8ml二(三甲基甲硅烷基)氨基鈉的THF溶液(2M)。
向所得混合物中緩慢地加入在25ml THF內(nèi)的5.40g 10-氧代-8-氮雜-二環(huán)[4.3.1]癸烷-8-甲酸叔丁酯，并繼續(xù)在0℃攪拌。將所得混合物用乙酸乙酯稀釋，用1M鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水萃取。將所得有機層干燥，并將溶劑蒸發(fā)。將所得蒸發(fā)殘余物經(jīng)由硅膠過濾，用乙酸乙酯/c-Hex(1∶9)洗滌。得到10-甲氧基亞甲基-8-氮雜-二環(huán)[4.3.1]癸烷-8-甲酸叔丁酯。
13C-NMR155.54，142.46，118.38，79.58，59.82，52.17，50.89，49.54，36.93，35.53，34.91，33.80，33.50，32.08，28.94，27.30，27.18。
c.10-甲酰基-8-氮雜-二環(huán)[4.3.1]癸烷-8-甲酸叔丁酯將4.8g 10-甲氧基亞甲基-8-氮雜-二環(huán)[4.3.1]癸烷-8-甲酸叔丁酯溶解在180ml CH3CN中，加入1.94g三氯化鈰七水合物和390mg碘化鈉，將所得混合物在40℃攪拌過夜。從所得混合物中蒸除溶劑，將所得蒸發(fā)殘余物溶解在乙酸乙酯中。用1M鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水萃取所得混合物。將所得有機層干燥，將溶劑蒸發(fā)，將所得蒸發(fā)殘余物經(jīng)由硅膠過濾，用乙酸乙酯/c-Hex(1∶4->1∶2)洗滌。得到10-甲?；?8-氮雜-二環(huán)[4.3.1]癸烷-8-甲酸叔丁酯。m.p.55-60℃；13C-NMR204.53，155.28，78.00，55.40，32.44，32.12，30.06，28.89，27.29。
d.8-氮雜-二環(huán)[4.3.1]癸烷-8，10-二甲酸8-叔丁酯將2.86g 10-甲?；?8-氮雜-二環(huán)[4.3.1]癸烷-8-甲酸叔丁酯和5.8g單過氧鄰苯二甲酸鎂六水合物在170ml EtOH/H2O(1∶1)中于室溫攪拌。用乙酸乙酯稀釋所得混合物。用1M鹽酸和鹽水萃取所得混合物。將所得有機層干燥，蒸除溶劑，將蒸發(fā)的殘余物從MeOH/H2O中結(jié)晶。得到8-氮雜-二環(huán)[4.3.1]癸烷-8，10-二甲酸8-叔丁酯。m.p.218-222℃；13C-NMR179.88，155.31，80.00，52.43，50.98，47.63，33.14，32.31，28.91，27.06。
e.10-(3，5-二-三氟甲基-苯磺?；被驶?-8-氮雜-二環(huán)[4.3.1]癸烷-8-甲酸叔丁酯將6.1ml 50％PPA的DMF溶液、633mg DMAP的50ml二甲胺溶液和1.8ml DIEA加到1.5g 8-氮雜-二環(huán)[4.3.1]癸烷-8，10-二甲酸8-叔丁酯、2.3g3，5-二(三氟甲基)苯基磺酰胺的溶液中，將所得混合物在40℃攪拌，用乙酸乙酯稀釋。用1M NaHSO4水溶液、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水萃取所得混合物。從所得混合物中蒸除溶劑。經(jīng)由硅膠過濾來純化所得蒸餾殘余物，用乙酸乙酯/c-Hex/MeOH(5∶5∶1)洗滌，將純化的殘余物從CH3CN∶H2O(4∶6)中結(jié)晶。得到鈉鹽形式的10-(3，5-二-三氟甲基苯磺?；被?羰基)-8-氮雜-二環(huán)[4.3.1]癸烷-8-甲酸叔丁酯，將其溶解在乙酸乙酯和1M鹽酸以及H2O中，分離所得各相，將所得有機層干燥，并將溶劑蒸發(fā)。得到10-(3，5-二-三氟甲基-苯磺?；被驶?-8-氮雜-二環(huán)[4.3.1]癸烷-8-甲酸叔丁酯。
實施例G2-{4-[2-(3，5-二-三氟甲基-苯磺?；被?-2-氧代-乙基]-哌啶-1-基}-4-三氟甲基-苯甲酰胺(實施例241的化合物)a.3，5-二-(三氟甲基)苯-磺酰胺在室溫下將氨水溶液(32％)加到3，5-二(三氟甲基)-苯磺酰氯的乙酸乙酯溶液中。攪拌所得混合物并將所得到兩相分離。將有機層用1N HCl和H2O洗滌并干燥。將所得有機溶液的溶劑蒸發(fā)。得到3，5-二-三氟甲基-苯磺酰胺。
b.2-{4-[2-(3，5-二-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-2-氧代-乙基]-哌啶-1-基}-4-三氟甲基-苯甲酰胺將0.46g 2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺加到1.8g K2CO3和0.8g哌啶-4-基乙酸鹽酸鹽在12ml DMSO內(nèi)的懸浮液中，將所得混合物在150℃攪拌4小時，將溶劑蒸發(fā)，將所得蒸發(fā)殘余物懸浮在MeOH中，過濾。將所得濾液濃縮，通過硅膠色譜純化。得到[1-(2-氨基甲酰基-5-三氟甲基-苯基)-哌啶-4-基]-乙酸。將300mg EDC加到260mg[1-(2-氨基甲酰基-5-三氟甲基-苯基)-哌啶-4-基]-乙酸、230mg 3，5-二-三氟甲基-苯磺酰胺、200mg DIEA和90mg DMAP在4ml DMF內(nèi)的溶液中。將所得混合物在室溫攪拌3天，將溶劑真空蒸發(fā)，用乙酸乙酯處理所得蒸發(fā)殘余物。將所得混合物用1N HCl、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，干燥，真空濃縮，通過硅膠色譜純化。得到2-{4-[2-(3，5-二-三氟甲基-苯磺?；被?-2-氧代-乙基]-哌啶-1-基}-4-三氟甲基-苯甲酰胺。
實施例H3-[2-(4-溴-2，5-二氯-噻吩-3-磺酰基氨基)-2-氧代-乙基]-9-氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯(實施例242的化合物)a.3-氧代-9-氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯將19.1g鹽酸鹽形式的9-甲基-9-氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬-3-酮懸浮在150ml二氯乙烷中，在0℃緩慢地加入26ml DIEA。將所得混合物在0℃攪拌1小時，向所得混合物中加入27ml氯甲酸1-氯乙酯，將所得混合物在80℃攪拌8小時，然后冷卻至室溫。向所得混合物中加入100ml MeOH，將所得混合物在60℃攪拌5小時，并將溶劑蒸發(fā)。將所得蒸發(fā)殘余物、18g K2CO3和28.4g二碳酸二叔丁酯用250ml THF/H2O處理，將所得混合物在室溫攪拌3小時，減壓濃縮，用乙酸乙酯稀釋。將所得混合物用H2O、1M HCl、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，將所得有機層干燥，并將溶劑蒸發(fā)。將所得蒸發(fā)殘余物經(jīng)由硅膠過濾。得到3-氧代-9-氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯，為油狀物，將其結(jié)晶。13C-NMR209.94，168.09，154.33，80.56，48.90，47.58，45.81，45.61，30.95，30.67，28.81，16.67。
b.3-乙氧基羰基亞甲基-9-氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯在0℃，將0.54ml(二乙氧基-磷?；?-乙酸乙酯滴加到108mg NaH(55％礦物油懸浮液)在5ml THF內(nèi)的懸浮液中。將所得混合物攪拌，緩慢地加入在5ml THF中的650mg 3-氧代-9-氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯。將所得混合物在60℃攪拌3天，用環(huán)己烷稀釋，用1M NaH2PO4水溶液和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將所得有機層干燥，將溶劑蒸發(fā)，通過硅膠色譜法純化所得蒸發(fā)殘余物。得到3-乙氧基羰基亞甲基-9-氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯，為油狀物。13C-NMR171.79，154.45，154.27，133.38，132.77，127.11，126.30，79.64，79.54，61.03，61.00，48.59，47.20，46.81，45.22，42.72，33.61，33.42，32.59，32.17，30.73，30.07，28.87，28.57，28.13，16.48，14.59。
c.3-乙氧基羰基甲基-9-氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯將390mg 3-乙氧基羰基亞甲基-9-氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯溶解在50ml EtOH中，并在100mg PtO2催化劑的存在下氫化(50巴，RT)。將催化劑從所得混合物中過濾出來，得到3-乙氧基羰基甲基-9-氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯，為順式和反式異構(gòu)體的混合物。13C-NMR172.95，172.88，155.55，154.44，79.46，79.42，60.63，47.40，45.96，45.88，44.60，43.77，40.69，37.01，36.63，32.24，32.03，31.40，31.02，29.61，29.21，29.17，27.43，20.60，14.65，14.07。
d.3-羧基甲基-9-氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯將10ml 1M氫氧化鈉水溶液加到3-乙氧基羰基甲基-9-氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯的20ml THF溶液中，在室溫攪拌所得混合物。向所得混合物中加入10ml鹽水和70ml乙酸乙酯，用1M鹽酸洗滌所得混合物。將所得有機層干燥，并將溶劑蒸發(fā)。得到3-羧基甲基-9-氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯，為油狀物。13C-NMR178.47，177.28，155.61，154.50，79.70，79.63，47.39，45.88，43.39，40.31，36.92，32.22，31.98，31.37，30.99，30.74，30.64，30.08，29.59，29.20，21.15，20.60，14.05。
e.3-[2-(4-溴-2，5-二氯-噻吩-3-磺?；被?-2-氧代-乙基]-9-氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯將69μl DIEA加到57mg 3-羧基甲基-9-氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯、93mg 2，4，5-三氯-噻吩-3-磺酸酰胺、233μl PPA和24mg DMAP在2mlDMA內(nèi)的溶液中，將所得混合物在室溫攪拌48小時。從所得混合物中蒸除溶劑，在RP-18柱上通過制備HPLC純化所得蒸發(fā)殘余物，然后從二氧雜環(huán)己烷中冷凍干燥。得到粉末狀3-[2-(4-溴-2，5-二氯-噻吩-3-磺酰基氨基)-2-氧代-乙基]-9-氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯。
實施例J9-[1-氟-2-氧代-2-(2，4，5-三氯-噻吩-3-磺?；被?-亞乙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯(實施例288的化合物)a.9-氧代-3-氮雜-二環(huán)[3.3.1]癸烷-3-甲酸叔丁酯將20g 3-甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.3.1]癸-10-酮草酸鹽溶解在H2O中，通過加入1M氫氧化鈉水溶液將pH調(diào)節(jié)至約11。用(C2H5)2O萃取所得混合物。將所得有機層干燥，并將溶劑蒸發(fā)。將所得蒸發(fā)殘余物溶解在100ml二氯乙烷中，在0℃加入22.5ml氯甲酸1-氯乙酯，將所得混合物在80℃攪拌，冷卻至室溫，加入100ml MeOH。將所得混合物在60℃攪拌，并將溶劑蒸發(fā)。將所得蒸發(fā)殘余物、14.8g K2CO3和23.4g二碳酸二叔丁酯用300mlTHF/H2O處理并在室溫攪拌。將所得混合物減壓濃縮，用乙酸乙酯稀釋，用H2O、1M HCl、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。將所得有機層干燥，將溶劑蒸發(fā)，將蒸發(fā)殘余物經(jīng)由硅膠過濾，用乙酸乙酯/c-HEX洗滌。得到結(jié)晶形式的9-氧代-3-氮雜-二環(huán)[3.3.1]癸烷-3-甲酸叔丁酯。13C-NMR216.58，154.49，80.36，51.00，50.15，47.11，34.08，28.45，19.49。
b.9-(氟-乙氧基羰基亞甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯在0℃，將1.14ml(二乙氧基-磷?；?-氟-乙酸乙酯滴加到244mg NaH(55％礦物油懸浮液)在THF內(nèi)的懸浮液中，攪拌所得混合物，緩慢地加入在10ml THF中的918mg 9-氧代-3-氮雜-二環(huán)[3.3.1]癸烷-3-甲酸叔丁酯，并將所得混合物在室溫攪拌過夜。用c-HEX稀釋所得混合物，將所得稀釋的混合物用1M NaH2PO4水溶液和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將所得有機層干燥，通過蒸餾除去溶劑，通過硅膠色譜純化所得蒸餾殘余物。得到油狀的9-(氟-乙氧基羰基亞甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.1]-壬烷-3-甲酸叔丁酯。
13C-NMR161.43，161.15，154.65，139.95，139.4，137.97，79.79，61.15，50.33，49.98，48.97，48.53，31.39，31.04，30.98，28.54，28.49，19.70，14.14。
c.9-(羧基-氟-亞甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯將10ml 1M氫氧化鈉水溶液加到9-(氟-乙氧基羰基亞甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯在20ml THF內(nèi)的溶液中，在40℃攪拌所得混合物，加入10ml鹽水，用乙酸乙酯稀釋所得混合物。將所得稀釋的混合物用1M鹽酸洗滌，將所得有機層干燥，并將溶劑蒸發(fā)。得到9-(羧基-氟-亞甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯，為油狀物。
13C-NMR165.25，164.96，154.81，142.21，139.37，137.42，80.23，50.39，50.03，49.37，49.05，33.21，33.10，32.94，32.81，31.74，31.73，31.37，31.31，28.51，19.64。
d.9-[1-氟-2-氧代-2-(2，4，5-三氯-噻吩-3-磺?；被?-亞乙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯將69μl DIEA加到60mg 9-(羧基-氟-亞甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯71mg 2，4，5-三氯-噻吩-3-磺酰胺、233μl PPA和24mg DMAP在2ml DMA內(nèi)的溶液中，將所得混合物在40℃攪拌過夜。將所得混合物用10ml乙酸乙酯/c-HEX稀釋，用1M NaHSO4溶液洗滌。將所得有機層干燥，并將溶劑蒸發(fā)。在硅膠和Sephadex LH20(MeOH)上通過色譜法純化所得蒸發(fā)殘余物，將得自色譜純化的相關(guān)級分從二氧雜環(huán)己烷中冷凍干燥。得到粉末狀的9-[1-氟-2-氧代-2-(2，4，5-三氯-噻吩-3-磺?；被?-亞乙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯。
實施例K3-[2-(4-溴-2，5-二氯-噻吩-3-磺?；被?-1-氰基-2-氧代-亞乙基]-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(實施例289的化合物)
a.3-(氰基-甲氧基羰基-亞甲基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯將2g 3-氧代-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯、1.2ml氰基-乙酸甲酯、130μl哌啶和38mg β-丙氨酸在4ml DMF中的溶液于70℃攪拌48小時，將所得混合物用乙酸乙酯稀釋，用H2O和鹽水洗滌，將所得有機層干燥，真空除去溶劑，通過硅膠色譜純化所得殘余物。得到油狀的3-(氰基-甲氧基羰基-亞甲基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯。13C-NMR174.13，162.27，153.68，115.37，107.45，80.70，53.92，53.08，28.81。
b.3-(羧基-氰基-亞甲基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯按照類似于實施例J，c)中描述的方法將3-(氰基-甲氧基羰基-亞甲基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯皂化。得到3-(羧基-氰基-亞甲基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯，為泡沫狀物。13C-NMR165.14，153.83，115.12，107.51，81.23，28.82。
c.3-[2-(4-溴-2，5-二氯-噻吩-3-磺?；被?-1-氰基-2-氧代-亞乙基]-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯將120μl DIEA加到102mg 3-(羧基-氰基-亞甲基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯、162mg 4-溴-2，5-二氯-噻吩-3-磺酰胺、583μl PPA的DMF溶液(50％)和43mg DMAP的4ml DMA溶液中，將所得混合物在室溫攪拌48小時。將溶劑從所得混合物中真空除去，在RP-18柱上通過制備HPLC純化所得殘余物。得到3-[2-(4-溴-2，5-二氯-噻吩-3-磺酰基氨基)-1-氰基-2-氧代-亞乙基]-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯，為泡沫狀物。
實施例L3，3-二甲基-丁酸4-[2-(4-溴-2，5-二氯-噻吩-3-磺?；被?-1-氟-2-氧代-亞乙基]-金剛烷-1-基酯(實施例290的化合物)a.3，3-二甲基-丁酸4-氧代-金剛烷-1-基酯將1.03g 5-羥基-2-金剛烷酮、1.83g DMAP和1.9ml 3，3-二甲基丁酰氯在10ml CH2Cl2中的溶液于40℃攪拌48小時，加入6ml 1M KH2PO4水溶液，攪拌所得混合物。分離所得各層，從所得有機層中蒸除溶劑，通過色譜法純化所得蒸發(fā)殘余物。得到3，3-二甲基-丁酸4-氧代-金剛烷-1-基酯，為油狀物。13C-NMR215.61，171.52，49.10，47.02，41.38，39.93，38.17，30.74，29.79，29.62。
b.3，3-二甲基-丁酸4-(氟-乙氧基羰基-亞甲基)-金剛烷-1-基酯在0℃，將1.48ml(二乙氧基-磷?；?-氟-乙酸乙酯滴加到317mg NaH(55％礦物油懸浮液)在30ml THF內(nèi)的懸浮液中。攪拌所得混合物，緩慢地加入在10ml THF中的1.37g 3，3-二甲基-丁酸4-氧代-金剛烷-1-基酯，并將所得混合物在室溫下攪拌過夜。用乙酸乙酯稀釋所得混合物，將所得稀釋的混合物用1M NaH2PO4水溶液和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將所得有機層干燥，將溶劑蒸發(fā)，通過硅膠色譜純化所得蒸發(fā)殘余物。得到3，3-二甲基-丁酸4-(氟-乙氧基羰基-亞甲基)-金剛烷-1-基酯，為油狀物。
13C-NMR171.54，161.64，140.78，140.66，139.92，137.45，78.28，61.06，49.23，41.82，41.80，41.46，40.27，37.78，37.54，32.41，32.39，32.19，30.72，30.20，29.63，14.21。
c.3，3-二甲基-丁酸4-(羧基-氟-亞甲基)-金剛烷-1-基酯按照類似于實施例J c.中描述的方法將3，3-二甲基-丁酸4-(氟-乙氧基羰基-亞甲基)-金剛烷-1-基酯皂化，得到3，3-二甲基-丁酸4-(羧基-氟-亞甲基)-金剛烷-1-基酯，為泡沫狀物。
13C-NMR172.09，166.50，166.13，144.79，144.67，139.55，137.13，78.52，49.62，42.22，42.20，41.83，40.55，38.31，37.96，33.12，33.10，32.95，32.87，31.94，31.15，30.52，30.10，30.04。
d.3，3-二甲基-丁酸4-[2-(4-溴-2，5-二氯-噻吩-3-磺?；被?-1-氟-2-氧代-亞乙基]-金剛烷-1-基酯按照類似于實施例K c.中描述的方法，將3，3-二甲基-丁酸4-(羧基-氟-亞甲基)-金剛烷-1-基酯與4-溴-2，5-二氯-噻吩-3-磺酰胺偶聯(lián)然后分離。得到3，3-二甲基-丁酸4-[2-(4-溴-2，5-二氯-噻吩-3-磺?；被?-1-氟-2-氧代-亞乙基]-金剛烷-1-基酯。
實施例M[4-順式/反式-(3，5-二-(三氟甲基)-苯磺酰氨基羰基甲基)-環(huán)己基]-氨基甲酸叔丁酯(實施例331的化合物)a.3，5-二-(三氟甲基)苯-磺酰胺在室溫下將氨水溶液(32％)加到3，5-二-(三氟甲基)苯磺酰氯在乙酸乙酯內(nèi)的溶液中。攪拌所得混合物，分離所獲得的兩相，將所得有機層用1NHCl和H2O洗滌并干燥。將所得有機溶液的溶劑蒸發(fā)。得到3，5-二-三氟甲基-苯磺酰胺。
b.[4-順式/反式-(3，5-二-(三氟甲基)-苯磺?；被驶谆?-環(huán)己基]-氨基甲酸叔丁酯將60mg DMAP、130mg DIEA和192mg EDC加到293mg 3，5-二-三氟甲基-苯磺酰胺和257mg順式/反式-1-(叔丁氧基-羰基氨基)環(huán)己烷-4-乙酸在10ml DMF內(nèi)的溶液中，將所得混合物在約30℃攪拌16小時。從所得混合物中溶劑，將所得蒸發(fā)殘余物溶解在乙酸乙酯中。將所得溶液用1N HCl、碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，并干燥。將溶劑從所得有機相中蒸除，通譜法純化所得蒸發(fā)殘余物。得到異構(gòu)體混合物形式的[4-順式/反式-(3，5-二-(三氟甲基)-苯磺?；被驶一?-環(huán)己基]-氨基甲酸叔丁酯。
實施例N1-[2-(3，5-二-三氟甲基-苯磺?；被?-2-氧代-(4-氯-苯基)-乙基]-哌啶-4-甲酸環(huán)己基酰胺(實施例371的化合物)
在10℃，將140mg三乙胺和0.32ml 50％丙基膦酸酐(在DMF中的溶液)加到150mg(4-氯苯基)-(4-環(huán)己基氨基甲?；?哌啶-1-基)-乙酸、174mg3，5-二(三氟甲基)-苯磺酰胺和24mg DMAP在6ml無水DMF內(nèi)的溶液中。將所得混合物在室溫攪拌約60小時，將溶劑蒸發(fā)，用乙酸乙酯和H2O處理所得蒸發(fā)殘余物。分離所獲得的兩相，將所得有機層洗滌，干燥，并將溶劑蒸發(fā)。通過硅膠色譜純化所得蒸發(fā)殘余物。得到1-[2-(3，5-二-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-2-氧代-(4-氯-苯基)-乙基]-哌啶-4-甲酸環(huán)己基酰胺。
實施例O1-[2-苯磺?；被?1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-氧代-乙基]-哌啶-4-甲酸環(huán)己基酰胺(實施例365的化合物)在室溫下，將500mg溴-(4-氯苯基)-乙酸甲酯在1.3ml CH3CN中的溶液加到288mg哌啶-4-甲酸環(huán)己基酰胺和0.239ml DIEA在4ml CH3CN內(nèi)的溶液中，將所得混合物在室溫攪拌約24小時，將溶劑蒸發(fā)，用乙酸乙酯和H2O處理所得蒸發(fā)殘余物。將所得有機相洗滌，干燥，并將溶劑蒸發(fā)。得到1-[2-苯磺酰基氨基-1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-2-氧代-乙基]-哌啶-4-甲酸環(huán)己基酰胺。
實施例P(實施例375的化合物)4-(1-羧基-環(huán)戊基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯a.1-吡啶-4-基-環(huán)戊烷甲酸乙酯將25ml正丁基鋰的己烷溶液(1.6M)緩慢加到2.17ml吡啶-4-基-乙酸乙酯在200ml THF內(nèi)的溶液中，將所得混合物在室溫攪拌30分鐘，冷卻至-78℃，用2.8ml 1，4-二溴丁烷在20ml THF中的溶液處理。將所得混合物溫?zé)嶂潦覝夭⒈３诌^夜，用乙酸乙酯處理，將所得有機層用水、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，干燥并蒸除溶劑。通過色譜法純化所得蒸發(fā)殘余物。得到1-吡啶-4-基-環(huán)戊烷甲酸乙酯。13C-NMR175.05，152.68，150.15，122.44，61.63，59.18，36.19，24.06，14.33。
b.鹽酸鹽形式的1-哌啶-4-基-環(huán)戊烷甲酸乙酯將1.75g 1-吡啶-4-基-環(huán)戊烷甲酸乙酯溶解在100ml MeOH與鹽酸(32％)的混合物中，將所得混合物在175mg PtO2催化劑的存在下加壓氫化5小時。通過過濾將催化劑從所得混合物中除去，并將溶劑蒸發(fā)。得到鹽酸鹽形式的1-哌啶-4-基-環(huán)戊烷甲酸乙酯。13C-NMR(CD3OD)176.73，61.33，57.71，45.08，45.00，42.14，33.80，25.49，25.43，25.36，14.58。
c.4-(1-乙氧基羰基-環(huán)戊基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯按照類似于實施例F，c.中描述的方法，將2.0g鹽酸鹽形式的1-哌啶-4-基-環(huán)戊烷甲酸乙酯轉(zhuǎn)化成4-(1-乙氧基羰基-環(huán)戊基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯。得到4-(1-乙氧基羰基-環(huán)戊基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯。13C-NMR177.22，155.16，79.67，60.75，58.22，44.77，44.46，33.73，28.83，28.67，25.34，14.66。
d.4-(1-羧基-環(huán)戊基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯將1.2g 4-(1-乙氧基羰基-環(huán)戊基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯在100ml EtOH與50ml 1M氫氧化鈉水溶液的混合物中的溶液于70℃攪拌14天，加入乙酸乙酯，分離所得兩相。用鹽酸將所得水層酸化(pH2-3)，用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水洗滌，干燥，并將溶劑蒸發(fā)。得到4-(1-羰基-環(huán)戊基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯。
實施例Q4-[(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基氨基磺?；?-甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(實施例378的化合物)a.4-[(二苯甲基-氨基磺?；?-甲基]-4-羥基-哌啶-1-甲酸叔丁酯在-70℃，將28ml正丁基鋰(1.6N的己烷溶液)加到5.22g N-(二苯基甲基)-甲磺酰胺在120ml THF內(nèi)的溶液中。將該混合物溫?zé)嶂?℃，冷卻至-30℃，用在15ml THF中的4g BOC-哌啶-4-酮處理。將所得混合物在室溫攪拌過夜，蒸除溶劑，用乙酸乙酯處理所得蒸發(fā)殘余物，用1N HCl、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，將所得有機層干燥，并將溶劑蒸發(fā)。通過硅膠色譜純化所得蒸發(fā)殘余物。得到粉末狀4-[(二苯甲基-氨基磺?；?-甲基]-4-羥基-哌啶-1-甲酸叔丁酯。m.p.121-123℃。
b.4-羥基-4-氨基磺?；谆?哌啶-1-甲酸叔丁酯將在150ml MeOH中的5.19g 4-[(二苯甲基-氨基磺?；?-甲基]-4-羥基-哌啶-1-甲酸叔丁酯用100μl三乙胺處理，用10％Pd/C作為催化劑將所得混合物于室溫下氫化過夜。將催化劑從所得混合物中過濾出來，將溶劑蒸發(fā)，通過硅膠色譜純化蒸發(fā)殘余物。得到4-羥基-4-氨基磺?；谆?哌啶-1-甲酸叔丁酯。m.p.176-180℃。
c.4-[(3，5-二-三氟甲基-苯甲?；被酋；?-甲基]-4-羥基-哌啶-1-甲酸叔丁酯將1510mg 3，5-二-(三氟甲基)-苯甲酸、477mg DMAP、1010mg DIEA和1500mg EDC加到1150mg 4-羥基-4-氨基磺酰基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯的溶液中。將所得混合物攪拌16小時，將溶劑蒸發(fā)，用乙酸乙酯處理蒸發(fā)的殘余物，用1N HCl、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，將所得有機層干燥，通過硅膠色譜純化。得到4-[(3，5-二-三氟甲基-苯甲?；被酋；?-甲基]-4-羥基-哌啶-1-甲酸叔丁酯。m.p.154-159℃。
d.4-[(3，5-二-三氟甲基-苯甲?；被酋；?-亞甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯將1510mg Martin Sulfuran脫水劑加到在5ml CH2Cl2內(nèi)的300mg4-[(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基氨基磺?；?-甲基]-4-羥基-哌啶-1-甲酸叔丁酯中。將所得混合物在微波爐中于100℃攪拌15分鐘，從所得混合物中蒸除溶劑，通過硅膠色譜純化蒸發(fā)殘余物。得到4-[(3，5-二-三氟甲基-苯甲?；被酋；?-亞甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯。m.p.132-136℃。
e.4-[(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基氨基磺?；?-甲基]-哌啶-]-甲酸叔丁酯將880mg 4-[(3，5-二-三氟甲基-苯甲?；被酋；?-亞甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯在100ml MeOH中的溶液氫化(10％Pd/C作為催化劑)。將催化劑從所得混合物中過濾出來并將溶劑蒸發(fā)。得到4-[(3，5-二-三氟甲基-苯甲?；被酋；?-甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯。
按照類似于操作方法(實施例A-Q)中描述的方法，但是使用合適的原料，得到下式所示的化合物 其中，若在表1中沒有另有說明，則R18是氫，且R1和R16+R17如表1中所定義(其中m是0，n是0，且R1是式VII所示基團的式I化合物)。
除非另有說明，在表1中，13C-NMR和1H-NMR數(shù)據(jù)是在CDCl3中測定的。
表1











按照類似于操作方法(實施例A-Q)中描述的方法，但是使用合適的原料，得到下式所示化合物 其中R18是氫，且R1和R16+R17如表2中所定義(其中m是0，n是0，且R1是式VII所示基團的式I化合物)。除非另有說明，在表2中，1HNMR和13C-NMR數(shù)據(jù)是在CDCl3中測定的。
表2







按照類似于操作方法(實施例A-Q)中描述的方法，但是使用合適的原料，得到下式所示化合物 其中R18是氫，且R1和R16+R17如表3中所定義(其中m是0，n是0，且R1是式VII所示基團的式I化合物)。除非另有說明，在表3中，13C-NMR和1H-NMR數(shù)據(jù)是在CDCl3中測定的。
表3






按照類似于操作方法(實施例A-Q)中描述的方法，但是使用合適的原料，得到下式所示化合物 其中R1、R16+R17如表4中所定義，且R18是氫或如表4中所定義(其中m是0，n是1，且R1是式VII所示基團的式I化合物)。除非另有說明，在表4中，特征數(shù)據(jù)是1HNMR數(shù)據(jù)，并且13C-NMR和1HNMR數(shù)據(jù)是在CDCl3中測定的。
表4






按照類似于操作方法(實施例A-Q)中描述的方法，但是使用合適的原料，得到下式所示化合物 其中R2、R3和R4+R5如表5中所定義(其中m是0，n是0，且R1是式II所示基團的式I化合物)。除非另有說明，在表5中，1HNMR和13C-NMR數(shù)據(jù)是在CDCl3中測定的。
表5




按照類似于操作方法(實施例A-Q)中描述的方法，但是使用合適的原料，得到下式所示的化合物 其中R18是氫，且R1和R16+R17如表6中所定義(其中m是0，n是0，且R2是式VII所示基團的式I化合物)。除非另有說明，在表6中，13C-NMR和1HNMR數(shù)據(jù)是在DMSO-d6中測定的。
表6


按照類似于操作方法(實施例A-Q)中描述的方法，但是使用合適的原料，得到下式所示的化合物 其中R18是氫，且R1和R16+R17如表7中所定義(其中m是1，n是0，且R1是式VII所示基團的式I化合物)。除非另有說明，在表7中，13C-NMR和1HNMR數(shù)據(jù)是在CDCl3中測定的。
表7

按照類似于操作方法(實施例A-Q)中描述的方法，但是使用合適的原料，得到下式所示的化合物 其中R18是氫，且R1和R16+R17如表8中所定義(其中m是1，n是1，且R2是式VII所示基團的式I化合物)。
表8 按照類似于操作方法(實施例A-Q)中描述的方法，但是使用合適的原料，得到下式所示的化合物
其中R1、R14和R15如表9中所定義(其中m是0，n是0，且R1是式VI所示基團的式I化合物)。除非另有說明，在表9中，13C-NMR和1HNMR數(shù)據(jù)是在DMSO-d6中測定的。
表9

按照類似于操作方法(實施例A-Q)中描述的方法，但是使用合適的原料，得到下式所示的化合物 其中R1、R16+R17和R18如表10中所定義(其中m是0，n是0，且R2是式VII所示基團的式I化合物)。
表10 按照類似于操作方法(實施例A-Q)中描述的方法，但是使用合適的原料，得到下式所示的化合物 其中R13是氫，且R1和R11+R12如表11中所定義(其中m是1，n是0，且R2是式V所示基團的式I化合物)。
表11 按照類似于操作方法(實施例A-Q)中描述的方法，但是使用合適的原料，得到下式所示的化合物 其中R8是氫或如表12中所定義，且R2和R9+R10如表12中所定義(其中m是0，n是1，且R1是式VII所示基團的式I化合物)。
表12
按照類似于操作方法(實施例A-Q)中描述的方法，但是使用合適的原料，得到下式所示的化合物 其中R3是氫，且R2和R4+R5如表13中所定義(其中m是0，n是0，R1是式II所示的基團，且R2是(C6-18)芳基的式I化合物)。
表13
權(quán)利要求
1.式I化合物 其中R1是(C1-6)鹵代烷基、未被取代的(C2-6)鏈烯基、被苯基取代的(C2-6)鏈烯基、未被取代或者被1-5個取代基取代的-噻吩基、吡啶、苯并噻唑基、色滿基(即1，2-二氫苯并吡喃基)或(C6-18)芳基，其中所述取代基選自-鹵素、硝基、二(C1-4)烷基氨基、氰基、(C1-6)烷基、(C1-4)鹵代烷基、未被取代的苯基羰基氨基(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-4)鹵代烷氧基、氨基羰基、二(C1-4)烷基氨基羰基、(C1-4)烷基羰基、(C1-4)烷氧基羰基、未被取代的苯基、羧基、和在苯基上被取代的苯基羰基氨基(C1-4)烷基或被取代的苯基，其中所述苯基的取代基選自-鹵素、硝基、二(C1-4)烷基氨基、氰基、(C1-6)烷基、(C1-4)鹵代烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-4)鹵代烷氧基、氨基羰基、二(C1-4)烷基氨基羰基、(C1-4)烷基羰基、(C1-4)烷氧基羰基和羧基，或者R1是下式所示的基團 或 或 R2是下式所示的基團 或 或 R3和R13彼此獨立地為氫、羥基、鹵素、氰基、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、苯基或苯氧基，對于下述兩種組合-R4和R5與它們所連接的碳原子，-R11和R12與它們所連接的碳原子，它們當(dāng)中至少有一個彼此獨立地為被取代的-橋連環(huán)烷基系，-(C4-8)環(huán)烷基，-哌啶、四氫吡啶或-橋連雜環(huán)系，其中所述取代基選自(C1-6)烷氧基羰基氨基，(C1-6)烷氧基羰基((C1-4)烷基)氨基，(C1-6)烷氧基羰基((C2-4)鏈烯基)氨基，(C3-8)環(huán)烷基羰基氨基，(C3-8)環(huán)烷基羰基((C1-4)烷基)氨基，(C3-8)環(huán)烷基羰基((C2-4)鏈烯基)氨基，(C1-6)烷氧基羰基氧基，苯基(C1-4)烷基羰基氧基，其中所述苯基是未被取代或被取代的，并且其中的取代基如上文關(guān)于被取代的苯基所定義，苯基磺?；渲兴霰交俏幢蝗〈虮蝗〈模⑶移渲械娜〈缟衔年P(guān)于被取代的苯基所定義，(C4-8)烷基，(C1-4)羥基烷基，被苯基取代的(C1-4)羥基烷基，其中所述苯基是未被取代或被取代的，并且其中的取代基如上文關(guān)于被取代的苯基所定義，(C1-6)烷氧基羰基(C1-4)烷基，(C3-8)環(huán)烷氧基羰基(C1-4)烷基，(C1-6)烷氧基羰基氨基(C1-4)烷基，(C3-8)環(huán)烷基羰基氨基(C1-4)烷基，苯基或被取代的苯基，其中取代基如上文關(guān)于被取代的苯基所定義，具有5或6個環(huán)原子和1-4個選自N、O、S的雜原子的雜環(huán)基，(C3-8)環(huán)烷氧基羰基，(C3-8)環(huán)烷基(C1-4)烷基羰基，其中所述環(huán)烷基未被取代或者被羥基取代，苯基羰基，其中所述苯基是未被取代或被取代的，并且其中的取代基如上文關(guān)于被取代的苯基所定義，(C3-8)環(huán)烷基氨基羰基，(C3-8)環(huán)烷基((C1-4)烷基)氨基羰基，(C3-8)環(huán)烷基((C2-4)鏈烯基)氨基羰基，和(C1-8)烷氧基羰基，R3、R8、R13和R18彼此獨立地為氫、羥基、鹵素、氰基、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、苯基或苯氧基，其中，或者R8或R18分別彼此獨立地為氫、羥基、鹵素、氰基、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、苯基或苯氧基，并且對于下述兩種組合-R9和R10與它們所連接的碳原子，-R16和R17與它們所連接的碳原子，它們當(dāng)中至少有一個彼此獨立地具有如上文關(guān)于R4和R5與它們所連接的碳原子所定義的含義，或者對于下述兩種組合-R9和R10與它們所連接的碳原子，-R16和R17與它們所連接的碳原子，它們當(dāng)中至少有一個是(C3-8)環(huán)烷基，并且R8或R18分別彼此獨立地為被取代的-橋連環(huán)烷基系、(C4-8)環(huán)烷基、哌啶、四氫吡啶或橋連雜環(huán)系，其中所述取代基如上文關(guān)于相應(yīng)的基團所定義，R6和R15彼此獨立地為(C1-6)鹵代烷基、未被取代或被取代的(C6-18)芳基，其中所述芳基的取代基如上所定義，或被取代的-橋連環(huán)烷基系、(C4-8)環(huán)烷基、哌啶、四氫吡啶或橋連雜環(huán)系，其中所述取代基如上文關(guān)于相應(yīng)的基團所定義，或者R6和R15彼此獨立地為氨基，所述氨基被下列基團取代被取代的-橋連環(huán)烷基系、(C4-8)環(huán)烷基、哌啶、四氫吡啶或橋連雜環(huán)系，其中所述取代基如上文關(guān)于相應(yīng)的基團所定義，R7和R14彼此獨立地為被取代的-橋連環(huán)烷基系、(C4-8)環(huán)烷基、哌啶、四氫吡啶或橋連雜環(huán)系，其中所述取代基如上文關(guān)于相應(yīng)的基團所定義，或者R7和R14彼此獨立地為氨基，所述氨基被下列基團取代被取代的-橋連環(huán)烷基系、(C4-8)環(huán)烷基、哌啶、四氫吡啶或橋連雜環(huán)系，其中所述取代基如上文關(guān)于相應(yīng)的基團所定義，m是0、1、2、3或4，n是0、1、2、3或4，并且如果m和/或n不是0，則-R1-如果m不是0-和R2-如果n不是0-彼此獨立地具有如上所定義的含義，并且還可以是被取代的哌嗪，其中取代基如上文關(guān)于被取代的哌啶所定義；并且-被取代的橋連環(huán)烷基系如上文關(guān)于被取代的橋連環(huán)烷基系所述被取代，并且還可以被氧代基團和/或(C1-4)烷基取代；和如果R1是被取代的-橋連環(huán)烷基環(huán)系、(C4-8)環(huán)烷基、哌啶、四氫吡啶或橋連雜環(huán)基環(huán)系，其中所述取代基如上文關(guān)于相應(yīng)的基團所定義，或者如果R1是哌嗪，如果m不是0，則R2具有如上所定義的含義，并且還可以是(C1-6)鹵代烷基、未被取代的(C2-6)鏈烯基、被苯基取代的(C2-6)鏈烯基、未被取代或者被1-5個取代基取代的-噻吩基、吡啶、苯并噻唑基、色滿基(即1，2-二氫苯并吡喃基)或(C6-18)芳基，其中所述取代基如上文關(guān)于相應(yīng)的基團所定義，和如果m是0，n是0，且R2是被取代的(C4-8)環(huán)烷基或被取代的橋連環(huán)烷基環(huán)系，其中取代基如上所定義，則R1不是(C1-6)鹵代烷基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中對于下述組合-R4和R5與它們所連接的碳原子，-R9和R10與它們所連接的碳原子，-R11和R12與它們所連接的碳原子，或-R16和R17與它們所連接的碳原子它們當(dāng)中至少有一個是被取代的橋連環(huán)烷基系，且其它取代基如權(quán)利要求1所定義。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中所述化合物是下式所示的化合物 其中R1P3具有如權(quán)利要求1中所定義的R1的含義，R16P3和R17P3與它們所連接的碳原子一起是如權(quán)利要求1中所定義的被取代的橋連環(huán)烷基環(huán)系，其中取代基如權(quán)利要求1中關(guān)于橋連環(huán)烷基環(huán)系所定義，且R18P3具有如權(quán)利要求1中所定義的R18的含義。
4.權(quán)利要求1-3任一項的化合物，其中所述化合物是下式所示的化合物
5.權(quán)利要求1-4任一項的化合物，其中所述化合物是鹽形式。
6.用作藥物的權(quán)利要求1-5任一項的化合物。
7.用于制備治療由類固醇硫酸酯酶的作用介導(dǎo)的病癥的藥物的權(quán)利要求1-5任一項的化合物。
8.治療由類固醇硫酸酯酶的作用介導(dǎo)的病癥的方法，包括給需要這種治療的個體施用治療有效量的式I化合物。
9.藥物組合物，其中包含藥物有效量的至少一種權(quán)利要求1-5任一項的化合物和至少一種可藥用賦形劑。
10.與至少一種其它藥物活性劑聯(lián)合用作藥物的權(quán)利要求1-5任一項的化合物。
全文摘要
可用作藥物的式I化合物，其中R
文檔編號A61P5/28GK1564811SQ02819757
公開日2005年1月12日 申請日期2002年10月4日 優(yōu)先權(quán)日2001年10月5日
發(fā)明者A·霍瓦斯, P·萊爾, P·努斯鮑默, E·P·施賴納 申請人:諾瓦提斯公司