專利名稱：阿奇霉素4″－氨甲酸酯衍生物、制備方法及其藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及阿奇霉素衍生物及其制備，尤其涉及阿奇霉素4″-氨甲酸酯衍生物、制備方法及其藥物組合物。
背景技術：
大環(huán)內(nèi)酯抗生素是一類可口服、對呼吸道感染致病菌有抗菌活性的抗生素。紅霉素作為第一代大環(huán)內(nèi)酯抗生素，曾經(jīng)得到廣泛應用，然而由于對酸介質(zhì)不穩(wěn)定性致使其應用受到限制。以阿奇霉素為代表的第二代大環(huán)內(nèi)酯抗生素解決了此問題，并在藥效和藥物動力學方面有了極大改善。阿奇霉素(9-脫氧-9a-甲基-9a-氮雜-9a-高紅霉素A)是Bright(美國專利US 4,474,768)和Kobrehel(美國專利US 4,517,357)等發(fā)現(xiàn)的第一個15元大環(huán)內(nèi)酯抗生素。它是紅霉素經(jīng)肟化、貝克曼重排于內(nèi)酯環(huán)上引入一個氮原子，然后經(jīng)還原、甲基化而得到的一類特殊大環(huán)內(nèi)酯抗生素。其突出特點是對酸性介質(zhì)穩(wěn)定、組織滲透性好、血漿半衰期長、臨床適應癥廣、療效顯著和不良反應少。特別是阿奇霉素具有更廣泛的抗菌譜，具有抑制多種革蘭氏陽性球菌、支原體、衣原體及嗜肺軍團菌的活性，尤其是對一些重要的革蘭陰性桿菌如流感嗜血桿菌等具有良好的抗菌活性，彌補了大環(huán)內(nèi)酯抗生素在抗革蘭陰性菌方面的不足。但是，抗生素的廣泛使用，特別是不當使用，致使細菌耐藥性逐年增加。細菌耐藥性產(chǎn)生的直接后果是削弱抗生素的有效性，限制治療方案的選擇，嚴重影響臨床療效，甚至導致治療失敗。因此，細菌的耐藥性已成為臨床上迫切需要解決的關鍵問題。
氨基甲酸酯類化合物是1998年報道的又一類新型大環(huán)內(nèi)酯類衍生物。該類化合物是在大環(huán)內(nèi)酯克拉定糖的4″位引入氨基甲酸酯側鏈而得到的?？咕钚耘c酮內(nèi)酯和酰內(nèi)酯相似，而且不受耐藥菌攜帶的基因種類的影響。目前，已報道的阿奇霉素4″-氨基甲酸酯衍生物主要是在阿奇霉素4″位引入不同長度的氨基甲酸酯側鏈，側鏈的另一端與喹諾酮衍生物的7位相連(世界專利WO2004101589、WO2005108413、WO2006050941、WO2006050942、WO2006050943等)。
根據(jù)公知和確定的現(xiàn)有技術，迄今為止還沒有描述過來自阿奇霉素4″-氨甲酸酯衍生物、涉及其制備的中間產(chǎn)物衍生物及方法、涉及其與無機或有機酸形成的可接受的加成鹽、涉及藥物組合物的制備方法以及藥物組合物用于治療細菌感染的用途。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種新型阿奇霉素4″-氨甲酸酯衍生物、制備方法及其藥物組合物。
本發(fā)明還提供阿奇霉素4″-氨甲酸酯衍生物的藥物組合物的用途。
一、阿奇霉素4″-氨甲酸酯衍生物本發(fā)明的阿奇霉素4″-氨甲酸酯衍生物，具有如下通式(I)及其與無機和有機酸形成的可接受的加成鹽
其中，R1代表氫、乙?；虮郊柞；?，R2代表脂肪烴基、取代芳香脂肪烴基或取代芳雜環(huán)脂肪烴基。
優(yōu)選的，R2是芐基、4-氟芐基、4-甲氧基芐基、β-苯乙基、2-氯苯乙基、4-羥基苯乙基、2-(3，4-亞甲二氧苯基)乙基、丙基、丙烯基、丁基、戊基、異丙基、環(huán)己基、3-氨基丙基或6-氨基丙基等。
二、阿奇霉素4″-氨甲酸酯衍生物制備所用的中間體第一中間體具有如下通式(II)其中R1代表乙酰基或苯甲?；?。
第二中間體具有如下通式(III)其中R1代表乙?；虮郊柞；?。
三、阿奇霉素4″-氨甲酸酯衍生物的制備方法本發(fā)明的阿奇霉素4″-氨甲酸酯衍生物的制備方法，步驟如下1.將通式(IV)的阿奇霉素的2′-OH酰化保護，酰化試劑用醋酐、醋酸，乙酰氯，苯甲酸酐，苯甲酸或苯甲酰氯等，在無機或有機堿類存在下，以丙酮、乙酸乙酯、四氫呋喃或二氯甲烷作為溶劑，在0～40℃的溫度下進行反應，生成具有上述通式(II)的化合物。
2.將具有通式(II)的化合物在惰性溶劑中，在無機或有機堿存在下，與N，N′-二羰基咪唑(CDI)于0～110℃反應2～72h，生成具有通式(III)的化合物。
3.上述通式(III)的化合物與脂肪胺、取代芳香脂肪胺或取代芳雜環(huán)脂肪胺，在溶劑N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、乙腈、乙腈-水之一或它們的混合溶劑中反應，催化劑1.8-二氮雜二環(huán)(5.4.0)十一稀-7(DBU)，于0～65℃反應2～24h，生成通式(I)的化合物。其中R1代表乙酰基或苯甲?；瑫rR2代表脂肪烴基、取代芳香脂肪烴基或取代芳雜環(huán)脂肪烴基。
當上述通式(I)產(chǎn)物的R1為乙?；虮郊柞；鶗r，進一步在低級醇類溶劑中醇解脫去2′-位上的?；?，產(chǎn)生R1為氫的通式(I)的化合物。
優(yōu)選的，上述步驟1中的?；噭┡c阿奇霉素的摩爾比1∶1～5，優(yōu)選1∶3。
上述步驟1中優(yōu)選的乙?；噭┦谴佐?。
上述步驟1中優(yōu)選的有機堿是三乙胺。
上述步驟1中優(yōu)選的溶劑是二氯甲烷。
上述步驟1中優(yōu)選在25℃條件下進行反應3～24小時。
優(yōu)選的，上述步驟1中產(chǎn)物后處理方法如下在堿介質(zhì)中，優(yōu)選在pH8.0～10.0下萃取，通過分離有機層并蒸干溶劑來分離產(chǎn)物。必要時，再通過重結晶(丙酮-水)或使用二氯甲烷-甲醇(20∶1)系統(tǒng)的硅膠柱層析進行純化，可產(chǎn)生色譜均相的具有Rf值為0.522的通式(II)的化合物。
上述步驟2中控制通式(II)的化合物與CDI的摩爾比1∶1～3，優(yōu)選1∶2摩爾比。
上述步驟2中優(yōu)選在25℃條件下反應36h，可產(chǎn)生90％以上的通式(III)的化合物。
上述步驟2中惰性溶劑選自二氯甲烷、四氫呋喃或甲苯，優(yōu)選甲苯。
上述步驟2中所述的無機堿選自碳酸氫鈉、碳酸鈉或碳酸鉀，所述的有機堿選自三乙胺、吡啶或4-二甲氨基吡啶，優(yōu)選三乙胺。
上述步驟3中反應溶劑優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺。
上述步驟4中低級醇優(yōu)選甲醇。
上述通式(I)化合物與至少等摩爾量的無機或有機酸在惰性溶劑中反應，獲得的藥物上可接受的加成鹽，也屬于本發(fā)明的目標化合物。
上述無機酸選自鹽酸、氫碘酸、硫酸或磷酸。
上述有機酸選自乙酸、丙酸、三氟乙酸、馬來酸、富馬酸、乳糖酸、檸檬酸、硬脂酸、琥珀酸、乙基琥珀酸、甲磺酸、苯甲磺酸、對苯甲磺酸或月桂基磺酸。
如果所得的加成鹽在惰性溶劑中是可溶的，一般通過用非極性溶劑沉淀、溶劑蒸發(fā)或凍干法來分離加成鹽。
如果所得的加成鹽在惰性溶劑中是不溶的，可通過過濾來分離所述的加成鹽。
以上反應中沒有限定用量的組分，均按該類反應的現(xiàn)有技術進行即可。
四、藥物組合物本發(fā)明的阿奇霉素4″-氨甲酸酯衍生物的藥物組合物，該組合物包括抗菌有效量的通式(I)的化合物或其藥物上可接受的加成鹽，以及藥物上可接受的載體。其藥物組合物有效量以相應阿奇霉素4″-氨甲酸酯衍生物折算。
五、應用阿奇霉素4″-氨甲酸酯衍生物的藥物組合物用于抗細菌感染的用途。
采用試管二倍稀釋法測定了部分目標化合物對敏感肺炎鏈球菌、MLSB型耐藥肺炎鏈球菌B1和混合型耐藥肺炎鏈球菌(MLSB+M)的體外抗菌活性。測定結果見表1。
表1.部分阿奇霉素4″-氨甲酸酯衍生物體外抗菌活性

表中，ERY為紅霉素，CLA為克拉霉素，AZI為阿奇霉素。a～m依次代表化合物4″-O-芐基氨基甲酰基-阿奇霉素、4″-O-(4-氟芐基-氨基甲?；?-阿奇霉素、4″-O-(4-甲氧基芐基-氨基甲?；?-阿奇霉素、4″-O-(β-苯乙基-氨基甲?；?-阿奇霉素、4″-O-(2-氯苯乙基-氨基甲?；?-阿奇霉素、4″-O-((4-羥基-苯乙基)-氨基甲?；?-阿奇霉素、4″-O-(2-(3，4-亞甲二氧苯基)乙基-氨基甲?；?-阿奇霉素、4″-O-丙基氨基甲?；?阿奇霉素、4″-O-丙烯基氨基甲酰基-阿奇霉素、4″-O-丁基氨基甲酰基-阿奇霉素、4″-O-戊基氨基甲?；?阿奇霉素、4″-O-異丙基氨基甲酰基-阿奇霉素、4″-O-環(huán)己基氨基甲?；?阿奇霉素。
由表1可知，所列的目標化合物a～m對敏感肺炎鏈球菌表現(xiàn)出較強的抗菌活性，其中部分化合物對MLSB型耐藥肺炎鏈球菌B1和混合型耐藥肺炎鏈球菌(MLSB+M)產(chǎn)生抗菌活性。
具體實施例方式
通過下列實施例來舉例說明本發(fā)明，它們不以任何方式來限定本發(fā)明的范圍。
實施例1第一中間體的制備a)2′-O-乙?；?阿奇霉素的制備將阿奇霉素(2.0g，2.67mmol)溶解于無水二氯甲烷(20mL)，加入醋酐(0.75mL，7.96mmol)和三乙胺(3.00mL，21.6mmol)，室溫攪拌24h。反應完畢后，加入等體積5％碳酸氫鈉溶液，分液，二氯甲烷提取(10mL×2)，合并有機層，無水硫酸鈉干燥。過濾，減壓蒸干，得白色泡沫狀固體，丙酮-水(2∶1)重結晶得白色目標產(chǎn)物(1.84g)，收率92％。熔點167～170℃，Rf為0.522(展開劑為二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)。分子式為C40H74N2O13，分子量為791.0，MS為792.0(M+H+)。
b)2′-O-苯甲酰基-阿奇霉素的制備將阿奇霉素(2.0g，2.67mmol)溶解于無水二氯甲烷(20mL)，室溫下加入95％的苯甲酸酐(1.25g，5.34mmol)和三乙胺(0.74ml，5.33mmol)，室溫攪拌48h。加入飽和碳酸氫鈉溶液(15mL)，攪拌20min，靜置分層，有機層分別用水和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾，減壓蒸除溶劑，蒸至漿狀，加入熱的正己烷-乙酸乙酯(20∶1)，有白色固體析出，過濾，正己烷洗滌，真空干燥，得1.81g，收率95.5％。熔點181～184℃，Rf為0.585(展開劑為二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)。分子式為C45H76N2O13，分子量為853.0，MS為853.9(M+H+)。
實施例2第二中間體4″-O-(1-H-咪唑-1-羰基)-2′-O-乙酰基-阿奇霉素的制備將2′-O-乙?；?阿奇霉素(1.5g，1.90mmol)溶解于無水甲苯(20mL)，加入三乙胺(0.60mL，4.33mmol)和N，N′-二羰基咪唑(CDI)(0.672g，3.80mmol)，室溫攪拌48h。反應完畢后，加入飽和碳酸氫鈉溶液(20mL)，分液，甲苯萃取(6mL×2)，合并有機層，無水硫酸鈉干燥。過濾，減壓蒸干，得白色泡沫狀固體1.6g，收率95.4％。熔點147～150℃，Rf為0.592(展開劑為二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)。分子式為C44H76N4O14，分子量為884.5，MS為885.5(M+H+)。
實施例3目標產(chǎn)物阿奇霉素4″-氨甲酸酯衍生物的制備a)4″-O-丙基氨基甲酰基-2′-O-乙?；?阿奇霉素(目標產(chǎn)物)的制備將4″-O-(1-H-咪唑-1-羰基)-2′-O-乙?；?阿奇霉素(1.33g，1.50mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(15mL)中，加入DBU(0.33mL，2.25mmol)和正丙胺(0.25mL，2.25mmol)，室溫攪拌12h。反應完畢后，加入水(30mL)，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有機層，飽和食鹽水(15mL×3)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸干得白色泡沫固體1.15g，收率87.3％。熔點143～145℃，Rf為0.611(展開劑為二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)。分子式為C44H81N3O14，分子量為876.1，MS為877.1(M+H+)。
b)4″-O-芐基氨基甲酰基-2′-O-乙?；?阿奇霉素(目標產(chǎn)物)的制備將4″-O-(1-H-咪唑-1-羰基)-2′-O-乙酰基-阿奇霉素(1.33g，1.50mmol)溶解于DMF(15mL)中，加入DBU(0.33mL，2.25mmol)和芐胺(0.25mL，2.25mmol)，室溫攪拌12。反應完畢后，加入水(30mL)，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有機層，飽和食鹽水(15mL×3)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸干得白色泡沫固體1.25g，收率90.2％。熔點142～145℃，Rf為0.588(展開劑為二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)。分子式為C48H81N3O14，分子量為924.2，MS為925.2(M+H+)。
c)4″-O-(2-(3，4-亞甲二氧苯基)乙基-氨基甲?；?-2′-O-乙?；?阿奇霉素(目標產(chǎn)物)的制備將4″-O-(1-H-咪唑-1-羰基)-2′-O-乙?；?阿奇霉素(1.33g，1.50mmol)溶解于DMF(15mL)，加入DBU(0.33mL，2.25mmol)和胡椒乙胺(0.22mL，2.25mmol)，室溫攪拌12h。反應完畢后，加入水(30mL)，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有機層，飽和食鹽水(15mL×3)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸干得白色泡沫固體1.34g，收率91.0％。熔點158～161℃，Rf為0.592(展開劑為二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)。分子式為C50H831N3O16，分子量為982.2，MS為983.2(M+H+)。
d)4″-O-(3-氨基丙基)-氨基甲酰基-2′-O-乙?；?阿奇霉素(目標產(chǎn)物)的制備將丙二胺(0.22mL，3.00mmol)和DBU(0.33mL，2.25mmol)溶解于DMF(15mL)，室溫攪拌，分次加入4″-O-(1-H-咪唑-1-羰基)-2′-O-乙酰基-阿奇霉素(1.33g，1.50mmol)，反應12h。反應完畢后，加入水(30mL)，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有機層，飽和食鹽水(15mL×3)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸干得白色泡沫固體1.22g，收率91.0％。熔點153～156℃，Rf為0.565(展開劑為二氯甲烷∶甲醇∶三乙胺＝20∶100∶1)。分子式為C44H82N4O14，分子量為891.1，MS為892.0(M+H+)。
其它更多的實施例可采用與實施例3相同的方法，所不同的是用其它脂肪胺、取代芳香脂肪胺、取代芳雜脂肪胺代替實施例3a)中的丙胺、b)中的芐胺、c)中的胡椒乙胺或d)中的丙二胺。
實施例4脫去2′-位上的?；陌⑵婷顾?″-氨甲酸酯衍生物的制備a)4″-O-丙基氨基甲?；?阿奇霉素(目標產(chǎn)物)的制備將4″-O-丙基氨基甲酰基-2′-O-乙?；?阿奇霉素(1.15g)溶解于甲醇(1 5mL)中，55℃攪拌20h，減壓蒸干得白色泡沫狀固體。硅膠柱層析(洗脫劑為二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)，得白色泡沫狀固體(1.00g)，收率91.3％。熔點138～140℃，Rf為0.338(展開劑為二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)。分子式為C42H79N3O13，分子量為834.1，MS為835.3(M+H+)。IR(KBr)3427，2969，2935，2875，2830，1727，1631，1509，1459，1378，1259，1170，1109，1074，1050，1014cm-1；1HNMR(600 MHz，CDCl3，δppm)5.13(d，1H，1′-CH)，4.78(d，1H，1″-CH)，4.71(m，1H，13-CH)，4.54(m，2H，5″-CH，4″-CH)，4.34(m，1H，2′-CH)，4.26(m，1H，5′-CH)，4.09(d，1H，11-CH)，3.76(m，1H，5-CH)，3.69(s，1H，3-CH)，3.65(d，1H，10-CH)，3.33(s，3H，3″-OCH3)，3.19(m，1H，3′-CH)，3.14(m，1H，2-CH)，2.76(m，2H，4″-OCONHCH2CH2CH3)，2.71(d，1H，9b-CH)，2.52(dd，1H，4-CH)，2.45(s，6H，3″-N(CH3)2)，2.39-2.37(d，2H，9a-CHand 2″b-CH)，2.33(s，3H，9a-NCH3)，2.02(m，4H，6-OH，11-OH，12-OH and 2″-OH)，1.89(m，2H，8-CH and 4′b-CH)，1.75(d，1H，2″a-CH)，1.64(dd，1H，4′a-CH)，1.51(m，2H，4″-OCONHCH2CH2CH3)，1.46(m，1H，7b-CH)，1.30-1.28(m，4H，12-CH3and 7a-CH)，1.25(m，2H，13-CH2CH3)，1.21-1.19(m，9H，5′CH3，5″-CH3and 2-CH3)，1.16(s，3H，3″-CH3)，1.11(m，3H，10-CH3)，1.08(s，3H，6-CH3)，1.04(d，3H，8-CH3)，0.93-0.88(m，9H，4-CH3，4″-OCONHCH2CH2CH3and 13-CH2CH3)。
b)4″-O-芐基氨基甲?；?阿奇霉素(目標產(chǎn)物)的制備將4″-O-芐基氨基甲酰基-2′-O-乙?；?阿奇霉素(1.24g)溶解于甲醇(15mL)中，55℃攪拌20h，減壓蒸干得白色泡沫狀固體。硅膠柱層析(洗脫劑為二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)，得白色泡沫狀固體(1.08g)，收率91.5％。熔點136～139℃，Rf為0.311(展開劑為二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)。分子式為C46H79N3O13，分子量為883.0，MS為882.1(M+H+)。IR(KBr)3427，2972，2936，2877，2830，1813，1721，1642，1506，1455，1380，1344，1256，1170，1109，1075，1046，1015cm-1；1HNMR(600MHz，CDCl3，δppm)7.34-7.31(m，2H，HAr)，7.28-7.25(m，3H，HAr)，5.11(d，1H，1′-CH)，4.70(d，1H，1″-CH)，4.59-4.54(m，2H，4″-CH，5″-CH)，4.43(t，1H，13-CH)，4.36(m，2H，CH2Ar)，4.27(m，1H，2′-CH)，3.73(m，1H，5′-CH)，3.69(s，1H，3-CH)，3.65(d，1H，11-CH)，3.30(s，3H，3″-OCH3)，2.80-2.70(m，3H，10-CH，3′-CH and 2-CH)，2.52(d，1H，5-CH)，2.42(s，6H，3″-N(CH3)2)，2.37(d，1H，9b-CH)，2.31(s，3H，9a-NCH3)，2.10(m，1H，4-CH)，2.00(m，2H，9a-CH and 2″b-CH)，1.89(m，2H，8-CH)，1.74(d，1H，2″a-CH)，1.65(dd，1H，4′b-CH)，1.64(dd，1H，4′a-CH，)，1.46(m，1H，7b-CH)，1.30(s，3H，6-CH3)，1.28(m，1H，7a-CH)，1.25(m，2H，13-CH2CH3)，1.23(d，3H，2-CH3)，1.21(d，3H，5″-CH3)，1.18(s，3H，3″-CH3)，1.13(d，3H，5′-CH3)，1.11(d，3H，10-CH3)，1.07(s，3H，12-CH3)，1.04(d，3H，8-CH3)，0.93-0.88(m，6H，4-CH3and 13-CH2CH3)；13CNMR(600MHz，CDCl3，δppm)178.4(C-1)，156.5(CONHCH2Ar)，138.5(C-1，Ar)，128.3(C-3and C-5，Ar)，127.4(C-2，C-4and C-6，Ar)，102.2(C-1′)，95.1(C-1″)，79.4(C-5)，78.3(C-13)，77.2(C-3 andC-3″)，77.0(C-12 and C-2′)，76.8(C-6 and C-11)，74.3(C-9)，73.5(C-3″)，73.2(C-5′)，71.1(C-3′)，70.0(C-5″)，67.7(C-10)，65.4(3″-OCH3)，63.5(CH2Ar)，62.4(C-2)，49.4(C-7)，45.2(3′-N(CH3)2)，42.4(C-4)，41.4(10-NCH3)，36.5(C-2″)，35.3(C-4′)，27.2(C-8)，26.7(5′-CH3)，22.0(6-CH3)，21.4(3′-CH3)，21.2(13-CH2CH3)，21.1(8-CH3)，17.9(12-CH3)，16.2(5″-CH3)，15.0(10-CH3)，11.2(2-CH3)，9.4(4-CH3)，7.6(13-CH2CH3)。
c)4″-O-(2-(3，4-亞甲二氧苯基)乙基-氨基甲?；?-阿奇霉素(目標產(chǎn)物)的制備將4″-O-(2-(3，4-亞甲二氧苯基)乙基-氨基甲?；?-2′-O-乙?；?阿奇霉素(1.20g)溶解于甲醇(15mL)中，55℃攪拌20h，減壓蒸干得白色泡沫狀固體。硅膠柱層析(洗脫劑為二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)，得白色泡沫狀固體(1.06g)，收率92.3％。熔點為161～163℃，Rf為0.320(展開劑為二氯甲烷∶甲醇＝5∶1)，分子式為C48H83N3O15，分子量為940.2，MS 941.3(M+H+)。IR(KBr)3443，2972，2937，2878，2830，2787，2642，1727，1616，1504，1491，1456，1378，1248，1170，1109，1094，1073，1038，1014cm-1；1HNMR(600MHz，CDCl3，δppm)6.75(d，1H，HAr)，6.68(s，1H，HAr)，6.64(d，1H，HAr)，5.94(d，1H，O-CH2-O)，5.11(d，1H，1′-CH)，4.70(d，1H，1″-CH)，4.55-4.52(m，2H，4″-CH，5″-CH)，4.35(d，1H，13-CH)，4.33(m，2H，CH2CH2Ar)，4.29(m，1H，2′-CH)，3.70(m，1H，5′-CH)，3.66-3.65(m，2H，3-CH，11-CH)，3.53-3.37(m，2H，CH2CH2Ar)，3.33(s，3H，3″-OCH3)，2.79-2.71(m，3H，10-CH，3′-CH and2-CH)，2.52(d，1H，5-CH)，2.32(s，3H，9a-NCH3)，2.24-2.28(m，6H，3″-N(CH3)2)，2.05(m，1H，9b-CH)，2.02(m，3H，4-CH，9a-CH and 2″b-CH)，1.90(m，1H，8-CH)，1.76(d，1H，2″a-CH)，1.66(dd，1H，4′b-CH)，1.65(dd，1H，4′a-CH，)，1.49(m，1H，7b-CH)，1.31-1.27(s，6H，6-CH3，7a-CH，13-CH2CH3)，1.22-1.19(m，6H，2-CH3，5″-CH3)，1.16(s，3H，3″-CH3)，1.11-1.06(m，12H，5′-CH3，10-CH3，12-CH3，8-CH3)，0.93-0.90(m，6H，4-CH3and 13-CH2CH3)。
d)4″-O-(3-氨基丙基)-氨基甲?；?阿奇霉素(目標產(chǎn)物)的制備將4″-O-(3-氨基丙基)-氨基甲酰基-2′-O-乙?；?阿奇霉素(1.22g)溶解于甲醇(15mL)中，55℃攪拌20h，減壓蒸干得白色泡沫狀固體。硅膠柱層析(洗脫劑為二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)，得白色泡沫狀固體(1.04g)，收率89.5％。熔點為143～145℃，Rf為0.463(展開劑為二氯甲烷∶甲醇∶三乙胺＝20∶100∶1)，分子式為C42H80N4O13，分子量為849.1，MS 850.0(M+H+)。IR(KBr)3435，2972，2937，2877，2831，1726，1632，1509，1458，1379，1257，1169，1109，1094，1073，1045，1014cm-1；1HNMR(600 MHz，CDCl3，δppm)5.19(d，1H，1′-CH)，4.72(d，1H，1″-CH)，4.56(m，1H，13-CH)，4.53(d，1H，11-CH)，4.46(d，1H，4″-CH)，4.35-4.28(m，3H，5″-CH，2′-CH，5′-CH)，3.75(m，1H，10-CH)，3.65(dd，1H，3-CH)，3.34(s，3H，3″-OCH3)，3.26(m，3H，5-CH，-NHCH2CH2CH2NH2)，2.80(m，2H，2-CH and 3′-CH)，2.76(m，2H，-NHCH2CH2CH2NH2)，2.42-2.39(m，7H，3″-N(CH3)2，9b-CH)，2.37(s，3H，9a-NCH3)，2.05-2.00(m，4H，4-CH，9a-CH，2″b-CH and 8-CH)，1.92(m，2H，-NHCH2CH2CH2NH2)，1.85(m，1H，2″a-CH)，1.82(m，2H，4′b-CH and 7a-CH)，1.67-1.64(m，4H，7b-CH and 4′a-CH，13-CH2CH3)，1.45(s，3H，12-CH3)，1.32(s，3H，3″-CH3)，1.23-1.20(m，9H，2-CH3，5′-CH3and5″-CH3)，1.17(s，3H，6-CH3)，1.10(m，6H，10-CH3and 8-CH3)，0.93(m，6H，4-CH3and13-CH2CH3)。
權利要求
1.通式(I)化合物以及該化合物與無機和有機酸類藥物上可接受的加成鹽， 其中，R1代表氫、乙酰基或苯甲?；?，R2代表脂肪烴基、取代芳香脂肪烴基或取代芳雜環(huán)脂肪烴基。
2.根據(jù)權利要求1的化合物，其特征在于R2是芐基、4-氟芐基、4-甲氧基芐基、β-苯乙基、2-氯苯乙基、4-羥基苯乙基、2-(3，4-亞甲二氧苯基)乙基、丙基、丙烯基、丁基、戊基、異丙基、環(huán)己基、3-氨基丙基或6-氨基丙基。
3.權利要求1所述化合物的制備方法，步驟如下(1)將通式(IV)的阿奇霉素的2′-OH?；Ｗo，?；噭┯么佐?、醋酸，乙酰氯，苯甲酸酐，苯甲酸或苯甲酰氯等，在無機或有機堿類存在下，以丙酮、乙酸乙酯、四氫呋喃或二氯甲烷作為溶劑，在0～40℃的溫度下進行反應，生成具有通式(II)的化合物； 其中R1代表乙酰基或苯甲?；?2)將具有通式(II)的化合物在惰性溶劑中，在無機或有機堿存在下，與N，N′-二羰基咪唑(CDI)于0～110℃反應2～72h，生成具有通式(III)的化合物； 其中R1代表乙?；虮郊柞；?，(3)上述通式(III)的化合物與脂肪胺、取代芳香脂肪胺或取代芳雜環(huán)脂肪胺，在溶劑N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、乙腈、乙腈-水之一或它們的混合溶劑中反應，催化劑1.8-二氮雜二環(huán)(5.4.0)十一稀-7(DBU)，于0～65℃反應2～24h，生成通式(I)的化合物；(4)當上述通式(I)產(chǎn)物的R1為乙?；虮郊柞；鶗r，進一步在低級醇類溶劑中醇解脫去2′-位上的?；?。
4.如權利要求3所述化合物的制備方法，其特征在于步驟(1)中?；噭┡c阿奇霉素的摩爾比1∶1～5，優(yōu)選1∶3。
5.如權利要求3所述化合物的制備方法，其特征在于步驟(1)中乙?；噭┦谴佐袡C堿是三乙胺，溶劑是二氯甲烷。
6.如權利要求3所述化合物的制備方法，其特征在于步驟(1)是在25℃條件下進行反應3～24小時。
7.如權利要求3所述化合物的制備方法，其特征在于步驟(1)中產(chǎn)物后處理方法如下在堿介質(zhì)中，pH8.0～10.0下萃取，通過分離有機層并蒸干溶劑來分離產(chǎn)物。
8.如權利要求3所述化合物的制備方法，其特征在于步驟(2)中控制通式(II)的化合物與CDI的摩爾比1∶1～3，優(yōu)選1∶2摩爾比。
9.如權利要求3所述化合物的制備方法，其特征在于步驟(2)是在25℃條件下反應36h，惰性溶劑選自二氯甲烷、四氫呋喃或甲苯，所述的無機堿選自碳酸氫鈉、碳酸鈉或碳酸鉀，所述的有機堿選自三乙胺、吡啶或4-二甲氨基吡啶。
10.用于治療人體和動物中細菌感染的藥物組合物，包括抗菌有效量的權利要求1的通式(I)的化合物或其藥物上可接受的加成鹽，與藥物上可接受的載體。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有通式(I)的化合物及其與無機或有機酸形成的可接受的加成鹽，屬于來自阿奇霉素的新型15元大環(huán)內(nèi)酯衍生物類，其中R
文檔編號A61K31/7052GK101074251SQ200710015049
公開日2007年11月21日 申請日期2007年6月22日 優(yōu)先權日2007年6月22日
發(fā)明者馬淑濤, 咸瑞卿, 婁紅祥, 王輝 申請人:山東大學