專利名稱：鋅衍生物作為環(huán)酯聚合催化劑的用途的制作方法
在過去的二十年中，可生物降解的聚合物已經(jīng)得到很大的發(fā)展。特別是，聚酯例如聚ε-己內(nèi)酯、聚交酯和聚乙醇酸交酯非常適合于許多工業(yè)(包裝，家居用途的產(chǎn)品等)、藥物(受控的和緩釋的體系)和醫(yī)學(xué)(縫合用品，假體等)用途。它們通常使用金屬衍生物、特別是鋁、錫和鋅的衍生物進(jìn)行開環(huán)聚合來制備(Kuran Prog.Polym.Sci.1998，23，919)。這些聚合反應(yīng)大多數(shù)在非均相介質(zhì)中進(jìn)行，不利地導(dǎo)致寬的質(zhì)量分布。
在所有聚酯中，共聚物作為“分子設(shè)計”的大分子出現(xiàn)。根據(jù)尋求的用途，它們的性能實際上可以通過不同參數(shù)(鏈長度和質(zhì)量分布，以及性質(zhì)、比例，單體的成鏈，以及鏈端的性質(zhì))的作用來調(diào)節(jié)。所以，需要一種能控制所有這些參數(shù)的新的均相聚合方法。
在本領(lǐng)域中，在最近數(shù)年中，研究工作主要涉及新的或多或少復(fù)雜的催化體系，例如卟啉配體體系(Inoue Acc Chem Res(1996)29，39)、二氨基胺(Bertrand J Am Chem Soc(1996)118，5822；Organometallics(1998)17，3599)或β-二亞氨酸酯(Coates J Am Chem Soc(1999)121，11583；Polym.Prep.(1990)40，542)。
本發(fā)明提出了一種簡單有效的環(huán)酯(共)聚合方法，它具有許多優(yōu)點，特別是-所用的基于鋅的(共)聚合催化劑是容易獲得的和便宜的；它們沒有毒性或僅僅有輕微的毒性。它們是良好定義的化合物(它們以單體和/或二聚體的形式存在)；-(共)聚合反應(yīng)可以實際上在均相介質(zhì)中進(jìn)行以便限制獲得的(共)聚合物的質(zhì)量分布；這種方法非常適合于制備嵌段共聚物。連續(xù)添加單體使得有可能特別獲得嵌段共聚物。最后，該方法使得有可能完全控制(共)聚合物端部的性質(zhì)。
所以，本發(fā)明的主題是通式(1)的鋅衍生物作為環(huán)酯(共)聚合催化劑的用途 其中L1代表式-E14(R14)(R’14)(R”14)、-E15(R15)(R’15)或-E16(R16)的基團(tuán)；E是15族的原子；L2和L3各自代表式-E14(R14)(R’14)(R”14)、-E15(R15)(R’15)或-E16(R16)的基團(tuán)，或它們一起形成式-L’2-A-L’3-的鏈；A代表飽和或不飽和的鏈，含有1、2或3個14族的元素，各自非必要地和獨立地被下述取代的(被一個或多個相同或不同的取代基取代)或未取代的基團(tuán)之一所取代烷基、環(huán)烷基、芳基，其中所述取代基是鹵原子、烷基、芳基、硝基或氰基基團(tuán)；L’2和L’3各自代表式-E14(R14)(R’14)-、-E15(R15)-或-E16-的基團(tuán)；E14是14族的元素；E15是15族的元素；E16是16族的元素；R14、R’14、R”14、R15、R’15和R16各自代表氫原子；下述取代的(被一個或多個相同或不同的取代基取代)或未取代的基團(tuán)之一烷基、環(huán)烷基、芳基，其中所述取代基是鹵原子、烷基、環(huán)烷基、芳基、硝基或氰基基團(tuán)；式-E’14RR’R”的基團(tuán)；E’14是14族的元素；R、R’和R”各自代表氫原子或下述取代的(被一個或多個相同或不同的取代基取代)或未取代的基團(tuán)之一烷基、環(huán)烷基、芳基，其中所述取代基是鹵原子、烷基、芳基、硝基或氰基基團(tuán)。
在上述定義中，術(shù)語鹵原子代表氟、氯、溴或碘，優(yōu)選氯原子。術(shù)語烷基優(yōu)選代表具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，特別是具有1-4個碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。
環(huán)烷基選自飽和或不飽和的單環(huán)環(huán)烷基。飽和的單環(huán)環(huán)烷基可以選自具有3-7個碳原子的基團(tuán)，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。不飽和的環(huán)烷基可以選自環(huán)丁烯、環(huán)戊烯、環(huán)己烯、環(huán)戊二烯、環(huán)己二烯基團(tuán)。
芳基可以是單或多環(huán)型的。單環(huán)芳基可以選自苯基，非必要地被一個或多個烷基取代，例如甲苯基、二甲苯基、基、枯烯基。多環(huán)芳基可以選自萘基、蒽基、菲基。
式(1)化合物可以是環(huán)狀單體和/或二聚體的形式 式(1)化合物可以含有一種或多種溶劑分子(與一個或兩個四氫呋喃分子的鋅配合物已經(jīng)被分離和完全表征K.G.Caulton等人，Inorg.Chem.(1986)25，1803；D.J.Darensbourg等人，J.Am.Chem.Soc.(1999)121，107)或者一種或多種膦(與一個或兩個膦分子的鋅配合物已經(jīng)被分離和完全表征D.J.Darensbourg等人，Inorg.Chem.(1998)37，2852和同一出處的(2000)39，1578)。術(shù)語溶劑表示芳烴例如苯、甲苯；環(huán)狀或無環(huán)的二烷基醚，例如二乙醚、二噁烷、四氫呋喃、乙基叔丁基醚；氯化溶劑，例如二氯甲烷、氯仿；脂族或芳族的腈，例如乙腈、苯甲腈；脂族或芳族的、環(huán)狀或無環(huán)的酮，例如丙酮、二苯甲酮、環(huán)己酮；脂族或芳族的、環(huán)狀或無環(huán)的羧酸衍生物，例如乙酸乙酯、二甲基甲酰胺。術(shù)語膦表示芳族和/或脂族的叔膦，例如三苯基膦、二苯基甲基膦、二甲基苯基膦、三丁基膦、三甲基膦。
本發(fā)明的更具體的主題是上述定義的通式(1)化合物作為環(huán)酯(共)聚合催化劑的用途，其特征在于E是氮或磷原子；E14是碳或硅原子；
E15是氮或磷原子；E16是氧或硫原子；A代表飽和或不飽和的鏈，含有1、2或3個14族的元素，各自非必要地和獨立地被烷基或芳基取代；R14、R’14、R”14、R15、R’15和R16各自代表氫原子、烷基、芳基或式-E’14RR’R”的基團(tuán)；E’14是碳或硅原子；R、R’和R”各自代表氫原子或烷基，和優(yōu)選的是，E是氮原子；E14是碳原子；E15是氮原子；E16是氧或硫原子；R14、R’14、R”14、R15和R’15各自代表烷基或式-E’14RR’R”的基團(tuán)；R16代表烷基或芳基，非必要地被選自烷基和鹵素的一個或多個取代基所取代；E’14是硅原子；R、R’和R”各自代表氫原子或甲基、乙基、丙基或異丙基。
本發(fā)明的更具體的主題也是上述定義的通式(1)化合物作為環(huán)酯(共)聚合催化劑的用途，其特征在于L1代表式-E15(R15)(R’15)的基團(tuán)；L2和L3各自代表式-E14(R14)(R’14)(R”14)的基團(tuán)；和優(yōu)選的是E是氮原子；E15是氮原子；R14、R’14、R”14、R15和R’15各自代表烷基或式-E’14RR’R”的基團(tuán)；R、R’和R”各自代表非必要地被取代的烷基。
非常優(yōu)選的是，上述定義的式(1)化合物對應(yīng)于下式[(Me3Si2)2N2]Zn。
特定的式(1)化合物是公知的產(chǎn)物，即其合成和表征已經(jīng)有描述(H.Burger，W.Sawodny，U.Wannagat，J.Organometal.Chem.(1965)3，113；K.Hedberg等人，Inorg.Chem.(1984)23，1972；P.P.Power等人，Inorg.Chem.(1991)30，5013；H.Schumann等人，Z.Anorg.Allg.Chem.(1997)623，1881以及同一出處的(2000)626，747)。所以，式(1)的新化合物可以通過與已公開的合成路線相似地制備。
本發(fā)明涉及上述定義的式(1)化合物作為催化劑用于實施環(huán)酯(共)聚合的用途，即環(huán)酯的聚合或共聚反應(yīng)。在實施這些(共)聚合的過程中，根據(jù)本發(fā)明的化合物起到鏈引發(fā)劑和/或調(diào)節(jié)劑的作用。
環(huán)酯可以是4-8元的。作為對應(yīng)于上式的環(huán)酯的例子，可以提到ε-己內(nèi)酯以及乳酸和/或乙醇酸的環(huán)酯(共)聚合物。根據(jù)單體是在反應(yīng)開始時引入還是在反應(yīng)過程中順序引入，可以獲得無規(guī)或嵌段共聚物。
本發(fā)明的主題還是一種制備無規(guī)或嵌段的聚合物或共聚物的方法，包括使一種或多種單體、鏈引發(fā)劑、聚合催化劑和非必要的添加劑混合在一起，所述方法的特征在于鏈引發(fā)劑和聚合催化劑是選自上述定義的式(1)化合物的相同化合物。
術(shù)語添加劑表示任何質(zhì)子試劑，例如水，硫化氫，氨，脂族或芳族醇，脂族或芳族硫醇，伯或仲、脂族或芳族的、環(huán)狀或無環(huán)的胺。這種試劑能交換式(1)產(chǎn)物的取代基之一，這使得有可能控制鏈端之一的性質(zhì)。
(共)聚合反應(yīng)可以在溶液或在懸浮液中進(jìn)行。當(dāng)(共)聚合反應(yīng)在溶液中進(jìn)行時，反應(yīng)溶劑可以是在催化反應(yīng)中使用的一種或多種基質(zhì)。不會干擾其催化反應(yīng)的溶劑也是合適的。作為這些溶劑的例子，可以提到脂族或芳族的烴，醚，脂族或芳族的鹵化物。
該反應(yīng)在環(huán)境溫度至約250℃之間的溫度下進(jìn)行；20-180℃的溫度范圍證明是最有利的。反應(yīng)時間是從幾分鐘至300小時，優(yōu)選從5分鐘至72小時。
該(共)聚合方法特別適合于獲得環(huán)酯(共)聚合物，特別是乳酸和/或乙醇酸的環(huán)酯聚合物。如此獲得的產(chǎn)物，例如乙醇酸/乳酸共聚物是可生物降解的，可以有利地用作在緩釋治療組合物中的載體。
本發(fā)明最后涉及可以通過上述方法獲得的聚合物或共聚物。
除非另有說明，在本申請中使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有與本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所理解的相同含義。相似地，所有出版物、專利申請和所有其它在本申請中提到的參考文獻(xiàn)都引入供參考。
下面的實施例用于說明上述方法，但不應(yīng)當(dāng)理解為限制本發(fā)明的范圍。
實施例1制備具有受控鏈端(氨基-醇)H2N-(D，L-丙交酯)n-H的低聚物將0.2g(0.52mmol)的[(Me3Si2)2N2]Zn和10ml二氯甲烷連續(xù)加入配有磁力攪拌器并經(jīng)過氬氣吹掃的Schlenk管中。向該溶液中加入0.6g(4.16mmol)的D，L-丙交酯在30ml二氯甲烷中的溶液。使該反應(yīng)混合物在40℃下攪拌20小時。樣品的質(zhì)子HMR分析顯示D，L-丙交酯的轉(zhuǎn)化率大于95％。向該溶液中加入0.5ml的甲醇，并攪拌保持10分鐘。蒸發(fā)溶劑，然后用乙腈萃取，從而分離出白色固體形式的低聚物。該低聚物的鏈端性質(zhì)通過質(zhì)譜(電子噴射電離，正離子型檢測，樣品溶解在具有痕量氫氧化氨的乙腈中)測定。
實施例2制備具有受控鏈端(酯-醇)i-Pro-(D，L-丙交酯)n-H的低聚物將0.2g(0.52mmol)的[(Me3Si2)2N2]Zn、40μl(0.52mmol)的異丙醇和10ml二氯甲烷連續(xù)加入配有磁力攪拌器并經(jīng)過氬氣吹掃的Schlenk管中。將該反應(yīng)混合物在攪拌下在環(huán)境溫度下放置10分鐘。向該溶液中加入0.6g(4.16mmol)的D，L-丙交酯在20ml二氯甲烷中的溶液后，使該反應(yīng)介質(zhì)在環(huán)境溫度下攪拌60小時。樣品的質(zhì)子HMR分析顯示D，L-丙交酯的轉(zhuǎn)化率大于95％。向該溶液中加入0.5ml的甲醇，并攪拌保持10分鐘。蒸發(fā)溶劑，然后用乙腈萃取，從而分離出白色糊料形式的低聚物。該低聚物的鏈端性質(zhì)通過質(zhì)譜(電子噴射電離，正離子型檢測，樣品溶解在具有痕量氫氧化氨的乙腈中)測定。
實施例3制備具有受控鏈端(酯-酸酐)i-Pro-(D，L-丙交酯)n-COCH3的低聚物將0.2g(0.52mmol)的[(Me3Si2)2N2]Zn、40μl(0.52mmol)的異丙醇和10ml二氯甲烷連續(xù)加入配有磁力攪拌器并經(jīng)過氬氣吹掃的Schlenk管中。將該反應(yīng)混合物在攪拌下在環(huán)境溫度下放置10分鐘。向該溶液中加入0.6g(4.16mmol)的D，L-丙交酯在20ml二氯甲烷中的溶液后，使該反應(yīng)介質(zhì)在環(huán)境溫度下攪拌24小時。樣品的質(zhì)子HMR分析顯示D，L-丙交酯的轉(zhuǎn)化率大于95％。向該溶液中加入0.2ml的乙酸酐，并攪拌保持10分鐘。蒸發(fā)溶劑，然后用乙腈萃取，從而分離出白色糊料形式的低聚物。該低聚物的鏈端性質(zhì)通過質(zhì)譜(電子噴射電離，正離子型檢測，樣品溶解在具有痕量氫氧化氨的乙腈中)測定。
實施例4制備具有接近50/50的丙交酯/乙交酯組成的分子量為15000的(D，L-丙交酯/乙交酯)無規(guī)共聚物將3.92g(27.3mmol)的D，L-丙交酯、3.11g(27.3mmol)的乙交酯和12ml的連續(xù)加入配有磁力攪拌器并經(jīng)過氬氣吹掃的Schlenk管中，然后于180℃加入0.07g(0.18mmol)[(Me3Si2)2N2]Zn在1ml中的溶液。將該反應(yīng)混合物于180℃在攪拌下放置2小時。質(zhì)子HMR分析證明丙交酯的轉(zhuǎn)化率是94％，乙交酯的轉(zhuǎn)化率是100％。對應(yīng)于聚丙交酯部分(5.20ppm)與聚乙交酯部分(4.85ppm)的信號積分比率使得能評價在50％丙交酯和50％乙交酯下的共聚物組成。根據(jù)GPC分析，使用從分子量為761-400000的PS標(biāo)準(zhǔn)物進(jìn)行校準(zhǔn)，得到該共聚物是分子量較低(Mw＝15000道爾頓)的大分子混合物(Mw/Mn＝1.98)。
實施例5制備具有接近50/50的丙交酯/乙交酯組成的分子量為35000的(D，L-丙交酯/乙交酯)無規(guī)共聚物將7.84g(54.6mmol)的D，L-丙交酯、6.22g(54.6mmol)的乙交酯和1 2ml的果連續(xù)加入配有磁力攪拌器并經(jīng)過氬氣吹掃的Schlenk管中，然后于180℃加入0.07g(0.18mmol)[(Me3Si2)2N2]Zn在1ml中的溶液。將該反應(yīng)混合物于180℃在攪拌下放置2小時。質(zhì)子HMR分析證明丙交酯的轉(zhuǎn)化率是78％，乙交酯的轉(zhuǎn)化率是100％。對應(yīng)于聚丙交酯部分(5.20ppm)與聚乙交酯部分(4.85ppm)的信號積分比率使得能評價在47％丙交酯和53％乙交酯下的共聚物組成。根據(jù)GPC分析，使用從分子量為761-400000的PS標(biāo)準(zhǔn)物進(jìn)行校準(zhǔn)，得到該共聚物是分子量較高(Mw＝35000道爾頓)的大分子混合物(Mw/Mn＝1.56)。
實施例6制備具有接近50/50的丙交酯/乙交酯組成的分子量為45000的(D，L-丙交酯/乙交酯)無規(guī)共聚物將3.92g(27.3mmol)的D，L-丙交酯、3.11g(27.2mmol)的乙交酯和13ml的連續(xù)加入配有磁力攪拌器并經(jīng)過氬氣吹掃的Schlenk管中，然后于180℃加入70mg(0.18mmol)[(Me3Si2)2N2]Zn和14μl(0.18mmol)異丙醇在2ml中的溶液。將該反應(yīng)混合物于180℃在攪拌下放置2小時。質(zhì)子HMR分析證明丙交酯的轉(zhuǎn)化率是80％，乙交酯的轉(zhuǎn)化率是100％。對應(yīng)于聚丙交酯部分(5.20ppm)與聚乙交酯部分(4.85ppm)的信號積分比率使得能評價在44％丙交酯和56％乙交酯下的共聚物組成。根據(jù)GPC分析，使用從分子量為761-400000的PS標(biāo)準(zhǔn)物進(jìn)行校準(zhǔn)，得到該共聚物是分子量較高(Mw＝45000道爾頓)的大分子混合物(Mw/Mn＝1.65)。
實施例7制備(D，L-丙交酯/乙交酯)嵌段共聚物將4.7g(33.5mmol)的D，L-丙交酯和15ml的連續(xù)加入配有磁力攪拌器并經(jīng)過氬氣吹掃的Schlenk管中。然后于180℃加入86mg(0.22mmol)[(Me3Si2)2N2]Zn和17μl(0.22mmol)異丙醇在3ml中的溶液。將該反應(yīng)混合物于180℃在攪拌下放置2小時。質(zhì)子HMR分析證明單體的轉(zhuǎn)化率是完全的。向該溶液中加入0.5g(4.5mmol)的乙交酯，并于180℃保持?jǐn)嚢?。將該反?yīng)混合物于180℃在攪拌下放置1小時。質(zhì)子HMR分析證明丙交酯和乙交酯的轉(zhuǎn)化率是完全的，并形成共聚物。對應(yīng)于聚丙交酯部分(5.20ppm)與聚乙交酯部分(4.85ppm)的信號積分比率是9/1。GPC分析表明該共聚物是多分散指數(shù)較低(Mw＝20400道爾頓，Mw/Mn＝1.41)的大分子混合物。
權(quán)利要求
1.通式(1)的鋅衍生物作為環(huán)酯(共)聚合催化劑的用途 其中L1代表式-E14(R14)(R’14)(R”14)、-E15(R15)(R’15)或-E16(R16)的基團(tuán)；E是15族的原子；L2和L3各自代表式-E14(R14)(R’14)(R”14)、-E15(R15)(R’15)或-E16(R16)的基團(tuán)，或它們一起形成式-L’2-A-L’3-的鏈；A代表飽和或不飽和的鏈，含有1、2或3個14族的元素，各自非必要地和獨立地被下述取代的或未取代的基團(tuán)之一所取代烷基、環(huán)烷基、芳基，其中所述取代基是鹵原子、烷基、芳基、硝基或氰基基團(tuán)；L’2和L’3各自代表式-E14(R14)(R’14)-、-E15(R15)-或-E16-的基團(tuán)；E14是14族的元素；E15是15族的元素；E16是16族的元素；R14、R’14、R”14、R15、R’15和R16各自代表氫原子；下述取代的或未取代的基團(tuán)之一烷基、環(huán)烷基或芳基，其中所述取代基是鹵原子、烷基、環(huán)烷基、芳基、硝基或氰基基團(tuán)；式-E’14RR’R”的基團(tuán)；E’14是14族的元素；R、R’和R”各自代表氫原子或下述取代的(被一個或多個相同或不同的取代基取代)或未取代的基團(tuán)之一烷基、環(huán)烷基、芳基，其中所述取代基是鹵原子、烷基、芳基、硝基或氰基基團(tuán)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的通式(1)化合物的用途，其特征在于E是氮或磷原子；E14是碳或硅原子；E15是氮或磷原子；E16是氧或硫原子；A代表飽和或不飽和的鏈，含有1、2或3個14族的元素，各自非必要地和獨立地被烷基或芳基取代；R14、R’14、R”14、R15、R’15和R16各自代表氫原子、烷基、芳基或式-E’14RR’R”的基團(tuán)；E’14是碳或硅原子；R、R’和R”各自代表氫原子或烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的通式(1)化合物的用途，其特征在于E是氮原子；E14是碳原子；E15是氮原子；E16是氧或硫原子；R14、R’14、R”14、R15和R’15各自代表烷基或式-E’14RR’R”的基團(tuán)；R16代表烷基或芳基，非必要地被選自烷基和鹵素的一個或多個取代基所取代；E’14是硅原子；R、R’和R”各自代表氫原子或甲基、乙基、丙基或異丙基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的通式(1)化合物的用途，其特征在于L1代表式-E15(R15)(R’15)的基團(tuán)；L2和L3各自代表式-E14(R14)(R’14)(R”14)的基團(tuán)；
5.根據(jù)權(quán)利要求4的通式(1)化合物的用途，其特征在于E是氮原子；E15是氮原子；R14、R’14、R”14、R15和R’15各自代表烷基或式-E’14RR’R”的基團(tuán)；R、R’和R”各自代表非必要地被取代的烷基。
6.根據(jù)權(quán)利要求2-5中任一項的通式(1)化合物的用途，其特征在于其對應(yīng)于式[(Me3Si2)2N2]Zn。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項的用途，用于環(huán)酯、特別是乳酸和/或乙醇酸的環(huán)酯(共)聚合物的聚合或共聚反應(yīng)。
8.一種制備無規(guī)或嵌段共聚物或聚合物的方法，包括使一種或多種單體、聚合催化劑和非必要的添加劑混合在一起，在環(huán)境溫度至250℃之間的溫度下進(jìn)行幾分鐘至300小時，所述方法的特征在于鏈引發(fā)劑和聚合催化劑是根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項的通式(1)化合物的相同化合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其特征在于單體選自環(huán)酯，和特別是乳酸和/或乙醇酸的環(huán)酯聚合物。
10.可以通過實施根據(jù)權(quán)利要求8或9的方法獲得的聚合物或共聚物。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(1)的鋅衍生物作為環(huán)酯(共)聚合催化劑的用途其中L
文檔編號C08G63/00GK1501951SQ02807943
公開日2004年6月2日 申請日期2002年4月9日 優(yōu)先權(quán)日2001年4月10日
發(fā)明者A·杜米特雷斯庫, B·馬丁-瓦卡, H·戈爾尼茨卡, D·布里蘇, J－B·卡佐, G·貝特朗, A 杜米特雷斯庫, ㄗ, 乩, 崠目, 瓦卡, 鎪 申請人:科學(xué)研究和應(yīng)用咨詢公司, 科學(xué)研究國家中心