專利名稱：：一種具有抗生素功效的中藥外用乳濁液制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種具有抗生素功效的中藥外用乳濁液制劑及其制備方法，屬于中藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
：目前，臨床上針對病原微生物以及其它原因引起的體表疾病，主要依靠抗生素、激素類藥物進(jìn)行治療。然而，由于抗生素、激素類藥物對人體較大的副使用，所以，尋求一種機(jī)體不會對其產(chǎn)生耐藥性的，能夠殺滅多種病原菌，對受損皮膚粘膜可以起到快速康復(fù)作用的新型中藥，以替代或減少抗生素、激素類藥物的應(yīng)用，是本領(lǐng)域技術(shù)人員的努力方向之一。發(fā)明人曾在公開號為CN1121871C的專利文獻(xiàn)中公開過一種中藥皮膚消毒劑，是以佩蘭油、荊芥油、艾葉油、薄荷油、丁香油、冰片為功能原料制得的水包油型乳濁液劑。經(jīng)多年的臨床應(yīng)用可知，該消毒劑療效明顯，能很快止住痛癢。但對某些疾病，如一些癬癥，根治性差，需不斷用藥。發(fā)明人認(rèn)為造成這種狀況的原因是由于藥物沒有達(dá)到有效濃度，對某些病原菌只起到抑制作用，而沒有達(dá)到殺滅作用。然而，該水包油型消毒劑中并不能無限制的加大藥物有效成分的含量，揮發(fā)油性成分加入過多，制出的乳濁液性能不穩(wěn)定，容易破乳，出現(xiàn)油水分層。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明人經(jīng)反復(fù)研究，并通過試驗驗證，終于找到了有更好療效的具有抗生素功效的中藥外用乳濁液制劑，該外用乳濁液制劑對病原微生物及其它原因引起的體表疾病有顯著療效。本發(fā)明的技術(shù)任務(wù)是提供一種具有抗生素功效的中藥外用乳濁液制劑。本發(fā)明的另外一個技術(shù)任務(wù)是提供該外用乳濁液制劑的制備方法。本發(fā)明藥物選擇冰片、薄荷冰、丁香油、丹皮油、佩蘭油、荊芥油及艾葉油作為功能原料進(jìn)行組合，以冰片為君藥，該藥物可散熱止痛去郁火，由于對多種病原菌有全抑作用，在處方中起到了抗菌消炎，止痛止癢，治療多種皮膚粘膜疾病的關(guān)鍵作用。薄荷冰為臣藥，藥理作用同薄荷，可解熱宣毒，由于純度高，其功效遠(yuǎn)勝薄荷，可助冰片消除體表的痛癢。丁香油力速于丁香，在口腔科臨床常單獨(dú)應(yīng)用來治療齲齒性疼痛，其他中藥制劑中丁香油較少配伍使用。在本處方中取其對三大病原微生物都有抑制作用的功效，臣佐冰片，對寄居體表部位的微生物抑強(qiáng)扶弱，促使微生態(tài)之間達(dá)到平衡，以發(fā)揮本處方治療多種體表疾病的特點。丹皮清熱涼血、活血散瘀，有較強(qiáng)的抗菌作用，伙同佩蘭、荊芥、艾葉共同輔佐冰片以奏宣毒散瘀、抗菌消炎、散腫止痛、祛濕止癢之功。這些原料組合使得各藥物功效產(chǎn)生協(xié)同作用，從而能夠有效的治療各種病原微生物及其它原因引起的體表疾病。冰片性味辛涼?！短票静荨?主心腹邪氣，風(fēng)濕積聚，耳聾，明目，去目赤膚翳。"《本草綱目》"療喉痹、腦痛、鼻息、齒痛、傷寒舌出，小兒痘陷，通諸竅，散郁火。"《中藥大全》"抗菌、體外試驗其酊劑對金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、豬霍亂有抑制作用，其粉劑和膏劑對羊毛樣小孢子菌、紅毛毛癬菌等有全抑作用。"《藥典》"開竅醒神，清熱止痛，用于熱病神昏、痙厥，中風(fēng)痰厥，氣郁暴厥，中惡昏迷，目赤、口瘡、咽喉腫痛，耳道流膿。"林乾良主編的《中藥學(xué)》"現(xiàn)代藥理研究證實，冰片是唯一能夠通過血腦屏障的中藥，且在腦蓄積時間較長，量也相當(dāng)高。局部應(yīng)用對感覺神經(jīng)有輕微刺激，有一定止痛及溫和的防腐作用。對葡萄球菌、鏈球菌、肺炎雙球菌、大腸桿菌及部分致病性皮膚真菌有抑制作用。據(jù)臨床報道，曾用本品外用治療外科感染、急慢性化膿性中耳炎及帶狀皰疹等證，均取得滿意效果。"薄荷冰性味辛涼，其藥理同薄荷。《滇南本草》"治一切傷寒頭痛、霍亂吐瀉，癰、痘、疥、瘡諸癥。"《本草綱目》"利咽喉，口齒諸痛。治瘰疬、瘡疥，風(fēng)瘙癮疹。"《中藥大全》"疏散風(fēng)熱，其作用為(1)消炎；(2)鎮(zhèn)痛；(3)祛風(fēng)健胃；(4)止痛。"《藥典》"芳香調(diào)味藥及驅(qū)風(fēng)藥，可用于皮膚或粘膜產(chǎn)生清涼感以減輕不適及疼痛。"《中藥學(xué)》"利咽、主治咽喉腫痛、透疹、主治麻疹初起，所含揮發(fā)油可作用于感覺神經(jīng)末稍，使其感覺遲鈍，而有止痛、鎮(zhèn)痛等作用。"丁香油性味辛溫。《綱目拾遺》"丁香油，透關(guān)竅，祛寒，力速于丁香。"《開寶本草》"溫脾胃，止霍亂。治壅脹，風(fēng)毒諸腫……。"《中藥大全》"抗菌對痢疾桿菌、金黃色葡萄球菌、結(jié)核桿菌有較強(qiáng)的抗菌作用；抗病毒；對流感病毒(PR8株)有明顯抑制作用?？拐婢?對多種皮膚癬菌有較強(qiáng)的抑制作用。"《藥典》"局部鎮(zhèn)痛，防腐藥。用于齲齒痛。"丹皮性味苦、辛、微寒。《本經(jīng)》"主寒熱，中風(fēng)瘈瘋、痙驚癇邪氣，除堅癥瘀血留舍腸胃，安五臟，療癰瘡。"《中藥大辭典》"[藥理]抗菌作用，試管內(nèi)對白色葡萄球菌、枯草桿菌、大腸桿菌、傷寒桿菌等作用顯著(試管內(nèi)兩倍稀釋法)，在PH7.07.6殺菌力最強(qiáng)。瓊脂平板挖溝法等也證明對傷寒桿菌、痢疾桿菌、副傷寒桿菌、大腸桿菌、變形桿菌、緣膿桿菌、葡萄球菌、溶血性鏈球菌、肺炎球菌、霍亂弧菌等多種細(xì)菌都有不同程度的抑制作用。牡丹酚在試管內(nèi)對大腸桿菌、枯草桿菌、金黃色葡萄球菌等也有抑制作用。丹皮浸液在試管內(nèi)對鐵銹色小芽胞菌等IO種皮膚真菌也有一定抑制作用。用雞坯實驗表明，牡丹皮有一定抗病毒作用，另外，牡丹酚對大鼠后肢足躕浮腫有抑制作用。"《藥典》"清熱涼血，活血散瘀。用于溫毒發(fā)斑，吐血衄血，夜熱早涼，無汗骨蒸，經(jīng)閉痛經(jīng)，癰腫瘡毒，跌撲傷痛。"佩蘭性味辛平?！堕_寶本草》"煮水以浴，療風(fēng)。"《本草綱目》"消癰腫，調(diào)月經(jīng)。"《中藥大全》"實驗證明其所含的對傘花烴和醋酸橙花醇酯能直接抑制流感病毒。"《藥典》"芳香化濕，理脾開胃，發(fā)表解暑。"《中藥學(xué)》"含揮發(fā)油，對流感病毒有抑制作用。"荊芥性味辛溫。《滇南本草》"治跌打損傷，并敷毒瘡。"《本草綱目》"主治寒熱鼠瘺，瘰疬生瘡。搗爛醋和，傅丁腫腫毒。治婦人血風(fēng)及瘡疥，為要藥。能散風(fēng)熱，清頭目，利咽喉，消瘡腫。"《中藥大辭典》"在體外，高濃度(1:100)有抗結(jié)核桿菌之作用。"《藥典》"解寒散風(fēng)，透疹，用于感冒，頭痛，麻疹，風(fēng)疹，瘡瘍初起。"艾葉性味辛，苦，溫?！妒朝煴静荨?金瘡、崩中、霍亂，止胎漏。"《本草正》"艾葉，行血中之氣，氣中之滯。"《中藥大全》"含揮發(fā)油，艾葉煎劑對皮膚癬菌有微弱的對抗作用，艾熏法對多種致病性皮膚真菌有抗菌作用。"《中藥大辭典》"抗菌作用，野艾的水煎劑，在試管內(nèi)對金黃色葡萄球菌、溶血性鏈球菌、肺炎雙球菌、白喉桿菌，宋內(nèi)氏痢疾桿菌、傷寒及副傷寒、霍亂弧菌等均有不同程度的抑制作用。野艾水浸劑及煎劑在試管內(nèi)對多種致病真菌也有抑制作用。"《藥典》"散寒止痛，溫經(jīng)止血，外治皮膚搔癢。"原料中的乙醇、乳化劑、水則用于各功能原料的溶解、乳化。本發(fā)明外用乳濁液制劑各原料的用量也是經(jīng)過發(fā)明人進(jìn)行大量摸索總結(jié)得出的，各原料用量在下述重量份范圍都具有較好的療效薄荷冰2—6份佩蘭油0.5—2份乙醇20—45份丁香油l一3份荊芥油0.5—2份乳化劑0.5-2份薄荷冰3—5份佩蘭油0.75—1.5份乙醇30—42份丁香油1.5—2.5份荊芥油0.75-1.5份乳化劑0.8—1.5份冰片2—6份丹皮油0.5—2份艾葉油0.001—l份水50份。優(yōu)選為冰片3—5份丹皮油0.75—1.5份艾葉油0.5—0.9份水50份。最佳為冰片4份丹皮油1份艾葉油0.75份水50份。所述乳化劑優(yōu)選吐溫80或司盤80。所述乙醇為重量百分比為50%—99%的乙醇水溶液。優(yōu)選地，本發(fā)明外用乳濁液制劑的制備方法包括下列步驟a、將冰片、薄荷冰溶解于乙醇中；b、步驟a所得溶液與丁香油、丹皮油、佩蘭油、荊芥油、艾葉油、水充分混合后，加入乳化劑，乳化得目標(biāo)乳濁液制劑。薄荷冰4份佩蘭油1份乙醇40份丁香油2份荊芥油1份乳化劑1份本發(fā)明的外用乳濁液制劑與現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下突出的有益效果(1)在增加有效成份(丹皮油)的同時，各有效成份的劑量大為提高，達(dá)到殺滅某些病原菌(如抗結(jié)核桿菌等)的有效濃度，克服了原皮膚消毒劑(公開號CN1121871C)根治性差，需不斷用藥的不足，使相應(yīng)疾病可以得到根治。(2)首先以乙醇為溶劑溶解冰片、薄荷冰，可以使藥物的分散相粒度減小，最大限度的提高藥物的有效含量，再與其它揮發(fā)油成份混合、乳化，制成油包水型乳濁液。通過這種方法制成的乳濁液，不僅性能穩(wěn)定(經(jīng)加速穩(wěn)定性實驗和常溫下留置的長期實驗證明其穩(wěn)定性可達(dá)到三年以上)，不容易破乳，而且藥物的有效劑量大為提高，分散相粒度在50nm以下，對病原微生物的穿透性好，其殺菌效果明顯增加，因此對受損皮膚粘膜的治療作用更加增強(qiáng)，可替代抗生素、激素對體表疾病的治療。(3)與原皮膚消毒劑(公開號CN1121871C)相比，對微生物的消殺總有效率由96.3%增加到100%(10分鐘即可達(dá)到)；臨床治愈率由63%增加到67%。(4)對皮膚、粘膜均無不良影響。具體實施例方式以下通過實施例來進(jìn)一步闡述本發(fā)明外用乳濁液制劑的制備方法實施例1:配方冰片5Kg薄荷冰3Kg丁香油2L丹皮油1.5L佩蘭油1.5L荊芥油1L艾葉油0.5L95%乙醇40L吐溫801.5L水50L;制備方法a、取丁香、丹皮、佩蘭、荊芥及艾葉，分別經(jīng)水提法提取揮發(fā)性成分丁香油、丹皮油、佩蘭油、荊芥油及艾葉油，備用；b、稱取配方量的冰片、薄荷冰，溶于乙醇中；C、量取配方量的丁香油、丹皮油、佩蘭油、荊芥油、艾葉油和水，與步驟a所得溶液混合，攪拌均勻；d、將配方量的吐溫80加入混合液中，乳化得目標(biāo)產(chǎn)物(黃色半透明乳濁液)。實施例2:配方冰片3.5Kg薄荷冰3.5Kg佩蘭油1L荊芥油1.5L司盤800.8L水50L;制備方法同實施例1。實施例3:丁香油2.5L艾葉油0.8L丹皮油1L90%乙醇30L配方冰片4Kg佩蘭油1L吐溫801L制備方法同實施例1實施例4:配方-冰片3Kg佩蘭油0.8L司盤801.2L薄荷冰4Kg荊芥油1L水50L;丁香油2L艾葉油0.75L丹皮油1L95%乙醇40L薄荷冰5Kg荊芥油1.2L水50L;丁香油1.5L艾葉油0.4L丹皮油0.7L90。/。乙醇40L制備方法同實施例1。上述實施例中的丁香油、丹皮油、佩蘭油、荊芥油及艾葉油等也可以選用市售產(chǎn)品。以下通過試驗例來進(jìn)一步闡述本發(fā)明外用乳濁液制劑的有益效果，這些試驗包括了本發(fā)明外用乳濁液制劑的藥效學(xué)試驗和臨床療效觀察試驗。試驗例l:細(xì)菌繁殖體抑菌試驗(由山東省疾病預(yù)防控制中心完成)一、器材1、試驗菌種金黃色葡萄球菌(ATCC6538)，由軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院流行病微生物研究所提供，培養(yǎng)第7、8代；白色念珠菌(ATCC10231)由軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院流行病微生物研究所提供，培養(yǎng)第5、6代。2、抑菌劑實施例3所得外用乳濁液制劑。3、稀釋劑0.03mol/L磷酸鹽緩沖液。4、培養(yǎng)基普通營養(yǎng)瓊脂，壓力蒸汽滅菌后備用。5、儀器生化培養(yǎng)箱唯一性標(biāo)識SDCDC09200760028。二、方法1、檢測依據(jù)衛(wèi)生部2002年《消毒技術(shù)規(guī)范》第2丄11.3.2項。2、檢測條件試驗溫度2(TC22。C，試驗重復(fù)3次。三、結(jié)果對金黃色葡萄球菌的抑菌效果試驗序號試驗濃度作用不同時間(min)抑菌率(％)21020110010010010021001001001003100畫100100平均值100100100100注陽性對照組平均菌落數(shù)及范圍7.50X104(6.10X1048.70X104)cfU/ml陰性對照無菌生長對白色念珠菌的抑菌效果試驗序號試驗濃度作用不同時間(min)抑菌率(％)210201100100畫1002畫1001001003100100100100平均值100100100畫注陽性對照組平均菌落數(shù)及范圍6.32X104(4.85X1047.15X104)cfU/ml陰性對照無菌生長四、結(jié)論本發(fā)明外用乳濁液制劑對金黃色葡萄球菌、白色念珠菌分別作用2min、5min、10min、20min，其平均抑菌率均為100%。試驗例2:本發(fā)明外用乳濁液制劑的皮膚變態(tài)反應(yīng)試驗及口腔刺激試驗(山東省疾病預(yù)防控制中心完成)檢驗依據(jù)《一次性使用衛(wèi)生用品衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》GB15979-2002《消毒技術(shù)規(guī)范》2002版2.3消毒產(chǎn)品毒理學(xué)實驗技術(shù)規(guī)范2.3.6皮膚變態(tài)反應(yīng)試驗GB/T16886.10_2000附錄口腔刺激試驗檢驗結(jié)論對豚鼠皮膚變態(tài)反應(yīng)致敏率為6.25%，屬于極輕致敏性。口腔刺激試驗屬極輕刺激性。試驗例3:本發(fā)明外用乳濁液制劑的臨床觀察(共計500例體表疾病)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>注1、500病例的痊愈率為67%，有效率為95。X。2、療效判定標(biāo)準(zhǔn)4天內(nèi)病癥消失為痊愈；5天內(nèi)病癥消失為有效；病癥5天內(nèi)不能消失為無效。試驗例4:本發(fā)明外用乳濁液制劑膠團(tuán)微粒直徑測定實驗實驗材料1、濾板孔徑1.52.5微米的G5號垂熔玻璃濾球。2、濾板孔徑在1.5微米以下的G6號垂熔玻璃濾球。3、圓盤形膜濾器。4、0.08微米、0.05微米、0.03微米的微孔濾膜。5、實施例3所得外用乳濁液制劑500ml，PH值為4.5，外觀為臘黃色半透明液體。實驗方法將加熱至60'C的消毒液500ml置于2米高的平臺上，向下通過管道進(jìn)行高位靜壓過濾。1、首先將消毒液通過G5號濾板垂熔玻璃濾球進(jìn)行初濾，500ml消毒液在45±2秒鐘內(nèi)全部通過濾球。2、將初濾后的消毒液繼續(xù)向下進(jìn)行精濾，在47±2秒鐘內(nèi)全部通過G6號濾板濾球。3、通過精濾后消除掉雜質(zhì)的消毒液開始正式進(jìn)入粒底驗證階段。首先通過串連的圓盤形膜濾器(工作壓力為0.5Kg/cm2)，500ml消毒液在15秒鐘內(nèi)全部通過0.08微米的微孔濾膜。4、在相同的工作壓力下，500ml消毒液在18秒鐘內(nèi)全部通過0.05微米的微孔濾膜。5、通過0.05微米微孔濾膜的消毒液在40秒鐘內(nèi)只有部分通過0.03微米的微孔濾膜，通過濾膜的濾液其PH值和外觀色澤均有變化。其PH值變化為4.1，外觀色澤呈淺黃色，其透明度明顯加強(qiáng)。將沒有通過0.03微米濾膜的消毒液與其合并后，其PH值和色澤均恢復(fù)原有狀態(tài)。實驗結(jié)論本發(fā)明的消毒液經(jīng)不同微孔濾膜的過濾，可以通過0.05微米的微孔濾膜，而不能通過0.03微米的微孔濾膜，說明該消毒液的膠團(tuán)粒度直徑在50nm以下。權(quán)利要求1、一種具有抗生素功效的中藥外用乳濁液制劑，其特征在于該乳濁液制劑由下列重量份的原料組成冰片2-6份薄荷冰2-6份丁香油1-3份丹皮油0.5-2份佩蘭油0.5-2份荊芥油0.5-2份艾葉油0.001-1份乙醇20-45份乳化劑0.5-2份水50份。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的外用乳濁液制劑為冰片3—5份薄荷冰3—5份丹皮油0.75—1.5份佩蘭油0.75—1.5份艾葉油0.5—0.9份乙醇30—42份水50份。3、根據(jù)權(quán)利要求1所述的外用乳濁液制劑為冰片4份薄荷冰4份丁香油2份丹皮油1份佩蘭油1份荊芥油1份艾葉油0.75份乙醇40份乳化劑1份水50份。4、根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的外用乳濁液制劑，其特征在于所述乳化劑為吐溫80或司盤80。5、根據(jù)權(quán)利要求l、2或3所述的外用乳濁液制劑，其特征在于所述乙醇為重量百分比為50%—99%的乙醇水溶液。6、權(quán)利要求l、2或3所述外用乳濁液制劑的制備方法，它包括下列步驟:a、將冰片、薄荷冰溶解于乙醇中；b、步驟a所得溶液及丁香油、丹皮油、佩蘭油、荊芥油、艾葉油、水充分混合后，加入乳化劑，乳化得目標(biāo)乳濁液制劑。丁香油l一3份荊芥油0.5—2份乳化劑0.5—2份，其特征在于其中各原料的用量丁香油1.5—2.5份荊芥油0.75—1.5份乳化劑0.8—1.5份，其特征在于其中各原料的用量全文摘要本發(fā)明公開了一種具有抗生素功效的中藥外用乳濁液制劑，主要由冰片、薄荷冰、丁香油、丹皮油、佩蘭油、荊芥油、艾葉油、乙醇、乳化劑和水組成。各有效成份通過乳化劑制得油包水型乳濁液。對病原微生物及其它原因引起的體表疾病有顯著療效，見效快、治愈率高。文檔編號A61P31/00GK101112531SQ20071001615公開日2008年1月30日申請日期2007年7月24日優(yōu)先權(quán)日2007年7月24日發(fā)明者時光剛,李金華,葛樹建,鄭漢民,郭曉燕,韓星溫申請人:山東省立醫(yī)院