專利名稱：一種美托洛爾鹽類口服脈沖微丸制劑的制作方法
一種美托洛爾鹽類口服脈沖微丸制劑所屬領(lǐng)域本發(fā)明屬于脈沖給藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及美托洛爾鹽類口服制劑，更具體的說是 美托洛爾鹽類口服脈沖微丸制劑。主要用于治療有晝夜節(jié)律疾病的，能在一定時 滯后快速釋放的脈沖微丸制劑。
背景技術(shù)：
隨著時辰藥理學(xué)的研究發(fā)展，人們發(fā)現(xiàn)許多疾病的發(fā)作都呈現(xiàn)明顯的晝夜節(jié) 律變化，尤其高血壓、心絞痛、心肌梗塞等心血管疾病，這些疾病的發(fā)病率和死 亡率在凌晨最高。若根據(jù)這些疾病發(fā)作的生物節(jié)律性，選擇最佳的給藥時間，可 使藥物在最需要的時候，以最小的治療劑量發(fā)揮最大的治療效果，同時最大程度 地降低毒副作用。脈沖式給藥系統(tǒng)又稱智能給藥系統(tǒng)，是根據(jù)時間藥理學(xué)及時辰 藥代動力學(xué)原理，定時釋放有效劑量藥物的新劑型。脈沖制劑具有普通制劑或緩 釋制劑不可比擬的優(yōu)點，它可以根據(jù)病人發(fā)病的節(jié)律性提前服藥，使服藥時間與 釋藥時間有一個與生理周期相匹配的時間差，從而預(yù)防發(fā)病，降低藥物的不良反 應(yīng)，且不易產(chǎn)生耐受性，提高病人治療的順應(yīng)性，是現(xiàn)代藥劑學(xué)研究的新模式。心絞痛是缺血性心肌病的常見癥狀，由冠狀動脈粥樣硬化或痙攣導(dǎo)致局部心 臟供血不足，心肌短暫急劇缺血、缺氧所引起的臨床綜合癥。清晨覺醒時，體內(nèi) 的兒茶酚胺水平、腎上腺素的釋放增高，因而收縮壓、舒張壓和心率增高，所以 正常人血壓呈明顯的晝夜節(jié)律性，為"雙峰一谷"型，即夜間血壓最低，清晨起 床后迅速上升，是耗氧量增加的時間。在冠狀動脈病變的基礎(chǔ)上，心肌需血量的 增加是引起心絞痛的主要原因。據(jù)統(tǒng)計，清晨6 10點是心絞痛的高峰期，與心性 猝死的晝夜規(guī)律相同。若在心絞痛發(fā)作高峰期(即清晨6 10點)之前1 2小時， 藥物能達到有效的血藥濃度，就能預(yù)防及降低心性猝死的發(fā)生機率，也就是說要 在凌晨4 5點使藥物濃度達到峰值，由于睡眠中無法服藥，這就要求給藥制劑要 么是緩釋，睡前提前給藥；要么就是制備脈沖式給藥，也是睡前提前給藥，在覺 醒前都能達到藥物最大作用濃度。若采用藥物緩釋技術(shù)需要長時間保持藥物濃 度，睡前服用可以達到上述目的，但缺點是在睡眠時的疾病低發(fā)作期仍舊保持一 定的血藥濃度，容易產(chǎn)生耐受性，并且睡眠中血壓較低，用藥可能導(dǎo)致血壓進一 步降低，增加低血壓的危險。所以理想的給藥模式是脈沖式給藥即睡前服藥， 一段時間不釋放藥，在心絞痛發(fā)作高峰期前期大量釋放藥物，同時達到預(yù)防及治療的目的，同時能在人體不需要藥物的時候不給藥，降低人體對藥物的耐受性。美托洛爾為選擇性卩l(xiāng)受體阻斷劑，臨床用于治療高血壓、心絞痛、心律失常。 目前市售的有美托洛爾鹽類的普通、緩釋以及控釋劑型，未見有美托洛爾類藥物 的脈沖劑型。CN1233314C公開了美托洛爾滴丸及其制備方法；CN1131028C公開 了一天一次的美托洛爾制劑；CN2323782公開一種美托洛爾恒釋貼片，這些專利 都未涉及到釋藥與心絞痛、高血壓發(fā)作的時辰規(guī)律相結(jié)合的給藥技術(shù)。 發(fā)明內(nèi)容-本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種治療心絞痛高血壓的美托洛爾鹽類藥物 的口服脈沖釋藥系統(tǒng)，該制劑口服后藥物并不立即釋放，而是經(jīng)過一定的時滯后 藥物迅速從微丸中釋放，血藥濃度呈現(xiàn)脈沖式峰值。病人只要在臨睡前服藥，經(jīng) 一段時間(人處于生理水平較低時期)不釋藥，在清晨6 10點心絞痛高血壓發(fā)病 高峰期前快速釋藥，血藥濃度迅速到達治療值，達到預(yù)防及治療的目的，同時解 決了病人在夜間服藥困難的問題。本發(fā)明的具體技術(shù)方案如下-一種美托洛爾鹽類口服脈沖微丸制劑其特征在于，該制劑為包衣制劑，基本 結(jié)構(gòu)由內(nèi)到外分別為含主藥速釋丸芯、堿性層和遲滯層組成。所述及的含主藥速 釋丸芯為包有主藥層的空白丸芯或主藥與藥用輔料混合制備的含藥丸芯，所述及 的速釋丸芯在1小時內(nèi)主藥釋放達到90%以上的微丸芯。上述美托洛爾鹽類口服脈沖微丸制劑的特征在于(1) 所述及的主藥為美托洛爾鹽類以及醫(yī)藥學(xué)上具有藥理活性的美托洛爾其 他鹽類及衍生物包括富馬酸美托洛爾及琥珀酸美托洛爾。所設(shè)定的主藥劑量為20 100mg (以美托洛爾計算)。(2) 堿性層是必須的。堿性層為藥用水溶性有機或無機堿性輔料，其重量為 含主藥速釋核心重量的10 30%，優(yōu)選15 20%，并且堿性輔料被溶解后，形成 的局部pH值應(yīng)大于7?？捎玫膲A性輔料包括碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銨、碳酸氫鈉、 碳酸氫鉀、碳酸氫銨、醋酸鈉、醋酸鉀、醋酸銨、醋酸鎂、醋酸氫鈉、醋酸氫鉀、 醋酸氫銨、磷酸鈉、磷酸鉀、磷酸銨、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、磷酸氫二銨等 的一種或幾種混合物。優(yōu)選碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫銨、醋酸鈉、醋酸銨、醋 酸鎂、醋酸氫鈉、醋酸氫鉀等等。(3) 遲滯層中聚丙烯酸樹脂III是必須的。所述及的遲滯層相對于含主藥速釋 丸芯的包衣增重為100 240%;其中較優(yōu)的遲滯層為160 210%。為了便于遲滯 層的制備，所述及的遲滯衣層中除了含有重量為60 80份的聚丙烯酸樹脂EI外， 還可以含有重量為1 10份的抗粘劑和0 10份增塑劑。所述及的抗粘劑包括滑 石粉、硬脂酸鎂、微粉硅膠、單硬脂酸甘油酯一種或幾種混合物；所述及的增塑劑包括檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二丁酯、甘油三乙酸酯、蓖麻 油，甘油，丙二醇一種或幾種混合物，例如檸檬酸三乙酯、甘油、丙二醇的混合 物等等。本發(fā)明的設(shè)計思路采用適宜的高分子包衣材料，要求該材料的溶解不受胃 腸道pH值變化的影響，只取決于水分的滲透；同時在控制水分滲透時間(遲滯 時間)的基礎(chǔ)上，由內(nèi)部輔料接觸滲透進的水分后與外層高分子材料發(fā)生物理化 學(xué)反應(yīng)發(fā)生膜性質(zhì)突變或形成孔道或通路等，引發(fā)制劑中藥物的釋放。對方案的 實施包括在眾多的材料中篩選符合要求的藥用物質(zhì)，以及促使膜發(fā)生突變的輔料 使二者能夠發(fā)生物理化學(xué)反應(yīng)以破壞衣層對藥物的束縛，如在乙基纖維素中加入 致孔及微粉碳酸鈣，內(nèi)層加入有機酸如丁二酸；又如在乙基纖維素中加入丙烯酸 樹脂III,內(nèi)層加入無機堿如碳酸氫鈉等，通過大量的試驗，加入微粉碳酸鈣的膜 達不到理想的效果，出現(xiàn)緩釋現(xiàn)象，同時我們發(fā)現(xiàn)堿性不太強的水溶性無機堿與聚丙烯酸樹脂ni的組合能非常好的達到以上的設(shè)計要求，而強堿性則通常會影響 大多數(shù)藥物的穩(wěn)定性，不宜采用。本發(fā)明中時滯層中含有的聚丙烯酸樹脂in，其化學(xué)組成為甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯(1:2)共聚物，因聚丙烯酸樹脂III在 pH值小于7的環(huán)境中不溶解，而人體消化道從胃到結(jié)腸上部的小腸段，消化液的 pH值均小于7，從結(jié)腸開始pH值才開始大于7,通常胃內(nèi)容物到達結(jié)腸需6~8 小時，而脈沖制劑的時滯設(shè)計時間為3~4小時，制劑尚未到達結(jié)腸處，脈沖釋放 過程已基本完成，而到達結(jié)腸pH>7的環(huán)境又能加速脈沖微丸遲滯層的溶解，使 藥物釋放更完全。因而雖然聚丙烯酸樹脂III為pH依賴性材料，但脈沖過程不受消 化液pH值影響，在人體內(nèi)能達到理想的釋藥效果。美托洛爾鹽類口服脈沖微丸制劑的釋藥機制為水透過遲滯層膜緩慢向制劑 內(nèi)部滲透，通過控制遲滯層膜厚度可以控制時滯的時間(本發(fā)明設(shè)計時間為3~4 小時)，當(dāng)水分滲透到堿性層時，溶解堿性輔料，形成了一個pH值大于7的內(nèi)部微環(huán)境，使得時滯層中的聚丙烯酸樹脂in溶解，遲滯層膜結(jié)構(gòu)被破壞，外部水分迅速滲入，活性物質(zhì)很快被溶解并釋放，達到脈沖釋放藥物效果。因此遲滯層相 對于含主藥速釋丸芯的厚度即包衣增重就顯得尤為重要。 一般為100 240%;較 優(yōu)的遲滯層為160 210%。為了便于包衣層的制備，根據(jù)需要可以加入抗粘劑如 滑石粉等，實驗結(jié)果篩選表明聚丙烯酸樹脂III和抗粘劑的重量比例為10份 90 份的聚丙烯酸樹脂III和1份 10份的抗粘劑。但抗粘劑對于含藥核心的藥物遲滯 和脈沖釋放效果幾乎沒有作用。本發(fā)明的脈沖制劑遲滯層和堿性層共同構(gòu)成脈沖衣層，其中遲滯層和堿性層在物理結(jié)構(gòu)上是分離的，遲滯層的位置在堿性層外層?？刂七t滯層膜的厚度(即包衣的增重)和組分可控制外部水分滲入的時間，起到一個3 4小時的延時效果，保證活性物質(zhì)在預(yù)定時間內(nèi)極少釋放或滲漏(累積釋藥小于設(shè)定劑量的10%);堿 性層起到引發(fā)內(nèi)部活性物質(zhì)脈沖釋放的作用，通過溶解時滯衣層中的聚丙烯酸樹 脂ni，破壞遲滯層膜的結(jié)構(gòu)，使外部水分能夠迅速滲入，活性物質(zhì)很快被溶解并 擴散釋放，3小時內(nèi)迅速釋藥基本完全(累積釋藥大于設(shè)定劑量的90%)。實驗 結(jié)果表明制備的小丸在水中、人工胃液(pH-l.O)、和人工腸液(pH = 6.8)中 釋放無差別，即制備的脈沖小丸不受人體胃腸道pH環(huán)境的影響。本發(fā)明根據(jù)心絞痛的時辰病理學(xué)采用創(chuàng)新的技術(shù)制備了脈沖美托洛爾鹽類脈 沖微丸，在服用后遲滯時間3~4小時，藥物基本不釋放(累積釋藥小于設(shè)定劑量 的10%)，接下來的3小時內(nèi)迅速釋藥至完全(累積釋藥大于設(shè)定劑量的90%)， 達到治療的效果。微丸結(jié)構(gòu)由內(nèi)至外依次為含主藥速釋丸芯、堿性層以及遲滯層。 采用流化床或包衣鍋包衣，制備工藝簡單易實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明的美托洛爾鹽類口服脈沖微丸制劑的制備方法包括如下步驟(1) 制備含主藥速釋丸芯方法一取若干空白丸芯置于流化床或包衣鍋內(nèi)， 用含有美托洛爾鹽的包衣液噴于空白丸芯上即得；方法二按照制備普通丸芯的 方法，將美托洛爾鹽與相關(guān)輔料混合，采用常規(guī)擠出滾圓等方法即可制得；所得 到的含主藥速釋丸芯在藥典規(guī)定的普通膠囊溶出條件下測定(900ml水為溶出介質(zhì)，籃法、75轉(zhuǎn)/分)1小時內(nèi)累積溶出率大于卯％;(2) 堿性層包衣將堿性輔料溶于水溶液中，采用流化床或包衣鍋，對含 主藥速釋丸芯進行包衣；(3) 遲滯層包衣采用遲滯層包衣材料的有機溶液或水分散體，釆用流化床或包衣鍋對包有堿性層的含主藥速釋微丸核心進行包衣即得。為了比較脈沖制劑和普通片的體內(nèi)差異，考察富馬酸美托洛爾脈沖膠囊(實施例4)和普通片狗體內(nèi)相對生物利用度和體內(nèi)外相關(guān)性，進行了動物藥代動力 學(xué)實驗采用單劑量自身交叉試驗設(shè)計，對6條比格狗灌胃給藥，分別于當(dāng)日晨 空腹1次灌服100mg普通片和脈沖膠囊，于0.25、 0.5、 1、 1.5、 2、 2.5、 3、 3.5、 4、 5、 6、 8、 12 h分別取靜脈血4.0ml,采用高效液相色譜法，熒光檢測器，測 定血漿中美托洛爾的濃度，通過3p97程序擬合血藥濃度，時間數(shù)據(jù)，求兩制劑的 藥動學(xué)參數(shù)，并采用方差分析、雙單側(cè)t檢驗和置信區(qū)間等分析方法評價其生物 等效性；采用W-N法進行體內(nèi)外相關(guān)性研究。結(jié)果富馬酸美托洛爾普通片和脈 沖膠囊符合單室模型特征，其主要藥動學(xué)參數(shù)遲滯時間分別是0.23h和3.6h， 而Cmax、 AUC等兩者無明顯差異(Cmax分別為(369.1 ±32.1)ng/ml和(380. 3± 24.2)ng/ml; AUC分別為(1365.5士 186. 5)ng. h/ml和(1472.3± 190.2)ng. h/ml)。 脈沖膠囊相對于普通片的生物利用度為97.61%。其體內(nèi)吸收與體外釋藥具 有良好的相關(guān)性(r-0.9367)。結(jié)果表明琥珀酸美托洛爾脈沖膠囊與普通片兩種制劑生物等效，并且脈沖膠囊有明顯的給藥遲滯和脈沖釋放特點，達到了劑型發(fā)明 設(shè)計的要求。本發(fā)明所述的相關(guān)輔料指的是與美托洛爾鹽類混合制成含主藥的速釋丸芯例 如低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素、蔗糖、淀粉等的一種或幾種的混合物。本 發(fā)明根據(jù)心絞痛發(fā)生的時辰規(guī)律設(shè)計的脈沖制劑與目前現(xiàn)有的普通制劑、緩釋制 劑或耙向給藥制劑相比。其優(yōu)點在于(1)在劑型設(shè)計上，本發(fā)明所制備的美托洛爾鹽類口服脈沖微丸制劑是依據(jù) 高血壓心絞痛發(fā)病的時辰節(jié)律性和治療藥物的時辰藥理學(xué)特征設(shè)計的，且在發(fā)揮 作用前不受腸胃道的pH值影響，能夠較為準確的控制釋放時間，對于心絞痛及 高血壓患者的治療，提高服藥的順應(yīng)性具有重要的意義。(2) 在劑型特點上，本發(fā)明所制備的美托洛爾鹽類口服脈沖微丸制劑屬多單 元劑型，由許多小丸組成，這些小丸，猶如一個個小擴散池釋藥，個別小丸在制 備上的失誤或缺陷不至于對整體制劑的釋藥行為產(chǎn)生嚴重影響，消化道微環(huán)境的 變動總體上可以相互抵消，故其釋藥規(guī)律的重現(xiàn)性、 一致性方面優(yōu)于普通制劑。(3) 在生物利用度上，因肝臟首過清除效應(yīng)具有飽和性，緩控釋制劑吸收緩慢，單位時間內(nèi)通過肝臟藥量較少，不能使首過清除效應(yīng)飽和，被清除藥物較多， 入體循環(huán)藥量減少。本發(fā)明制劑在一定遲滯時間后短時間內(nèi)迅速釋藥，吸收迅速使首過清除效應(yīng)短時達飽和，大部分藥物入體循環(huán)，生物利用度較同劑量緩控釋制 劑高。(4) 本發(fā)明制備的美托洛爾鹽類口服脈沖微丸制劑能確保主藥的遲滯釋放時 間可控，重現(xiàn)性好，活性物質(zhì)從開始釋放到釋放結(jié)束快速完全，脈沖效果明顯。 本發(fā)明所采用的輔料均為常用的商業(yè)上易獲得藥用輔料，制備工藝簡單成熟，易 實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。


圖1為實施例1脈沖小丸釋放曲線。 圖2為實施例2脈沖小丸釋放曲線。 圖3為實施例3脈沖小丸釋放曲線。 圖4為實施例4脈沖小丸釋放曲線。
具體實施方式
實施例中原輔料均為市售產(chǎn)品。測定樣品的溶出照《中國藥典》2005年版 附錄相關(guān)規(guī)定含主藥速釋丸芯溶出測定條件籃法、75轉(zhuǎn)/分、37±0.5°C; 900ml 水為溶出介質(zhì)，最終脈沖小丸溶出測定條件籃法、75轉(zhuǎn)/分、37±0.5°C、卯0ml 釋放介質(zhì)經(jīng)0.1mol/L的鹽酸溶液中2小時后再置pH6.8的磷酸鹽緩沖液中(模 擬體內(nèi)釋放環(huán)境)。實施例1含主藥速釋丸芯處方: 淀粉蔗糖空白丸芯 酒石酸美托洛爾 95%乙醇400g 剛g lkg制備工藝將酒石酸美托洛爾溶于95%乙醇中，采用流化床包衣，溫度32±1 °C ， 流速8mL/min，將酒石酸美托洛爾包于空白丸芯上，制得含主藥速釋丸芯。45 分鐘平均累積溶出率93%。堿性層處方碳酸氫鈉10% (w/v)，加水至100%。制備工藝將碳酸氫鈉溶于水，采用流化床包衣，溫度50±1°C ，流速3mL/min， 將碳酸氫鈉包于含主藥速釋丸芯上，包衣增重20%，制得含堿性層丸芯。遲滯層處方 w/v (%)聚丙烯酸樹脂m (EudragitS100) 6.5 硬脂酸鎂 1.2 加95%乙醇至100%。制備工藝采用流化床包衣，溫度35irC，流速10mL/min將上述包衣溶液 包于含堿性層丸芯上，包衣增重120%。所得脈沖小丸釋放曲線見附錄圖1:遲滯 約3.5小時，然后在2小時內(nèi)釋放完全。實施例2含主藥速釋丸芯處方 淀粉蔗糖空白丸芯 600g 琥珀酸美托洛爾 100g 95%乙醇 lkg包衣工藝同實施例l。得含主藥速釋丸芯。45分鐘平均累積溶出率90%。 堿性層處方磷酸二氫鉀10% (w/v)，加水至100%，包衣工藝同實施例l。 包衣增重12%，得含堿性層丸芯。遲滯層處方 w/v (%)聚丙烯酸樹脂m (EudragitS 100) 6 微粉硅膠 1.4 加95%乙醇至100%，包衣工藝同實施例1。包衣增重180%。所得脈沖小丸釋放曲線見附錄圖2: 遲滯約3.5小時，然后在2小時內(nèi)釋放完全。 實施例3整體含主藥速釋丸芯處方 w/w (%)酒石酸美托洛爾 30 低取代羥丙基纖維素 40 微晶纖維素 30制備工藝加入5X的HPMC的70 %乙醇溶液制成軟材，將軟材經(jīng)擠出機篩 板(孔徑0.8 mm)擠出，條狀顆粒置滾圓機內(nèi)滾圓，丸芯于50 。C干燥5 h，篩分 18-24目藥芯，制得含主藥速釋丸芯。45分鐘平均累積溶出率99%。堿性層碳酸鈉10% (w/v)，加水至100%，包衣工藝同實施例l。包衣增重 25%;遲滯層處方 w/v (%)聚丙烯酸樹脂m (EudragitSlOO) 8 癸二酸二丁酯 1 甘油 0.2 滑石粉 1.5加95%乙醇至100%，包衣工藝同實施例1，包衣增重200%。所得脈沖小丸 釋放曲線見附錄圖3:遲滯約4小時，然后在2.5小時內(nèi)釋放完全。 實施例4含主藥速釋丸芯處方-淀粉蔗糖空白丸芯 500g 富馬酸美托洛爾 100g 95%乙醇 lkg包衣工藝同實施例l。得含主藥速釋丸芯。45分鐘平均累積溶出率92%。 堿性層醋酸鈉10% (w/v)，加水至100%，包衣工藝同實施例1。包衣增重 28%，得含堿性層丸芯。遲滯層處方 w/v (%)聚丙烯酸樹脂ni (EudragitS100) 7 檸檬酸三乙酯 1.8 滑石粉 1 硬脂酸鎂 0.5加95%乙醇至100%，包衣工藝同實施例1，包衣增重240%。所得脈沖小丸 釋放曲線見附錄圖3:遲滯約4小時，然后在2.5小時內(nèi)釋放完全。
權(quán)利要求
1. 一種美托洛爾鹽類口服脈沖微丸制劑，其特征在于該制劑為多層包衣制劑，基本結(jié)構(gòu)由內(nèi)到外分別為含有主藥的速釋丸芯、堿性層和遲滯層。
2. 如權(quán)利要求1所述的美托洛爾鹽類口服脈沖微丸制劑，其中的速釋丸芯為含有20 100mg美托洛爾鹽類的空白丸芯或與藥用輔料混合制備的丸芯，其1小 時內(nèi)主藥釋放達卯％以上。
3. 如權(quán)利要求l-2所述的美托洛爾鹽類口服脈沖微丸制劑，其中所述的鹽類 為酒石酸、富馬酸或琥珀酸美托洛爾。
4. 如權(quán)利要求1所述的美托洛爾鹽類口服脈沖微丸制劑，其中的堿性層為藥 用水溶性有機或無機堿性輔料。
5. 如權(quán)利要求1或4所述的美托洛爾鹽類口服脈沖微丸制劑，其中的堿性層 為藥用水溶性有機或無機堿性輔料，重量為含主藥速釋丸芯重量的10~30%。
6. 如權(quán)利要求l所述的美托洛爾鹽類口服脈沖微丸制劑，其特征在于遲滯層 含有聚丙烯酸樹脂III。
7. 如權(quán)利要求1或7所述的美托洛爾鹽類口服脈沖微丸制劑，其特征在于遲 滯層含有聚丙烯酸樹脂ni，遲滯層增重為含主藥速釋丸芯的100 240%。
8. 如權(quán)利要求1或7所述的口服美托洛爾鹽類口服脈沖微丸制劑，其特征在 于遲滯層含有聚丙烯酸樹脂m，遲滯層增重為含主藥速釋丸芯的160 210%。
9. 如權(quán)利要求1或7-9所述的美托洛爾鹽類口服脈沖微丸制劑，其特征在于 遲滯層還含有抗粘劑和增塑劑；其中增塑劑包括檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、 鄰苯二甲酸二丁酯、甘油三乙酸酯、蓖麻油，甘油，丙二醇一種或幾種混合物； 抗粘劑包括滑石粉、硬脂酸鎂、微粉硅膠、單硬脂酸甘油酯一種或幾種混合物。
10. 如權(quán)利要求IO所述的美托洛爾鹽類口服脈沖微丸制劑，其特征在于遲滯層 組分為含有重量份數(shù)比60 80份聚丙烯酸樹脂m， 1 10份抗粘劑和0 10份增塑劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了美托洛爾鹽類口服脈沖微丸制劑的組成及其制備方法，該制劑為多層包衣微丸制劑，基本結(jié)構(gòu)由內(nèi)到外分別為含20～100mg主藥速釋丸芯、堿性層、遲滯層。其中的遲滯層含有聚丙烯酸樹脂Ⅲ，其增重為速釋丸芯的100～240％，堿性層為藥用無機堿性輔料，重量為速釋丸芯重量的10～30％。本發(fā)明的脈沖微丸給藥后，經(jīng)3～4小時時滯后開始迅速釋藥至完全，達到一次脈沖釋放的效果，可有效的防止患者在清晨覺醒以及醒來之后的幾小時內(nèi)因血壓和心率升高而觸發(fā)的高血壓、心絞痛等疾病。
文檔編號A61K47/12GK101269056SQ200710056948
公開日2008年9月24日 申請日期2007年3月19日 優(yōu)先權(quán)日2007年3月19日
發(fā)明者歡 劉, 衡 劉, 王春龍, 錢云賢, 滔 馬 申請人:天津藥物研究院