專(zhuān)利名稱：：一種含有龜板的治療皮肌炎的中藥組合物及其制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種含有龜板的治療皮肌炎的中藥組合物及其制劑，屬于中草藥制劑
技術(shù)領(lǐng)域：
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背景技術(shù)：
：皮肌炎(dermatomyositis，DM)是一種主要累及到橫紋肌，以淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)為主的非化膿性炎性肌病，屬自身免疫性結(jié)締組織病之一，本病病程長(zhǎng)，致殘率高，難以根治，西醫(yī)主要應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療。中醫(yī)將本病歸為"痿證"更符合本病的特征性癥狀和主要病變機(jī)制。皮肌炎病機(jī)主要為脾腎虧虛，氣血生化無(wú)源，正虛不能御邪，風(fēng)寒濕熱蘊(yùn)阻肌膚之絡(luò)，進(jìn)而影響肝腎脾，致臟腑陰絡(luò)瘀滯，氣血失和，肢體肌膚筋脈失養(yǎng)。本病外邪以濕為主，濕性黏滯，易阻遏氣機(jī)，濕滯氣郁，肌肉皮膚經(jīng)絡(luò)閉阻不通，其表現(xiàn)形式可有不同，濕或兼熱，或濕熱蘊(yùn)毒，或寒濕入里化熱；內(nèi)虛首責(zé)于脾腎，以陰虛多見(jiàn)，或?yàn)橄忍旆A賦不足，陰液素虧，或勞欲過(guò)度，陰耗精損，或外感濕熱，耗氣傷陰。病程日久，陰損及陽(yáng)，又可見(jiàn)到脾腎陽(yáng)虛證候；無(wú)論外邪內(nèi)侵，還是營(yíng)陰虛澀，無(wú)論病初邪熱濕毒犯絡(luò)，還是久病入絡(luò)，脈絡(luò)為病是皮肌炎的一個(gè)基本病理機(jī)制，也是造成本病反復(fù)發(fā)作，遷延難愈的主要因素。皮肌炎的臨床表現(xiàn)肌肉無(wú)力，多累及四肢，可累及頸部及延髓肌無(wú)力，甚至嚴(yán)重者可出現(xiàn)呼吸肌肉無(wú)力；可伴皮膚腫脹，或紅疹或紅斑；部分病人肌肉疼痛。晚期可出現(xiàn)肢體肌肉萎縮，腱反射消失，嚴(yán)重者可造成肺纖維化或呼吸肌麻痹死亡。肝腎陰虧，營(yíng)絡(luò)虛滯型皮肌炎，臨床表現(xiàn)為起病緩慢，病程久延，斑色浮紅，肌痛隱隱，肉痿乏力，可伴消瘦，頭暈?zāi)垦?，腰膝酸軟，咽干口渴，舌紅少苔，脈細(xì)數(shù)。原因?yàn)闊岫净?，傷陰耗液，或素體肝腎陰虛，筋肉失養(yǎng)，故見(jiàn)肉痿乏力、消瘦、頭暈?zāi)垦?、腰膝酸軟、咽干口渴等癥狀，陰虛阻絡(luò)，可見(jiàn)肌痛隱隱；虛熱熏蒸肌膚，肌膚之絡(luò)受傷，故見(jiàn)斑疹浮紅；舌紅少苔，脈細(xì)數(shù)均為肝腎陰虛、津傷火旺之象。目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)多應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、免疫球蛋白、免疫抑制劑及多種維生素治療，其中糖皮質(zhì)激素應(yīng)用最廣泛，價(jià)格低廉。但糖皮質(zhì)激素作用缺乏特異性，長(zhǎng)期使用，對(duì)人體產(chǎn)生各種不良反應(yīng)；免疫球蛋白、免疫抑制劑則價(jià)格昂貴，不適宜長(zhǎng)期使用。傳統(tǒng)中醫(yī)藥治療皮肌炎也各有不同，治則不一。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了一種含有龜板的治療皮肌炎的中藥組合物及其制劑。皮肌炎的脈絡(luò)病變共同的病機(jī)為絡(luò)脈的氣血或精液痹阻不通，所以通絡(luò)是總的治療原則。本發(fā)明中藥組合物中，生地、墨旱蓮、女貞子、山茱萸、枸杞子滋陰補(bǔ)腎，潤(rùn)絡(luò)通絡(luò)；鱉甲伍龜板滋陰潛陽(yáng)退熱，入絡(luò)搜邪；青蒿芳香清熱透絡(luò)，引邪外出；僵蠶、.地龍、丹皮清熱通絡(luò)。本發(fā)明提供一種含有龜板的治療皮肌炎的中藥組合物，其特征在于是由如下重量份比例的原料藥制成的生地6-30龜板9-30鱉甲9-20墨旱蓮9-20女貞子9-20青蒿6-15山茱萸12-20寄生15-30枸杞子12-30丹皮9-15地龍9-15僵蠶9-15優(yōu)選地，本發(fā)明中藥組合物，是由如下重量份比例的原料藥制成的生地10-25龜板12-25鱉甲10-17.5墨旱蓮10-20女貞子10-20青蒿7.5-12山茱萸15-20寄生15-25枸杞子15-25丹皮9-15地龍9-15僵蠶9-15更優(yōu)選地，本發(fā)明中藥組合物是由如下重量份比例的原料藥制成的生地12龜板14鱉甲11墨旱蓮11女貞子11青蒿8山茱萸14寄生18枸杞子16丹皮10地龍10僵蠶10或由如下重量份比例的原料藥制成的生地28龜板28鱉甲19墨旱蓮19女貞子19青蒿24山茱萸19寄生29枸杞子29丹皮14地龍14僵蠶14或由如下重量份比例的原料藥制成的生地7龜板10鱉甲9墨旱蓮9女貞子9青蒿6山茱萸12寄生15枸杞子12丹皮9地龍9僵蠶9或由如下重量份比例的原料藥制成的生地21龜板22鱉甲16墨旱蓮16女貞子16青蒿11山茱萸17寄生24枸杞子23丹皮12地龍12僵蠶12本發(fā)明中藥組合物的制劑劑型為湯劑、散劑、膠囊劑、片劑、丸劑或口服液。本發(fā)明中藥組合物的劑型采用常規(guī)的制備方法制備，例如，范碧亭《中藥藥劑學(xué)》(上?？茖W(xué)出版社1997年12月第1版)記載的制備工藝，制成藥劑學(xué)可接受的常規(guī)劑型。本發(fā)明的應(yīng)用中，所述中藥組合物為湯劑、散劑、膠囊劑、片劑、丸劑、口服液制劑中的一種，為使上述劑型能夠?qū)崿F(xiàn)，需在制備這些劑型時(shí)加入藥學(xué)可接受的輔料，例如填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、助懸劑、粘合劑、甜味劑、矯味劑、防腐劑、基質(zhì)等。填充劑包括淀粉、預(yù)膠化淀粉、乳糖、甘露醇、甲殼素、微晶纖維素、蔗糖等；崩解劑包括淀粉、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯垸酮、低取代羥丙纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉等；潤(rùn)滑劑包括硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉、滑石粉、二氧化硅等；助懸劑包括聚乙烯吡咯垸酮、微晶纖維素、蔗糖、瓊脂、羥丙基甲基纖維素等；粘合劑包括，淀粉漿、聚乙烯吡咯垸酮、羥丙基甲基纖維素等；甜味劑包括糖精鈉、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等；矯味劑包括甜味劑及各種香精；防腐劑包括尼泊金類(lèi)、苯甲酸、苯甲酸鈉、山梨酸及其鹽類(lèi)、苯扎溴銨、醋酸氯乙定、桉葉油等；基質(zhì)包括PEG6000，PEG4000，蟲(chóng)蠟等。為使上述劑型能夠?qū)崿F(xiàn)中藥藥劑學(xué)，需在制備這些劑型時(shí)加入藥學(xué)可接受的其它輔料(范碧亭《中藥藥劑學(xué)》，上海科學(xué)出版社1997年12月第1版中各劑型記載的輔料)。優(yōu)選的，本發(fā)明中藥組合物治療的皮肌炎為肝腎陰虧，營(yíng)絡(luò)虛滯型皮肌炎。本方因補(bǔ)益肝腎，滋陰通絡(luò)，故治療肝腎陰虧，營(yíng)絡(luò)虛滯型皮肌炎，效果尤佳。為證實(shí)本發(fā)明藥物臨床療效，使用按照實(shí)施例l所述的方法制備的湯劑(以下稱本發(fā)明藥物)進(jìn)行了如下臨床觀察一、臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)參照Bohan等1975年提出的標(biāo)準(zhǔn)制定1、主要標(biāo)準(zhǔn)a、典型的皮膚病變(眼瞼紫紅皮疹)，末梢血管擴(kuò)張和手指伸側(cè)鱗性紅斑或四肢軀干紅斑。b、肌力降低，肌壓痛和硬結(jié)，動(dòng)作遲緩及四肢近位明顯肌萎縮。c、肌活檢見(jiàn)到炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、水腫，肌纖維透明性變或空泡壞死，肌纖維粗細(xì)不一，間質(zhì)纖維化，肌纖維再生現(xiàn)象等。d、血清酶GOT、GPT、LDH、醛縮酶等超過(guò)正常值5%。e、肌電圖顯示肌炎之存在(應(yīng)用皮質(zhì)激素或解痙劑等則能影響陽(yáng)性結(jié)果)。2、次要標(biāo)準(zhǔn)a、鈣沉著。b、吞咽困難。3、診斷判定主要標(biāo)準(zhǔn)5項(xiàng)中具備3項(xiàng)，或主要標(biāo)準(zhǔn)2項(xiàng)加次要標(biāo)準(zhǔn)2項(xiàng)，即診斷為皮肌炎(皮膚癥狀不多時(shí)為多發(fā)性肌炎)。主要標(biāo)準(zhǔn)只有l(wèi)和(或)2項(xiàng)時(shí)，則具備主要標(biāo)準(zhǔn)2項(xiàng)或主要標(biāo)準(zhǔn)1項(xiàng)加次要標(biāo)準(zhǔn)2項(xiàng)即診斷為皮肌炎。異型伴有惡性腫瘤的多發(fā)性肌炎或皮肌炎。除外原因明確的炎癥性肌肉疾患或皮肌炎。4、中醫(yī)癥候診斷標(biāo)準(zhǔn)肝腎陰虧，營(yíng)絡(luò)虛滯主癥(1)肢體肌肉萎縮無(wú)力，(2)皮膚腫脹或紅斑(3)肢節(jié)煩痛次癥(1)舌質(zhì)紅，少苔，(2)脈細(xì)數(shù)，(3)頭暈?zāi)垦；蜓ニ彳?4)五心煩熱以上主癥兩項(xiàng)或以上加次癥兩項(xiàng)或以上診斷為本型。二、資料與方法1、一般資料該研究在河北以嶺醫(yī)院進(jìn)行，所有病例符合上述西醫(yī)判定標(biāo)準(zhǔn)。年齡大于65歲和伴發(fā)嚴(yán)重心、肝、腎等器官損害者(住院患者治療過(guò)程中發(fā)生者除外)未列入本次研究。本發(fā)明藥物組95例，均為住院患者；其中男性21例，女性74例；年齡1661歲，平均42歲；病程小于等于1年者8例，13年者31例，47年者41例，大于等于8年者15例，其中48例符合肝腎陰虧，營(yíng)絡(luò)虛滯的中醫(yī)癥候診斷標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)照組37例，也均為住院患者；其中男性9例，女性28例；年齡1560歲，平均41歲；病程小于等于l年者3例，13年者14例，47年者17例，大于等于8年者3例，其中16例符合中醫(yī)肝腎陰虧，營(yíng)絡(luò)虛滯型的中醫(yī)癥候診斷標(biāo)準(zhǔn)。治療前兩組患者在性別、年齡、病程、病情嚴(yán)重度等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2、治療方法2.1本發(fā)明藥物組服用本發(fā)明藥物，每日600毫升，分早晚兩次溫服。糖皮質(zhì)激素治療強(qiáng)的松0.8-1.5毫克沃/公斤。將其中符合肝腎陰虧，營(yíng)絡(luò)虛滯中醫(yī)癥候診斷標(biāo)準(zhǔn)的分為S1亞組，其余不符合肝腎陰虧，營(yíng)絡(luò)虛滯的中醫(yī)癥候診斷標(biāo)準(zhǔn)的分為S2亞組，上述兩個(gè)亞型均采用相同的治療措施。2.2對(duì)照組青蒿鱉甲湯(青蒿6克，鱉甲15克，細(xì)生地12克，知母6克，丹皮9克，鱉甲加清水l升先煎，煮煎煮至沸半小時(shí)后加入其他原料藥繼續(xù)煎煮，武火煎煮至沸，繼續(xù)文火煎煮半小時(shí)，濾過(guò)，取汁300毫升。再加水500毫升，重復(fù)煎煮一次，濾過(guò)，取汁300毫升，合并兩次煎煮的藥汁，混勻，共計(jì)600毫升，分早晚兩次溫服。)與糖皮質(zhì)激素治療，用量同上。3、療程療程為3個(gè)月。4、觀察指標(biāo)皮疹消退情況、肌力、肌酸磷酸激酶。同時(shí)觀察不良反應(yīng)、復(fù)發(fā)率與激素的順利撤減情況。肌力分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)參照英國(guó)醫(yī)學(xué)研究會(huì)的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。5、療效判定標(biāo)準(zhǔn)參照1995年衛(wèi)生部頒布的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(皮肌炎)》制定。臨床痊愈標(biāo)準(zhǔn)皮疹完全消退，肌肉肌力恢復(fù)正常，心肌酶恢復(fù)正常。臨床顯效標(biāo)準(zhǔn)皮疹大部分消退，肌肉肌力增長(zhǎng)2-3級(jí)，心肌酶中2項(xiàng)或以上測(cè)定值下降超過(guò)50%。臨床有效標(biāo)準(zhǔn)皮疹部分消退，肌肉肌力增加l-2級(jí)，心肌酶有2項(xiàng)或以上下降25-50%。臨床無(wú)效標(biāo)準(zhǔn)皮疹無(wú)減少，肌力增加不足l級(jí)，心肌酶下降均不足25%。6、統(tǒng)計(jì)方法兩組療效比較采用秩和檢驗(yàn)，總有效率比較采用卡方檢驗(yàn)。采用SPSS10.0統(tǒng)計(jì)軟件，PO.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩個(gè)亞組療效比較也采用秩和檢驗(yàn)，P〈0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；三、結(jié)果1、本發(fā)明藥物治療組和對(duì)照組療效比較表l兩組臨床療效分析(例數(shù)，％)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>兩組總體療效比較采用秩和檢驗(yàn)，p=0.014，故本發(fā)明藥物組與對(duì)照組在總體療效上有顯著差別，本發(fā)明藥物的療效顯著優(yōu)于對(duì)照組；兩組總有效率比較采用卡方檢驗(yàn)，p=0.024，故本發(fā)明藥物組于對(duì)照組在總有效率上有顯著差異，本發(fā)明藥物組的有效率顯著高于對(duì)照組。2、不同中醫(yī)證型療效比較表2不同中醫(yī)證型療效分析(例數(shù)，％)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>兩組總體療效比較采用秩和檢驗(yàn)，p=0.034，故S1組與S2組在總體療效上有顯著差別，本發(fā)明藥物對(duì)于肝腎陰虧，營(yíng)絡(luò)虛滯型皮肌炎的療效顯著優(yōu)于肝腎陰虧，營(yíng)絡(luò)虛滯型皮肌炎。四、結(jié)論本發(fā)明中藥組合物可有效治療皮肌炎，治療肝腎陰虧，營(yíng)絡(luò)虛滯型皮肌炎，效果尤佳。具體實(shí)施例方式下面結(jié)合本發(fā)明藥物湯劑、散劑、膠囊劑、片劑、丸劑、口服液的制備的實(shí)例，說(shuō)明本發(fā)明的具體實(shí)施方式。實(shí)施例l:生地21克龜板22克鱉甲16克墨旱蓮16克女貞子16克青蒿ll克山茱萸17克寄生24克枸杞子23克丹皮12克地龍12克僵蠶12克制備方法龜板和鱉甲加清水l升先煎，煮煎煮至沸半小時(shí)后加入其他原料藥繼續(xù)煎煮，武火煎煮至沸，繼續(xù)文火煎煮半小時(shí)，濾過(guò)，取汁300毫升。再加水500毫升，重復(fù)煎煮一次，濾過(guò)，取汁300毫升，合并兩次煎煮的藥汁，混勻，共計(jì)600毫升，即得湯劑，分早晚兩次溫服。實(shí)施例2:生地12克龜板14克鱉甲ll克墨旱蓮ll克女貞子ll克青蒿8克山茱萸14克寄生18克枸杞子16克丹皮10克地龍10克僵蠶10克制備方法按常規(guī)制劑方法共研細(xì)沫，制成散劑。實(shí)施例3:生地28克龜板28克鱉甲19克墨旱蓮19克女貞子19克青蒿24克山茱萸19克寄生29克枸杞子29克丹皮14克地龍14克僵蠶14克制備方法按常規(guī)制劑方法制成膠囊劑。實(shí)施例4:生地7克龜板10克鱉甲9克墨旱蓮9克女貞子9克青蒿6克山茱萸12克寄生15克枸杞子12克丹皮9克地龍9克僵蠶9克制備方法按常規(guī)制劑方法制成片劑。實(shí)施例5:生地16克龜板18克鱉甲13克墨旱蓮13克女貞子13克青蒿10克山茱萸15克寄生21克枸杞子20克丹皮ll克地龍ll克僵蠶ll克制備方法按常規(guī)制劑方法制成丸劑。實(shí)施例6:生地25克龜板25克鱉甲17克墨旱蓮17克女貞子17克青蒿13克山茱萸18克寄生27克枸杞子26克丹皮13克地龍13克僵蠶13克制備方法按常規(guī)制劑方法制成口服液。權(quán)利要求1.一種含有龜板的治療皮肌炎的中藥組合物，其特征在于是由如下重量份比例的原料藥制成的生地6-30龜板9-30鱉甲9-20墨旱蓮9-20女貞子9-20青蒿6-15山茱萸12-20寄生15-30枸杞子12-30丹皮9-15地龍9-15僵蠶9-15。2、根據(jù)權(quán)利要求l所述的治療皮肌炎的中藥組合物，其特征在于是由如下重量份比例的原料藥制成的生地10-25龜板12-25鱉甲10-17.5墨旱蓮10-20女貞子10-20青蒿7.5-12山茱萸15-20寄生15-25枸杞子15-25丹皮9-15地龍9-15僵蠶9-15。3、根據(jù)權(quán)利要求l所述的治療皮肌炎的中藥組合物，其特征在于是由如下重量份比例的原料藥制成的生地21龜板22鱉甲16墨旱蓮16女貞子16青蒿11山茱萸17寄生24枸杞子23丹皮12地龍12僵蠶12。4、根據(jù)權(quán)利要求l所述的治療皮肌炎的中藥組合物，其特征在于是由如下重量份比例的原料藥制成的生地12龜板14鱉甲11墨旱蓮11女貞子11青蒿8山茱萸14寄生18枸杞子16丹皮10地龍10僵蠶10。5、根據(jù)權(quán)利要求l所述的治療皮肌炎的中藥組合物，其特征在于是由如下重量份比例的原料藥制成的生地28龜板28鱉甲19墨旱蓮19女貞子19青蒿24山茱萸19寄生29枸杞子29丹皮14地龍14僵蠶14。6、根據(jù)權(quán)利要求l所述的治療皮肌炎的中藥組合物，其特征在于是由如下重量份比例的原料藥制成的生地7龜板10鱉甲9墨旱蓮9女貞子9青蒿6山茱萸12寄生15枸杞子12丹皮9地龍9僵蠶9。7、根據(jù)權(quán)利要求l-6任一所述的中藥組合物，其特征在于該中藥組合物的制劑劑型為湯劑、散劑、膠囊劑、片劑、丸劑或口服液。8、如權(quán)利要求7所述的各種制劑，其特征在于含有一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。9、根據(jù)權(quán)利要求l-6任一所述的皮肌炎，其特征在于該皮肌炎為肝腎陰虧，營(yíng)絡(luò)虛滯型皮肌炎。全文摘要本發(fā)明提供了一種含有龜板的治療皮肌炎的中藥組合物及其制劑。傳統(tǒng)中醫(yī)絡(luò)病理論將皮肌炎歸為“痿證”，病機(jī)主要為脾腎虧虛，氣血生化無(wú)源，正虛不能御邪，風(fēng)寒濕熱蘊(yùn)阻肌膚之絡(luò)，進(jìn)而影響肝腎脾，致臟腑陰絡(luò)瘀滯，氣血失和，肢體肌膚筋脈失養(yǎng)。本發(fā)明中藥組合物運(yùn)用中醫(yī)絡(luò)病理論，針對(duì)皮肌炎肝腎陰虧，營(yíng)絡(luò)虛滯，辨證施治，選用生地、龜板、鱉甲、墨旱蓮、女貞子、青蒿、山茱萸、寄生、枸杞、丹皮、地龍、僵蠶，補(bǔ)益肝腎，滋陰通絡(luò)，臨床研究顯示，本發(fā)明中藥組合物可有效治療皮肌炎。文檔編號(hào)A61K36/815GK101385810SQ20071014541公開(kāi)日2009年3月18日申請(qǐng)日期2007年9月11日優(yōu)先權(quán)日2007年9月11日發(fā)明者李云鵬,攏秦,陸春玲申請(qǐng)人:河北以嶺醫(yī)藥研究院有限公司