專(zhuān)利名稱(chēng)：：用于無(wú)水注射的壓縮微粒的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種由壓縮微粒制成的植入劑和制備所述壓縮微粒的方法。本發(fā)明還涉及將這類(lèi)壓縮微粒施用于受試者的方法。
背景技術(shù)：
：在藥物的施用和疾病的診斷中，期望(如果不是必需)在活的有機(jī)體中，尤其是哺乳動(dòng)物中，在延長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)進(jìn)行一種或多種物質(zhì)的控釋。然而，通過(guò)常規(guī)施用方法，例如口服或直接注射藥物是不可能長(zhǎng)期控釋的。這些施用方法導(dǎo)致藥物立即釋放進(jìn)入體內(nèi)后血藥水平隨時(shí)間下降，而不是提供長(zhǎng)期受控的藥物濃度。這種藥物立即釋放后血藥水平隨時(shí)間下降的施用方法通常不是最理想的。通常，當(dāng)血藥水平可以以所需的恒定水平維持較長(zhǎng)時(shí)間時(shí)，疾病的治療才較為有效。此外，藥物立即進(jìn)入體內(nèi)可能會(huì)產(chǎn)生藥物濃度超出活性中心接受藥物的容量，也可能超出活的有機(jī)體的代謝和排泄機(jī)制的容量的情況。如果藥物水平持續(xù)升高，組織和/或器官可遭受到有害影響。在長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)連續(xù)控制藥物的釋放在臨床上還具有顯著的優(yōu)點(diǎn)。例如，當(dāng)藥物治療必需持續(xù)長(zhǎng)時(shí)間時(shí)，口服施用或直接注射均有需要重復(fù)施用的麻煩。此外，如果治療需要重復(fù)施用，受試者可能會(huì)忘記或者有意不服用藥物。如果藥物可在長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)以連續(xù)、控釋的方式施用，就可以不需要重復(fù)施用。為在長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)獲得所需的血藥水平，已開(kāi)發(fā)了各種植入劑，當(dāng)施用于受試者時(shí)，植入劑提供藥物的連續(xù)、受控、長(zhǎng)時(shí)間的釋放。這些制劑包括的劑型有例如攝入的、注射的、陰道和子宮插入的、經(jīng)皮施用的劑型和皮下才直入劑。植入劑包含活性物質(zhì)或藥物與控制藥物釋放的聚合物遞送系統(tǒng)的組合。解而從基質(zhì)中釋放出來(lái)。通常的聚合物遞送系統(tǒng)是生物相容的、生物降解的聚合物基質(zhì)。但該聚合物基質(zhì)并不總是可生物降解的。當(dāng)使用非生物降解的植入劑時(shí)，在藥物釋放后，必需用外科手術(shù)除去植入劑。已經(jīng)開(kāi)發(fā)了許多控釋藥物的基質(zhì)材料，包括例如由下列物質(zhì)制成的聚合物基質(zhì)材料水凝膠、明膠、纖維素、有機(jī)聚硅氧烷橡膠、聚氨酯、蠟、聚乙烯醇、聚乙醇酸和聚乳酸。聚合物基質(zhì)經(jīng)常是乳酸和乙醇酸的共聚物("PLGA"，聚乳酸乙醇酸)。通過(guò)PLGA基質(zhì)的水解破壞，藥物從該基質(zhì)中釋放出來(lái)。隨著聚合物基質(zhì)破壞，藥物被釋放進(jìn)入周?chē)捏w液。藥物釋放的速率受到多種可變因素的影響，它們包括例如，聚合物基質(zhì)的選擇、基質(zhì)中藥物的濃度、植入劑的大小和形狀、制備植入劑的方法、植入劑的表面積和孔徑。微粒是一種緩釋制劑的實(shí)例，其中將藥物連同聚合物釋放體系施用。微粒是被物理捕集在聚合物基質(zhì)中的藥物細(xì)顆粒。微?？赏ㄟ^(guò)各種方法制備，例如記載于歐洲專(zhuān)利No.52510中的相分離法；或者記載于Okada等的美國(guó)專(zhuān)利No.4652441中制備油包水乳液的方法。通常，顆粒大小為0.5-400(im。微?？砂谧⑸鋭⒖诜苿?粉末、顆粒、膠嚢、片劑等)、鼻制劑、栓劑(如直腸的、陰道的)等。通過(guò)聚合物基質(zhì)的降解，以受控方式釋放藥物。通常，微粒大多通過(guò)注射施用。微粒注射制劑可通過(guò)將微粒懸浮在適宜的流體(fluid)中來(lái)制備，但是，懸浮微粒存在著微粒經(jīng)常趨于絮凝或凝結(jié)在一起的問(wèn)題。因此，制備注射懸浮劑必需適當(dāng)?shù)睾托⌒牡剡M(jìn)行，可為非常冗長(zhǎng)的過(guò)程。此外，當(dāng)將微粒懸浮劑吸入注射器時(shí)，經(jīng)常損失物料。通過(guò)注射施用微粒的另一個(gè)缺點(diǎn)是，這種施用與藥物在短時(shí)間內(nèi)的"突然崩解"或立即釋放，隨后是較緩慢的較均勻的釋放相關(guān)。突然崩解可防止微粒的高核心負(fù)載量(coreloading)(微粒內(nèi)活性成分的濃度)，因?yàn)橥蝗槐澜怆S著核心負(fù)載量的增加而增強(qiáng)。因此，為注射確定量的藥物，必須注射具有低核心負(fù)載量的大量物料，故需要大量的懸浮液。皮下植入劑是另一種緩釋制劑的實(shí)例，其中將藥物連同聚合物釋放體系施用。皮下植入劑是包含被物理捕集在聚合物基質(zhì)中的藥物的固體。這種固體較微粒大得多，并采用常規(guī)植入器件通過(guò)外科手術(shù)或皮下注射植入患者的皮膚下。該植入劑可具有各種形狀，包括膜、棒、纖維、中空柱、密封管等。通過(guò)如下方法制備皮下植入劑首先形成藥物與聚合物基質(zhì)的混合物，然后通過(guò)將所得的混合物注射成型、壓縮成型或擠出而形成所需結(jié)構(gòu)形狀的植入劑以生產(chǎn)固體的、均勻的、整體植入劑。通過(guò)如下方法形成藥物和聚合物基質(zhì)的混合物將藥物與粉末形式的干燥聚合物材料混合或者形成藥物和聚合物的溶液或者漿狀物，然后除去溶劑。但是，皮下植入劑經(jīng)常不能提供藥物連續(xù)、均勻的釋》文，并且可能出現(xiàn)施用后的"突然崩解，，或"死期"。"死期，，是釋放基本上沒(méi)有活性的成分的階段。另一種連續(xù)釋放活性物質(zhì)的植入裝置是滲透型迷你泵。但滲透型迷你泵是昂貴的并且需要手術(shù)植入和去除?，F(xiàn)有技術(shù)公開(kāi)了多種延遲釋放聚合物/藥物制劑，包括下列這些Yolles的美國(guó)專(zhuān)利No.3887699公開(kāi)了一種分配藥物的物品(article)，該物品是通過(guò)將藥物分散在可形成固態(tài)的生物可降解聚合物材料中制得的。當(dāng)藥物從聚合物的內(nèi)部遷移或擠出到表面時(shí)和/或當(dāng)聚合物降解時(shí)，藥物釋放出來(lái)。Sidman的美國(guó)專(zhuān)利No.4351337公開(kāi)了一種生物相容的、生物可降解植入劑器件，其形成為這樣的結(jié)構(gòu)其中聚a-氨基酸中物理地包含待遞送的藥物或其它可釋放物質(zhì)。Shalati等的美國(guó)專(zhuān)利No.4761289描述了一種用作植入劑的緩釋小丸的制備方法。所述小丸包含水不溶性聚合物和水?dāng)U散性固體，其是通過(guò)如下方法制備的形成一種混合物，其中包含水?dāng)U散性固體在非水溶劑和水不溶性聚合物的溶液中的分散體；從該混合物中去除非水溶劑以基本上干燥該混合物；粉碎基本上干燥的混合物以形成基本上干燥的顆粒；并在壓力下使多個(gè)基本上干燥的顆粒形成小丸。該方法提供一種均質(zhì)的植入劑。隨著體液逐漸滲入丸劑，擴(kuò)散性溶劑發(fā)生擴(kuò)散。Friedman等的美國(guó)專(zhuān)利No.5023082公開(kāi)了一種緩釋組合物，該組合物適于植入牙周縫隙用于治療牙周疾病。Williams等的美國(guó)專(zhuān)利No.5342622公開(kāi)了皮下施用的獸藥植入劑，該植入劑用于連續(xù)釋放肽或蛋白質(zhì)。該植入劑包括包封在聚合物涂覆層(coating)中的肽或蛋白質(zhì)和賦形劑，所述涂覆層是透過(guò)性的、可溶脹的，并且在正常生理pH下在植入劑的使用期內(nèi)不破裂、不溶解，也不降解。Setterstrom等的美國(guó)專(zhuān)利No.5470311公開(kāi)了分配微嚢的藥物組合物的裝置。該裝置產(chǎn)生霧化氣流，將包含在小瓶中的粉末化微球以氣流形式噴霧或推進(jìn)到被治療的區(qū)域。Kitchell等的美國(guó)專(zhuān)利No.5486362公開(kāi)了一種治療藥物依賴(lài)性個(gè)體的方法和用于治療藥物依賴(lài)性的藥物遞送體系。該方法包括在持續(xù)至少一天的時(shí)間內(nèi)以受控的緩釋方式施用治療水平的藥物替代物。該藥物遞送體系使用物理限制性調(diào)節(jié)體系("PCMS")以包含藥物替代物。PCMS可以是一種生物可降解聚合物。生物可降解聚合物和藥物替代物的制劑可適于皮下或肌內(nèi)注射，并包括聚合物/藥物替代物的微粒、微嚢和長(zhǎng)條的棒。Okada等的美國(guó)專(zhuān)利Nos.4652441、4917893、5476663和5631021描述了一種延長(zhǎng)釋放的微嚢和制備該微嚢的方法。Yamamoto等的美國(guó)專(zhuān)利Nos.4728721和4849228描述了一種在生產(chǎn)藥物制劑中用作賦形劑的生物降解高分子量聚合物，制備該聚合物的方法和由該聚合物制備的微嚢。Yamamoto等的美國(guó)專(zhuān)利Nos.4954298和5330767描述了一種用于注射的包含水溶性藥物的緩釋微囊和制備該微囊的方法。Okada等的美國(guó)專(zhuān)利Nos.5480656和5643607描述了一種設(shè)計(jì)用于在至少兩個(gè)月的時(shí)間內(nèi)零級(jí)釋放生理活性肽的微嚢。Kim等的美國(guó)專(zhuān)利No.5744163描述了一種動(dòng)物生長(zhǎng)激素的緩釋制劑和用于制備該制劑的方法。該方法包括用常規(guī)制片方法使激素與賦形劑的混合物形成片劑，然后用聚合物膜包覆所述片劑。Kamei等的美國(guó)專(zhuān)利Nos.5575987和5716640描述了一種包含生物活性物質(zhì)的緩釋微嚢，該微嚢適于在施用后立即開(kāi)始在長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)以恒定速率釋放生物活性物質(zhì)，而沒(méi)有開(kāi)始的突然崩解；以及制備這種緩釋微嚢的方法。J.D.Meyer等在JournalofPharmaceuticalSciences,vol.67,no.9,1998年9月上題為"Preparationand/"份raCharacterizationofGentamycin-ImpregnatedBiodegradableBeadsSuitableforTreatmentofOsteomyelitis"的文章中描述了包含6.7°/。慶大霉素的可植入小珠，它們?cè)谑中g(shù)的縫合處排成一排并在術(shù)后植入傷口部位。這些小珠是通過(guò)壓縮直徑為約lnm的干燥省i粒而形成的。通過(guò)如下方法形成^:粒首先用稱(chēng)為的疏水離子配對(duì)(HIP)的方法將藥物分子溶解于適當(dāng)?shù)娜軇┲?，然后使用被稱(chēng)之為使用壓縮抗溶劑的沉淀(PCA)的方法形成微球。這種小珠顯示與基質(zhì)受控?cái)U(kuò)散相一致的藥物釋放。A.Kader等在DrugDevelopmentandIndustrialPharmacy,25(2),141-151,1999上的題為"FormulationFactorsAffectingDrugReleasefromPoly(Lactic)Acid(PLA)MicrocapsuleTablets"中描述了壓縮微粒的片劑用于經(jīng)口攝入和口服藥物遞送。壓縮得到的片劑是完整的片劑或者是在胃腸道中崩解的片劑。片劑的崩解是受到壓縮壓力和添加的賦形劑的影響。然而，還需要有改進(jìn)的植入劑和改進(jìn)的方法用于以連續(xù)、受控的方式長(zhǎng)期施用藥物和其它物質(zhì)。本發(fā)明提供了這種植入劑和方法。發(fā)明概述本發(fā)明涉及用于在受試者中控釋藥物的藥物植入劑。所述藥物植入劑包含分散在生物可降解聚合物中的一種或多種藥物的微粒，其中所述微粒充分結(jié)合以保持植入劑的預(yù)定形狀而又不完全熔合(fiising)聚合物，并且其中植入劑在施用后經(jīng)過(guò)一段時(shí)間崩解為獨(dú)立的微粒。藥物的量為微粒的約0.5-95%(w/w)。藥物的量?jī)?yōu)選為微粒的約5-75%0/\\0。生物可降解聚合物可以是乳酸、乙醇酸的聚合物、聚乙二醇、聚原酸酯、聚己內(nèi)酯或者它們的共聚物。藥物植入劑還可進(jìn)一步包含一種或多種添加劑。添加劑可以是生物可降解聚合物、甘露糖醇、右旋糖、肌醇、山梨醇、葡萄糖、乳糖、蔗糖、氯化鈉、氯化鈣、氨基酸、氯化鎂、檸檬酸、乙酸、蘋(píng)果酸、磷酸、葡糖醛酸、葡糖酸、聚山梨醇酯、乙酸鈉、檸檬酸鈉、磷酸鈉、硬脂酸鋅、硬脂酸鋁、硬脂酸鎂、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羧曱基纖維素、曱基纖維素、淀粉或者其混合物。藥物植入劑可以具有直徑為約0.5-5mm、長(zhǎng)度為約0.5-10cm的圓柱體形狀。優(yōu)選直徑為約l-3mm、長(zhǎng)度為約l-5cm。本發(fā)明還涉及通過(guò)將藥物植入劑施用于受試者在受試者中控釋藥物的方法，所述植入劑包含分散在生物可降解聚合物中的一種或多種藥物的微粒，其中所述微粒充分結(jié)合以保持植入劑的預(yù)定形狀而不使聚合物完全熔合，并且其中植入劑在施用后經(jīng)過(guò)一段時(shí)間崩解為獨(dú)立的微粒。所述植入劑可經(jīng)肌內(nèi)或皮下施用，并且可通過(guò)手術(shù)或使用植入裝置施用。植入裝置可預(yù)先填充植入劑。本發(fā)明還涉及制備用于在受試者中控釋藥物的藥物植入劑的方法。所述方法的一個(gè)實(shí)施方式包括以下步驟將分散在生物可降解聚合物中的一種或多種藥物的微粒置于被容器限定的成形區(qū)中，該容器具有頂部和底部，其中頂部具有允許將該微粒和流體(fluid)引入該成形區(qū)的開(kāi)口，底部被封蓋覆蓋，該封蓋阻止所述微粒和流體離開(kāi)該成形區(qū)，但允許氣體和液體離開(kāi)該成形區(qū)(thelowerendiscoveredwithasealthatpreventsthemicroparticlesandfluidfromexitingtheformingzonebutallowsgasesandfluidstoexittheformingzone);將流體加入該成形區(qū)的頂部，其量是以均勻地包覆顆粒，從而增加微粒的粘附；對(duì)成形區(qū)的頂部施加壓力來(lái)壓縮微粒，并將微粒充分結(jié)合，以使它們維持該成形區(qū)的形狀而不使聚合物完全熔合；從該成形區(qū)中移出植入劑形狀的壓縮微粒；并干燥該壓縮的微粒以提供藥物植入劑，將該植入劑施用于受試者后經(jīng)過(guò)一段時(shí)間其崩解為獨(dú)立的微粒。該方法也可包括^:成形區(qū)底部適于接受真空，并在加入流體后，將真空施加于成形區(qū)的底部以用該流體均勻地包覆微粒。該真空可產(chǎn)生約2-50英寸泉斗主的減壓(reducedpressure)。所述方法的第二個(gè)實(shí)施方案包括以下步驟將分散于生物可降解聚合物中的一種或多種藥物的微粒與流體組合以形成濕顆粒；將該濕顆粒置于由容器限定的成形區(qū)中，該容器具有頂部和底部，其中頂部允許將濕顆粒引入該成形區(qū)域中，而底部阻止該微粒離開(kāi)該成形區(qū)，但允許氣體和液體離開(kāi)該成形區(qū)；將壓力施加于該成形區(qū)頂部以壓縮微粒，并將微粒充分結(jié)合，以使它們維持該成形區(qū)的形狀而不使聚合物完全熔合；從該成形區(qū)中移出植入劑形狀的壓縮微粒；并干燥該壓縮的微粒以提供藥物植入劑，將該植入劑施用于受試者后經(jīng)過(guò)一段時(shí)間，其崩解為獨(dú)立的微粒。施加的壓力約1kg/cm2-1000kg/cm2之間。壓力施加約1秒至10分鐘。成形區(qū)的頂部適于接受活塞，并使用該活塞施加壓力。微粒可與一種或多種添加劑組合以形成混合物，然后將該混合物置入成形區(qū)。類(lèi)似地，也可在將該濕顆粒置入成形區(qū)前將其與一種或多種添加劑組合。該添加劑可以是生物可降解聚合物、甘露糖醇、右旋糖、肌醇、山梨醇、葡萄糖、乳糖、蔗糖、氯化鈉、氯化鈣、氨基酸、氯化鎂、檸檬酸、乙酸、蘋(píng)果酸、磷酸、葡糖醛酸、葡糖酸、聚山梨醇酯、乙酸鈉、檸檬酸鈉、磷酸鈉、硬脂酸鋅、硬脂酸鋁、硬脂酸鎂、一堿價(jià)鈉鹽、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羧曱基纖維素、曱基纖維素、淀粉或者其混合物。當(dāng)存在添加劑時(shí)，其以植入劑的約0.05%(w/w)-75°/。(w/w)的量存在。流體以微粒重量的約20%(v/w)-200Q/q(v/w)的量加入。該流體可以是水、乙醇、曱醇或庚烷中的一種或多種。也可將溶質(zhì)加到該一種或多種流體中。該溶質(zhì)可以是甘露醇、鹽、聚乙二醇、酸、堿或其混合物。壓縮的微粒可在約15。C-4(TC的溫度下干燥。壓縮的微?？稍跍p壓下或在干燥劑的存在下干燥。具體地，本發(fā)明包括如下方面1)一種用于控釋藥物的藥物植入劑，所述藥物植入劑包含分散在生物可降解聚合物中的一種或多種藥物的微粒，其中所述微粒充分結(jié)合以保持植入劑的預(yù)定形狀而不使聚合物完全熔合，以便施用于受試者，并且其中植入劑在施用后經(jīng)過(guò)一段時(shí)間崩解為獨(dú)立的微粒。2)l)的藥物植入劑，其中藥物的量為微粒的約0.5-95%(w/w)。3)l)的藥物植入劑，其中藥物的量為微粒的約5-75%(w/w)。4)1)的藥物植入劑，其中生物可降解聚合物選自乳酸、乙醇酸、聚乙二醇的聚合物、聚原酸酯、聚己內(nèi)酯和它們的共聚物。5)1)的植入劑，還包含一種或多種添加劑。6)5)的藥物植入劑，其中一種或多種添加劑選自下組生物可降解聚合物、甘露糖醇、右旋糖、肌醇、山梨醇、葡萄糖、乳糖、蔗糖、氯化鈉、氯化鈣、氨基酸、氯化鎂、檸檬酸、乙酸、蘋(píng)果酸、磷酸、葡糖酪酸、葡糖酸、聚山梨醇酯、乙酸鈉、檸檬酸鈉、磷酸鈉、硬脂酸鋅、硬脂酸鋁、硬脂酸鎂、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羧曱基纖維素、曱基纖維素、淀粉和其混合物。7)1)的藥物植入劑，其中的藥物植入劑是直徑為約0.5-5mm、長(zhǎng)度為約0.5-10cm的圓牙主體。8)7)的藥物植入劑，其中植入劑的直徑為約1-3mm,長(zhǎng)度為約1-5cm。9)一種在受試者中控釋藥物的方法，其包括給受試者施用藥物植入劑，所述植入劑包含分散在生物可降解聚合物中的一種或多種藥物的微粒，其中中植入劑在施用后經(jīng)過(guò)一段時(shí)間崩解為獨(dú)立的微粒。10)9)的方法，其中的植入劑是經(jīng)肌內(nèi)或皮下施用的。11)IO)的方法，其中的植入劑是通過(guò)手術(shù)或使用植入裝置施用的。12)11)的方法，其中的植入裝置預(yù)先填充植入劑。13)—種制備用于在受試者中控釋藥物的藥物植入劑的方法，該方法包括以下步驟將分散在生物可降解聚合物中的一種或多種藥物的微粒置于被容器限制的成形區(qū)中，該容器具有頂部和底部，其中頂部具有允許微粒和流體導(dǎo)入該成形區(qū)的開(kāi)口，底部被封蓋覆蓋，該封蓋阻止微粒和該流體離開(kāi)該成形區(qū)，但允許氣體和液體離開(kāi)該成形區(qū)；將流體以足以均勻包覆微粒的量加到該成形區(qū)的頂部，以增加微粒粘著力；對(duì)成形區(qū)的頂部施加壓力來(lái)壓縮微粒，使^i粒充分結(jié)合，以使它們保持該成形區(qū)的形狀而不使聚合物完全熔合；從該成形區(qū)中取出植入劑形狀的壓縮微粒；以及干燥該壓縮的微粒以提供藥物植入劑，將該藥物植入劑施用于受試者后經(jīng)過(guò)一段時(shí)間，該藥物植入劑崩解為獨(dú)立的微粒。14)13)的方法，其中所述成形區(qū)的底部適于接受真空，并且還包括為了用所述流體均句包覆^L粒，將流體加入后，對(duì)成形區(qū)的底部施加真空的步驟。15)13)的方法，其中所述真空產(chǎn)生約2-50英寸汞柱的減壓。16)13)的方法，還包括將微粒與一種或多種添加劑組合以形成混合物，然后將該混合物置入所述成形區(qū)。17)16)的方法，其中添加劑選自下組生物可降解聚合物、甘露糖醇、右旋糖、肌醇、山梨醇、葡萄糖、乳糖、蔗糖、氯化鈉、氯化鈣、氨基酸、氯化鎂、檸檬酸、乙酸、蘋(píng)果酸、磷酸、葡糖醛酸、葡糖酸、聚山梨醇酯、乙酸鈉、檸檬酸鈉、磷酸鈉、硬脂酸鋅、硬脂酸鋁、硬脂酸鎂、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羧曱基纖維素、曱基纖維素、淀粉和其混合物。18)16)的方法，其中所述添加劑以植入劑的約0.05。/。(w/w)-75。/。(w/w)的量存在。19)13)的方法，其中將所述流體以孩吏粒重量的約20%(v/w)-200%(v/w)的量加入。20)13)的方法，其中所述的流體是選自下組的一種或多種流體水、乙醇、曱醇和庚烷。21)13)的方法，還包括將溶質(zhì)加到一種或多種流體中。22)21)的方法，其中所述的溶質(zhì)可選自下組甘露糖醇、鹽、聚乙二醇、酸、》咸、和其混合物。23)13)的方法，其中所述的壓縮;欽粒在約15。C-40。C的溫度下干燥。24)23)的方法，還包括在減壓的條件下干燥壓縮微粒。25)23)的方法，還包括在干燥劑的存在下干燥壓縮微粒。26)13)的方法，其中的壓力為約1kg/cm2-1000kg/cn^并且施加約1秒至IO分鐘。27)13)的方法，其中所述成形區(qū)的頂部適于接受活塞，并使用該活塞施加壓力。28)—種制備用于在受試者中控釋藥物的藥物植入劑的方法，包括以下步驟將分散于生物可降解聚合物中的一種或多種藥物的微粒與流體組合以形成濕顆粒；將該濕顆粒置于由容器限定的成形區(qū)中，該容器具有頂部和底部，其中頂部允許濕顆粒導(dǎo)入該成形區(qū)內(nèi)，底部阻止該孩么粒離開(kāi)該成形區(qū)外但允許氣體和液體離開(kāi)該成形區(qū)；對(duì)該成形區(qū)頂部施加壓力以壓縮微粒，使微粒充分結(jié)合，以使它們保持該成形區(qū)的形狀而不使聚合物完全熔合；從該成形區(qū)中取出植入劑形狀的壓縮微粒；和干燥該壓縮的微粒以提供藥物植入劑，將該藥物植入劑施用于受試者后經(jīng)過(guò)一段時(shí)間，該藥物植入劑崩解為獨(dú)立的微粒。29)28)的方法，還包括將濕顆粒與一種或多種添加劑組合，然后將該濕顆粒置于成形區(qū)中。30)29)的方法，其中所述添加劑選自下組生物可降解聚合物、甘露糖醇、右旋糖、肌醇、山梨醇、葡萄糖、乳糖、蔗糖、氯化鈉、氯化鈣、氨基酸、氯化鎂、擰檬酸、乙酸、蘋(píng)果酸、磷酸、葡糖醛酸、葡糖酸、聚山梨醇酯、乙酸鈉、檸檬酸鈉、磷酸鈉、硬脂酸鋅、硬脂酸鋁、硬脂酸鎂、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羧曱基纖維素、甲基纖維素、淀粉、及其混合物。31)29)的方法，其中所述添加劑以植入劑的約0.05。/。(w/w)-75。/。(w/w)的量存在。32)28)的方法，其中所述流體以微粒重量的約20。/。(v/w)-200。/。(v/w)的量加入。33)28)的方法，其中所述的流體是選自下組的一種或多種流體水、乙醇、曱醇和庚烷。34)28)的方法，還包括將溶質(zhì)加到一種或多種流體中。35)34)的方法，其中的溶質(zhì)選自甘露糖醇、鹽、聚乙二醇、酸、堿、及其混合物。36)28)的方法，其中的壓力為約1kg/cm2-1000kg/cm2并且施加約1秒至IO分鐘。37)28)的方法，其中將所述的壓縮微粒在約15°C-4(TC的溫度下干燥。38)37)的方法，還包括在減壓的條件下干燥壓縮孩W立。39)37)的方法，還包括在干燥劑的存在下干燥壓縮微粒。40)28)的方法，其中所述成形區(qū)的頂部適于接受活塞，并使用該活塞施力口壓力。附圖的簡(jiǎn)要說(shuō)明圖la和圖lb是描述整體植入劑和本發(fā)明的植入劑在注入皮下后的不同行為的示意圖；圖2是制備本發(fā)明植入劑的方法的示意圖；圖4是制備本發(fā)明植入劑的方法的示意圖；圖5是制備本發(fā)明植入劑的方法的示意圖；圖6圖示描述微粒大小如何影響本發(fā)明植入劑的崩解速率；圖7圖示描述添加到本發(fā)明植入劑中的氯化鈉如何影響植入劑的崩解；圖8圖示說(shuō)明添加到本發(fā)明植入劑中的聚乙二醇或硬脂酸鋅如何影響植入劑的崩解；圖9圖示說(shuō)明將NaCl添加到圖5描述的本發(fā)明方法制備的植入劑中如何影響植入劑的崩解。優(yōu)選實(shí)施方案的詳述本發(fā)明涉及可注射的植入劑形式的緩釋制劑。該植入劑由壓縮的微粒組成，在施用于受試者后以受控方式長(zhǎng)時(shí)間連續(xù)地釋放藥物。本發(fā)明還涉及通過(guò)給受試者施用由壓縮微粒組成的才直入劑，將藥物以受控方式長(zhǎng)期施用于受試者的方法。本發(fā)明還涉及制備壓縮微粒的植入劑的方法。本發(fā)明的植入劑由在壓力下壓縮在一起的微粒組成。因此制成植入劑的微粒不是可以自由流動(dòng)的，而是充分結(jié)合的以使植入劑可維持預(yù)定的形狀。但是，壓縮的微粒仍保持為獨(dú)立的顆粒，而不是熔合在一起。因此，本發(fā)明的植入劑不同于通過(guò)注模、壓?；驍D出(導(dǎo)致聚合物熔化并熔合形成單一的整體結(jié)構(gòu))而形成的常規(guī)植入劑。微粒是指含有藥物的顆粒，所述藥物被物理地捕集在聚合物基質(zhì)中的，所述顆粒具有小于約1000微米的粒度。所述微?？梢允俏⑶颉⑽盎蛭㈩w粒。微球是指其中藥物均勻地溶于或捕集于基質(zhì)骨架中的球形微粒。微嚢是指其中藥物被聚合物膜包嚢的球形微粒。微顆粒是指其中活性成分均勻地溶于或捕集于基質(zhì)骨架中的不規(guī)則形狀的微粒。微粒的大小為約1微米-1000微米，優(yōu)選為約10微米-500微米，更優(yōu)選約50微米-250微米。術(shù)語(yǔ)藥物是指包括產(chǎn)生某種生物學(xué)反應(yīng)的所有物質(zhì)。該術(shù)語(yǔ)藥物包括用于任何哺乳動(dòng)物的藥物，所述任何哺乳動(dòng)物包括但不限于人、家養(yǎng)動(dòng)物、野生動(dòng)物和為了它們的肉或其它產(chǎn)品而飼養(yǎng)的動(dòng)物，例如農(nóng)場(chǎng)動(dòng)物和牛。術(shù)語(yǔ)藥物包括但不限于下列種類(lèi)的藥物治療性藥物、預(yù)防性藥物和診斷用藥物?？蓳饺刖酆衔锘|(zhì)中的藥物的實(shí)例包括但不限于麻醉類(lèi)疼痛緩解劑；金鹽；皮質(zhì)類(lèi)固醇；激素；抗瘧藥；吲"朱書(shū)于生物；用于治療關(guān)節(jié)炎的藥物；抗生素，包括四環(huán)素、青霉素、鏈霉素和金霉素；驅(qū)蟲(chóng)(deworming)和瘟熱病的藥物，例如用于家養(yǎng)寵物和牛的那些，其實(shí)例為吩蓉。秦；含硫藥物，例如磺胺異噁唑(sulfisoxazole);抗肺瘤藥；成癮控制劑，例如酒精成癮控制劑和煙草成瘊控制劑；成癮性藥物拮抗劑，如美沙酮；體重控制藥物；曱狀腺調(diào)節(jié)藥物；鎮(zhèn)痛藥；用于幫助受孕和避孕的激素調(diào)節(jié)藥物；苯丙胺；抗高血壓藥；抗炎劑；鎮(zhèn)咳藥；鎮(zhèn)靜藥；肌肉松弛藥；抗癲癇劑；抗抑郁藥；抗心律失常藥；血管擴(kuò)張劑；利尿性抗高血壓藥；抗糖尿病藥；抗凝劑；抗結(jié)核藥；用于治療精神病的藥物；激素；和肽。上面列表并非是全面的，而僅僅是眾多可摻入微粒中的藥物的代表性實(shí)例。藥物優(yōu)選是肽。分散在聚合物基質(zhì)中的藥物的量取決于多種因素，包括，例如具體的藥物、待實(shí)現(xiàn)的功能、需要釋放藥物的時(shí)間長(zhǎng)短、待施用的藥物的量和植入劑大小。通常，藥物的核心負(fù)載量，即藥物在微粒中的濃度，為約0.5-95%(w/w),優(yōu)選為約5%-75%(w/w)，更優(yōu)選為約10%-60%(w/w)。聚合物基質(zhì)是生物降解的生物相容性聚合物。術(shù)語(yǔ)生物降解是指在體內(nèi)質(zhì)。術(shù)語(yǔ)生物相容是指在活的組織中不產(chǎn)生毒性、損傷性或免疫反應(yīng)的任何材料。生物降解的聚合物的實(shí)例包括但不限于脂族聚合物(例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚檸檬酸和聚蘋(píng)果酸)、聚-a-氰基丙烯酸酯、聚-(3-羥基丁酸、聚亞烷基草酸酯(如聚三亞曱基草酸酯和聚四亞曱基草酸酯)、聚原酸酯、聚原碳酸酯和其它聚碳酸酯(如聚碳酸亞乙基酯和聚碳酸亞乙基-亞丙基酯)、聚氨基酸(如聚-"節(jié)基-L-谷氨酸、聚-L-丙氨酸、聚f曱基-L-谷氨酸)、聚苯乙烯、聚丙烯酸、聚曱基丙烯酸、丙烯酸-曱基丙烯酸共聚物、聚酰胺(尼龍)、聚對(duì)苯二曱酸乙二酯(tetron)、聚氨基酸、硅聚合物、葡聚糖硬脂酸酯、乙基纖維素、乙?；w維素、硝化纖維素、聚氨酯、基于馬來(lái)酸酐的共聚物、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇和聚丙烯酰胺。聚合物可以是均聚物或者兩種或多種單體的共聚物，或者聚合物的混合物，它們也可以是鹽形式的。優(yōu)選的聚合物是乳酸、乙醇酸的聚合物、聚乙二醇、聚原酸酯、聚己內(nèi)酯和它們的共聚物。除了壓縮的微粒外，植入劑還可包含一種或多種添加劑，例如生物降解的聚合物、甘露糖醇、右旋糖、肌醇、山梨醇、葡萄糖、乳糖、蔗糖、氯化鈉、氯化鈣、氨基酸、氯化鎂、檸檬酸、乙酸、蘋(píng)果酸、磷酸、葡糖醛酸、葡糖酸、聚山梨醇酯、乙酸鈉、檸檬酸鈉、磷酸鈉、硬脂酸鋅、硬脂酸鋁、硬脂酸鎂、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羧曱基纖維素、曱基纖維素、淀粉等或者其混合物。由于這些其它物質(zhì)的酸性或堿性性質(zhì)、疏水性、親水性和其溶脹或潤(rùn)滑能力，它們?cè)黾踊驕p慢了植入劑的崩解。植入劑可以是任何形狀的，包括但不限于膜、球、纖維、小丸或圓柱體形。植入劑優(yōu)選是圓柱體形的。圓柱體的大小可以是直徑為約0.5-5mm、長(zhǎng)度為約0.5-10cm,優(yōu)選直徑為約1-3mm、長(zhǎng)度為約1-5cm。本發(fā)明還涉及將微粒施用于受試者的方法。該方法包括經(jīng)肌內(nèi)或皮下將由壓縮的微粒制成的植入劑作為微粒施用?？赏ㄟ^(guò)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的任何方法施用壓縮微粒的植入劑，包括手術(shù)植入或使用植入裝置。植入裝置是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的，無(wú)需在此討論。優(yōu)選地，使用帶有可伸縮的針頭的注射器施用壓縮微粒的植入劑。在更優(yōu)選的方案中，帶有可伸縮的針頭的注射器預(yù)填充有植入劑。本發(fā)明的植入劑不同于常規(guī)的皮下植入劑，即常規(guī)的皮下植入劑在皮下施用后仍保持為單一的整體植入劑。相比之下，本發(fā)明的植入劑不是整體植入劑，而是壓縮在一起的獨(dú)立顆粒，將其植入皮下后崩解為獨(dú)立的微粒。圖la和圖lb描繪了常規(guī)的整體植入劑與本發(fā)明的植入劑的行為差異。圖la顯示了注射前(1)和在皮膚(3)下注射后(2)的常規(guī)整體植入劑。圖lb顯示了注射前(4)和在皮膚(3)下注射后(5)的本發(fā)明植入劑。按照本發(fā)明方法將微粒即作為壓縮微粒的植入劑施用，避免了與將它們作為懸浮劑施用有關(guān)的困難。本發(fā)明的方法是一步注射法，無(wú)需懸浮液，因此避免了制備懸浮劑所需的繁冗步驟，也避免了當(dāng)懸浮劑被抽入注射器中時(shí)產(chǎn)生的微粒的機(jī)械損失。此外，將藥物作為壓縮微粒而不是懸浮劑施用能較好地控制由于某些藥物不可避免地溶于懸浮液中而產(chǎn)生的突然崩解。本發(fā)明還涉及制備壓縮微粒的植入劑的方法。圖2示意性地描述了該方法的一個(gè)實(shí)施方案。該方法包括從成形區(qū)(6)的頂部(7)填充干燥的微粒(8)。成形區(qū)(6)包括具有頂部(7)和底部(10)的容器。圖3描繪了成形區(qū)(6)的分解側(cè)視圖。成形區(qū)可以是例如具有中央空洞的圓柱體形的模具(die)(14)，所述中央空洞的直徑與成品直徑相同。模具(14)保持在支持器(15)中。支持器(15)的頂部適于接受頂蓋(16)。支持器(15)的底部適于接受底蓋(17)。頂蓋(16)具有可將微粒(8)和流體(9)引入到該模具中的孑L(18)。底蓋也具有用密封蓋(20)封閉的孔(19),該孔不能使微粒通過(guò)，但可以使流體和氣體通過(guò)。將微粒(8)加到成形區(qū)后，將含有或不含賦形劑的合適的流體(9),例如水加入成形區(qū)(6)的微粒(8)中。使流體與微粒接觸一段時(shí)間，所述時(shí)間足以使流體均勻包覆微粒表面。流體包覆微粒表面是由自然力例如重力和/或毛細(xì)管作用的結(jié)果。在用流體均勻包覆微粒后，對(duì)成形區(qū)(6)的頂部(7)施加壓力(21),以壓縮微粒。然后移除支持器的底蓋(17),在壓力(12)下排出壓縮微粒，并進(jìn)行干燥(13)。通常使流體與微粒接觸大約1秒至5分鐘，優(yōu)選大約10秒至1分鐘。在施壓前潤(rùn)濕微粒的表面可改進(jìn)壓縮微粒的粘附。不希望受到理論的限制，認(rèn)為流體潤(rùn)濕微粒的表面并與存在于微粒表面上的藥物分子相互作用而提高了微粒的粘附。在圖4描述的本發(fā)明第二個(gè)實(shí)施方案中，用密封蓋(20)封閉支持器的底蓋(17),該密封蓋可以使液體和氣體通過(guò)，但不能使微粒通過(guò)。將微粒(8)合適的流體(9)力。到成形區(qū)中并將真空(11)施加于該成形區(qū)(6)的底部(10)以產(chǎn)生減壓。減壓有助于流體均勻分散于微粒的表面。該減壓通常為約2-50英寸汞柱，優(yōu)選約10-25英寸汞柱。當(dāng)微粒被流體均勻包覆后，移除真空，并對(duì)成形區(qū)(6)的頂部(7)施加壓力以壓縮微粒。真空有助于用流體包覆微粒的表面。為確保用流體包覆微粒，在將所有的流體從成形區(qū)(6)中抽出前，移除減壓。然后，移除支持器的底蓋(17)，在壓力(12)下排出壓縮的微粒并將其干燥(13)。圖5示意地描述了所述方法的第三個(gè)實(shí)施方案。該方法包括用微粒(8)填充成形區(qū)(6)的頂部(7)。但是也可將微粒(8)作為濕顆粒加到成形區(qū)(6)中。通過(guò)將微粒(8)與流體組合來(lái)制備濕顆粒。用密封蓋(20)封閉底蓋(17)的孔(19),該孔不能使微粒通過(guò)，但可以使液體和氣體通過(guò)。將濕顆粒加到成形區(qū)后，對(duì)成形區(qū)(6)的頂部(7)施加壓力(21)以壓縮微粒。然后移除支持器的底蓋(17),在壓力(12)下排出壓縮的微粒并將其干燥(13)。密封蓋能防止微粒離開(kāi)成形區(qū)，尤其是當(dāng)對(duì)成形區(qū)(6)的頂部(7)施加壓力以壓縮微粒時(shí)。密封蓋可以是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員容易得知的任何類(lèi)型的濾器介質(zhì)。通常，該密封蓋是濾紙。用于濾器介質(zhì)的其它材料包括，但不限于醋酸纖維素和尼龍。通常將濾器介質(zhì)支持在金屬燒結(jié)物或篩網(wǎng)上，例如用于防止當(dāng)對(duì)成形區(qū)(6)的頂部(7)施加壓力時(shí)濾器介質(zhì)的^C裂。微?？梢允巧虡I(yè)上可得到的微粒或者可以為制造本發(fā)明的植入劑目的而特別制備。微?？赏ㄟ^(guò)任何常規(guī)的方法制備。這些方法是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的，無(wú)需在此討i侖。在將所述微粒置入成形區(qū)前，還可將微粒與其它的添加劑混合。例如，可將微粒與下列添加劑混合生物可降解聚合物、甘露糖醇、右旋糖、肌醇、山梨醇、葡萄糖、乳糖、蔗糖、氯化鈉、氯化鈣、氨基酸、氯化鎂、檸檬酸、乙酸、蘋(píng)果酸、磷酸、葡糖醛酸、葡糖酸、聚山梨醇酯、乙酸鈉、檸檬酸鈉、磷酸鈉、硬脂酸鋅、硬脂酸鋁、硬脂酸鎂、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羧曱基纖維素、曱基纖維素、淀粉等或者其混合物。當(dāng)存在添加劑時(shí)，以植入劑的約0.05-75%(w/w),優(yōu)選為植入劑的0.5-50。/。(w/w)的量存在。力口入的流體體積可為微粒的約20%-200%(v/w)，優(yōu)選為約25%-100%(v/w),更優(yōu)選為約30%-70%(v/w)。在所有這些實(shí)施方案中，待加入微粒的流體的體積很容易通過(guò)將增量的流體混合加入到已知重量的干燥微粒中來(lái)確定。將流體以小增量連續(xù)加入直至形成不含任何過(guò)量的自由流動(dòng)的流體的濕顆?；蚝隣钗?。流體可以是揮發(fā)性的聚合物的任何非溶劑或者非溶劑的混合物。流體可以是例如水、乙醇、曱醇、庚烷、或其混合物。流體也可以是溶于所述溶劑中的一種或多種化合物的溶液。例如，該溶液可以是下列物質(zhì)的水溶液甘露糖醇、鹽(如氯化鈉)、聚乙二醇、酸、堿等。優(yōu)選的流體是水。對(duì)成形區(qū)(6)的頂部(7)施加的壓力可以是約1kg/cm2-1,000kg/cm2,優(yōu)選約10kg/cm2-500kg/cm2。壓力施加約1秒至10分鐘，優(yōu)選為約10秒至5分鐘。可通過(guò)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的任何手段施加壓力(21)。在一個(gè)實(shí)施方案中，頂蓋(16)中的孔(18)適于接受活塞并使用該活塞壓縮微粒。壓縮的微粒從成形區(qū)中排出后，將其千燥以提供植入劑?？蓪嚎s的微粒在約0。C-8(TC，優(yōu)選在約15°C-40°C,最優(yōu)選在約20°C-30°C的溫度干燥?？蓪嚎s的微粒在大氣壓力或減壓下干燥。此外，可將壓縮微粒在干燥劑，如五氧化磷(P20s)的存在下進(jìn)行干燥。干燥的時(shí)間可從約1小時(shí)變化至約1周。通過(guò)在制備方法中改變不同參數(shù)，可控制施用后藥物隨時(shí)間釋放的速率。例如，可通過(guò)改變核心負(fù)載量、壓縮壓力、粒徑或通過(guò)在才直入劑中包含添加劑來(lái)改變藥物的釋放速率。添加劑包括但不限于疏水性、親水性、溶脹性和增溶性添加劑，例如上面描述的那些。例如，本發(fā)明的方法控制如何將微粒壓縮在一起的過(guò)程。因此，可控制17植入劑在皮下崩解為微粒的單獨(dú)顆粒的速度。類(lèi)似地，各種的添加劑可影響植入劑崩解的速率?？刂茐嚎s物崩解的速度就控制了由于突然崩解引起的活性物質(zhì)的釋放。例如，如果使用較高的壓縮壓力，將得到較緊密的植入劑，植入劑將較慢崩解并將顯示出較少的突然崩解。高的核心負(fù)載量與高的突然崩解有關(guān)，因此減少突然崩解的優(yōu)勢(shì)在于可以施用具有高的藥物核心負(fù)載量的微粒。事實(shí)上，本發(fā)明允許施用核心負(fù)載量過(guò)量25%，甚至過(guò)量50%的微粒。通過(guò)控制突然崩解，本發(fā)明的植入劑可使大量的藥物以較小的體積施用。因此，本發(fā)明的方法是一種用于制備可以精確控制藥物釋放速率的植入劑的方法。實(shí)施例通過(guò)參考下列詳細(xì)描述本發(fā)明的藥物植入劑的實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明。這些實(shí)施例是代表性的，它們不應(yīng)被認(rèn)為是以任何方式限制本發(fā)明的范圍。除非另有說(shuō)明，藥物植入劑均按照?qǐng)D2示意性描述的方法制備。植入劑是由包含肽Teverelix的微粒制成。通過(guò)在研磨后擠出獲得微粒。每個(gè)微粒含有25%的Teverelix。將40毫克微粒置于圖3所示的成形區(qū)中，并將20水加到該成形區(qū)中。使用5英寸汞柱的減壓以用水均勻包覆微粒。得到的藥物才直入劑長(zhǎng)度為1.2cm,直徑為約0.2cm。將藥物植入劑在37°C置于水或林格氏溶液(Ringersolution)中，用分光光度法在227nm測(cè)定釋放的Teverelix的量作為時(shí)間的函數(shù)。通過(guò)比較從植入劑釋放Teverelix的量與從不壓縮的微粒(對(duì)照)釋放的Teverelix的量，來(lái)評(píng)價(jià)植入劑的崩解時(shí)間。Teverelix的快速釋放表明藥物植入劑的快速崩解。粒徑對(duì)Teverelix的體外釋放的影響圖6比較了Teverelix從具有不同粒徑的壓縮微粒中的釋放。在37。C在水中測(cè)定釋放速率。A線顯示Teverelix從粒徑大于250pm的壓縮微粒的釋放。B線顯示Teverelix從粒徑為150-250|am的壓縮微粒的釋放。C線和D線表示Teverelix從對(duì)照微粒的釋放，該對(duì)照微粒是粒徑分別為大于250和150-250|Lim的非壓縮微粒。圖6顯示顆粒。相反，150-250pm的較小粒徑的藥物植入劑崩解較快，即4.5小時(shí)后基本上完全崩解。因此，本發(fā)明的藥物植入劑的崩解速率可通過(guò)改變微粒大小而變化。添加劑對(duì)Teverelix的體外釋放的影響圖7比較了Teverelix從包含和不包含添加劑氯化鈉的壓縮微粒的釋放。在37。C,在林格氏溶液中測(cè)定釋放速率。將氯化鈉以1%(重量)的量加到藥物植入劑中。圖7顯示氯化鈉的加入加快了藥物植入劑的崩解速率。圖8比較了Teverelix從包含和不包含添加劑聚乙二醇(PEG)和硬脂酸鋅的壓縮微粒的釋放。將PEG和硬脂酸鋅分別以1%(重量)的量加到藥物植入劑中。圖8顯示PEG或硬脂酸鋅的加入抑制了藥物才直入劑的崩解速率。因此，可通過(guò)向本發(fā)明的藥物植入劑中摻入各種添加劑來(lái)提高或降低植入劑的崩解速率。圖9還比較了Teverelix從包含和不包含添加劑氯化鈉的壓縮微粒的釋放。在37。C下在林格氏溶液中測(cè)定釋放速率。但用于產(chǎn)生圖9中的數(shù)據(jù)的微粒是按照?qǐng)D5中示意性描述的方法制備的。為制備微粒，將15mg微粒與5mg水混組合以制成濕顆粒，所述微粒各含有25%(重量)的Teverelix。將該濕顆粒置于如圖3所示的成形區(qū)中并施加30kg/cn^壓力10秒。所得的藥物植入劑長(zhǎng)度為約0.5cm，直徑為約0.2cm。將氯化鈉以5%的量加到該藥物植入劑中。圖9再次顯示氯化鈉的加入加快了藥物植入劑的崩解速率。本文中描述的和要求保護(hù)的本發(fā)明不限于通過(guò)本文中具體實(shí)施方案所公開(kāi)的范圍，因?yàn)檫@些實(shí)施方案意欲舉例說(shuō)明本發(fā)明的幾個(gè)方面。任何等同的實(shí)施方案意欲在本發(fā)明的范圍內(nèi)。實(shí)際上，對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言，除了本文顯示的和描述的那些方案以外，顯然可從前述說(shuō)明進(jìn)行本發(fā)明的各種變化。這些變化也意欲落入所附權(quán)利要求書(shū)的范圍內(nèi)。權(quán)利要求1.一種微粒，其包含生物可降解聚合物和按重量計(jì)0.5-95％的Teverelix。2.權(quán)利要求1的微粒，其按重量計(jì)包含5-75%的Teverelix。3.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的微粒，其按重量計(jì)包含10-60%的Tevsrslix。4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的微粒，其按重量計(jì)包含25%的Teverelix。5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的微粒，其中所述微粒是微球、微嚢或微顆粒。6.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的微粒，其中所述微粒粒度為1^im-1000|imD7.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的微粒，其中所述微粒粒度為10^im-500pm。8.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的孩i粒，其中所述微粒粒度為50pm-250pm。9.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的微粒，其中所述生物可降解聚合物選自脂族聚合物、聚-a-氰基丙烯酸酯、聚-P-羥基丁酸、聚亞烷基草酸酯、聚原酸酯、聚原碳酸酯、聚碳酸亞乙基酯、聚碳酸亞乙基-亞丙基酯、聚氨基酸、聚苯乙烯、聚丙烯酸、聚曱基丙烯酸、聚酰胺、聚對(duì)苯二甲酸乙二酯、硅聚合物、葡聚糖硬脂酸酯、乙基纖維素、乙酰基纖維素、硝化纖維素、聚氨酯、基于馬來(lái)酸酐的共聚物、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇和聚丙烯酰胺。10.權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的微粒，其中所述生物可降解聚合物是均聚物，兩種或多種單體的共聚物，或者聚合物的混合物。11.權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的微粒，其中所述生物可降解聚合物是鹽形式的。12.權(quán)利要求l-ll中任一項(xiàng)的微粒，其中所述生物可降解聚合物選自乳酸、乙醇酸的聚合物、聚乙二醇、聚原酸酯、聚己內(nèi)酯和它們的共聚物。13.通過(guò)擠出然后磨碎來(lái)產(chǎn)生根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的微粒的方法。14.控釋的可注射的植入劑，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的微粒，其中所述微粒充分結(jié)合以保持植入劑的預(yù)定形狀而不使聚合物完全熔合，適合注射于受試者，并且其中植入劑在注射后經(jīng)過(guò)一段時(shí)間崩解為獨(dú)立的樣么粒。全文摘要本發(fā)明涉及用于無(wú)水注射的壓縮微粒，具體涉及由壓縮微粒制成的在受試者中控釋藥物的藥物植入劑以及制備和施用該植入劑的方法。所述植入劑由分散在生物可降解聚合物中的結(jié)合的藥物微粒制成。所述微粒充分結(jié)合以使植入劑保持預(yù)定形狀而不熔合在一起，從而形成單一的整體結(jié)構(gòu)?？赏ㄟ^(guò)施用所述藥物植入劑而無(wú)需懸浮流體而在受試者中控釋藥物。文檔編號(hào)A61J3/08GK101164531SQ20071014837公開(kāi)日2008年4月23日申請(qǐng)日期2001年1月24日優(yōu)先權(quán)日2000年1月27日發(fā)明者弗朗科伊斯·布蒂農(nóng)申請(qǐng)人:阿達(dá)納生物科學(xué)有限公司