專利名稱：水楊酸-類鞘氨醇堿衍生物及其用途的制作方法
水楊酸-類鞘氨醇堿衍生物及其用途
本發(fā)明涉及局部施用，特別是類鞘氨醇堿(sphingoid base)衍生物的 形式的水楊酸衍生物的局部施用。
背景技術(shù)：
主要由于水楊酸(2-羥基苯甲酸)溶解角蛋白的(keratinolytic)性質(zhì)， 其被應(yīng)用于局部用組合物中。此外，水楊酸在皮膚真菌感染的治療中被 局部使用?；瘖y品應(yīng)用包括用作抗衰老劑。
因為水楊酸易于經(jīng)皮吸收，并在尿液中緩慢排泄，因此可能發(fā)生全 身性中毒，特別是在長期施用含高濃度水楊酸的組合物后。
因此，水楊酸最好不要用于下列一種或多種情況長期、高濃度、 在身體的大面積使用，以及在發(fā)炎或破損的皮膚上使用。
然而，期望這樣的水楊酸制劑的利用，其也適用于上述情況。
目前，已發(fā)現(xiàn)使用某些水楊酸衍生物代替未修飾的化合物能在上述 情況中使用水楊酸。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明公開了通過將水楊酸的羧基經(jīng)由酰胺鍵偶聯(lián)至類鞘氨醇堿 的氨基形成的新化合物。
用于經(jīng)由酰胺鍵偶聯(lián)水楊酸的類鞘氨醇堿具有根據(jù)式1的通式結(jié)
構(gòu)(1)
a為CH2-CH2、 chk:h或c(h)oh-ch2，且
r為具有10至22個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其可任選地含有一
個或多個雙鍵和/或可任選地被一個或多個羥基取代。
優(yōu)選地，a為c(h)oh-ch2和/或r為具有12至18個碳原子的直 鏈垸基。更優(yōu)選地，a為c(h)oh-CH2和/或r為具有13個碳原子的直 鏈烷基。
任選地， 一個或多個糖基部分、或磷酸酯或硫酸酯基團可任選地連 接至伯醇羥基上。
通常，類鞘氨醇堿是神經(jīng)酰胺的重要成分。神經(jīng)酰胺形成角質(zhì)層表 皮脂質(zhì)的最大的極性脂質(zhì)類(20-40%)，且為含有與脂肪酸(羥基和非 羥基脂肪酸)以酰胺連接的類鞘氨醇堿二氫神經(jīng)鞘氨醇、神經(jīng)鞘氨醇或 植物鞘氨醇的鞘脂的結(jié)構(gòu)異源性組。神經(jīng)酰胺被認為在構(gòu)造和保持皮膚 的水不透性屏障中具有重要作用。神經(jīng)酰胺被應(yīng)用于局部用組合物中， 例如為保持和/或改善皮膚結(jié)構(gòu)和彈性。
在水楊酸-類鞘氨醇堿衍生物中，類鞘氨醇堿作為水楊酸的載體起 作用。
由于類鞘氨醇堿的結(jié)構(gòu)，水楊酸-類鞘氨醇堿衍生物會比未修飾的 水楊酸更深地滲入皮膚。這意味著通過類鞘氨醇堿載有的水楊酸會靶向 至皮膚中定位更深的部位，例如角質(zhì)層的底層、顆粒層和/或生發(fā)層 和/或棘層中的分裂活躍的表皮細胞，和/或真皮。此外，與水楊酸本身 相比，水楊酸-類鞘氨醇堿衍生物會更有效的滲入皮膚內(nèi)層。當本發(fā)明的水楊酸-類鞘氨醇堿衍生物進入角質(zhì)層時，作為通過酯 酶原位酶解的結(jié)果，可釋放出水楊酸，所述酯酶例如脂肪酶、酰胺酶如
神經(jīng)酰胺酶或蛋白酶，所有這些酶都存在于哺乳動物表皮中[見Wertz, P.H.禾口 Downing, D.T. FEBS (1990)， 268, 110-112; Hassler， D.F.和Bell, R.M. (1993) in "Ceramidases: Enzymology and metabolic roles", Adv. Lip. Research 26， pp. 49-59, Academic Press, San Diego]。原位酶解的一個非常
有利的方面是水楊酸以受控制的方式和在皮膚的耙向部位從類鞘氨醇 堿載體中釋放。
因此，所述類鞘氨醇堿可起載體的作用，也可作為偶聯(lián)至所述類鞘 氨醇堿的水楊酸的控制釋放工具起作用。控制釋放特別有利于確保顯示
非常高的生物活性的化合物的平穩(wěn)劑量，g卩最小化所述化合物過量的可能。
因此，本發(fā)明提供的優(yōu)勢是作為其結(jié)合入類鞘氨醇堿的結(jié)果，局 部用組合物中達到期望效應(yīng)所需的水楊酸濃度大大降低。因此和未修飾 的化合物的效應(yīng)相比，偶聯(lián)至類鞘氨醇堿的水楊酸的不期望的副作用不 存在或降低至相當?shù)偷乃健?br> 本發(fā)明的化合物在皮膚中發(fā)生的酶解會釋放水楊酸和類鞘氨醇堿。 類鞘氨醇堿也因它們的生物活性而著稱。例如類鞘氨醇堿通過充當表 皮細胞的生長和分化的重要生理調(diào)節(jié)劑，可對皮膚有益(Hanmm， Y.A. 和Bell, R.M., Science 1989， 243， pp. 500-507)。
本發(fā)明還提供了制備類鞘氨醇堿的水楊酸衍生物的方法，其中水楊 酸通過酰胺鍵偶聯(lián)至類鞘氨醇堿。所述水楊酸-類鞘氨醇堿衍生物能通 過本領(lǐng)域已知的許多合成方法制備。水楊酸能通過酶法或化學(xué)法偶聯(lián)至 類鞘氨醇堿?；瘜W(xué)上，可或者使用偶聯(lián)劑，如EEDQ (N-乙氧羰基-2-乙氧基-l,2-二氫喹啉)、HOBT(羥基苯并三唑)和/或碳二亞胺，將所述酸 偶聯(lián)，或者將所述酸作為活化的酸，如混合酸酐(見WO93/20038) 或酰基鹵(acid halogenide)偶聯(lián)。
任選地，所述水楊酸-類鞘氨醇堿衍生物還可通過濃堿處理以水解任何形成的二?；衔?即水解任何可能在類鞘氨醇堿的伯醇羥基 和水楊酸之間形成的酯鍵)而得到純化。
在本發(fā)明的一優(yōu)選實施方案中，水楊酸和選擇的類鞘氨醇堿通過酰 胺鍵的偶聯(lián)在HOBT和二異丙基碳二亞胺或二環(huán)己基碳二亞胺的存在 下，使用四氫呋喃作為溶劑發(fā)生。
偶聯(lián)水楊酸的類鞘氨醇堿可以是任何一種根據(jù)式(l)的類鞘氨醇堿， 包括選自神經(jīng)鞘氨醇、6-羥基鞘氨醇、植物鞘氨醇和二氫鞘氨醇的類鞘 氨醇堿，其任選地具有一個或多個連接至伯醇羥基的糖基部分、或磷酸 酯或硫酸酯基團。
在本發(fā)明的另一優(yōu)選實施方案中，偶聯(lián)水楊酸的類鞘氨醇堿為植物 鞘氨醇。植物鞘氨醇可通過四乙?；参锴拾贝?TAPS)的脫乙?；?有效獲得，TAPS又可以通過微生物發(fā)酵，特別是通過戶/c/z/fl cz/wn'發(fā) 酵大量獲得。通過Wc/n'a "/ern'發(fā)酵獲得的植物鞘氨醇具有根據(jù)式(l) 的結(jié)構(gòu)，其中A為C(H)OH-CH2i R為具有13個碳原子的直鏈垸基。
本發(fā)明的另一方面涉及本發(fā)明的水楊酸-類鞘氨醇堿衍生物在制備 用于局部使用的化妝品和/或藥物(皮膚病學(xué))組合物中的用途。
具體的化妝品和/或皮膚病學(xué)制劑包含通常的組分。
所述組合物包含能使活性成分遞送至皮膚的賦形劑。賦形劑包括 水、固體和液體。這些分為軟化劑、乳化劑、表面活性劑、增溶劑、推 進劑、溶劑、保濕劑、增稠劑和粉末。
軟化劑包括烷基高級脂肪酸、天然油類、高級脂肪醇、甘油和異丙 酯、礦物油、硅樹脂、脂肪醇酯。
乳化劑包括具有在較低和較高范圍的HLB (親水/親脂平衡)值的 化合物，S卩分別能形成油包水型乳液的化合物和能形成水包油型乳液 的化合物。典型地，如果需要油包水型乳液，乳化劑或乳化劑的混合物 的HLB值在大約1到7之間。對于水包油型乳液，所述HLB值高于大 約7。
推進劑包括丙垸、丁烷、異丁垸、二甲醚、氟氯代垸、二氧化碳、氧化亞氮。
溶劑包括乙醇、二氯甲烷、異丙醇、乙醚、DMSO、丙二醇、丁二醇。
保濕劑包括蛋白質(zhì)和蛋白水解酶、氨基酸、山梨醇、甘油、其他多 元醇。
增稠劑包括多糖、樹膠和含羧基的聚合物。 粉末包括白堊、滑石、淀粉。
所述成分的組合可占所述組合物的大約5%至大約99%。
含有本發(fā)明的化合物的組合物還可包含另外的活性成分，例如在 某種應(yīng)用中提高所述水楊酸-類鞘氨醇堿效能的成分。
含有本發(fā)明的化合物的組合物適于局部使用。存在于適于局部施用 的組合物中的水楊酸-類鞘氨醇堿衍生物的量按組合物的重量計，在從 0.0001°/。至25%，優(yōu)選從0.001%至5%，更優(yōu)選從0.005%至2%，最優(yōu) 選從0.01%至1%的范圍內(nèi)。
含有本發(fā)明的水楊酸-類鞘氨醇堿衍生物的組合物可用于要求局部 施用水楊酸的任一領(lǐng)域。例如，本發(fā)明的組合物被有益地用于過度角化 的和脫皮的皮膚病癥的治療，如銀屑病、ichtiosis、脂溢性皮炎、特 應(yīng)性皮炎、痤瘡等。
本發(fā)明的組合物還在其中水楊酸可與類鞘氨醇堿協(xié)同地起作用的
那些施用中特別有用，例如在抗菌，特別是期望抗真菌或抗炎效能的
施用中。 實施例1
N-水楊酰植物鞘氨醇的合成
在氮氣下攪拌50 g的植物鞘氨醇、25 g的水楊酸(Acros)、 430 ml 的四氫呋喃和22.5 g的l-羥基苯并三唑(Acros)的混合物。用50 ml的四 氫呋喃將所有固體沖洗進燒瓶。溫度為15-C。然后，經(jīng)14分鐘時間加 入30 ml的二異丙基碳二亞胺(Sigma)，引起溫度升高至31。C。在35。C攪拌.1.5小時后，加入25ml的水(懸浮液=> 澄清溶液)，并蒸餾混合 物直至液體溫度達到80°C (440ml餾出液)。
冷卻后，加入500 ml的乙醇，繼之以125ml的水，在1小時內(nèi)伴 隨溫和攪拌將混合物冷卻至0'C。在0'C攪拌1小時后，抽濾混合物。 用250 ml的甲醇和100 ml的水的冷的(5'C)混合物洗滌濾餅，得到270 g 的濾餅。
濾餅與450 ml的甲醇加熱至63°C 。用17.3 g的50% w/w NaOH將 pH值從3.7調(diào)節(jié)至10.7。在大約63。C (pH=10.7)攪拌1.5小時后，用 乙酸(15g)調(diào)節(jié)pH值至6.7。趁熱過濾混合物并用50ml的甲醇洗滌 殘余物。向濾液中相繼加入200 ml的甲醇和100 ml的水，伴隨攪拌冷 卻混合物，在大約27。C時開始結(jié)晶。進一步將混合物在約1小時中冷卻 至0°C。在0"C攪拌1小時后，濾出沉淀并用300 ml的甲醇和100 ml 的水的冷的混合物洗滌。濕濾餅重195g。濕濾餅在35'C干燥過夜(通 風(fēng))，并在4(TC抽真空得到54 g的N-水楊酰植物鞘氨醇。
權(quán)利要求
1. 一種化合物，其為水楊酸-類鞘氨醇堿衍生物，其中水楊酸經(jīng)由酰胺鍵偶聯(lián)至具有根據(jù)式1的通式結(jié)構(gòu)的類鞘氨醇堿其中A為CH2-CH2、CH＝CH或C(H)OH-CH2，R為具有10至22個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其可任選地含有一個或多個雙鍵和/或可任選地被一個或多個羥基取代，且任選地，一個或多個糖基部分、或磷酸酯或硫酸酯基團可連接至伯醇羥基上。
2. 權(quán)利要求1的化合物，其中A為C(H)OH-CH2。
3. 權(quán)利要求1或2的化合物，其中r為具有12至18個碳原子的 直鏈烷基，優(yōu)選具有13個碳原子的直鏈烷基。
4. 用于制備權(quán)利要求1至3中任一項的化合物的方法，其中或者 使用偶聯(lián)劑，如EEDQ (N-乙氧羰基-2-乙氧基-l,2-二氫喹啉)、HOBT (羥基苯并三唑)和/或碳二亞胺將水楊酸本身偶聯(lián)至類鞘氨醇堿，或者將水 楊酸作為活化的酸，如混合酸酐或?；u偶聯(lián)至類鞘胺醇堿。
5. 權(quán)利要求4的方法，其中使用偶聯(lián)劑，如EEDQ(N-乙氧羰基 -2-乙氧基-1,2-二氫喹啉)、HOBT (羥基苯并三唑)和/或碳二亞胺將水楊 酸偶聯(lián)至類鞘氨醇堿。
6. 權(quán)利要求5的方法，其中所述偶聯(lián)劑為HOBT和二異丙基碳二 亞胺或二環(huán)己基碳二亞胺。
7. 包含權(quán)利要求1至3中任一項的化合物的化妝品組合物。
8. 包含權(quán)利要求1至3中任一項的化合物的皮膚病學(xué)組合物。
9. 權(quán)利要求7或8的組合物，其中存在的所述水楊酸-類鞘氨醇堿 衍生物的濃度為所述組合物的重量的從0.0001%至25%、優(yōu)選從0.001% 至5%、更優(yōu)選從0.005至2%、最優(yōu)選從0.01%至1%。
10. 權(quán)利要求1至3中任一項的化合物，其用作藥物。
11. 權(quán)利要求1至3中任一項的化合物作為化妝品的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種化合物，其為水楊酸-類鞘氨醇堿衍生物，其中水楊酸經(jīng)由酰胺鍵偶聯(lián)至式(1)的類鞘氨醇堿，其中A為CH₂-CH₂、CH＝CH或C(H)OH-CH₂，R為具有10至22個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其可任選地含有一個或多個雙鍵和/或可任選地被一個或多個羥基取代，且任選地，一個或多個糖基部分、或磷酸酯或硫酸酯基團可連接至伯醇羥基上。本發(fā)明還涉及制備所述化合物的方法、包含所述化合物的化妝品組合物和皮膚病學(xué)組合物以及所述化合物作為藥物和化妝品的用途。
文檔編號A61K31/60GK101434558SQ200710168169
公開日2009年5月20日 申請日期2007年11月13日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月13日
發(fā)明者E·J·布蘭德, J·W·J·蘭伯斯, P·G·韋伯 申請人:科茲莫弗姆有限公司