專利名稱：：用作抗病毒劑的三唑苯氨基嘧啶衍生物的制作方法用作抗病毒劑的三唑苯氨基嘧啶衍生物本發(fā)明涉及用于治療或預(yù)防黃病毒感染的一系列喹唑啉衍生物。黃病毒科的病毒是小的二十面體包膜病毒，其包含正義RNA基因組。這個(gè)病毒科包括三個(gè)屬黃病毒屬、瘋病毒屬和肝炎病毒屬。很多黃病毒科病毒是重要的人類病原體。當(dāng)然，肝炎病毒屬包括丙型肝炎屬病毒。然而，迄今為止還無有效而安全地治療黃病毒感染的方法。W098/02434公開了作為蛋白酪氨酸激酶抑制劑的唾唑啉類化合物。該文獻(xiàn)中沒有特別公開任何化合物在6位引進(jìn)三唑苯胺基。現(xiàn)在令人吃驚地發(fā)現(xiàn)式(I)喹唑啉衍生物具有抑制黃病毒科病毒復(fù)制的活性，因而可有效地治療或預(yù)防黃病毒感染。本發(fā)明因此提供了式(I)喹唑啉衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽-!^代表囟素、Cw烷基、Cw卣代烷基、Cw烷氧基、Cw卣代烷氧基或結(jié)構(gòu)部分-A、-A-A，、-A-Het-A，、-A-L-A，、-A-Het-L-A，、-A+Het-A，、-A-Het-L-Het，-A，或-A-HeH-Het，-1/^-112代表氫、卣素、Cw烷基、CH烷氧基、Cw卣代烷基、d—卣代烷氧基或結(jié)構(gòu)部分-Het-A，、-Het-L-A，、-Het-L-Het，-A，或-Het-L-Het，-l/;-113代表氬或Cw烷基；其中:-每一個(gè)R4相同或不同，代表面素、C—4烷基、Cw烷氧基或C卜4卣代烷基；-R5代表氫、Cw烷基、d-4卣代烷基、CH烷氧基、Cw氨基烷基或結(jié)構(gòu)部分-Het-L-Het，-L，；-116代表氫、d"烷基、C卜4卣代烷基、d—4烷氧基、Cw氨基烷基或結(jié)構(gòu)部分-Het-L-Het，-L，、-CO-X或-L-X,其中X代』表-0R，、-NR，R"或5-10元雜芳基或雜環(huán)基，其中R，和R，，獨(dú)立地是氫或Cw烷基；-n是0、1或2;-每個(gè)A和A，相同或不同，代表苯基、5-10元雜芳基、5-10元雜環(huán)基或CH碳環(huán)基，其任選地與另一個(gè)苯基、5-10元雜芳基、5-10元雜環(huán)基或Cw碳環(huán)基稠合；-每一個(gè)Het和Het，相同或不同，代表-O-、-S-或-NR，-,其中R，是氫或"-4烷基；-每一個(gè)L相同或不同，代表Cw亞烷基；以及-每一個(gè)L，相同或不同，代表氫或Cw烷基、C]-4卣代烷基、d—羥基烷基或Cw氨基烷基，R!、R2和Re中的苯基、雜芳基、雜環(huán)基和碳環(huán)結(jié)構(gòu)部分是未取代的，或被l、2或3個(gè)相同或不同的無取代的取代基取代，所述取代基選自自素原子和Cw烷基、d-4烷氧基、d-4卣代烷基、d-4卣代烷氧基、羥基、氰基、硝基和-NR，R",其中每一個(gè)R，和R"相同或不同，代表氫或C卜4^>^o在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了如上文所定義的式(I)喹唑啉衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中-W代表鹵素、d-6烷基、CH鹵代烷基、Cw烷氧基、(V4卣代烷氧基或結(jié)構(gòu)部分-A、-A-A，、-A-Het-A，、-A-L-A，、-A-Het-L-A，、+L-Het-A,、-A-Het-L-Het,-A，或-A-Het-L-Het，-l/;-112代表氫、卣素、CV4烷基、Cw烷氧基、Cw卣代烷基、d—4囟代烷氧基或結(jié)構(gòu)部分-Het-A，、-Het-L-A，、-Het-L-Het，-A，或-Het+Het，-l/;-W代表氫或Cw烷基；200780002236.7說明書第3/63頁(yè)-每一個(gè)R4相同或不同，代表囟素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C1-4卣代烷基；_R5代表氫、d—4烷基、d-4卣代烷基、?！?烷氧基、Cw氨基烷基或結(jié)構(gòu)部分-Het-L-Het，-L，；-116代表氫、CV4烷基、d—4卣代烷基、Cw烷氧基、Cw氨基烷基或結(jié)構(gòu)部分-Het-L-Het，-L，、-C0-X或-L-X，其中X代表-0R，、-NR，R"或5-10元雜芳基或雜環(huán)基，其中R，和R，，獨(dú)立地是氫或Cw烷基；-n是0、1或2;-每一個(gè)A和A，相同或不同，代表一個(gè)苯基、5-IO元雜芳基、5-10元雜環(huán)基或CV6碳環(huán)基，其任選地與另一個(gè)苯基、5-10元雜芳基、5-10元雜環(huán)基或CH碳環(huán)基稠合；-每一個(gè)Het和Het，相同或不同，代表-O-、-S-或-NR，-，其中R，是氫或Cw烷基；-每一個(gè)L相同或不同，代表CH亞烷基；以及-每一個(gè)L，相同或不同，代表氫或d-4烷基、Ch卣代烷基或Cw羥基烷基5A和A，中的苯基、雜芳基、雜環(huán)基和碳環(huán)結(jié)構(gòu)部分是未取代的，或被l、2或3個(gè)相同或不同的無取代的取代基取代，所述取代基選自鹵素原子和Cw烷基、Cw烷氧基、Cw鹵代烷基、Cw卣代烷氧基、羥基、氰基、硝基和-NR，R"，其中每一個(gè)R，和R"相同或不同，代表氫或本文中，Cw烷基或結(jié)構(gòu)部分是包含1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基基團(tuán)或結(jié)構(gòu)部分，例如l-4個(gè)碳原子。Cw烷基或結(jié)構(gòu)部分的例子包括Cw烷基或結(jié)構(gòu)部分，例如包括曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基。為了避免歧義，當(dāng)一個(gè)基團(tuán)中存在兩個(gè)烷基時(shí)，這兩個(gè)烷基基團(tuán)可以相同或不同。本文中，d-4亞烷基基團(tuán)或結(jié)構(gòu)部分是直鏈或支鏈亞烷基基團(tuán)或結(jié)構(gòu)部分。例子包括次甲基、正亞乙烷基和正亞丙烷基基團(tuán)和結(jié)構(gòu)部分。本文中，卣素典型地是氯、氟、溴或碘，優(yōu)選氯、溴或氟，更優(yōu)選氯、氟或硪。本文中，典型的Cw烷氧基是在所述Cw烷基上連接一個(gè)氧原子。卣代烷基或卣代烷氧基典型地是被一個(gè)或多個(gè)所述卣素原子取代的烷基或烷氧基。典型地，其被l、2或3個(gè)卣素原子所取代。優(yōu)選的卣代烷氧基包括被一個(gè)或兩個(gè)氯原子取代的烷氧基，更優(yōu)選被一個(gè)氯原子取代。特別優(yōu)選的卣代烷基包括-0-(CH2)3_C1。其他優(yōu)選的卣代烷基和卣代烷氧基包括全卣代烷基和全卣代烷氧基，例如-CX3和-0CX3，其中X是所述卣素原子，例如氯和氟。特別優(yōu)選的面代烷基是-CF3和-CCl3。本文中，Cw羥基烷基是被一個(gè)或多個(gè)羥基取代的(V4烷基。典型地，其被l、2或3個(gè)羥基所取代。優(yōu)選地，其僅被一個(gè)羥基取代。優(yōu)選的羥基烷基是-(CH2)2-0H。本文中，Cw氨基烷基是被一個(gè)或多個(gè)-NR，R，，基團(tuán)取代的d"烷基基團(tuán)，其中每一個(gè)R，和R"相同或不同，代表氫或Cw烷基。典型地，其被l、2或3個(gè)-NR，R"基團(tuán)所取代，其中每一個(gè)R，和R"相同或不同，代表氫或Cw烷基。優(yōu)選地，每一個(gè)R，和R"相同或不同，代表氬或d-2烷基，更優(yōu)選氫或曱基。優(yōu)選地，Cw烷基僅被一個(gè)如上文所述的-NR'R"基團(tuán)取代。更優(yōu)選地，Cw烷基僅被一個(gè)-N(CH3)2基團(tuán)取代。本文中，5-10元雜芳基基團(tuán)或結(jié)構(gòu)部分是5-10元芳香環(huán)單環(huán)，例如5元環(huán)或6元環(huán)，含有至少一個(gè)雜原子，例如1、2或3個(gè)雜原子，所述雜原子選自0、S和N。例子包括吡啶基、吡。泰基、嘧啶基、噠。秦基、呋喃基、噻吩基、吡咯烷基、吡咯基、喝二唑基、^唑基、異嗜唑基、噻唑基、噻二唑基、咪唑基和吡唑基，優(yōu)選呋喃基、p塞吩基、吡咬基和嘧"定基。當(dāng)A或A，是與有苯基、5-IO元雜芳基、5-10元雜環(huán)基或Cw碳環(huán)基稠合的5-10元雜芳基時(shí)，其典型地與苯基、5-6元雜芳基或5-6元雜環(huán)基稠合。更優(yōu)選地，其與苯基稠合。當(dāng)A或A，是與苯基、5-10元雜芳基、5-IO元雜環(huán)基或Cw碳環(huán)基稠合的苯基時(shí)，其優(yōu)選與苯基、5-6元雜芳基或5-6元雜環(huán)基稠合。更優(yōu)選地，其與5-6元雜芳基或雜環(huán)基稠合。更優(yōu)選地，其與1，4-二氧環(huán)己烷環(huán)稠合。本文中，5-10元雜環(huán)基或結(jié)構(gòu)部分是單環(huán)非芳香族的、其中一個(gè)或更多個(gè)碳原子，例如1、2或3個(gè)碳原子被選自N、0、S、S(0)和S(0)2的結(jié)構(gòu)部分取代的飽和或不飽和C5-d。碳環(huán)。典型地，其是5-6元環(huán)。適合的雜環(huán)基或結(jié)構(gòu)部分包括吡咯烷基、哌啶基、哌。秦基、硫代嗎啉基、s-氧代-硫代嗎啉基、S，S-二氧代-硫代，啉基、嗎啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、1，3-二氧戊環(huán)基、1，4-二氧戊環(huán)基、1,2-二氧雜環(huán)己基、1,3-二氧雜環(huán)己基、1，4-二氧雜環(huán)己基和吡唑啉基及其結(jié)構(gòu)部分。優(yōu)選的雜環(huán)基是哌。秦基、吡咯烷基、嗎啉基和1,4-二氧雜環(huán)己烷基團(tuán)，特別是嗎啉基和1，4-二氧雜環(huán)己烷基團(tuán)。當(dāng)A或A，是所述稠合有苯基、5-10元雜芳基、5-IO元雜環(huán)基或Cw碳環(huán)基的5-10元雜環(huán)基時(shí)，其優(yōu)選與苯基、5-6元雜芳基或5-6元雜環(huán)基稠合。更優(yōu)選，其與苯基環(huán)稠合。為了避免產(chǎn)生歧義，雖然上述定義的雜芳基和雜環(huán)基指的是環(huán)中存在N的結(jié)構(gòu)部分，然而化學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員能夠明顯地意識(shí)到當(dāng)N原子通過單鍵與鄰近的環(huán)原子相連接時(shí)，其可以被質(zhì)子化(或者帶有如上文所定義的取代基)。本文中，Cw碳環(huán)基團(tuán)是具有3-6個(gè)碳原子的單環(huán)非芳香族飽和或不飽和碳?xì)洵h(huán)。優(yōu)選其是具有3-6個(gè)碳原子的飽和碳?xì)洵h(huán)(即環(huán)烷基)。例子包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。當(dāng)A或A，是所述稠合有苯基、5-10元雜芳基、5-10元雜環(huán)基或CH碳環(huán)基的Cw碳環(huán)基時(shí)，其優(yōu)選與苯基、5-6元雜芳基或5-6元雜環(huán)基環(huán)稠合。當(dāng)所述苯基、雜芳基、雜環(huán)基和碳環(huán)基團(tuán)被兩個(gè)或三個(gè)取代基取代時(shí)，優(yōu)選不超過一個(gè)取代基，取代基選自氰基和硝基。典型地，R1、f和W中的苯基、雜芳基、雜環(huán)基和碳環(huán)結(jié)構(gòu)部分是未取代的，或被l、2或3個(gè)相同或不同的未被取代的取代基所取代，這些取代基選自卣素、Cw烷基、Cw烷氧基、C卜4閨代烷基、Cw面代烷氧基、羥基和-NR，R",其中每個(gè)R'和R"相同或不同，代表氫或d—烷基。更典型地，在此實(shí)施方案中，W中的環(huán)基是未取代的，A和A，中的苯基、雜芳基、雜環(huán)基和碳環(huán)結(jié)構(gòu)部分是未取代的，或被l、2或3個(gè)相同或不同的未被取代的取代基所取代，這些取代基選自卣素、Cw烷基、Cw烷氧基、CH卣代烷基、Cw鹵代烷氧基、羥基和-NR，R"，其中每個(gè)R，和R"相同或不同，代表氫或d—4烷基。優(yōu)選地，R1、！^和RS中的苯基、雜芳基、雜環(huán)基和碳環(huán)結(jié)構(gòu)部分是未取代的，或被1、2或3個(gè)相同或不同的未被取代的取代基所取代，所述取代基選自囟素、羥基、Cw烷基、C卜4烷氧基、CH囟代烷基和Cw囟代烷氧基。更典型地，在優(yōu)選的實(shí)施方案中，W中的環(huán)基是未取代的，A和A，中的苯基、雜芳基、雜環(huán)基和碳環(huán)結(jié)構(gòu)部分是未取代的，或被l、2或3個(gè)相同或不同的未被取代的取代基所取代，所述取代基選自卣素、C卜4烷基、Cw烷氧基、Cw卣代烷基和C1H囟代烷氧基。更優(yōu)選地，R1、W和W中的苯基、雜芳基、雜環(huán)基和碳環(huán)結(jié)構(gòu)部分是未取代的，或被1或2個(gè)相同或不同的未被取代的取代基所取代，所述取代基選自卣素例如氯和氟、羥基、Cw烷基例如曱基和Cw烷氧基。更典型地，在此實(shí)施方案中，W中的環(huán)基是未取代的，A和A，中的苯基、雜芳基、雜環(huán)基和碳環(huán)結(jié)構(gòu)部分是未取代的，或被1或2個(gè)相同或不同的未被取代的取代基所取代，所述取代基選自卣素例如氯和氟、Cw烷基例如甲基和Cw烷氧基。典型地，每一個(gè)A相同或不同，是苯基、5-6元雜芳基或5-6元雜環(huán)基，其可任選地與其他苯基、5-6元雜芳基、5-6元雜環(huán)基或C3_6碳環(huán)基稠合。優(yōu)選地，每一個(gè)A相同或不同，是苯基或5-6元雜芳基，其任選地與其他苯基、5-6元雜芳基或5-6元雜環(huán)基稠合。更優(yōu)選地，每一個(gè)A相同或不同，是非稠合的苯基或5-6元雜芳基、或者是與其他苯基、5-6元雜芳基或5-6元雜環(huán)基稠合的苯環(huán)。當(dāng)A是5-6元雜芳基時(shí)，其優(yōu)選是嘧啶基、呋喃基或噻吩基。當(dāng)A是稠合基團(tuán)時(shí)，其優(yōu)選是與5-6元雜環(huán)基稠合的苯基，最優(yōu)選是1，4-二氧雜環(huán)己基。典型地，A是未取代的，或被1或2個(gè)相同或不同的未被取代的取代基取代，所述取代基選自卣素、羥基、d一烷基和Cw烷氧基。更典型地，這些取代基選自卣素、Cw烷基和C-2烷氧基。典型地，每一個(gè)A，相同或不同，是苯基、5-6元雜芳基或5-6元雜環(huán)基，并且任選與其他的苯基、5-6元雜芳基、5-6元雜環(huán)基或C3_6碳環(huán)基稠合。更典型地，A'是非稠合的苯基、5-6元雜芳基或5-6元雜環(huán)。更典型地，A，是非稠合的5-6元雜芳基或雜環(huán)基，例如吡啶基、吡咯烷基和嗎啉基，特別是吡啶基和嗎啉基。典型地，A'是未取代的，或被1或2個(gè)相同或不同的未被取代的取代基取代，所述取代基選自卣素、Cw烷基和Cw烷氧基。優(yōu)選A，不被取代。典型地，Het是-0-、-S-或-NR，-，其中R，是氫或C,-2烷基。更優(yōu)選地，Het是-O-或-NR，-，其中R，是氫或Cw烷基。更優(yōu)選地，Het是-0-。典型地，Het，是-0-、-S-或-NR，-,其中，R，是氬或Cw烷基。更優(yōu)選地，Het，是-O-或-NR，-,其中R，是氬或Cw烷基。當(dāng)Het，是-NR，-時(shí)，優(yōu)選R'是甲基。典型地，每一個(gè)L相同或不同，代表C卜4亞烷基。更優(yōu)選地，每一個(gè)L獨(dú)立地選自次曱基、正亞乙烷基或正亞丙烷基。優(yōu)選地，每一個(gè)L，相同或不同，代表氬或Cw烷基、Cw卣代烷基、Cw羥基烷基或Cw氨基烷基。典型地，這些優(yōu)選的L'基團(tuán)選自氫和Ch烷基、Ch卣代烷基和d-2羥基烷基。更優(yōu)選地，每一個(gè)L，相同或不同，代表氫、Cw烷基、d-2氨基烷基或C,-2羥基烷基。典型地，那些更優(yōu)選的L'基團(tuán)選自氫、Cw烷基和Cw羥基烷基。當(dāng)L'是Cw烷基時(shí)，其優(yōu)選是曱基。當(dāng)L，是d-2羥基烷基時(shí)，其優(yōu)選是-(CH2)2OH。當(dāng)L'是C卜2氨基烷基時(shí)，其優(yōu)選是-(CH》2-N(CH3)2。當(dāng)R'是-A時(shí)，優(yōu)選W是苯基或5-6元雜芳基，并且任選其與其他的苯基、5-6元雜芳基或5-6元雜環(huán)基稠合。更優(yōu)選地，f是苯基、5-6元雜芳基或與其他的苯基、5-6元雜芳基或5-6元雜環(huán)基稠合的苯基。更優(yōu)選地，W是苯基、嘧啶基、呋喃基或噻吩基或是與1、4-二氧雜環(huán)己基稠合的苯基。當(dāng)W是-A時(shí)，優(yōu)選W是未取代的，或被1或2個(gè)相同或不同的未被取代的取代基取代，所述取代基選自卣素、羥基、C卜4烷基和Ch烷氧基。典型地，優(yōu)選的取代基選自卣素、d—烷基和Cw烷氧基。優(yōu)選的卣素取代基包括氟。優(yōu)選的C卜4烷基取代基包括甲基。優(yōu)選的CV2烷氧基取代基包括曱氧基和乙氧基。當(dāng)W是-A-A'時(shí)，典型地，W是-苯基-A，，其中A，是非稠合的5-6元雜環(huán)基。更優(yōu)選地，A'是嗎啉基。當(dāng)！^是-A-Het-L-Het，-L，時(shí)，典型地，R1是-苯基-O-L-Het，-L，。典型地，L是正亞乙烷基。典型地，Het，是-O-或-NR，-,其中R，是氫或Cw烷基。更優(yōu)選地，Het，是-0-或-固e-。典型地，L，是甲基或Ch氛基烷基，例如-(CH2)廣N線)2。優(yōu)選地，L，是曱基。當(dāng)W是-A-Het-L-A，時(shí),典型的R1是-苯基-0-L-A，。典型的L是次曱基或正亞丙烷基，優(yōu)選次甲基。典型的A是5-6元雜芳基或5-6元雜環(huán)基。典型地，A，是非稠合的。更優(yōu)選地，A，是非稠合的5-6元雜芳基或雜環(huán)基、更優(yōu)選地，是未取代的吡咬基、吡咯烷基或嗎啉代基團(tuán)。更典型地，在此實(shí)施方案中，這些優(yōu)選的A，基團(tuán)選自非稠合的5-6元雜芳基，優(yōu)選未取代的吡啶基。當(dāng)R是-A-A，、—A-Het—A，、-A-L-A，、-A—Het-L-A，、-A-L-Het-A,、-A-Het-L-Het，-A，或-A-Het-L-Het，-L，時(shí)，典型的A是未取代的，或被1或2個(gè)相同或不同的未被取代的取代基取代，所述取代基選自卣素、d—烷基和Cw烷氧基。更優(yōu)選地，A未被取代，或者被卣素原子，優(yōu)選氟取代。更優(yōu)選地，A未被取代。相似地，當(dāng)R1是-A-A，、-A-Het-A，、-A-L-A，、-A-Het-L-A，、-A-L-Het-A，、-A-Het-L-Het，-A'或-A-Het-L-Het，-L，時(shí)，典型的A，是未取代的，或被1或2個(gè)相同或不同的未被取代的取代基取代，所述取代基選自卣素、。-4烷基和Cw烷氧基。更優(yōu)選地，A，未被取代。當(dāng)R]是鹵素時(shí)，典型的是氯、溴或碘原子，更優(yōu)選是溴或碘原子、最優(yōu)選是捵原子。當(dāng)W是Cw烷基時(shí)，典型的是Cw烷基，例如叔-丁基。當(dāng)W是C-4烷氧基時(shí)，典型的是Cw烷氧基，更優(yōu)選是曱氧基。優(yōu)選地，R1代表卣素、C—4烷基、C-2烷氧基或基團(tuán)-A、-A-A,、-A-Het-A,、-A-L-A，、-A-Het-W,、-A-L-Het-A,、-A-Het-L-Het，-A，或-A-Het-L-Het，-l/,其中A、A，、Het、Het，、L和1/如上文所定義。更優(yōu)選地，W代表囟素例如溴和碘、Cw烷基、d-2烷氧基、-A、-A-A，、-A-Het-L-A，或-A-Het-L-Het，-L，。更優(yōu)選地，R1代表卣素例如溴和碘、Cw烷基、Cw烷氧基、-A、-A-A，、-A-O-L-A，或-A-0-L-Het,-1/。在本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案中，R!代表-A、-A-A，、-A-Het-A，、-A-L-A，、-A-Het-L-A，、-A-L-Het-A，、-A-Het-L-Her-A,或-A-Het-L-Het，-L，，其中A是任選與其他苯基、5-lG元雜芳基、5-10元雜環(huán)基或Cw碳環(huán)基稠合的苯基，A，、Het、L、Het'和L'如上文所定義。當(dāng)W是Cw卣代烷氧基時(shí)，優(yōu)選其被1或2個(gè)卣素原子所取代。優(yōu)選的鹵素原子是氯原子。當(dāng)W是d-4面代烷氧基時(shí)，其優(yōu)選是-0-(CH2)3-Cl。當(dāng)R'代表-Het-L-A，時(shí)，W典型是-0-L-A，。L優(yōu)選是正亞丙烷基。典型地，A，是非稠合的5-6元雜環(huán)基，例如嗎啉。當(dāng)W代表-Het-L-A，時(shí)，優(yōu)選A，未被取代。當(dāng)112代表-Het-L-Het，-L，時(shí),Het，優(yōu)選是-0-或-NR，-，其中R，是氫或d—2烷基。更優(yōu)選地，Het，是-醒e-。當(dāng)RM戈表-Het-L-Het，-L，時(shí),Het優(yōu)選是-O-。當(dāng)R'代表-Het-L-Het，-L，時(shí)，L優(yōu)選是正亞丙烷基。當(dāng)R2代表-Het-L-Het，-L，時(shí)，L，優(yōu)選是-(CH2)2-OH。優(yōu)選R2代表氫、卣素、d—4烷基、Cw烷氧基、Cw卣代烷基、C—4卣代烷氧基或結(jié)構(gòu)部分-Het-L-A，或-Het-L-Het，-L，，其中Het、Het，、L、L，和A，如上文所定義。更優(yōu)選地，f代表氫、Cw烷氧基、Cw卣代烷氧基或結(jié)構(gòu)部分-Het-L-A，或-Het-L-Het，-L，，其中Het、Het，、L、L，和A'如上文所定義。更優(yōu)選地，R2代表氫、d—4卣代烷氧基或結(jié)構(gòu)部分-Het-L-A，或-Het-L-Het，-L，，其中Het、Het，、L、L'和A'如上文所定義。優(yōu)選地，W是氫或d—2烷基。更優(yōu)選地，W是氫。優(yōu)選地，每一個(gè)RM目同或不同，代表囟素或Cw烷基。更優(yōu)選地，每一個(gè)R4相同或不同，代表Cw烷基，特別是甲基。優(yōu)選n是0或l。更優(yōu)選地，n是0。優(yōu)選地，115是氫、d—4烷基、Ch面代坑基、Cw烷氧基或Cw氨基烷基。更優(yōu)選地，R5是氫或C卜4烷基，更優(yōu)選地是氫或曱基，最優(yōu)選是氫。典型地，116結(jié)構(gòu)部分中的X代表-0R，、-NR，R，，或5-6元雜芳基或雜環(huán)基，其中R，和R"如上文所定義。典型地，所述雜芳基或雜環(huán)基是未取代的，或被1或2個(gè)未被取代的取代基所取代，所述取代基選自卣素、Cw烷基、Ch卣代烷基和Cw烷氧基。優(yōu)選地，所述雜芳基或雜環(huán)基是雜環(huán)基，特別是哌。秦基，其不被取代或者被d—2烷基取代。典型地，-NR，R"基團(tuán)中的R，和R"相同或不同，代表氪或Cw烷基。典型地，Rs是氫、Cw烷基、Cw卣代烷基、Cw烷氧基、Ch氛基烷基或-co-x,其中X如上文所定義。優(yōu)選地，116是氬、Cw烷基、CH卣代烷基、d—4烷氧基或Cw氨基烷基。更優(yōu)選地，w是氫。本發(fā)明優(yōu)選的化合物為其中-W是鹵素、Cw烷基、d—2烷氧基或結(jié)構(gòu)部分-A、-A-A'、-A-Het-A，、-A-L-A，、-A-Het-L-A，、-A-L-Het-A，、-A-Het-L-Het，-A，或-A-Het-L-Het，-L，；-112是氫、鹵素、C—烷基、Cw烷氧基、CH鹵代烷基、Cw鹵代烷氧基或結(jié)構(gòu)部分-Het-L-A，或-Het-L-Het，-L，；-R3是氫或Cw烷基；-W是氫、卣素或CH烷基；-R5是氫、d-4烷基、C卜4卣代烷基、d-4烷氧基或Cw氨基烷基；-R6是氫、Cw烷基、Cw卣代烷基、d—4烷氧基、C卜4氨基烷基或-CO-X,其中X是-0R，、-NR，R"或5-6元雜芳基或雜環(huán)基，是未取代的，或被1或2個(gè)未被取代的取代基所取代，所述取代基選自卣素、Cw烷基、Cw卣代烷基或Cw烷氧基，R，和R"相同或不同，代表氫或d—烷基；-n是0或1;-每一個(gè)A相同或不同，是苯基或5-6元雜芳基，并且任選地與其他苯基、5-6元雜芳基或5-6元雜環(huán)基稠合；-每一個(gè)A，相同或不同，是非稠合的苯基、5-6元雜芳基或5-6元雜環(huán)；-每一個(gè)Het和Het，相同或不同，是-0-、-S-或-NR，-，其中R，是氬或Cw烷基；-每一個(gè)L相同或不同，是Cw亞烷基；以及-每一個(gè)L，相同或不同，是氫或Cw烷基、d-2面代烷基、Cw羥基烷基或Cw氨基烷基；A和A，中的苯基、雜芳基、雜環(huán)基是未取代的，或被l、2或3個(gè)相同或不同的未被取代的取代基取代，所述取代基選自囟素、羥基、Cw烷基、Cw烷氧基、Ch卣代烷基和Ch卣代烷氧基。本發(fā)明其他優(yōu)選的化合物為其中-R1是鹵素、Ch烷基、(V2烷氧基或結(jié)構(gòu)部分-A、-A-A，、-A-Het-A，、-A-L-A，、-A-Het-L-A，、-A-L-Het-A，、-A-Het-L-Het，-A，或-A-Het-L-Het，-L，；-1^是氫、鹵素、d-4烷基、Cw烷氧基、Cw鹵代烷基、Cw鹵代烷氧基或結(jié)構(gòu)部分-Het-L-A，或-Het-L-Het，-L，；-113是氫或"-2烷基；-W是氫、鹵素或Cw烷基；-W是氫、Cw烷基、Cw卣代烷基、C卜4烷氧基或Cw氨基烷基；-R6是氫、Cw烷基、C]—卣代烷基、CH烷氧基或Cw氨基烷基；-n是0或1;-每一個(gè)A相同或不同，是苯基或5-6元雜芳基，其任選地與其他苯基、5-6元雜芳基或5-6元雜環(huán)基稠合；-每一個(gè)A，相同或不同，是非稠合的苯基、5-6元雜芳基或5-6元雜環(huán)；-每一個(gè)Het和Het，相同或不同，是-0-、-S-或-NR，-，其中R，是氳或Ci_2玩>^;-每一個(gè)L相同或不同，是Cw亞烷基；-每一個(gè)L'相同或不同，是氫或C]-2烷基、Ch卣代烷基或(V2羥基烷基；A和A，中的苯基、雜芳基、雜環(huán)基是未取代的，或被l、2或3個(gè)相同或不同的未被取代的取代基取代，所述取代基選自卣素、Cw烷基、Cw烷氧基、Cw卣代烷基和C1H卣代烷氧基。本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的化合物為其中-R'是卣素、Cw烷基、Cw烷氧基、-A、-A-A，、-A-0-L-A,或-A-0+Het，-L，；-R2是氫、Cw卣代烷氧基或結(jié)構(gòu)部分-0-L-A，或-O-L-Het，-L，；-f是氫；-R是Ci一2坑基;-n是0或1;-R5是氫或d一烷基；-W是氫、d-4烷基、Ch閨代烷基、Cw烷氧基、Cw氨基烷基或-C0-X,其中X是-0R，、-NR，R，，或5-6元雜環(huán)基，其被Cw烷基取代或不取代，R，和R"相同或不同，代表氬或d—2烷基；-每一個(gè)A相同或不同，是非稠合的苯基或5-6元雜芳基，或者是與其他苯基、5-6元雜芳基或5-6元雜環(huán)基稠合的苯環(huán)，所迷A基團(tuán)被1或2個(gè)相同或不同的未被取代的取代基取代或不取代，所述取代基選自卣素、羥基、Cw烷基和Cw烷氧基；-每一個(gè)A，相同或不同，是未取代的5-6元雜芳基或雜環(huán)基；-每一個(gè)Het，相同或不同，是-O-或-NR，-,其中R，是氬或Cw烷基；-每一個(gè)L相同或不同，是次甲基、正亞乙烷基或正亞丙烷基；以及-每一個(gè)L，相同或不同，是氫、Cw烷基、d-2卣代烷基、d-2羥基烷基或d-2氨基烷基。典型地，在本發(fā)明這些進(jìn)一步優(yōu)選的化合物中，R!是-A、-A-A，、-A-0-L-A，或-A-0-L-Het'-L，，每一個(gè)A是非稠合的苯基，或者是與其他苯基、5-6元雜芳基或5-6元雜環(huán)基稠合的苯基。本發(fā)明更優(yōu)選的化合物是式(Ia)喹唑啉衍生物及其藥學(xué)可接受的鹽(Ia)其中-R]是卣素、Cw烷基、d-2烷氧基、-A、-A-A，、-A-O-L-A，或-A-0-L-Het,-l/j-f是氫、CV4鹵代烷氧基或結(jié)構(gòu)部分-O-L-A，或-O-L-Het，-L，；-每一個(gè)A相同或不同，是苯基、5-6元雜芳基或與其他苯基、5-6元雜芳基或5-6元雜環(huán)基稠合的苯基，所述A基團(tuán)是未取代的，或被1或2個(gè)相同或不同的未被取代的取代基取代，所述取代基選自卣素、Cw烷基和C卜2烷氧基；-每一個(gè)A，相同或不同，是未取代的5-6元雜芳基或雜環(huán)基；-每一個(gè)Het，相同或不同，是-0-或-NR，-,其中R，是氫或Cw烷基；-每一個(gè)L相同或不同，是次甲基、正亞乙烷基或正亞丙烷基；以及-每一個(gè)L，相同或不同，是氫、d-2烷基或C卜2羥基烷基。本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的化合物是式(Ib)喹唑啉衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽其中-每一個(gè)R4相同或不同，代表卣素、Cw烷基或d-4烷氧基，優(yōu)選C卜4烷基，更優(yōu)選C卜2烷基；-n是0、1或2;-每一個(gè)R，相同或不同，代表卣素、Cw烷基或Cw烷氧基，優(yōu)選d-2烷氧基；以及-m是0、1或2。本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的化合物是式(Ic)喹唑啉衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>C"烷基或Cw烷氧基，優(yōu)選-Het-L-A，、-L-Het-A，、其中A，、Het、L、Het，和L，其中-每一個(gè)R4相同或不同，代表卣素Cw烷基、更優(yōu)選Cw烷基；-n是0、1或2;以及-R"是-A,、-Het-A,、-A,-Het-L-Her-A，或-Het-L-Het，-lA如上文所定義特別優(yōu)選的式(I)化合物包括1.(6-碘-喹唑啉-4-基)-(4-[1，2，4]三唑-l-基-苯基)-胺。2.(6-叔-丁基-喹唑啉-4-基)-(4-[1，2，4]三唑-l-基-苯基)-胺。3.[7-(3-氯-丙氧基)-6-甲氧基-喹唑啉-4-基]-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-胺。4.[6-曱氧基-7-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-(4-[1,2，4]三唑-1-基-苯基)-胺。5.[6-(3，4-二氟-苯基)-喹唑啉-4-基]-(4-[1，2，4]三唑-l-基-苯基)-胺。6.[6-(4-氯-3-氟-苯基)-喹唑啉-4-基]-(4-[1,2，4]三唑-l-基-苯基)-胺。7.[6-(3-氟-4-曱氧基-苯基)-喹唑啉-4-基]—(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-胺。8.[6-(4-乙氧基-3-氟-苯基)-喹唑啉-4-基]-(4-[1，2，4]三唑-l-基-苯基)-胺。9.{6-[3-氟-4-(2-曱氧基-乙氧基)-苯基]-喹唑啉-4-基}-(4-[1,2,4]三唑-l-基-苯基)-胺。10.[6-(3,4-二曱氧基-苯基)-喹唑啉-4-基]-(4-[1,2，4]三唑-l-基-苯基)-胺。11.[6-(3，4-二乙氧基-苯基)-喹唑啉-4-基]-(4-[1，2，4]三唑-l-基-苯基)-胺。12.{6-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-喹唑啉-4-基}-(4-[1，2,4]三唑-l-基-苯基)-胺。13.{6-[4-吡啶-4-基甲氧基)-苯基]-喹唑啉-4-基}-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-胺。14.[6-(4-嗎啉-4-基-苯基)-喹唑啉-4-基]-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-胺。15.[6-(2，3-二氫-苯并[1，4]二哺環(huán)己-6-基)-喹唑啉-4-基]—(4-[1，2，4]三唑-l-基-苯基)-胺。16.[6-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-喹唑啉-4-基]-(4-[1，2,4]三哇-l-基-苯基)-胺。17.(6-噻吩-2-基-喹唑啉-4-基)-(4-[1，2,4]三唑-1-基-苯基)-胺。18.[6-(4-曱基-噻吩-2-基)-喹唑啉-4-基]—(4-[1,2,4]三唑-l-基-苯基)-胺。19.(6-呋喃-2-基-喹唑啉-4-基)-(4-[1,2，4-三唑-1-基-苯基)-胺。20.{6-[4-(2-二曱基氨基-乙氧基)-3-氟-苯基]-喹唑啉-4-基}—(4-[1，2,4]三唑-l-基-苯基)-胺。21.(6-溴-喹唑啉-4-基)-(4-[1,2，4]三唑-1-基-苯基)-胺。22.N-(2-{2-氟-4-[4-(4-[1,2，4]三唑-l-基-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-苯氧基}-乙基)-N,N、W-三曱基-乙烷-1，2-二胺.23.[6-(3-異丙氧基-4-曱氧基-苯基)-喹唑啉-4-基]-(4-[1，2,4]三唑-l-基-苯基)-胺。24.[6-(4-氟-3-異丙氧基-苯基)-喹唑啉-4-基]-(4-[1,2，4]三唑-l-基-苯基)-胺。25.{6-[3-氟-4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基]-喹唑啉-4-基}-(4-[1，2，4]三唑-l-基-苯基)-胺。26.{6-[3-氟-4-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-苯基]-喹唑啉-4-基}—(4-[1，2，4]三唑-l-基-苯基)-胺。27.[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-4-基]—(2-曱基-4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-胺。28.1-(4-{6-[3-氟-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-喹唑啉-4-基氨基)-苯基)-5-曱基-lH-[1，2，4]三唑-3-羧酸。29.1-{4-[6-(3，4-二曱氧基-苯基)-喹唑啉-4-基氨基]-苯基}-5-甲基-1H-[1，2,4]三唑-3-羧酸。30.1-{4-[6-(3，4-二曱氧基-苯基)-喹唑啉-4-基氨基]-苯基}-5-曱基-IH-[I，2,4]三唑-3-羧酸二曱基酰胺。31.1-(4-{6-[3-氟-4-(2-曱氧基-乙氧基)-苯基]-喹唑啉-4-基氨基}-苯基)-5-甲基-lH-[1,2,4〗三唑-3-羧酸曱基酰胺。32.1-(4-{6-[3_氟-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-喹唑啉-4-基氨基}-苯基)-5-曱基-lH-[1，2,4]三唑-3-羧酸二甲基酰胺。33.(6-溴-喹唑啉-4-基)-(2-曱基-4-[1,2,4]三唑-l-基-苯基)-胺。34.[1-(4-{6-[3-氟-4-(2-曱氧基-乙氧基)-苯基]-喹唑啉-4-基氨基)-苯基)-5-甲基-lH-[l,2，4]三唑-3-基]-(4-甲基-哌嗪-l-基)-甲酮。35.2-曱氧基-4-[4-(4-[1,2,4]三唑-l-基-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-苯酚。36.2-甲氧基-5-[4-(4-[1,2，4]三唑-1-基-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]苯盼。37.{6-[3-氟-4_(2-曱氧基-乙氧基)-苯基]-喹唑啉-4-基}-(2-甲基-4-[1，2，4]三唑-l-基-苯基)-胺。及其藥學(xué)上可接受的鹽。式(I)化合物包含一個(gè)或多個(gè)手性中心，可以應(yīng)用其純的對(duì)映體或者非對(duì)映異構(gòu)體，或者應(yīng)用異構(gòu)體的混合物。為了避免產(chǎn)生歧義，如有需要，式(I)化合物以溶劑合物的形式應(yīng)用。再者，為了避免產(chǎn)生歧義，本發(fā)明化合物可以應(yīng)用其任何互變異構(gòu)形式。本文中，藥學(xué)可接受的鹽是與藥學(xué)可接受的酸或堿形成的鹽。藥學(xué)可接受的酸既包括無機(jī)酸例如鹽酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氫溴酸或硝酸，也包括有機(jī)酸例如檸檬酸、反丁烯二酸、馬來酸、蘋果酸、抗壞血酸、琥珀酸、酒石酸、苯曱酸、乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或?qū)?甲苯,黃酸。藥學(xué)可接受的石咸包括堿金屬(例如鈉或鉀)和石咸土金屬(例如鉀或鎂)氫氧化物，以及有機(jī)堿例如烷基胺、芳烷基胺和雜環(huán)胺。本發(fā)明化合物可以按如下舉例的反應(yīng)路線制備。在下述反應(yīng)路線中，為了清楚起見，R3、W和W基團(tuán)顯示為氬原子。同樣，R"基團(tuán)被略掉(即n為0)。用R3、R4、f和R"立置具有適當(dāng)取代基的4-三唑苯胺衍生物，可以制備R3、f和W不是氫和/或其中n為1或2的類似的化合物。反應(yīng)3各線1在反應(yīng)路線i,通過將式(n)化合物的4-羥基轉(zhuǎn)化為適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)(例如氯)從而將式(n)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭?i)化合物，這一反應(yīng)利用試劑例如亞硫酰氯作為溶劑，并且加入催化活性劑(例如二甲基甲酰胺)，然后與4-三唑苯胺在適當(dāng)溶劑(例如乙腈)中進(jìn)行反應(yīng)。參見反應(yīng)路線i,式(ni)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭?n)化合物對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是熟知的方法，可以利用曱酰胺作為溶劑在升高的溫度下(例如回流"艮容易地完成。為-A、-A-A，、-A-Het-A，、-A-L-A，、-A-Het-L-A，、-A-L-Het-A，、-A-Het-L-Het'-A'或-A-Het-L-Het，-L，的式(I)化合物作為備選方案根據(jù)下述反應(yīng)路線2反應(yīng)制備。該反應(yīng)通常在醋酸存在下，約12D。C溫度下反應(yīng)約1小時(shí)完成。反應(yīng)路線2中應(yīng)用的起始原料式(IV)化合物可以通過下述反應(yīng)路線3描述的反應(yīng)路線之一制備。在反應(yīng)路線3中，基團(tuán)Sl和S2可代表保護(hù)基團(tuán)，例如苯曱基，其可在隨后的反應(yīng)中以本領(lǐng)域已知的方法被想得到的基團(tuán)所取代。脫保護(hù)反應(yīng)可在式(IV)化合物轉(zhuǎn)化為式(I)化合物之前或之后進(jìn)4亍。參見反應(yīng)路線3,使用有機(jī)金屬試劑(VII)處理式(VIIlHt合物，或者使用有機(jī)金屬試劑(V)處理式(VI)化合物，均可在適當(dāng)溶劑(例如四氫呋喃、二曱基曱酰胺、曱苯或2-丙醇)及適當(dāng)溫度(例如環(huán)境溫度至回流)下方便地進(jìn)行。本反應(yīng)適宜在鈀催化劑(例如10mol°/三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(II)、10fflol%二氯二(三苯基膦)鈀(O)、lmol%二(節(jié)腈)釔(II)氯化物或0.02mol°/。四(三苯基膦)釔(O))催化下，在有機(jī)堿(例如三乙胺)或無機(jī)堿(例如2N碳酸鈉或石癢酸氫二鉀)存在下完成。當(dāng)"i式劑(VII)是有才幾錫》克(organostannane)(例如M=SnBu3)Ht,本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解該反應(yīng)是Stille偶合反應(yīng)的一個(gè)例子，反應(yīng)中加入某些物質(zhì)是有益的(例如氯化鋰)，氧化銀，在甲苯中及回流溫度下完成該反應(yīng)。當(dāng)試劑(VII)是硼酸衍生物時(shí)，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解該反應(yīng)是Suzuki-Miyaura偶合反應(yīng)的一個(gè)例子，其可在2-丙醇中于60°C完成反應(yīng)。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解的是，反應(yīng)路線3中所述化合物中的基團(tuán)X是適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)例如I或Br。反應(yīng)路線3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>上述反應(yīng)路線中的起始原料都是已知化合物，或者通過已知的類似方法能夠制備得到。本發(fā)明化合物具有治療有效性。因此本發(fā)明提供了如上文所定義的式(I)喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于治療人類或動(dòng)物。本發(fā)明還提供了包括如上文所定義的式(I)喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑的藥物組合物。典型地，所述藥物組合物包括最多85wt%的本發(fā)明化合物。更典型地，其包括最多50wty。的本發(fā)明化合物。優(yōu)選的藥物組合物是無菌和無熱原的。另外，典型地，本發(fā)明藥物組合物包含一種本發(fā)明化合物，其基本是純的光學(xué)異構(gòu)體。如上文所述，本發(fā)明化合物具有對(duì)抗黃病毒感染的活性。本發(fā)明因而提供如上文所述的式(I)喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療或預(yù)防黃病毒科感染的藥物中的用途。本發(fā)明還提供了一種治療受到黃病毒科感染的患者和易感者的方法，該方法包括對(duì)所述患者使用有效量的式(I)喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。黃病毒科包括三個(gè)屬丙型肝炎病毒屬、黃病毒屬和瘟病毒屬。本發(fā)明化合物可有效地治療或預(yù)防丙型肝炎屬病毒感染、黃病毒屬感染或疸病毒屬感染。典型地，能夠以本發(fā)明化合物治療的瘟病毒屬感染包4舌牛病毒性腹瀉病毒、豬瘟病毒和羊邊界病毒。典型地，能夠以本發(fā)明化合物治療的黃病毒科感染包括黃熱病病毒、登革熱病毒、日本腦炎病毒和蜱傳腦炎病毒。典型地，能夠以本發(fā)明化合物治療的丙型肝炎病毒屬感染包括丙型肝炎病毒。本發(fā)明化合物對(duì)于對(duì)抗丙型肝炎特別有效。典型地，所述黃病毒科病毒指的是丙型肝炎病毒。本發(fā)明化合物可以以各種劑型應(yīng)用。因此，它們可以口服給藥，例如片劑、含片、錠劑、水或油混懸液、可分散粉末或顆粒。本發(fā)明化合物還可以胃腸外給藥，如皮下注射、靜脈注射、肌肉注射、胸骨內(nèi)注射、經(jīng)皮注射或輸注。化合物還可以以栓劑的形式使用。本發(fā)明化合物通常和藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑組合制備制劑。例如，固態(tài)口服制劑中除了活性化合物還包括稀釋劑如乳糖、葡萄糖、蔗糖、纖維素、玉米淀粉或土豆淀粉；潤(rùn)滑劑如二氧化石圭、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂或硬脂酸鉤和/或聚乙二醇；粘合劑如淀4分、阿拉伯膠、明膠、曱基纖維素、羧曱基纖維素或聚乙烯吡咯烷酮；崩解劑如淀粉、海藻酸、藻酸鹽或羧曱基淀粉鈉；泡騰混合劑；著色劑；甜味劑；濕潤(rùn)劑如卵磷脂、聚山梨酯、硫酸月桂酯；和通常藥物制劑中使用的無毒無活性物質(zhì)。上述藥物制劑可通過已知方法制備，例如混合、制粒、壓片、包糖衣或薄膜包衣。口服給藥的液體分散體可以是糖漿劑、乳劑和混懸液。糖漿可包括載體例如蔗糖，或蔗糖與甘油和/或甘露醇和/或山梨醇?；鞈乙汉腿閯┛砂ㄝd體例如天然膠、瓊脂、海藻酸鈉、果膠、曱基纖維素、羧甲基纖維素或聚乙烯醇。用于肌肉注射的混懸液或溶液除了包括活性化合物以外，還可包括藥學(xué)可接受的載體例如無菌水、橄欖油、油酸乙酯、二醇例如丙二醇，如有需要，還包括適量的鹽酸利多卡因。用于注射或輸注的溶液可包括載體例如無菌水，或者〗尤選其為無菌的等滲鹽水溶液。本發(fā)明化合物可與已知抗病毒劑聯(lián)合應(yīng)用。本發(fā)明中優(yōu)選的已知抗病毒劑是干擾素和利巴韋林及其衍生物，已知這些藥物可用于治療丙型肝炎(CIinicalMicrobiologyReviews,Jan.2000,67—82)。生物。另外:本i明提供了一種藥物;且合物，包括7'^,(a)如上文所述的式(I)會(huì)唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽(b)干擾素或其衍生物和/或利巴韋林或其衍生物；和(c)藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑。本發(fā)明還提供了一種產(chǎn)品，包括(a)如上文所述的式(I)喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽；和(b)干擾素或其衍生物和/或利巴韋林或其衍生物，產(chǎn)品中的成分可分別、同時(shí)或先后使用，以治療人類或動(dòng)4勿體。優(yōu)選的干擾素衍生物是PEG-干擾素。優(yōu)選的利巴韋林衍生物是viramidine。另外，還發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物與干擾素具有協(xié)同相互作用。因此，優(yōu)選上述藥物組合物或產(chǎn)品的成分(b)是干擾素，更典型的是I型干擾素，優(yōu)選干擾素a。優(yōu)選的干擾素是干擾素a2b,其通常為聚氧乙烯化的(pegylated),例如PEG-干擾素(ScheringPloughCorp)或蛋白融合產(chǎn)物例如Albuferon(HumanGenomeSciences)。干4尤素cx2bii"^T制備成控制釋放制劑。另一種優(yōu)選的干擾素是干擾素a2a。優(yōu)選地，干擾素a2a是聚氧乙烯化的，例如Pegasys(羅氏)和RoferonA(羅氏)。另一種優(yōu)選的干擾素是干擾素oc8(Riotech)。另一種優(yōu)選的干擾素是干擾素oc-1(Intermune)，優(yōu)選peg化的干擾素oc-l。另一個(gè)實(shí)施方案中，干擾素是干擾素P,優(yōu)選干擾素p-la。(SeronoSA)。另一個(gè)實(shí)施方案中，干擾素是干擾素Y(Intarcia)。優(yōu)選地，干擾素被包含在制劑或裝置中，所述制劑或裝置以控制的方式釋放干擾素。例如ALZACorp研發(fā)的DUR0S輸入技術(shù)和DurectCorp研發(fā)的SABER藥物釋放技術(shù)。本發(fā)明還提供了如上文所述的式(I)喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備與所述干擾素或干擾素衍生物聯(lián)合給藥以用于治療或預(yù)防HCV感染的藥物中的用途。本發(fā)明還提供了所述干擾素或干擾素衍生物在制備與如上文所述的式(I)喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽聯(lián)合給藥以用于治療或預(yù)防HCV感染的藥物中的用途。將治療有效量的本發(fā)明化合物，如有需要，連同所述干4無素或干擾素衍生物用于患者。通常劑量為約0.01-100mg/kg體重，才艮據(jù)特定化合物的活性、年齡、體重、被治療對(duì)象的狀況、疾病的類型和嚴(yán)重程度以及給藥頻率和途徑?jīng)Q定。優(yōu)選地，日給藥劑量為0.G5-16mg/kg體重，更優(yōu)選地，為0.05-1.25mg/kg體重。本發(fā)明化合物還可與其他抗病毒劑聯(lián)合應(yīng)用。本發(fā)明中4尤選的抗病毒劑是環(huán)孢菌素、白細(xì)胞介素2、白細(xì)胞介素6、白細(xì)胞介素12、干擾RNA或反義RNA,所有這些藥物已知可用于治療丙型肝炎。本發(fā)明化合物還可與其他的HCV核酸序列抑制劑或HCV蛋白靶劑聯(lián)合應(yīng)用。優(yōu)選的HCV蛋白耙劑包括HCV絲氨酸蛋白酶，如來自Vertex的VX-950和來自SceringPlough的SCH-503034,此兩者均為蛋白酶抑制劑;HCV聚合酶，如Wyeth的HCV-796;HCV解螺旋酶；HCVNS4B和HCVNS5A。此外，本發(fā)明化合物還可與HCV進(jìn)入細(xì)胞的抑制劑或HCV與宿主細(xì)胞蛋白質(zhì)相互作用的抑制劑聯(lián)合應(yīng)用。下述實(shí)施例用于解釋本發(fā)明。但不以任何方式限制本發(fā)明。根據(jù)此觀點(diǎn)，理解下述內(nèi)容是非常重要的用于實(shí)施例部分的具體實(shí)驗(yàn)僅用于提供抗病毒活性的效果。有很多實(shí)驗(yàn)方法可測(cè)定這種活性，因此任何一種測(cè)定方法中的陰性結(jié)果都不是決定性的。實(shí)施例物質(zhì)和方法所有的溫度單位均為。C。薄層色譜法(TLC)在覆蓋有Si60G的塑料板上使用1^254指示劑(Polygram)進(jìn)行。除非另有說明，所有的NMR光譜都在d5-腿SO中于250MHz處獲得，化學(xué)位移單位為ppm,表觀偶合常數(shù)(J)為多重。"濃縮"是指真空條件下去除溶劑。所有的固體均在4(TC干燥。LC-MS條件將樣品在MicroMassZMD上運(yùn)行，用電噴射同時(shí)片企測(cè)正負(fù)離子。柱SynergiHydro-RP，30x4.6mmI.D，4|iim。梯度95:5-5:95v/vH20/CH3CN+0.05%甲酸，歷時(shí)4.0分鐘，保持3分鐘，返回95:5v/vH20/CH3CN+0.05%甲酸，歷時(shí)O.2分鐘，在95:5v/vH20/CH3CN+0.05%曱酸保持3分鐘。檢測(cè)PDA250-340線流速1.5mL/分鐘。所有的保留時(shí)間(rt)均以分鐘計(jì)。實(shí)驗(yàn)中間體l:2-氨基—5—碘芐腈才艮據(jù)方法A制備。Rosowsky&H.Chen，J.Org.Chem.2001，化7522-7526。力NMR(CDC13)57.64(1H，s)，7,55(1H,dd，J8.5，2.5Hz),6.53(1H，d，J8.5Hz)，4,66(2H，brs);LC-MSrt2.42m/z243ES-。中間體2:N'-(2-氰基-4-碘-苯基)-N,N-二曱基-曱脒將2-氨基-5-捵千腈(50g,0.2mol)在DMF-DMA(2.5eq，6ml)中的溶液加熱至120°C,加熱2小時(shí)。通過濃縮除去過量的DMF-DMA,得到標(biāo)題化合物，為粘稠褐色油狀物(61g,量子)。4。C放置凝固。!H麗R(CDC13)57.79(1H，d，J1.9Hz),7.65(1H，dd,J1.9,8.5Hz)，7.57(1H,s)，6.70(1H，d，J8.2Hz)，3.08(6H，s);LC-MSrt2.1M/z300ES+。中間體3:2-氨基-5-溴爺腈使用溴化銨(IO.3g，0.105mol)和過氧4b氳(10.2ml,35%水溶液，0.105mol)處理2-氨基千腈(11.8g，0.1mol)在Ac0H(120ml)中的溶液。室溫下攪拌混合物大約24小時(shí)，直至LCMS分析顯示反應(yīng)完全。濃縮混合物，去除AcOH，之前先在殘?jiān)屑尤?0%NaOH7JC溶液至堿性。過濾出形成的固體，在干燥前用水洗滌。然后將此固體溶解在過量的DCM中。濃縮溶液直至開始形成沉淀，然后靜置直至結(jié)晶完全。過濾出形成的固體，用少量DCM洗滌。得到標(biāo)題化合物，為灰白色結(jié)晶固體(19.2g，97%)。]HNMR57.61(1H，d，J2.5Hz)，7.43(1H，dd，J9，2.5Hz)，6.75(1H，d，J9Hz),6.28(2H，brs);LC-MSrt2.24。中間體4:N'-(4-溴-2-氰基-苯基)-N,N-二曱基-甲脒將2-氨基-5-溴千腈(10.25g，52隨ol)在,-DMA(20ml)中的溶液加熱至回流1小時(shí)。冷卻混合物，濃縮至干燥，然后〗吏用叔-丁基-甲基-醚(TBME)(10ml)研磨。加入汽油(30ml)刮固體，靜置1小時(shí)。濾出固體產(chǎn)物，使用TBME/汽油(1:2)洗滌，得到結(jié)晶固體(ll.95g,91.2%)。力NMR(CDC13)57.55(1H,d,J2Hz)，7.51(1H，s),7.41(1H,dd，J2，9Hz),6.75(1H，d,J9Hz)，3.01(6H，s);LC-MSrt1.95m/z252/254ES-。中間體5:2-氨基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二嗯硼雜環(huán)戊-2-基)-芐腈使用中間體l(10g)處理PdCl2(dppf)(3.35g)、醋酸鉀(12.07g)和雙戊酰二硼(12.48g)在干燥DMF(80ml)中的混合物，加熱至80。，加熱4小時(shí)。冷卻的混合物在水(400ml)和DCM(400ml)中分開，進(jìn)一步用DCM(2x100ml)萃取水相，將合并的有機(jī)相干燥、濃縮。利用色譜法在硅膠(90g,MPLC)上純化殘留物，洗脫劑為10-30%EtOAc在汽油中的溶液。濃縮含產(chǎn)物的部分，加入汽油研磨，得到目標(biāo)產(chǎn)物，為白色固體(6.91g，69%)。力麗R(CDC13)S7.87(1H，s)，7.72(2H，d，J8.21)，6.7(1H，d，J8.2Hz),4.57(2H,brs),1,31(12H，s);LC-MSrt2.84m/z244ES+。中間體6:N，-[2-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3，2]二嗯硼雜環(huán)戊-2-基)-苯基]-N,N-二甲基-甲脒N2環(huán)境下，將中間體5(750mg)在DMF-DMA(lml)中的懸浮液加熱至10(TC,加熱30分鐘，然后冷卻至室溫。去除溶劑，利用SPE在硅膠(5g)上純化殘留物，洗脫劑為10%EtOAc/汽油。得到的標(biāo)題化合物為澄清油狀物，放置結(jié)晶(915mg，100%)。'H麗R(CDCl3)7.98(1H，s)，7.817(1H，d，J8.2Hz),7.62(1H，s)，6.92(1H，d，J7.6Hz),3.1(3H，s)，3.07(3H，s)，1.33(12H，s);LC-MSrt2.73m/z300ES+。中間體7:4-(4-碘-苯氧基曱基)-吡啶將4-碘代苯酚(1g)、K2C03(粉末，1.88g)和4-吡咬甲基氯化物(822mg)在丙酮(15ml)中的混合物加熱回流16小時(shí)。再加入4-吡。定曱基氯化物(411mg)，繼續(xù)加熱6小時(shí)。冷卻，過濾，將濾液吸附在二氧化硅上，使用MPLC(35gSi、10-50%EtOAc在汽油中的溶液梯度洗脫30分鐘)純化。濃縮，得到白色固體(710mg，50%)。4NMR(CDC13)58,64(2H，d，J5.69Hz)，7.6(2H，d,J8.85Hz)7.35(2H,d，J5.69Hz)，6.76(2H,d,J8.85Hz),5.08(2H,s)。中間體8:4-溴-1,2-二乙氧基-苯在攪拌均勻的二乙氧基苯(500mg)和溴化銨(323mg，1.1eq)在MeCN(20ml)的混合物中加入過硫酸氬鉀制劑(oxone)(2.03g，1.1eq)。室溫下攪拌混懸液4小時(shí)，然后過濾混懸液，濃縮濾液得到標(biāo)題化合物(723mg，〉90°/),無需進(jìn)一步純化。力NMR(CDC13)6.98(2H,m)，6.73(1H,d，J8,85Hz)，4.05(4H，m)，1,44(6H，m);LC-MSrt2,48m/z279ES+。中間體9:4-溴-1-(2-溴乙氧基)-2-氟苯0°C、氮?dú)鈼l件下，攪拌4-澳_2-氟苯酚(3.5g，18.3mmo1，leq)、2-溴乙醇(3,44g，27.5mmo1，1.5eq)和三苯基膦(7.21g，27.5mmol，1.5eq)在THF(5OmL)中的溶液，使用注射器在其中逐滴加入DEAD(4,78g，27.5隨o1，1.5eq)。然后將反應(yīng)物溫度升至室溫。2小時(shí)后，在真空條件下濃縮反應(yīng)液至干燥，將灰白色殘留物放置在矮層二氧化珪的頂部，以9:1石油蒸餾物EtOAc(3x50mL)洗滌。濃縮濾液，得到澄清油狀標(biāo)題化合物(5.28g,97%)。H-麗R(DMSO-《)3.57(t，2H)，4.26(t，2H)，6.80(m，1H)7.12(m,1H)，7.19(m,1H)。LC-MSrt2.90m/z無離子。中間體10:(4-溴-2-氟苯氧基)乙基]-7T,#-三甲基乙烷-1,2-二胺將中間體9(3g，lOmmol，leq)、《#-三曱基乙二胺(1.54g,15mmol，1.5eq)和碳酸鐘(2.09g,15tMiol，1.5eq)在丙酮中的混合物加熱至回流。16小時(shí)后，反應(yīng)冷卻至室溫，然后過濾。真空下濃縮濾液得到淡橙色漿液。利用快速柱色譜純化該漿液，先用100%CH2Cl2洗脫，再用100:8:1CH2C12:EtOH:麗3洗脫。分離標(biāo)題化合物，為淡橙色漿液(2.24g，70%)。Rf=0.12(100:8:1CH2C12:EtOH:NH3)。!H-NMR(DMSO—《)2.41(s，3H),2.57(s,6H),2.82(m，4H)，2.91(t，2H),4.14(t，2H),6.89(m，1H),7.21(m，1H),7.27(m，1H)。LC-MSrt1.79m/z320ES+。中間體11:V-(3-氰基-4，-{2-[(2-二甲基氨基乙基)曱基氨基]乙氧基}—3，-氟二苯基-4-基)-7K#-二曱基曱脒氮?dú)鈼l件下，將中間體10(950mg,2.98mmo1,leq)、雙戊酰二硼(1.51g，5,95nmiol,2eq)、醋酉臾鉀(1.02g，10.43mmo1,3.5eq)和PdCl2(dppf)2CH2Cl2(245mg，0.30畫1，0.leq)在,(lOmL)中的混合物加熱至80°C。16小時(shí)后，將反應(yīng)物冷卻至室溫，真空濃縮得到褐色殘留物。使用EtOAc(3x20mL)萃取殘留物，合并萃取液，真空濃縮至干燥，得到褐色油狀物(l.09g)。將得到的油狀物(1.09g)、vV5-(2-氰基-4-碘代苯基)-;V，yV-二曱酰胺(811mg，2.71mmol)和四(三苯基膦)鈀(162mg,0.14mmol)在DME(10mL)的混合物和飽和Na2C03水溶液(5mL)加熱回流。20小時(shí)后，將反應(yīng)物冷卻至室溫，然后真空濃縮得到褐色殘留物。利用快速柱色譜純化殘留物，洗脫液為800:8:1、200:8:1和100:8:1的CH2C12:EtOH:麗3。分離標(biāo)題化合物，得到淡棕色油狀物(273mg，22%)。Rf=0.08(100:8:1CH2C12:EtOH:NH3)。H-麗R(DMSO-《)2.20(s，6H)，2.33(s,3H)，2.41(t,2H)，2.57(t,2H)，2.81(t,2H)，3.03(s，3H),3.05(s，3H)，4.11(t,2H),6.95(m，2H)，7.17(m，2H),7.58(m，2H)，7.61(m,1H)。LC-MSrt1.86m/z412ES+。中間體12:2-曱氧基-5-溴苯酚利用下述方法制4尋MeyersandSnyder,J.Org.Chem，1993，58,1,42。力麗R(CDC13)7,00(1H，d，J2.25Hz)，6.90(1H,dd,J8，5，2.25Hz),6.66(1H，d，J8.75Hz)，5.57(1H，s),3.81(犯，s)。中間體13:5-溴-2-氟苯酚利用下述方法制4尋MElliott,NJanes&BKhambay，GB2187731.4讓(CDC13)7.08(1H，m)，6.89(2H,m)，5.14(1H，s)。中間體14:4-溴-2-異丙氧基-l-甲氧基-苯在中間體12(279mg,1.37mmol)在DMF(5ml)的溶液中加入石友酸鉀(945rag,6.85mmol)和2-碘代丙烷(684y1,6.85mmo1)。9(TC攪拌反應(yīng)混合物4小時(shí)。LC-MS分析顯示還剩余20%的起始原料苯酚，再在其中加入另一份2-碘代丙烷(684in1，6.85mmo1),90。C攪拌混合物過夜。LC-MS顯示所有的起始原料苯酚都已反應(yīng)完全，然后過濾反應(yīng)混合物，以水(50ml)稀釋濾液，用乙酸乙酯萃取三次。將合并的萃取液在硫酸鎂上干燥、過濾、減壓蒸發(fā)得到深褐色油狀物(294mg，87%)。!HNMR(D6-DMS0)6.93(2H,m)，6.68(1H，d,J8.75Hz),4.43(1H,m)，3.75(3H，s)，1.31(6H，d,J6Hz);LC-MSrt2.80。中間體15:4-溴-1-氟-2-異丙氣基-苯在中間體13(262mg,1.37mmol)在DMF(5ml)中的溶液中加入碳酸鉀(945mg，6.85鵬ol)和2-硤代丙烷(684ju1，6.85,1)。90。C攪拌反應(yīng)混合物4小時(shí)。LCMS分析顯示還剩余20%的起始原料苯酚，因此再加入另一份2-碘代丙烷(684|i1,6.85mmol),9(TC攪拌反應(yīng)混合物過夜。LC-MS顯示所有的起始原料苯酚都已反應(yīng)完全，然后過濾反應(yīng)混合物，以水(50ml)稀釋濾液，用乙酸乙酯萃取三次。將合并的萃取液在硫酸鎂上干燥、過濾、減壓蒸發(fā)得到深褐色油狀物(274mg,86%)。力NMR(D6-DMS0)7.00(1H,dd,J2.25Hz),6.92(2H，m),4.45(1H,m)，1.30(6H，d，J6.25Hz)LC-MSrt2.93。中間體16:4-氨基-3'-異丙氣基-4'-曱氧基-二苯基-3-腈在中間體14(294mg，1.2mmol)在二曱氧基乙烷(4ml)中的溶液中加入中間體5(439mg,1.8mmo1)，然后加入飽和碳酸鈉水溶液(2ml)和四(三苯基膦)釔(O)(139mg,0.l2mmol)。S(TC攪拌反應(yīng)混合物過夜。LC-MS分析顯示所有的起始原料都已反應(yīng)完全，然后以水稀釋反應(yīng)混合物，二氯曱烷萃取三次。將合并的萃取液在石克酸鎂上干燥、過濾、減壓蒸發(fā)。利用柱色譜法(梯度0-50%EtOAc在石油醚中)得到目標(biāo)產(chǎn)物，為黃色固體(137mg，40%)。4麗R(CDC13)7.47(2H，m)，6.94(2H，m)，6.87(1H，d，J9Hz)，6.75(1H,d，J8,5Hz)，4.55(1H，quin，J6,25Hz),4.37(2H，s)，3.81(3H,s)，1.34(6H,d，J6.25Hz);LC—MSrt2.70。中間體17:4-氨基-4'-氟-3'-異丙氧基-二苯基-3-腈在中間體15(274mg,1.18mmol)在二曱氧基乙烷(4ml)的溶液中加入中間體5(439mg,1,8mmo1),然后加入飽和aq.碳酸鈉(2ml)和四(三苯基膦)釔(O)(139mg，0.12mmo1)。80。C攪拌反應(yīng)混合物過夜。LC-MS分析顯示所有的起始原料都已反應(yīng)完全，然后以水稀釋反應(yīng)混合物，二氯甲烷萃取三次。將合并的萃取液在硫酸鎂上干燥、過濾、減壓蒸發(fā)。利用柱色譜法(梯度0-50%EtOAc在石油醚中)得到目標(biāo)產(chǎn)物，為黃色固體(196mg，60%)。力麗R(CDC13)7.41(2H，m)，6.97(3H，m)，6.72(2H，d，J8Hz)，4.53(1H,五重峰，J6Hz),4.40(2H，s)，1.33(6H，d,J6Hz);LC-MSrt2,86。中間體18:N'-(3-氰基-3，-異丙氧基-4，-曱氧基-二苯基-4-基)-N,N-二甲基-甲脒將中間體16(137mg，0.41mmol)在DMF-DMA(2ml)中的溶液在80。C攪拌過夜。LCMS分析顯示所有的起始原料均已反應(yīng)完全。減壓蒸發(fā)反應(yīng)混合物，然后將其重新溶于曱苯，再次減壓蒸發(fā)。利用柱色譜法(梯度20-40%EtOAc在石油醚中)得到標(biāo)題化合物，為深黃色油狀物，靜置固化(120mg，87%)。卞麗R(CDC13)7.63(1H，d，J2Hz),7.57(1H，s),7.54(1H,dd，J8.5Hz，2.25Hz)，7.00(2H，s)，6.91(2H，m)，4.54(1H，quin,J6Hz),3.82(1H，s)，3.05(6H，d，J6.5Hz)，1.35(6H，d，J6Hz);LC-MSrt2.40m/z338ES+。中間體19:N，-(3-氰基-4，-氟-3，-異丙氧基-二苯基-4-基)-N，N-二甲基-甲脒將中間體17(196mg，0.60隱ol)在DMF-DMA(2ml)中的溶液在80。C攪拌過夜。LCMS分析顯示所有的起始原料均已反應(yīng)完全。減壓蒸發(fā)反應(yīng)混合物，將其再溶于甲苯中，再次減壓蒸發(fā)。利用柱色譜法(梯度20-40%EtOAc在石油醚中)得到標(biāo)題化合物，為深黃色油狀物，靜置固化(190mg,97%)。力麗R(CDC13)7.57(2H，m)，7.49(1H,dd，J8.5Hz，2.25Hz)，6.99(4H,m),4.53(1H，quin，J6Hz),3.02(6H，d，J5.75Hz),I.32(6H，d，J6Hz);LC-MSrt2.71m/z326ES+。中間體20:1-(3-曱基-4-硝基-苯基)-IH-[I，2,4]三溱在50ml圓底燒瓶中加入4-氟-2-甲基-l-硝基苯(0.5g，3.22畫1)、Na2C03(0.36g，3.38mmo1)和1，2，4-三哇(0.22g,3.22mmol)在DMF(DRY10ml)中的溶液。氮?dú)鈼l件下，125。C拌混合物24小時(shí)。蒸出DMF至干燥，將^IL產(chǎn)品置于二氧化硅柱上，以2.5°/MeOH:DCM洗脫，分離出0.47g(72%)白色固體。!Hn.m.r(D6—DMSO)9.52(1H，s)，8,39(1H,s)，8,27(1H，d，J=8.85Hz)，8.13(1H，d，J=1.89Hz),8.02(1H,dd，J=8.85Hz，2.53Hz)，2.68(3H,s);LC-MSrt2.26m/z205ES+。中間體21:2-甲基-4-[l,2,4]三唑-l-基-苯基胺在50ml圓底燒并瓦中加入中間體20(0.47g，2.3mmo1)和EtOH(10ml)。室溫下，在此攪拌的混合物中加入SnCl2.2H20(2.5g，II.5mmo1)。然后在80。C加熱混合物4小時(shí)。冷卻混合物，加入2NNaOH調(diào)節(jié)溶液pH至8。過濾混合物，濃縮至干燥，然后將其在DCM:H2O(50ml:25ml)中分離。分出水層，再用DCM(25ml)洗滌。合并DCM部分，使其通過疏水玻璃料以去除水分。濃縮濾液至干燥，得到褐色固體0.3g(75%)。'Hn.m.r(D6-DMSO)9.02(1H,s),8.15(1H，s)，7.43(1H，d，J=1.89Hz),7.37(1H,dd,J=8.20Hz，2.52Hz)，6.76(1H，d，J=8.85Hz)，5.20(2H，s),2.18(3H,s);LC-MSrt1.33m/z175ES+。中間體22:N，-[3-氰基-3，-氟-4，-(2-曱氧基-乙氧基)-二苯基-4-基]-N,N-二甲基-曱脒#嚴(yán)a'仆iU-處-7-。-r^J:-乙真^,-哀將4-氟苯酚(9.8ml)、粉末狀碳酸鉀(2eq，24g)和溴乙基甲基醚(l.leq，20.16ml)在丙酮(60ml)中的混合物加熱至回流，過夜。冷卻反應(yīng)混合物，以水稀釋，EtOAc萃取。合并的有機(jī)相使用碳酸鈉水溶液洗滌，干燥(Na2S04),濃縮得到可流動(dòng)的油狀產(chǎn)物(22g，定量)。卞n.m.mr.(CDC13)S7.14(2H，m)，6.84(IH，t,J8.85Hz)，4.09(2H，m)，3,69(2H，m)，3.38(3H，s);LC—MSrt2.67m/z無離子。#f么'j-處-4-。-乙我差j-哀羞賓遂在4-溴-2-氟-1-(2-曱氧基-乙氧基)-苯(4.98g)在THF(40ml)中的溶液中加入小晶體碘，然后分次加入Mg(730mg,1.5eq)。加完后，加熱回流混合物4小時(shí)。將灰色混合物冷卻至-78。。加入三曱基硼酸鹽(1.2eq，2.25ml)，室溫過夜。加入INHC1(水溶液，60ml),攪拌30分鐘，然后以乙醚(hsomi)萃取。將合并的有機(jī)相干燥、濃縮，使用乙醚/石油研磨得到的固體，過濾分離，干燥得到標(biāo)題化合物，為灰白色固體(3.122g，73%)。!H麗R(CDC13)58.04(2H,brs)，7.53(2H,m),7.12(IH，t，J8.85Hz),4.17(2H，m)，3.67(2H，m)，3.3(3H,s);LC—MSrt1.97m/z213ES-。A-。-嚴(yán)我_^-乙歲^;-二末羞-4-差7-W二nw使用二氯(二千腈)釔(II)(1%，30mg)處理4-(2-曱氧基乙氧基)-苯基硼酸(1.83g，1.2eq)、中間體2(2.32g)、碳酸鉀(1.29g，1.2eq)在DMF/H20(3:1，40ml)中的混合物，在環(huán)境溫度和氮?dú)鈼l件下攪拌4小時(shí)。加入水(100ml)稀釋混合物，過濾，然后以EtOAc(2x50ml)萃取，將有機(jī)萃取液加入濾餅中，干燥，濃縮。將殘留物溶于DCM中，置于二氧化硅短柱上，分段洗脫，洗脫液為DCM/EtOH/NH3400-200:8:1。濃縮，使用DCM/乙醚/汽油研磨，以另外的汽油(60ml)稀釋結(jié)晶，得到褐色油狀物。過濾分離標(biāo)題化合物，得到灰白色固體(1.665g,63%)。力麗R(CDC13)57.74(1H，d,J1.9Hz),7.7(1H，s)，7.60(1H，dd,J8.85，1.9Hz)，7.29(3H,m),7.1(1H，d，J8.2Hz)，7.05(1H，d，J8.85Hz)，4.28(2h，m)，3.84(2H,m),3.52(3H，s)，3.16(3H,s)，3.14(3H，s);LC-MSrt2.32m/z342ES+。中間體23:N'-(3-氰基-3',4'-二曱氧基-二苯基-4-基)-N,N-二甲基-曱脒使用2N碳酸鈉水溶液(10ml)和四-(三苯基膦)鈀(0)(5mg，0.04mol。/n)處理中間體4(2.52g,10mmol)和3，4-二曱氧基苯基硼酸(1.9g,1.2eq)在異丙醇(30ml)中的混合物，60°加熱攪拌。2小時(shí)后，LCMS顯示反應(yīng)進(jìn)行了80%。然后冷卻反應(yīng)混合物，以水(30ml)稀釋。濾出得到的固體，再以水洗滌(2x20ml),然后抽氣干燥。固體在乙醚(2x5ml)中再成漿兩次，抽氣干燥，最后干燥得到二苯基中間體灰白色固體(2.24g，72%)。力麗R(D6-DMSO)57.99(1H，s)7.91(1H，d,J〗.9Hz)，7.79(1H，dd，J8.2，1.9Hz),7.2(3H，m),6.99(1H，d,J8.2Hz),3.84(3H，s),3.78(3H,s)，3.08(3H，s)3.01(3H,s);LC-MSrt2.31m/z309ES-。中間體24:1-(4-氨基-苯基)-5-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-羧酸在大氣壓下，溫度設(shè)置為25。C,將5-曱基-1-(4-硝基苯基)-lH-l，2，3-三哇-3-羧酸(100mg，0.403mM)在甲醇(8ml)中的溶液以lmL/分鐘的速度注射入氫化器"H-立方體，，("theH-Cube")中，所述"H-立方體"包括內(nèi)部產(chǎn)生氫氣及可隨意儲(chǔ)存結(jié)合的系統(tǒng)(Pd/C)。濃縮得到的溶液，得到白色固體(82mg,93%)。JHNMR(D6—DMS0)58.72(1H，寬s)，8.59(1H，寬s),7.42(2H，d,J8Hz)，7.23(1H，d，J8Hz)，6.99(2H，d，J8Hz),6.70(1H，d，J8Hz),2.48(3H，s)，2.45(3H,s)。中間體25:1-(4-氨基-苯基)-5-甲基-lH-[1,2,4]三唑-3-羧酸二曱基酰胺j-f差-/-〃-^:^眾羞？-"，義>凌^二f差魔麼-10°C,在5-甲基-1(4-硝基苯基)-lH-l，2-4-三唑-3-羧酸(關(guān)鍵有機(jī)物400mg，1.61mM)和Hunig，s堿(667ul，3.86mM)在DCM:DMF(6ml:lml)中的溶液中滴加異丁基氯曱酸酯(250ul，1.93mM)。反應(yīng)物在-10°C攪拌30分鐘，然后緩慢加入2M二曱基胺溶液(965ul，1.93mM)。加熱混合物至室溫，再攪拌1小時(shí)。使用飽和NaHC03洗滌粗混合物，萃取，MgS04干燥。蒸發(fā)得到黃色固體(412mg，93%),可直接用于下一反應(yīng)而無需進(jìn)一步純化。LC-MSrt2.09m/z275ES+力NMR(D6—DMS0)58.42(2H,d，J7Hz)，7.95(2H，d,J7Hz)，3.13(3H，s),3.03(3H，s),2.62(3H，s)。#f么'f差-/7,義^_￡^-凌凝二f差教應(yīng)在大氣壓下，溫度設(shè)置為25。C,將步驟1得到的5_甲基-1-(4-硝基苯基)-1H-1，2,3-三唑-3-羧酸甲基酰胺(100mg，0.36mM)在曱醇(8ml)中的溶液以lmL/分鐘的速度注射入氫化器"H-立方體，，("theH-Cube")中，所述"H-立方體"包括內(nèi)部產(chǎn)生氬氣及可隨意儲(chǔ)存結(jié)合的系統(tǒng)(Pd/C)。濃縮得到的溶液，得到白色固體(87mg,98%)。LC-MS:rt1.54m/z245ES+H麗R(D6-DMSO)58.71(1H，寬s),8.54(2H，d，J7Hz)，7.12(2H，d，J7Hz)，3.13(3H，s)3.03(3H，s)，2.62(3H,s)。實(shí)施例1:(6-碘-喹唑啉-4-基)-(4-[1,2,4]三唑-l-基-苯基)-胺使用4-三唑苯胺(28mg，1eq)在MeCN中的溶液處理4-氯-6-石典4戈會(huì)嗤啉(W09609294Al，150mg)，回流6小時(shí)。冷卻過夜，過濾得到標(biāo)題化合物(7Gmg)。'H麗RS11.75(1H,brs)，9.4(2H,s)，9.04(1H，s)，8.43(1H,d,J8.85Hz)，8.34(1H,s)，8.0(4H，m)，7.82(1H,d,J8.85Hz);LC-MSrt2.32m/z415ES+。實(shí)施例2:(6-叔-丁基-會(huì)唑啉-4-基)-(4-[1,2,4]三唑-1-基-苯基)-旌將2-氨基-5-叔-丁基苯甲酸(商業(yè)獲得，500mg)和曱脒醋酸鹽(404mg)在EtOH(5ml)中的溶液回流18個(gè)小時(shí)。過濾冷卻的混合物，使用水冷卻的EtOH洗滌沉淀，干燥得到羥基喹唑啉(394mg)，將羥基p奎唑啉加入亞硫酰氯化物(10ml)和DMF(cat.)中，力口熱回流過夜。冷卻混合物，使用EtOAc稀釋，然后將其倒在碳酸氬鈉水溶液上。分離有機(jī)相，干燥，濃縮至褐色固體(327mg),將此部分固體(105mg)立即使用4-三唑基苯胺(125mg)在MeCN(4ml)中的溶液處理，回流過夜。將冷卻的混合物分散于DCM和碳酸氫鈉之間，濃縮有機(jī)相。柱色譜法純化，洗脫液為DCM:EtOH:NH3(200:8:1),得到標(biāo)題化合物。力麗R510.16(1H,s),9.48(1H,s)，8.77(1H，s)，8.62(1H,s),8.41(1H，d)，8.2(4H，m)，7.95(1H,d)，1.64(9H,s);LC-MSrt2.18m/z343ES-。實(shí)施例3:[7-(3-氯-丙氧基)-6-曱氧基-喹唑啉-4-基]-(4-[1,2,4]三唑-l-基-苯基)胺將N，-[5-(3-氯-丙氧基)-2-氰基-4-曱氧基-苯基]-N,N-二曱基-甲脒(WO03055491,580mg)、4-(1，2,4-三唑)苯胺(314mg)和AcOH(4mL)加熱至9(TC，加熱l小時(shí)，然后冷卻。濃縮油狀物，將得到的漿狀物溶于MeOH,聲波處理，過濾得到的白色粉末，干燥，得到標(biāo)題化合物(765mg)。H麗R59.65(s，1H),9.25(s，1H),8.5(s，1H)，8.23(s,1H)，8.02(d，2H，/9Hz),7.89(s,1H)，7.87(d,2H，/=9)，7.24(s,1H)，4.28(t，2H，/=6)，3.95(s,3H),3.83(t，2H，/6Hz),2.27(q,2H，/6Hz);LC-MSrt2.13m/z411ES+。實(shí)施例4:[6-曱氧基-7-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-(4-[1,2，4]三唑-1-基-苯基)-胺將實(shí)施例3化合物(118.6mg，0.289薩ol)、嗎啉(120^L)和二甲基乙酰胺(1.1mL)加熱至90。C,加熱12個(gè)小時(shí)，然后冷卻，濃縮，以柱色鐠法純化得到的油狀物，洗脫液為200:8:1，DCM:MeOH:NH3。采用MeCN重結(jié)晶該油狀物，得到無色結(jié)晶標(biāo)題化合物(126mg)。力麗RS9.55(s，1H),8.57(s,1H)，8.02(s，1H)，7.80(d，2H,/8.9)7.35(s，1H),7.19(d,2H,/=8.9),4.38(t，2H，/6Hz)，4.15(s，3H),4—3,92(m，4H)，3.83—3.75(m，4H),3.36—3.28(m，4H);LC-MSrt1.78m/z462ES+。實(shí)施例5:[6-(3,4-二氟-苯基)-喹唑啉-4-基]-(4-[1,2,4]三唑-l-基-苯基)-胺#黎7,f-瘋差-,，,-二戚-二眾羞-—-#，二f差-f#將3，4-二氟苯基硼酸(Lancaster,396mg，1.5eq)、中間體2(500mg)和四(三苯基膦)鈀(O)(5%，96mg)的混合物在DME/2N碳酸鈉(水溶液，2:1，13.5ml)中加熱回流16小時(shí)。濃縮混合物，以水和乙醚洗滌殘留物，干燥，得到淺褐色固體(386mg，81%)。力麗R(CDC13)57.57(1H,d，J=2Hz),7.54(1H,s)，7.45(1H,dd，J=8.5,2.25Hz)，7.13(3H,m)，6.90(1H，d，J=8.5Hz),3.0(3H,s)，2.99(3H，s);LC-MSrt2.51;m/z286ES+。#凝么'/《-^，4-二戚-眾JJ-J7-"-〃，義#7三^-卜差-哀,應(yīng)將步驟1的曱脒(150mg)和4-三唑基-苯胺(88mg,leq)的混合物在AcOH(2ml)中加熱至8fTC，加熱16小時(shí)。冷卻，濃縮，使用碳酸氳鈉水溶液小心處理。過濾分離出得到的固體，用水洗滌，然后加入DCM:EtOH:麗3(20:8:1),再次過濾。濃縮濾液直至產(chǎn)生沉淀，過濾出沉淀，用乙醚洗滌，干燥得到標(biāo)題化合物(82mg，34%)。力NMR510.0(1H，s)，9.18(1H,s)，8.75(1H，s)，8.54(1H，s),8,12(2H，m)，7.97(1H，m)，7.92(2H,m)，7.78(3H，m)，7.66(1H,m)，7.53(1H，m);LC-MSrt2.52m/z401ES+。實(shí)施例6:[6-(4-氯-3-氟-笨基)-喹唑啉-4-基]-(4-U,2,4]三唑-卜基-苯基)-胺#黎〃'-煮羞-J'-戚-二苯差-^-i;-A二^差-f,將4-氯-3-氟苯基硼酸(Combiblocks,759mg,1.3eq)、中間體2(1g)和四(三苯基膦)釔(O)(5%,193mg)的混合物在DME/2N碳酸鈉(水溶液，2:1，27ml)中回流16小時(shí)。過濾混合物，濃縮濾液，以飽和碳酸氫鈉、水和乙醚洗滌殘留物，干燥得到產(chǎn)物(310mg)。麗R(CDCUS7.58(1H,d,J2.0Hz)，7.53(1H，s),7.46(1H，dd，J8.5,2.25Hz)，7,31(1H,t，J8.OHz)，7.14(1H，m)，7.12(1H,m)，6.9(1H，d,J8.5Hz),3.0(3H，s)，2.98(3H,s);LC-MSrt2.70;m/z302ES+。#凝么'/<5~威-J-戚-苯差卜#^琳^/-差7-"-〃，AW三^-7-差-將步驟1的曱脒(300mg)和4-三唑基-苯胺(167mg,1eq)的混合物在AcOH(3ml)中加熱至80°C,加熱2小時(shí)。冷卻，過濾分離出得到的固體，使用碳酸氫鈉、水和MeCN洗滌。利用柱色譜法在二氧化硅膠上純化固體，洗脫液為DCM:EtOH:NH3(400:8:1to200:8:1),得到標(biāo)題化合物。H麗R510.36(1H，brs)，9.29(1H，s)，8,93(1H，s)，8.63(1H，s)，8.25(2H，m)，8.03(3H，m)，7.86(2H，d，J9.25Hz),7.81(3H，m);LC-MSrt2.61m/z418ES+。實(shí)施例7:[6-(3-氟-4-曱氧基-苯基)-喹唑啉-4_基]-(4-[1，2,4]三唑-l-基-苯基)-胺瘋-f-f真^-二哀差-4-差卜鳳^V-二f差-f摩將3-氟-4-甲氧基苯基硼酸(Aldrich,427mg，1.5eq)、中間體2(500mg)和四(三苯基膦)釔(O)(5%，96mg)的混合物在DME/2N碳酸鈉(水溶液，2:1,13.5ml)中回流16小時(shí)。濃縮混合物，使用水和乙醚洗滌殘留物，干燥，得到淺褐色固體(436mg,88%)。4腿(CDC13)S7.71(1H，d,J=2,25Hz)，7.67(1H，s),7.59(1H，dd,J=9.122.25Hz)，7.32(1H,m)，7.27(IH，m)，7.05(2H,m)，3.96(3H，s)，3.14(3H，s)，3.12(3H，s);LC-MSrt2.33m/z298ES+。WJ-戚-—f7^^-義W三^-7-H差,-應(yīng)將步驟1的曱脒(200mg)和4-三唑基-苯胺(112mg,1eq)的混合物在AcOH(2ml)中加熱至80。C,加熱16小時(shí)。冷卻，濃縮，使用碳酸氫鈉水溶液小心處理。過濾分離得到的固體，用水洗滌，然后加入DCM:EtOH:麗3(20:8:1),再次過濾。濃縮濾液，直至形成沉淀，濾出沉淀，用乙醚洗滌，干燥得到標(biāo)題化合物(129mg，47%)。HNMR510.06(1H，s)，9.29(1H,s)，8.81(1H，s)，8.63(1H，s)，8.23(2H，m)，8.07(2H,d，J10.OHz)，7.93(1H，s)，7.88(2H,m),7.83(1H,m)，7.73(1H,d，J7.50Hz)，7.35(1H,t,J8.75Hz)，3.92(3H，s);LC—MSrt2.42m/z413ES+。實(shí)施例8:[6-(4-乙氧基-3-氟-苯基)-喹唑啉-4-基]-(4-U,2,4]三唑-1-基-苯基)-胺〃-#差-乙真差-J'-戚-二哀差-#-差？-《#-二^差-f#將4-乙氧基-3-氟苯基硼酸(Combiblocks，800mg，1.3eq)、中間體2(lg)和四(三苯基膦)把(O)(5%,193mg)的混合物在DME/2N碳酸鈉(水溶液，2:1,27ml)中回流16小時(shí)。過濾混合物，濃縮濾液，使用飽和碳酸氫鈉、水和乙醚洗滌殘留物，干燥，得到產(chǎn)物(410mg)。力NMRS7,71(1H，d,J=2.OHz)，7.67(1H，s),7.60(1H，dd,J=8.52.25Hz)，7.31(1H,m)，7.25(1H，m)，7.02(2H，m)，4.17(2H，q，7.0Hz)，3.14(3H，s)，3.12(3H，s),1.5(3H,t，7.0Hz);LC-MSrt2,51m/z312ES+。M-"-乙真差-戚-普^琳-差/-〃，&W三^-/-差-賡將步驟1的曱脒(400mg)和4-三唑基-苯胺(214mg,1eq)的混合物在AcOH(3ml)中加熱至80°C,加熱2小時(shí)。冷卻，過濾分離出得到的固體，使用碳酸氫鈉、水和MeCN洗滌，干燥，得到純標(biāo)題化合物。力醒RS10.27(1H,brs)，9.29(1H,s)，8.86(1H，s)，8.63(1H,s)，8.26(1H，s)，8.22(1H，dd，J8.752.5Hz),8.10(2H，d，J7.50Hz)，7.88(4H，m),7.72(1H,d，7.5Hz),7.34(1H，t，7.5Hz)，4.21(2H,q，7.5Hz)，1.41(3H，t，7.5Hz);LC-MSrt2.53m/z427ES+。實(shí)施例9:{6-[3-氟-4-(2-曱氧基-乙氧基)-苯基]-喹唑啉-4-基}-(4-[1，2,4]三唑-1-基-苯基)-胺#凝7,4-il-2-處-/-^我差-乙寞^，-哀將4-氟苯酚(9.8ml)、粉末狀碳酸鉀(2eq,24g)和溴乙基甲醚(l.leq,20.16ml)的混合物在丙酮(60ml)中加熱回流過夜。冷卻反應(yīng)混合物，以7jc稀釋，EtOAc萃取。合并有機(jī)相，以碳酸鈉水溶液洗滌，干燥(Na2S04),濃縮得到可流動(dòng)的油狀產(chǎn)物(22g，定量)。H麗R(CDC13)57.14(2H，m)，6.84(1H，t，J8.85Hz)，4.09(2H,m)，3.69(2H，m)，3.38(3H，s);LC—MSrt2.67m/z無離子。#1么'>戚-4-。-f真差-乙真羞,-眾差曹邀在4-溴-2-氟-l-(2-曱氧基-乙氧基)-苯(4.98g)在THF(40ml)中的溶液中加入小晶體碘，然后分次加入Mg(730mg,1.5eq)。加入后，加熱回流混合物4小時(shí)。然后將灰色混合物冷卻至-78。C,加入三甲基硼酸鹽(1.2eq,2.25ml),室溫過夜。加入INHC1(水溶液，60ml),攪拌30分鐘。使用乙醚(2x50ml)萃取。將合并的有機(jī)相干燥、濃縮，使用乙醚/汽油研磨得到的固體，過濾分離，干燥，得到奶油色固體標(biāo)題化合物(3.122g，73%)。NMRS8.04(2H，brs)，7.53(2H，m)，7,12(1H，t,J8.85Hz)，4.17(2H，m)，3.67(2H，m),3.3(3H,s);LC-MSrt1.97m/z213ES-。使用二氯(二節(jié)腈)釔(II)(1%，30mg)處理J-氟-4-(2-曱氧基乙氧基)-苯基硼酸(1.83g，1.2eq)、中間體2(2.32g)、石灰酸鉀(1.29g，1.2eq)在DMF/H20(3:1，40ml)中的混合物，在環(huán)境溫度和氮?dú)鈼l件下攪拌4小時(shí)。以水(IOOml)稀釋混合物，過濾，然后以EtOAc(2x50ml)萃取，將這些有機(jī)萃取液加入濾餅，干燥，濃縮。將殘留物溶于DCM,置于二氧化硅短柱的頂部，抽氣條件下分段洗脫，洗脫液為DCM/EtOH/NH3400-200:8:1。濃縮，得到褐色油狀物，使用DCM/乙醚/汽油研磨，再用汽油(60ml)稀釋結(jié)晶。過濾分離標(biāo)題化合物，為奶油色固體(1.665g，63%)。麗R(CDC13)S7.74(1H,d,J1.9Hz)，7.7(1H,s),7,60(1H，dd，J8.85，1.9Hz),7.29(3H，m)，7.1(1H，d，J8.2Hz)，7.05(1H，d，J8.85Hz)，4.28(2h，m)，3.84(2H,m)，3.52(3H，s)，3.16(3H,s)，3.14(3H,s);LC-MSrt2.32m/z342ES+?！?《-處-仆。-f真差-乙真JJ-^差7-^^琳-卜差乂-〃，義^三p丑一-j-哀差？-應(yīng)將步驟3的曱脒(594mg)和4-三唑基-苯胺(279mg，1eq)的混合物在AcOH(6ml)中加熱至125°C,加熱2小時(shí)。冷卻，使用水(20ml)洗滌，過濾分離出黃色沉淀，加入lNNaOH,成漿，水洗。干燥后，使用MeOH/水/丙酮~10:5:5研磨物質(zhì)，過濾，干燥，得到淺奶油色固體(510mg，64%)。力麗RS10.1(1H，brs),9.27(1H,s)，8,8(1H，s),8.58(1H，s),8.24(1H，s)，8.18(1H，d，J8.85Hz)，8.03(2H，d，J8.85Hz)，7.84(4H，m)，7.68(1H,d,J9,5Hz)，7.35(1H,t,J8.85Hz),4.26(2H，m)，3.72(2H，m)，3.35(3H，被H20模糊);LC-MSrt2.4m/z457ES+。實(shí)施例10:[6-(3,4-二曱氧基-苯基)-喹唑啉-4-基]-(4-[1,2,4]三唑-l-基-苯基)-胺#嚴(yán)7,f-瘋羞-,，纊-二f我^-二哀差-—J:;#-二f差-f#使用2N碳酸鈉水溶液(IOml)和四-(三苯基膦)釔(O)(5mg，0.04moP/。)處理中間體4(2.52g，10mmol)和3,4-二甲氧基苯基硼酸(1.9g,1.2eq)在異丙醇(30ml)中的混合物，攪拌加熱至60。C。2小時(shí)后，LCMS顯示反應(yīng)完成了80%。然后冷卻反應(yīng)混合物，以水(30m1)稀釋。濾出得到的固體，再用水(2x2Gml)洗滌，抽氣干燥。固體在乙醚(2x5ml)中再成漿2次，抽氣干燥，得到二苯基中間體，為灰白色固體(2.24g，72%)。NMRS7.99(1H，s)7.91(1H,d,J1.9Hz)，7.79(1H，dd,J8.2,1.9Hz)，7.2(3H，m)，6.99(1H，d，J8.2Hz)，3.84(3H,s)，3.78(3H，s)，3.08(3H，s)3.01(3H，s);LC-MSrt2.31m/z309。#嚴(yán)么'/《-C4-二f真差-,差？-差7-〃，AW三^-卜差-應(yīng)將步驟1的甲脒(2.96g，9.6,ol)和4-三唑基苯胺(1.54g,9.6mmol)的混合物在AcOH(10ml)中加熱至回流，加熱3小時(shí)。冷卻溶液，用乙醚(200ml)洗滌，濾出得到的沉淀。使用乙醚洗滌濾餅，抽氣條件下干燥，加入2NNaOH(100ml)成漿，攪拌30分鐘。再次過濾分離出的固體，用水洗滌，干燥，得到淺黃色固體(3.81g，93%)。4麗R510.11(1H，s)，9.30(1H，s),8,80(1H，s),8.65(1H,s)，8.26(1H,s)，8.23(1H,s)，8.10(2H，d，J10Hz),7.92(2H,d,J10Hz)，7.88(1H，d，J7.5Hz)，7.47(2H，重疊s)，7.16(1H，d，J7.5Hz)，3.93(3H，s)，3.85(3H,s);LC—MSrt2,17m/z425ES+。實(shí)施例11:[6-(3,4-二乙氧基-苯基)-會(huì)唑啉-4-基]-(4-[1，2,4]三唑-1-基-苯基)-胺將中間體8(200mg)和中間體6(490mg)的混合物與四(三苯基膦)4巴(0)(95mg)在DME(3ml)和碳酸鈉(1ml)中混合，加熱至100°C,過夜。冷卻混合物，以水稀釋，DCM萃取。合并有機(jī)相，濃縮，柱色譜法純化，洗脫液為CH2Cl2/EtOH/NH3(200:8:1),得到偶合物。取此一部分偶合物(70mg)在醋酸(ltnl)和4-三唑基苯胺(37mg)中加熱至8(TC,加熱1小時(shí)。濃縮混合物，用飽和NaHC03進(jìn)行石咸4b,過濾分離出得到的沉淀，使用水和乙醚洗滌，干燥，然后使用EtOAc、MeCN、乙醚洗滌，干燥，得到標(biāo)題化合物(32mg,34%)。'H麗R510.4(1H，brs)，9,27(1H，s)，8.82(1H，s),8.6(1H,s)，8.23(1H，s)，8.16(2H，d，J8.85Hz),7.95(2H，d，J8.85Hz),7.44(2H，m)，7.13(1H,d，J8.2Hz),4.15(4H，m),1.37(6H,m);LC-MSrt2.44，m/z453ES+。實(shí)施例12:{6-[4-(2-二曱基氨基-乙氧基)-苯基]-喹唑啉-4-基}-(4-[1，2,4]三唑-1-基-苯基)-胺#嚴(yán)人'F-煮差-(o二f《^^-乙真差廠二^:J:-4-差7-AvV-二f差-f#使用二氯(二芐腈)釔(II)(1%，12mg)處理4-(2-二曱基氨基-乙氧基)-硼酸(根據(jù)下述文獻(xiàn)制得C.ZhouandR.C.Larock，JournalofOrganicChemistry,Vol.70,No.10，pp3765，915mg，1.2eq)、中間體2(934mg)和碳酸鉀(1.2eq,520mg)在DMF/H20(3:1，20ml)中的混合物，在環(huán)境溫度和氮?dú)鈼l件下攪拌4小時(shí)。濃縮混合物，分散在水和EtOAc之間。將合并的有機(jī)相干燥、濃縮，置于SPE(20g,Si)上，抽氣條件下分段洗脫，洗脫液為DCM-DCM/Et0H/NH3-200:8:1梯度。濃縮，得到褐色油狀物(l.Og，定量)。H麗R(CDC13)57,71(1H,d,J2.5Hz),7.64(1H，s)，7.6(1H，dd，J8.2，2.5Hz)，7,44(2H，d,8.2Hz)，6,98(3H,m)，4.1(2H,m),3.11(3H，s),3.08(3h，s)2.75(2H，m),2.29(6H，s);LC-MSrt1.71m/z337ES+。步驟2:{6-[4-(2-二甲基安基-乙氧基)-苯基]-喹唑啉－4－基}－(4－1，2，4三唑－1－基－苯基)－胺將步驟1的甲脒(528mg)和4-三唑基苯胺(294mg)的混合物在Ac0H(5ml)中加熱至125°C,加熱3小時(shí)。冷卻后，稀釋混合物，使用INNa0H(80ml)堿化。過濾分離出得到的奶油色沉淀物，干燥得到標(biāo)題化合物(495mg，70%)。1HNMRS10.3(1H,brs)，9.34(1H，s)，8.9(1H,s)，8.67(1H，s)，8.31(1H，s)，8.23(1H，dd，J8.85,1.9Hz),8.15(2H，d，J8.85Hz),7.92(4H,m)，7.19(2H,d,J8.85Hz)，4.2(2H，m),2.72(2H，m)，2,3(6H,s);LC-MSrt1.96m/z452ES+。實(shí)施例13:{6-[4-吡啶-4-基曱氧基)-苯基]-喹唑啉-4-基}-(4-[1,2,4〗三唑-1-基-苯基)-胺#凝7,4-裁差-f-f羞f真差J-二哀羞-J-靡將中間體5(835mg,1,5eq)、中間體7(710mg)和四(三苯基膦H巴(O)(5%，263mg)的混合物在DME/2N碳酸鈉(水溶液，2:1,15ml)中在80。C加熱16小時(shí)。在水和EtOAc之間逐步進(jìn)4亍水性處理(aqueousworkup),得到殘留物，使用MPLC(35gSi,10-100%EtOAc在汽油梯度洗脫劑中，超過30分鐘)純化此殘留物。濃縮，得到標(biāo)題化合物(310mg,45%)。麗R(CDC13)S8.63(2H，m)，7.5(2H，m)，7.38(3H，m),6.99(2H，d，J8.65Hz),6.79(1H,d，J8.65Hz),5.127(2H,s)，4.42(2H，brs)。么'裙5t-4-羞f真差h^:差/-4-差乂-"-〃，2，^差-眾差J-應(yīng)使用DMF-DMA(5ml)在DMF(3ml)中于80°C處理步驟1中間體(310mg)3小時(shí)。蒸發(fā)混合物，將其溶于曱苯，濃縮得到淺黃色固體，干燥過夜。使用4-三唑基苯胺(57mg)在AcOH(lml)的溶液在80。C處理一部分上述物質(zhì)(74mg)2小時(shí)。冷卻混合物，使用碳酸氬鈉水溶液堿化，過濾得到的沉淀，以水、乙醚和MeCN洗滌，得到標(biāo)題4t合物(88mg，59%)。力麗R510.5(1H,brs)，9.26(1H,s)，8.87(1H,s)，8.59(3H,m),8.23(1H,s),8.1(3H，m)，7.84(5H,m)7,47(5H,m),7.18(2H，m),5.29(2H,s);LC-MSrt2.23m/z472ES+。實(shí)施例14:[6-(4-嗎啉-4-基-苯基)-喹唑啉-4-基]-(4-[1,2,4]三哇-l-基-苯基)-胺#黎7,瘋^—差-二多差-4-差，-#，/V—二f#將4-嗎啉基苯基硼酸(Maybridge，992mg，1.5eq)、中間體2(955mg)和四(三苯基膦)4巴(0)(5%，185mg)的混合物在DME/2N碳酸鈉(水溶液，2:1，12ml)中于9(TC加熱16小時(shí)。將其在K和EtOAc之間進(jìn)行逐步水性處理，得到褐色殘留物，抽氣條件下使用SPE(Si，20g)分l史洗脫進(jìn)行純化，洗脫液為DCM/EtOH/NH3600-200:8:1,;得到褐色固體，使用DCM/汽油對(duì)其進(jìn)行研磨，過濾得到淺褐色固體(430mg，40%)。^NMR(CDCl3)57.45(3H,m)，7.29(2H,d,J8.85Hz)，6.81(3H,m),3.71(4H,m),3.03(4H，m)，2.94(3H,s)，2.91(3H，s);LC-MSrt2.16m/z335ES+。#嚴(yán)《么'/《-(7-嗎琳-4-差-多差J-4-羞7-〃，2，^三/-應(yīng)將步驟1的甲脒(76mg)和4-三唑基苯胺(24mg)的混合物在AcOH(2ml)中于125。C加熱1小時(shí)。冷卻后，稀釋混合物，使用1NNaOH(20ml)進(jìn)行堿化。過濾分離出得到的沉淀物，使用DCM洗滌，然后^f吏用MeOH/丙酮研磨。濃縮濾液，得到淺綠色固體目標(biāo)化合物(22mg)。力NMR510.45(1H，brs),9.3(1H，s)，8.88(1H，s),8.6(1H，s)，8.26(1H,s)，8.14(3H，m)，7.87(5H，m)，7,12(2H，d,J8.85Hz)，3.78(4H，m),3,21(4H,m);LC-MSrt2.28m/z450ES+。實(shí)施例15:[6-(2，3-二氫-苯并[l,4]二p惡環(huán)己-6-基)-喹唑啉-4-基]-(4-[1,2,4]三唑-l-基-苯基)-胺#嚴(yán)<7T-〃-4-O二產(chǎn)-^#/7，^二哺豕3-^-差？-差7-"-二f差-f,將1，4-(亞乙基二氧)苯-6-硼酸(Lancaster,785mg，1.2eq)、中間體2(1,08g)和四(三苯基膦)鈀(O)(205mg)在DME/2N碳酸鈉(水溶液，2:1，12ml)中于80。C加熱18小時(shí)。將其在水和EtOAc之間進(jìn)行逐步水性處理，得到褐色固體，抽氣條件下利用SPE(Si，20g)分段洗脫純化，洗脫液為DCM/EtOH/麗3600-200:8:1,得到淺褐色固體(430mg,41%)。力NMR(CDCl3)57.68(1H,d,J2.5Hz),7.63(1H,s)，7.56(1H,dd,J8.2，2.5Hz)，6.96(4H，m),4.29(4H,s)，3.1(3H，s)，3.0893H，s)。LC-MSrt2.22m/z308ES+。#嚴(yán)么'/《-0二產(chǎn)-多#",^二"惡豕己-《-差八喹^琳-齊〃，AW三^-卜差-將步驟1的曱脒(304mg)和4-三唑基苯胺(75mg)的〉、昆合物在AcOH(2ml)中加熱至125°C,加熱1.5小時(shí)。冷卻后，稀釋'混合物，并使用INNaOH(20ml)堿化。過濾分離出得到的沉淀物，干燥4尋到目標(biāo)化合物(136mg，71%),為黃色固體。力麗R510.07(1H，s)，9.28(1H，s)，8.78(1H，s)，8.62(lH，s),8.25(1H,s)，8.16(1H，d,J8.85Hz)，8,07(2H，d,J8.85Hz)，7.86(2H,d，J8.85Hz),7.82(1H,d，J8.85Hz)，7.47(1H,d，J1.9Hz)，7.38(1H，dd，J8.2，1.9Hz)，7.03(1H，d，J8.85Hz)4.32(4H，s);LC-MSrt2.35m/z423ES+。實(shí)施例16:[6-(2-甲氧基-嗜啶-5-基)-會(huì)唑啉-4-基]-(4-[1,2,4]三唑-l-基-苯基)-胺#嚴(yán)厶'2-^差-f真差-差,-，#將中間體3(602mg)、2-曱氧基嘧啶-5-硼酸(Frontier,1.5eq，706mg)和四(三苯基膦)鈀(O)(352rag)的混合物在DME/2N碳酸鈉(水溶液，2:1,20ml)中于IO(TC加熱12小時(shí)。將其在水和EtOAc之間進(jìn)行逐步水性處理，得到褐色固體，利用SPE(Si,20g)洗脫純化，洗脫液先是DCM(4x10ml),然后是EtOAc(4x10ml),得到固體，使用DCM/汽油研磨該固體，過濾得到淺褐色固體(660mg)。力麗RS8.85(2H,s),7,8(1H,s)，7.6(>3H,m),6.88(1H，d，J8.85Hz)，6.3(2H，s)，3.93(3H，s);LC-MSrt2.39m/z226ES-。#凝么'/《-。-f真差-發(fā)5t-J-差J--差/-〃-〃，2，+差-紹卜發(fā)將步驟1的產(chǎn)品(645mg)在DMF-DMA(4ml)中加熱2小時(shí)。在冷卻過程中濃縮混合物，使用乙醚/汽油對(duì)其進(jìn)行研磨，得到固體甲脒(664mg)。以4-三唑基-苯胺(35mg)在AcOH(1.5ml)中于1O(TC處理一部分上述物質(zhì)(56mg),處理時(shí)間為2小時(shí)，冷卻，用水(25ml)稀釋。以NaOH堿化，過濾，干燥固體，得到目標(biāo)化合物(66mg)。4腿510.04(1H，s),9.24(1H，s),9.13(2H，s),8.86(1H，s)，8.63(1H，s),8.25(2H，m)，8.04(2H，m),7.89(3H，m)，3.99(3H,s);LC-MSrt2.32m/z395ES-。實(shí)施例17:(6-噻吩-2-基-喹唑啉-4-基)-(4-[1,2,4]三唑-1-基-苯基)-胺#嚴(yán)*人'7T-。-^差-4-遽努、-2-差-哀j-乂yV-二f差-f,將中間體2(2g)、氯化鋰(1.42g)、二氯二-(三苯基膦)4巴(ID(0.235g)和2-(三丁基曱錫烷基)噻吩(2.74g)的混合物在曱苯(40ml)中于120。C加熱24小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，濃縮，將其置于二氧化硅膠柱上，使用DCM:MeOH(2.5%)洗脫，得到目標(biāo)化合物(0.4g)。力麗R58.02(1H，s),7.88(1H,d,J1.9Hz),7.74(1H，dd，J8.85，2.5Hz)，7,52(1H，s)，7.50(1H，s),7.2(1H，d,J8.85Hz)，7.11(1H，t，J4.4Hz)，3.09(3H，s),3.0(3H，s);LC-MSrt2.32m/z256ES+。#嚴(yán)么'^勞、-2-4-j,-W-仏AW三^-卜差-苯羞？-應(yīng)將步驟1的曱脒(151mg)和4-三唑基苯胺(IOOmg)在AcOH(5ml)中于125。C加熱3小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，以2NNaOH石咸化，過濾分離出沉淀，使用柱色譜法在二氧化硅膠上純化，洗脫液為DCM:MeOH(2.5%)，得到目標(biāo)化合物(200mg)。H腿S10.1(1H，s),9.3(1H，s),8.83(1H,s),8.63(1H，s),8.26(1H，s),8.19(1H,d,J8.85Hz)，8.07(2H，d,J8.85Hz)，7.92(2H,d，J8.85Hz)，7.85(1H，d，J8.85Hz),7.76(1H,d,J2.5Hz),7.70(1H，d,J5Hz),7.27(1H，m);LC-MSrt2.39m/z369ES-。實(shí)施例18:[6-(4-甲基-p塞吩-2-基)-喹唑啉-4-基]-(4-[1,2,4]三唑-l-基-苯基)-胺#嚴(yán)'六2-瘋^-J-f差2-差,-f庸將中間體3(lg)、4-曱基-2-噻吩基硼酸(Acros，2eq，1.44g)和四(三苯基膦)釔(O)(586mg)的混合物在DME/2N碳酸鈉(水溶液，2:1，30ml)中于IO(TC加熱2.5小時(shí)。將其在水和EtOAc之間進(jìn)行逐步水性處理，得到褐色固體。使用DCM/汽油研磨該固體，過濾，用乙醚洗滌，得到淺褐色固體(865mg，80%)。H麗R57.6(1H，d，J2.52Hz),7.54(lh，dd，J8.85，2.5Hz)，7.16(1H，s)，6.98(1H，s)，6.80(1H,d,J8,85Hz)，6.25(2H，brs),2.19(3H，s);LC-MSrt2.91m/z215ES+。#嚴(yán)么'r-〃-煮差-4-f差-^吻、-2-差JM#-二^差-f#將步驟1的產(chǎn)品(850mg)在DMF-DMA(1.32ml)中加熱1.5小時(shí)。冷卻過程中，以乙醚稀釋混合物，過濾，再用乙醚洗滌，得到灰色曱脒固體(564mg)。使用4-三唑基-苯胺(35mg)在AcOH(1.5ml)中于100。C條件下處理一部分上述物質(zhì)(54mg),處理時(shí)間為2小時(shí)，冷卻，用水稀釋(25ml)。用NaOH堿化，過濾，干燥固體，得到目標(biāo)化合物(54.4mg，70%)。H麗RS10.0(1H,s)，9.18(1H，s)8.67(1H，s)，8,51(1H，s),8.14(1H，s)，8.0(3H,m)，7.8(2H，d)，7.72(1H,d，J8.85Hz)，7.48(1H，s)，7.15(1H,s),2.2(3H，s);LC-MSrt2.72m/z385ES+。實(shí)施例19:(6-呋喃-2-基-喹唑啉-4-基)-(4-[1,2,4-三唑-l-基-苯基)_胺步嚴(yán)/,-。-煮差-4-禱-2-羞-末差？《二f差-f#將中間體2(1g)、氯化鋰(O.71g)、二氯二(三苯基膦)4巴(n)(0.717g)和2-(三丁基甲錫烷基)呋喃(1.31g)的混合物在甲苯(25ml)中于9(TC加熱24小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，濃縮，置于二氧化硅膠柱上，先后以DCM和DCM:MeOH(2.5%)洗脫，得到產(chǎn)物(O.32g)。力麗RS8.05(1H,s),7.91(1H，d，J1.9Hz)，7.8(1H，dd，J8.85,1.9Hz)，7.73(1H，d，J1.9Hz)，7.25(1H，d，J8.85Hz)，6.95(1H,d，J3,2Hz)，6.58(1H,m),3.1(3H，s)，3.02(3H，s);LC-MSrt2.04m/z240ES-。#濕《么'《喊-2-〃，2,4-,差廠應(yīng)將步驟1甲脒(IOOmg)和4-三唑基苯胺(73mg)在Ac0H(3ml)中于125。C加熱3小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，濃縮，以柱色譜法在二氧化硅膠柱上純化，洗脫液為DCM:MeOH(2.5°/。)，得到產(chǎn)物(54mg)。力NMRS10.14(1H，s)，9.28(1H，s)，8.87(1H，s)，8.62(1H，s)，8.25(2H，m)，8.06(2H,m)，7.9(4H,m)，7.16(1H，m)，6.73(1H，m);LC-MSrt2.25m/z353ES-。實(shí)施例20:{6-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-3-氟-苯基]-喹唑啉-4-基}-(4-[1,2,4]三唑-l-基-苯基)胺步驟1:[2-(4-溴-2-氟-苯氧基)-乙基]-二甲基-胺。將4-溴-2-氟苯酚(20mmo1，2.19ml)、二甲基氨基乙基氯化物.HC1(25mmo1，3.6g)、4分末狀碳酸鉀(8Ommol，11.06g)在干乙醇(200ml)和干曱苯(200ml)中的溶液加熱至80°,加熱過夜。冷卻反應(yīng)混合物，真空濃縮，分散到乙酸乙酯和水中。合并的有機(jī)相使用石灰酸鈉水溶液洗滌，干燥(Na2S04)，濃縮得到黃色油狀產(chǎn)物。柱色譜法純化，洗脫液為DCM:EtOH:麗3(200:8:1),得到目標(biāo)化合物，為淺色油狀物(4.llg,78°/。)。步嚴(yán)么'4-。-二f差應(yīng)-乙真^J在步驟1的[2-(4-溴-2-氟-苯氧基)-乙基]-二曱基-胺在THF(40ml)的溶液中加入小晶體碘，然后分部分加入Mg(570mg,1.5eq)。加入后，加熱混合物至回流，加熱1小時(shí)。將灰色混合物冷卻至-78。，滴加三曱基硼酸鹽(1.2eq，2.lml)，溫?zé)徇^夜。加入INHC1(7jc溶液，60ml),攪拌30分鐘，乙醚(2x50ml)萃取。將合并的有機(jī)相干燥、濃縮，使用丙酮/乙醚研磨得到的固體，過濾分離，干燥得到目標(biāo)化合物，為褐色固體(2.6g，73%)。無需進(jìn)一步純化，粗產(chǎn)品即可使用。農(nóng)^-。-f歲差-乙真差,-二^:j:-4-二f差-f麻'使用二氯(二千腈)釔(II)(1%，27mg)處理>氟-4-(2-二曱基胺-乙氧基)-苯基硼酸(1.96g,1.2eq)、中間體2(2.14g)、石灰酸鉀(1.19g，1.2eq)在DMF/H20(3:1,20ml)中的混合物，在環(huán)境溫度和氮?dú)鈼l件下攪拌2小時(shí)。使用水(200ml)稀釋混合物，過濾，然后用乙酸乙酯(2x50ml)萃取，將有機(jī)萃取液加入濾餅，干燥，濃縮得到褐色固體。將殘留物溶于DCM,置于二氧化硅短柱上，抽氣條件下分段洗脫，洗脫液為DCM/EtOH/冊(cè)3400-200:8:1。濃縮，得到淺褐色固體(1.88g,74%)。LC-MSrt1.75m/z355ES+。#嚴(yán)《'/V-。-二f差^差-乙我差？-J-處-差乂—〃，《W;^:—/-差一^:差？應(yīng)在步驟3的曱脒(250mg，0.73mM)在醋酸(2ml)中的溶液中加入4-三唑基苯胺(117mg，0.73mM)。將反應(yīng)物在125。C加熱2小時(shí)。冷卻混合物，加入15ml2NNaOH。粉碎產(chǎn)物，過濾分離。利用4主(SiOH)純化固體，洗脫液為DCM:EtOH:NH3400-200:8:1,分離得到黃色固體(258mg，75%)。力麗R(D6-DMSO)510.06(1H，寬s)，9.29(1H，s)，8.81(1H，s)8.63(1H，s)，8.25(2H，m)，8.09(1H，s)，8.05(1H，s),7.83(4H,m),7.70(1H，d,J10Hz),7.39(1H,t,J10Hz)，4.21(2H，t,J7.5Hz)，2.68(2H,t，J7.5Hz)，2.24(6H，s)。LC-MSrt1.99m/z470ES+實(shí)施例21:(6-溴-會(huì)唑啉-4-基)-(4-[1，2,4]三唑-l-基-苯基)-胺將N，-(4-溴-2-氰基-苯基)-N，N-二曱基-曱脒(0.5g,2mmo1,leq)和4-[1，2，4]三唑-l-基-苯基胺(0.32g，2畫1,leq)在醋酸(4fflL)中的溶液攪拌加熱回流2小時(shí)，冷卻。冷卻后，加入二乙醚，產(chǎn)生黃色沉淀。過濾收集沉淀，使用二乙醚洗滌，真空干燥得到醋酸鹽形式的目標(biāo)化合物(0.53g，62%)。4-NMR(DMSO-《)51.88(s，3H)，7.77(d,1H)，7.90(d，2H)，8.02(dd，1H)，8,08(d,2H)，8.25(s,1H)，8.68(s，1H),8.90(d，1H)，9.29(dd,1H)，10.04(s，1H)。LC一MSrt2.30m/z368ES+。實(shí)施例22:,(2-{2-氟-4-[4-(4-[1,2,4]-三唑-1-基-苯基氨基)喹唑啉-6-基}乙基)-#'，#'，7T-三甲基乙烷-1,2-二胺將中間體ll(96mg，0.23mmo1，leq)和4-(7^1,2，4-三唑-1-基)苯胺(38mg,0.24,ol，1.05mmo1)在醋酸(2mL)中的溶液加熱回流。1小時(shí)后，冷卻反應(yīng)至室溫，真空濃縮，使用飽和K2C03水溶液處理，直至泡騰現(xiàn)象終止。然后真空濃縮得到的混合物至干燥，得到褐色殘留物。利用快速柱色譜純化殘留物，先用200:8:1的CH2Cl2:EtOH:,3洗脫，再用100:8:1的CH2Cl2:EtOH:冊(cè)3洗脫。分離目標(biāo)化合物，得到灰白色固體(48mg，40%)。Rf=0.39(40:8:1CH2C12:EtOH:NH3)。卞-NMR(DMS0-cO2.11(s,6H)，2.17(s，3H),2.43(m，2H),2.68(t,2H),4.08(t，2H)，7,23(m,1H)，7.56(m,1H)，7.75(m，3H),7.93(m，2H)，8.08(m，2H),8,50(s，1H)，8.68(s，1H),9.14(s,1H),9.92(br,s，1H)。LC-MSrt2.08m/z527ES+實(shí)施例23:[6-(3-異丙氧基-4-曱氧基-苯基)-喹唑啉-4-基]-(4-[1，2，4]三唑-l-基-苯基)-胺在中間體18(60mg，0.18mmo1)的醋酸(lml)溶液中加入4-三唑基苯胺(35mg，0.22mmo1),將溶液在80。C攪拌超過2個(gè)小時(shí)。LCMS分析顯示起始原料反應(yīng)完全后，冷卻反應(yīng)混合物，減壓蒸發(fā)去除過量的醋酸。使用飽和碳酸氬鈉水溶液處理殘留物，至停止冒泡。過濾得到的沉淀，真空干燥得到的固體。使用制備色譜法進(jìn)行純化，得到灰白色固體目標(biāo)化合物(18mg,22%)。!HNMR(D6-DMS0)10.21(1H，bs)，9.07(1H，s)，8.57(1H,s)，8.42(1H，s),8.04(1H，s)，8.00(1H，dd，J8.75Hz，1.5Hz)，7.90(2H,d，J9Hz),7.72(1H，s)，7.68(2H，d，J3.25Hz)，7.27(2H,s)，6.96(1H,d，J9Hz)，4.53(1H，quin，J6Hz)，3.64(3H，s)，1.12(6H,d，J6.25Hz)LC-MSrt2.48m/z454ES+實(shí)施例24:[6-(4-氟-3-異丙氧基-苯基)-喹唑啉-4-基]-(4-[1,2,4]三唑-l-基-苯基)-胺200780002236.7說明書第49/63頁(yè)在中間體19(95mg，0.29隨o1)的醋酸(lml)溶液中加入4-三唑基苯胺(56mg，0.35mmo1),8(TC下攪拌該溶液超過2小時(shí)。LCMS分析顯示起始原料反應(yīng)完全。冷卻反應(yīng)混合物，減壓蒸發(fā)去除過量的醋酸。使用飽和碳酸氬鈉水溶液處理殘留物，至停止冒泡。過濾得到的沉淀，真空干燥得到的固體。使用制備色謙法進(jìn)行純化，得到灰白色固體目標(biāo)化合物(33mg，25%)力NMR(D6—DMSO)10.24(1H,bs)，9.27(1H，s)，8.82(1H，s),8.64(1H,s)，8.36(1H，s)，8.24(1H,s),8.22(1H，dd，J9Hz，1.75Hz)，8.09(2H，d，J9Hz),7,92(3H,m)，7.64(1H，dd，J8.25Hz，2Hz)，7.46(1H，m)，4.87(1H，quin，J6Hz)，1.36(6H，d，J6Hz)LC-MSrt2.66m/z441ES+實(shí)施例25:{6-[4-(2-二曱基氨基-乙氧基)-3-氟-苯基]-喹唑啉-4-基}二(4-[1,2，4]三唑-l-基-苯基)胺步驟l:4-溴-l-(3-氯-丙氧基)-2-氟-苯將2-氟-4-溴苯酚(162.6薩o1，31.07g)、粉末碳酸鉀(731.7畫o1,103g)、1-溴-3-氯丙烷(270mmo1,26.6ml)在乙腈(250ml)中的溶液加熱回流3小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，通過珪藻土過濾，真空濃縮。得到淺色油狀物(43.5g，100%)。力麗R(CDC13)56.99(2H,t,J8.75Hz)，6.67(1H，t，J8.75Hz)，3.97(2H,t，J6.OOHz),3.57(2H，t，J6.OOHz),2.04(2H，m)。#嚴(yán)么'7-"-w-^-哀真J:j-必婆處將步驟1的4-溴-1-(3-氯-丙氧基)-2-氟-苯(O.046mM,11.94g)和吡咯烷(0.138mM，11.43ml)在DMA(50ml)中的混合物加熱回流48小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，將其分配于乙酸乙酯和^:包和NaHC03之間。將合并的有機(jī)相在硫酸鎂之上干燥，濃縮，分離得到褐色油狀物(13.5g，98%)。力NMR(CDC1》57.11(2H，m)，6.79(1H，t，J8.75Hz)，4.01(2H，t,J6.25Hz),2.52(2H，t，J7Hz)，2.42(6H,m)，1.95(3H，57m)，1.69(1H，m，被H20模糊)。#嚴(yán)J-戚-4-裙婆^-7-差-將步驟2的1-[3-(4-溴-2-氟-苯氧基)-丙基]吡咯烷(5.31g，17.57畫1)在THF(10ml)中的溶液逐滴加入到下述攪拌的漿狀液中:Mg(640mg,1.5eq)的THF(2ml)混懸液和小晶體硤。滴加完畢后，混合物加熱回流3小時(shí)。將灰色混合物冷卻至-78°,滴加三曱基硼酸鹽(1.2eq,2.4ml),溫?zé)徇^夜。加入2NHC1(水溶液，60ml)并4覺拌30分鐘，然后使用乙醚(2x50ml)萃取。將合并的有機(jī)相干燥、濃縮，產(chǎn)生的褐色油狀物用丙酮/乙醚/汽油研磨，得到褐色固體。粗產(chǎn)品無需進(jìn)一步純化即可使用。力NMR(d6—DMSO)S8.08(2H,寬s),7.55(1H，t，J8.75Hz)，7,15(2H,m)，4.04(2H，t，J6.25Hz),2.50(3H，m),2.45(6H,m)，1.84(3H，m)。#謬*瘋差-J'-^^^-7-差-/^我^廠二哀差-4-使用二氯(二節(jié)腈)鈀(II)(2%，44mg)處理J-氟-4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基硼酸(3.074g，2eq)、中間體2(1.72g，leq)、碳酸鉀(0.954g，1.2eq)在DMF/H20(3:1，40ml)中的混合物,在環(huán)境溫度和氮?dú)鈼l件下攪拌18小時(shí)。用水(200ml)稀釋混合物，乙酸乙酯(2x5Gml)萃取。在硫酸鎂之上干燥后，濃縮有機(jī)相，得到褐色膠狀物。將殘留物溶于DCM中，置于二氧化硅短柱上，抽氣條件下分段洗脫，洗脫液為DCM/EtOH/NH3200:8:1至50:8:1,濃縮，得到淺褐色固體(1.63g，71%)。LC-MSrt1.99m/z395ES+。#黎乂'處-4-卜差-差乂—AW三^-卜差—在步驟4的曱脒(257mg,0.653mM)的醋酸(3ml)溶液中加入4-三唑基苯胺(115mg，0.73mM)。將反應(yīng)物加熱至125。C,加熱1小時(shí)。冷卻混合物，加入15ml2NNaOH堿化，用乙酸乙酯萃取。在^5危酸4美之上干燥后，濃縮有機(jī)相得到黃色固體。使用DCM/Et20/汽油研磨該固體，分離得到黃色固體(163mg,44%)。!HNMR(D6-DMS0)510.07(1H,寬s)，9.29(1H，s)，8.83(1H，s)，8.64(1H,s)8.26(2H，m),8.07(2H，m),7.85(5H，m),7.69(IH，d，JlOHz)，7.35(1H,dd,J10Hz，5Hz),4.22(2H，t，J7.5Hz)，2.46(6H,m，被H20模糊),2.08(2H,t，J7.5Hz),1.70(4H，m)。LC-MSrt2.13m/z509ES+。實(shí)施例26:{6-卜3-氟-4-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-苯基]-*唑啉-4-基}-(4-[1,2,4]三唑-l-基-苯基)胺步驟l:4-澳-1-(3-氯-丙氧基)-2-氟-苯將2-氟-4-溴苯酚(162.6mmo1，31.07g)、粉末狀碳酸鉀(731.7嶋1，103g)、1-溴-3-氯丙烷(270mmo1，26.6ml)在乙腈(250ml)中的溶液加熱至回流，加熱3小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，娃藻土過濾，真空濃縮，得到淺色油狀物(43.5g，100%)。力麗R(CDC13)S6.99(2H，t，J8.75Hz)，6.67(1H，t,J8.75Hz)，3.97(2H，t，J6.OOHz)，3.57(2H，t,J6.OOHz),2.04(2H,m)。將步驟1的4-溴-1-(3-氯-丙氧基)-2-氟-苯(O.038mM，10.02g)和嗎啉(0.114mM，10.lml)的混合物在DMA(50ml)中加熱至回流，力口熱48小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，分配于乙酸乙酯和飽和NaHC03之間。將合并的有機(jī)相在硫酸鎂之上干燥、濃縮，分離出褐色油狀物(12g，98%)。]H麗R(CDC13)S7.36(1H,m)，7.32(1H,m)，6.98(1H，t，J8.75Hz),4,24(2H,t,J6.25Hz),3.87(4H，m)，2.62(6H，m)，2.12(2H,m)。LC-MSrt1.98m/z320ES+。#嚴(yán)義'威-卜卜^--眾羞橫凝將步驟2的4-[3-(4-澳-2-氟-苯氧基)-丙基]-嗎啉(5.08g,15.96mmol)在THF(10ml)中的溶液滴加入下述攪拌的漿狀液中Mg(582mg,1.5eq)在THF(2ml)中的混懸液和小晶體碘。滴加完畢后，將混合物在90°加熱1小時(shí)。將灰色混合物冷卻至-78°,滴加三甲基硼酸鹽(1.2eq，2.15ml)，溫?zé)徇^夜。加入2NHC1(水溶液，60ml),攪拌30分鐘，然后用乙醚(2x50ml)萃取。在水層中加入三乙胺，使用乙酸乙酯和乙醚萃取。將合并的有機(jī)相千燥、濃縮得到褐色油狀物(3.8g，84%)。粗產(chǎn)品無需進(jìn)一步純化即可使用。'HNMR(D6-DMSO)58.08(2H，寬s),7.55(1H，t,J8.75Hz),7.15(2H，m)，4.04(2H，t，J6.25Hz)，3.57(4H，m)，2.37(6H，m),1.84(2H,m)。LC—MS:rt1.95m/z284ES+。#嚴(yán)《《'桌差-J'-嗎琳-卜差-丙真^,-二^:差-4-差7-X^-二f差-f,使用二氯(二千腈)鈀(II)(2%，68mg)處理>氟-4-(3-嗎啉-l-基-丙氧基)-苯基硼酸(3.8g，1.5eq)、中間體2(2.67g，leq)、碳酸鉀(1.48g,1.2eq)在DMF/H20(3:1,40ml)中的混合物，在環(huán)境溫度和氮?dú)鈼l件下攪拌18小時(shí)。用水(200ml)稀釋混合物，以EtOAc(2x50ml)萃取。在硫酸鎂之上干燥，濃縮有機(jī)相，得到褐色膠狀物。將殘留物溶于DCM中，置于二氧化硅短柱上，抽氣條件下分段洗脫，洗脫液為DCM/EtOH/NH3200:8:1,濃縮，得到可流動(dòng)的褐色固體(3.16g，85%)。產(chǎn)品靜置固化。4麗R(CDC13)57.79(1H,寬s)，7.42(1H,m),7,02(1H，m)，6.79(3H,m)3.88(2H，m),3.49(4H，m),2.87(2H，d，J5.5Hz)，2.73(3H，s)，2.66(3H，s)，2.30(5H，m),1.75(2H,m)。LC—MSrt1.91m/z411ES+。#嚴(yán)乂'4-嗎琳-卜差-/^真^廠卜差乂-/7，2，/-差-哀名應(yīng)在步驟4的曱脒(429mg,1.045mmo1)的醋酸(3ml)溶液中加入4-三唑基苯胺(184mg,1.15mmo1)。反應(yīng)物在125°C加熱1小時(shí)。冷卻混合物，使用15ml2NNaOH堿化，過濾分離出得到的沉淀，然后將其溶于DCM中，利用柱色譜法在二氧化硅上純化，洗脫液為DCM/EtOH/麗3400:8:1至50:8:1,濃縮得到奶油色固體(136mg，25%)。LC-MSrt2.1m/z526ES+。^NMR(D6—DMS0)510.06(1H，寬s),9.29(1H,s),8.82(1H,s)，8.65(1H,s)8.21(2H，m)，8,07(2H，m),7.83(4H，m),7.69(1H，d,J10Hz)，7.32(1H，dd，J10Hz,5Hz)，4,17(2H，t，J7.5Hz)，3.58(4H，t，J2.5Hz),3.34(2H，m，一皮H20才莫糊)，2.40(4H，t,J2.5Hz),1.92(2H，t，J7.5Hz)。實(shí)施例27:[6-(3,4-二曱氧基-苯基)-喹唑啉-4-基]-(2-甲基-4-[1,2,4]三唑-l-基-苯基)-胺在圓盤傳送裝置的試管中加入甲脒(實(shí)施例10步驟1)(0.05g,0.16mmo1)、中間體21(0.031g,0,18mmol)和AcOH(1.5ml)。120°C攪拌混合物3小時(shí)。冷卻混合物，濃縮至千燥，置于二氧化硅柱上，以2.5。/。MeOH:DCM洗脫。分離出白色固體0.015g(21%)。4n.m.r(D6—DMSO)9.69(1H，s)，9.10(1H，s)，8.54(1H，s),8.23(1H,s)，8.06(1H,s)，8.02(1H,m),7.69-7.24(6H,m),6.94(1H，d,J=8.85Hz)，3.71(3H，s)，3.64(3H，s)，2.11(3H，s);LC-MSrt2.18m/z438ES+。實(shí)施例28:1-(4-{6-[3-氟-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-喹唑啉-4-基氨基}-苯基)-5-甲基-IH-[I,2,4]三唑-3-羧酸在中間體22(55mg，0.16mM)的醋酸(3ml)溶液中加入中間體24(42mg，0.19mM)。反應(yīng)物加熱至IOO。C，加熱2小時(shí)。冷卻混合物，加入15ml2NNaOH。粉碎產(chǎn)物，過濾分離。利用制備HPLC法純化固體，分離得到白色固體(26mg，32%)。4NMR(D6—DMSO)510,15(1H，寬s),8.82(1H，s)，8.56(1H，s)8.15(1H，d，J7.5Hz)，8.00(2H,d，J7.5Hz)，7.80(2H,m),7.68(1H,d，J7.5Hz)，7,56(2H,d,J7.5Hz),7.32(1H，t，J7.5Hz)，4.27(3H，s),3.73(3H，s);LC-MS:rt2.31m/z512ES一。實(shí)施例29:1-(4-{6-[3,4-二甲氧基-苯基]-喹唑啉-4-基氨基}-苯基)-5-曱基-1H-[1,2,4]三唑-3-羧酸在中間體23(50mg，0.16mM)的醋酸(3ml)溶液中加入中間體24(42mg，0.19mM)。反應(yīng)物加熱至IOO。C,加熱2小時(shí)。冷卻混合物，加入15ml2NNaOH。粉^^產(chǎn)物，過濾分離。利用制備HPLC法純化固體，分離得到白色固體(27mg，34%)。'HNMR(D「DMS0)510.11(1H，寬s)，8.82(1H，s),8.68(1H,s)8,26(1H,dd，J10Hz，J2.5Hz)，8.14(2H，d，J10Hz)，7.87(1H,d，J10Hz)，7.67(2H，d，J10Hz)，7.46(2H，dd,J10Hz，J2.5Hz)，7.14(1H，d,J10Hz),3.93(3H，s)，3.85(3H,s);LC—MS:rt2.16m/z482ES+。實(shí)施例30:1-{4-[6-(3,4-二甲氧基-苯基)-會(huì)唑啉-4-基氨基]-苯基}-5-甲基-lH-[l,2,4]三唑-3-羧酸二曱基酰胺在中間體23(50mg,0.16mM)的醋酸(3ml)溶液中加入中間體25(49mg,0.19mM)。將反應(yīng)物加熱至100。C,加熱2小時(shí)。冷卻混合物，加入15ml2NNaOH。粉碎產(chǎn)物，過濾收集固體。利用制備HPLC法純化固體，分離得到白色固體(23mg,28%)。4麗R(D6-DMS0)510.09(1H，寬s),8.82(1H，s)，8.67(1H,s)8.26(1H，dd,J8.75Hz，J1.5Hz)，8.13(2H,d，J8.75Hz)，7.87(1H，d，J8.7Hz)，7.66(2H，d,J8.7Hz),7.46(2H，m)，7.14(1H,d,J8.7Hz)，3.93(3H，s)，3.85(3H，s),3.15(3H，s),3.03(3H,s),2.55(3H，s);LC-MS:rt2.22m/z510ES+。實(shí)施例31:1-(4-{6-[3-氟-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-喹唑啉-4-基氨基}-苯基)-5-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-羧酸甲基酰胺#嚴(yán)"；f差-7-M-〃，義f差^應(yīng).-10°C,在5-甲基-1-(4-硝基苯基)-1H-1,2，4-三唑-3-羧酸(KeyOrganics，400mg,1.61mM)和Hunig，s堿(667ul，3.86mM)在DCM:DMF(6ml:lml)中的溶液中滴加異丁基氯甲酸酯(250ul，1.93mM)。反應(yīng)物在-10°C攪拌30分鐘，然后緩慢加入2M曱基胺溶液(965ul，1.93mM)。將混合物溫?zé)嶂潦覝?，再攪?小時(shí)。使用飽和NaHC03洗滌粗混合物，萃取，在MgS04之上干燥。蒸發(fā)后，得到的固體可直接用于下一步反應(yīng)而無需進(jìn)一步純化(374mg，89°/)。LC-MS:rt2.01m/z261ES+。力NMR(d-DMSO)58.42(2H,d，J7Hz)，7.95(2H，d,J7Hz),2.73(3H，d，J4.75Hz)，2.60(3H,s)。#錄《么'哀差,-J-f差-AW三f羞瘋嚴(yán)以lml/分鐘的速度將步驟1得到的5-甲基-l-(4-硝基苯基)-lH-[1，2，4]三唑-3-羧酸甲基酰胺(100mg，0.38mmo1)在曱醇(8ml)中的溶液注射入氫化器"H-立方體"中，所述"H-立方體"是內(nèi)部產(chǎn)生氫氣和可隨意儲(chǔ)存結(jié)合的系統(tǒng)(Pd/C)，大氣壓下溫度設(shè)置為25°C。濃縮得到的溶液，得到白色固體(86mg，97%)。LC-MS:rt1.15m/z231ES+。麗R(d-DMSO)58.61(1H,寬s)，8.54(2H,d,J7Hz)，7.12(2H，d，J7Hz),2.73(3H,d，J4.75Hz)，2,60(3H，s)。#嚴(yán)義'/J-處-卜。-^真差-乙真差？-哀差7-差^差乂-哀差>>-f差-",A^三>凌^f差瘋應(yīng)，在中間體22(50mg，0.16mM)的醋酸(3ml)溶液中加入步驟2得到的1-(4-氨基-苯基)-5-曱基-lH-[1,2,4]三唑-3-羧酸曱基酰胺(44mg，0.19mM)。反應(yīng)物在IOO。C下攪拌2小時(shí)。冷卻混合物，加入15ml的2NNaOH。粉石爭(zhēng)產(chǎn)物，過濾收集固體。利用制備HPLC純化固體，分離得到白色固體(6mg,8%)。LC-MS:rt2.33m/z528ES+。力麗R(d-DMSO)510.02(1H，寬s),8,74(1H，s),8.56(1H，s)8.21(1H,dd，J8.75Hz，J1.5Hz)，8.01(2H,d，J8.7Hz),7.79(2H，m)，7.60(2H,d，J8.7Hz),7.57(1H，s),7.27(1H，t，J8.7Hz)，4.15(2H，t，J4,5Hz)，3.62(2H，t，J4.5Hz),3,24(3H,s)，2.67(3H，d，J4.7Hz)，2.44(3H,s)。實(shí)施例32:1-(4-{6-[3-氟-4-(2-曱氧基-乙氣基)-苯基]-喹唑啉-4-基氨基}-苯基)-5-曱基-IH-[I，2，4]三唑-3-羧酸二曱基酰胺在中間體22(50mg,0.16mM)的醋酸(3ml)溶液中加入中間體25(47mg，0.19mM)。反應(yīng)物在100。C加熱2小時(shí)。冷卻混合物，加入15ml2NNaOH。粉碎產(chǎn)物，過濾收集固體。利用制備HPLC純化固體，分離得到白色固體(23mg，27%)。NMR(d-DMSO)510.09(1H，寬s)，8.83(1H，s),8.66(1H,s)8.22(1H，dd,J7.5Hz,J1.5Hz)，8.14(1H，d，J5Hz)，8.IO(IH，s),7.85(2H,m)，7.70(2H,s)，7.66(1H，s)，7.33(1H,ddJ10Hz,J7.5Hz),4.25(2H，t，J5Hz)，3.71(2H，t，J5Hz),3.14(3H，s)，3,01(3H，s)，2.67(3H，s)，2.44(3H,s);LC—MS:rt2.37m/z542ES+。實(shí)施例33:(6-溴-喹唑啉-4-基)-(2-曱基-4-[1,2,4]三唑-卜基-苯基-胺在圓盤傳送裝置的試管中加入6-溴-4-氯-壹唑啉(0.lg，0.41mmo1)、中間體Y(0.078g，0.45隱o1)和CH3CN(無水,4ml),混合物在氮?dú)鈼l件下于9(TC攪拌24小時(shí)。形成橙色沉淀，過濾出沉淀，用水洗滌，再用1NNaOH和水再次洗滌，真空40。C條件下干燥。分離得到0.lg(51%)固體。力n.m.r(D6—DMSO)9.26(1H，s)，9.05(1H，s)，8.76(1H，s)，8.20(1H，s)，8.17(1H，d，J=1.26Hz),7.85(2H，bs)，7.81(1H，s)，7.74(1H，dd，J=8.85Hz,2.53Hz)，7.47(1H，d，J=8.21Hz),2.25(3H，s);LC-MSrt2.19m/z382ES+。實(shí)施例34:[1-(4-{6-[3-氟-4-(2-曱氧基-乙氧基)-苯基]-喹唑啉-4-基氨基}-苯基)-5-曱基-lH-[1,2，4]三唑-3-基]-(4-曱基-哌。秦-1-基)甲酮步嚴(yán)7,/J-f差-/_4差-眾差—-M-〃，義^三pi!-"-f差差？-^銜.-10°C,在5-曱基-1-(4-硝基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸(KeyOrganics，400mg，1.61mM)和Hunig，s堿(667ul，3.86mM)在DCM:DMF(6ml:lml)的溶液中滴加異丁基氯曱酸酯(250ul，1.93mM)。反應(yīng)物在-10。C攪拌30分鐘，然后緩慢加入甲基哌。秦(214ul，1.93mM)。將混合物溫?zé)嶂潦覝?，再攪?小時(shí)。使用飽和NaHC03洗滌混合物，萃取，在MgS04之上干燥。蒸發(fā)后，得到的固體可直接用于下一步反應(yīng)而無需進(jìn)一步純化(335mg,63%)。LC-MS:rt1.26m/z330ES+。4NMR(D「DMSO)58.39(2H，d，J7Hz)，7.92((2H，d，J7Hz)，3.58(4H，m)，3.30(4H，m)，2.58(3H，s),2.15(3H,s)。#f2,〃-減差-f差〃，義W三^-J-差/-f^-^滲-7-差y)^銜.大氣壓下，溫度設(shè)置為25°C時(shí)，以lml/分鐘的速度將步驟1得到的[5-曱基-1-(4-硝基-苯基-)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]—(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(100mg，0.302mmol)在曱醇(8ml)中的溶液注射入氫化器"H-立方體"中，所述"H-立方體"內(nèi)部產(chǎn)生氫氣及可隨意儲(chǔ)存結(jié)合的系統(tǒng)(Pd/C)。濃縮得到的溶液，得到白色固體(87mg,96%)。LC-MS:rt2.22m/z301ES+。力NMR(D廣DMS0)58.60(1H，寬s),7,51(2H，d，J7Hz),7.09((2H，d，J7Hz)，3.58(4H，m)，3.30(4H，m),2.58(3H,s),2.15(3H，s)。#嚴(yán)義'《-〃-處-一^-f真J:-乙歲差？-多差7-普^琳-差^差乂-哀差戶J-f差-M-/7，,W三^-J-差7-〃-f^-^^-7-差Jf銜.在中間體22(55mg，0.16mM)的醋酸(3ml)溶液中加入步驟2的[1-(4-氨基-苯基)-5-曱基-1H-[1,2，4]-三唑-3-基]-(4-曱基-哌溱-1-基)曱酮(58mg,0.19mM)。反應(yīng)物在100。C加熱2小時(shí)。冷卻混合物，加入15ml2NNaOH。粉碎產(chǎn)物，過濾收集固體。利用制備HPLC純化固體，分離得到白色固體(25mg，26%)。LC-MS:rt2.11m/z597ES+。力NMR(D廣DMS0)510,32(1H,寬s),9.05(1H，s)，8.88(1H，s)8.45(1H，dd，J7.5Hz，J1.5Hz)，8.35(1H,d,J5Hz),8.31(1H,s),8.08(2H,m)，7.92(2H,s),7.86(1H,s),7.58(1H，dd，J10Hz，J7.5Hz)，4.47(2H,t，J5Hz)，3.95(2H,t，J5Hz)，3.88(4H,m)，3.57(3H,被H20模糊)，3.53(4H,被H20模糊),2.78(3H，s),2,43(3H，s)。實(shí)施例35:2-甲氧基-4-[4-(4-[1,2,4]三唑-1-基-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-苯酚#fA'〃-瘋差-f-在羞-J'-f秉差-二^:差-4-二fj-使用PdCl2(PhCN)2(2%，13mg)處理硼酸鹽(Aldrich，2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二喝硼雜環(huán)戊-2-基)苯酚，500mg，1.2eq)和中間體2(leq,498mg)、碳酸鉀(1.2eq,276mg)在DMF/H20(3:1，12ml)中的混合物，在氮?dú)鈼l件下室溫?cái)嚢?2小時(shí)。使用水(50ml)洗滌混合物，抽氣條件下使用塑性玻璃料過濾。以二乙醚洗滌濾餅，真空干燥，得到酒紅色固體(390mg,79%)。卞NMR(D6—DMSO)S3.18(6H,d);3.98(3H，s);6.94(1H,d)，7.2(1H,d);7.32(3H，m);7.88(1H，d);7.99(1H，s);8.11(1H，s);9,23(1H,s);LCMSrt1.93m/z295ES+。步f么'2-f〃，2，^三^-卜末差^^-差7-多惑、將N'-(3-氰基-4'-羥基-3，-曱氧基-二苯基-4-基)-N,N-二曱基-曱脒(220mg)和三唑基苯胺(113mg)的混合物在醋酸(2ml)中加熱至125°C，加熱2小時(shí)。冷卻混合物，以水洗滌，抽氣過濾過夜。將所得的固體在乙酮(20ml)中聲波化，并溫?zé)徇^濾。干燥固體，得到黃色固體目標(biāo)化合物(28mg)。H腿R(D廣DMSO)53.86(3H，s);6.88(1H，d);7.28(1H，d);7.36(1H，s);7.82(3H，m);8.03(2H,m);8,15(2H,m);8.56(1H，s);8.69(1H,s);9.2(2H，s);9.98(1H,s);LC-MSrt2.14m/z411ES+。實(shí)施例36:2-曱氧基-5-[4-(4-[1,2,4]三唑-1-基-苯基氨基)-會(huì)唑啉-6-基]-苯酚根據(jù)實(shí)施例35所述方法制備本化合物，由5-溴-2-曱氧基苯酴制備得到適當(dāng)?shù)呐鹚猁}，制備方法為桑德邁爾反應(yīng)(參見J0C，1993,581,42)。所需的硼酸/硼酸鹽可通過下述方法制得雙戊酰二硼進(jìn)^f亍鈀催化的硼化反應(yīng)；或者用二氬吡喃對(duì)苯酚進(jìn)行臨時(shí)保護(hù)，然后鋰化，與三甲氧基硼酸鹽反應(yīng)，然后水解并去除保護(hù)基團(tuán)。實(shí)施例37:{6-[3-氟-4-(2-曱氧基-乙氣基)-苯基]-喹唑啉-4-基}-(2-曱基-4-[1,2,4]三唑-1-基-苯基)-胺根據(jù)實(shí)施例27所述方法制備本化合物，使用適當(dāng)?shù)乃鰰蹼咦鳛橹虚g體22。實(shí)施例38:HCV復(fù)制子活性材料HCV復(fù)制子細(xì)胞林lb復(fù)制子(Huh.7)，(Science285，110-113所述)Huh-9B:帶有永久性雙順反子HCV基因型lb編碼序列的肝臟細(xì)胞林[I3S9lucubineo—3-3，—ET],包括熒光素酶-泛素-新霉素石舞酸轉(zhuǎn)移酶融合蛋白和EMCV-IRES驅(qū)動(dòng)性非結(jié)構(gòu)性HCV(NS3至NS5B)編碼序列，所述編碼序列包括細(xì)胞培育的適應(yīng)性突變E1202G,T1280I和K1846T(Lohmann"",2001)。方法該測(cè)試在平底96-孔板的所有96個(gè)孔中進(jìn)行。在加入化合物的前一天建立此板。測(cè)試共進(jìn)行4天，ELISA試驗(yàn)在第5天開始進(jìn)4亍。第1天建立測(cè)試4反使用無菌PBS洗滌以指數(shù)增長(zhǎng)的Huh-9B單細(xì)胞層以去除血清，然后用胰島素處理以從燒瓶中去除細(xì)胞。細(xì)胞懸浮在生長(zhǎng)培養(yǎng)基中，使用血細(xì)胞計(jì)數(shù)器計(jì)數(shù)。在復(fù)制的96孔板上以104細(xì)胞/孔的密度接種Hun-9B,生長(zhǎng)培養(yǎng)基的總體積為100pL/孔，其中不包括下文所述的抗生素。其中一個(gè)板是不透光的白色96孔板，用于根據(jù)熒光素酶信號(hào)測(cè)定IC50(稱作復(fù)制子板)，另一個(gè)板是透明的96孔板，利用亞甲藍(lán)染劑用于平行測(cè)定藥物毒性(稱作毒性板)。毒性板的G12孔和H12孔中不放置細(xì)胞，僅放用作背景讀數(shù)的緩沖液。然后將板在37°C,5%C02環(huán)境下培養(yǎng)24小時(shí)，得到90%匯合的單層細(xì)胞。第2天加入化合物和化合物稀釋將二倍稀釋的每個(gè)化合物置于高容積容量圓底板的96個(gè)分開的孔中，使用不含抗生素的生長(zhǎng)培養(yǎng)基使此測(cè)試中化合物的初始濃度翻倍。下文所述的每一個(gè)測(cè)試板上的5個(gè)化合物(C1-C5)和對(duì)照〗匕合物都被進(jìn)行測(cè)試，每個(gè)板上還包括一個(gè)對(duì)照化合物。化合物的測(cè)試包括8個(gè)二倍稀釋系列。每個(gè)化合物最開始^L稀釋為25^M,對(duì)照化合物稀釋為12.5(iM。僅在(A1和A2)有DMSO,濃度為1%，以提供相應(yīng)的熒光素酶4企測(cè)最強(qiáng)信號(hào)(IOO%)。之前的最佳實(shí)驗(yàn)顯示包括細(xì)胞和作為檢測(cè)背景(不確定的)水平的對(duì)照孔的非復(fù)制子的可忽略熒光素酶信號(hào)通常是不包括的。1%DMS0孔的信號(hào)(最強(qiáng)信號(hào))組成了測(cè)試窗口。對(duì)于兩個(gè)96孔稀釋板上的每個(gè)化合物稀釋而言，使用多通道移液管將100pl轉(zhuǎn)移到復(fù)制子和毒性孔上，其中包括100pl介質(zhì)以獲得理想的最終濃度。第5天復(fù)制子板上的熒光素酶檢測(cè)階段將孔中的介質(zhì)輕拍至Virkon中，在溫PBS中洗滌一次纟反，輕輕甩干。使用多通道移液管在每個(gè)孔中加入20pi溶胞緩沖液。然后穩(wěn)定溶胞產(chǎn)物數(shù)小時(shí)。將熒光素酶檢測(cè)緩沖液置于光度計(jì)中(Lmax，分子裝置)。使用4x300pl熒光素酶檢測(cè)緩沖液預(yù)處理M注射器。將一皮;險(xiǎn)測(cè)的板放在光度計(jì)中，在一個(gè)孔中自動(dòng)注入100(Lll熒光素酶沖企測(cè)緩沖液，4秒后讀數(shù)。l秒后，在另一個(gè)孔中注入100pl熒光素酶檢測(cè)緩沖液，4秒后讀數(shù)。進(jìn)行相同的操作，直至96個(gè)孔都被檢測(cè)。讀數(shù)完成后，使用去離子水洗滌光度計(jì)注射系統(tǒng)。使用S0FTmax的S0FTmax軟件包獲得數(shù)據(jù)。毒性板上的毒性檢測(cè)將孔中的介質(zhì)輕拍至Virkon中，在溫PBS中洗滌一次板，輕輕甩干。在所有包括空白對(duì)照的孔(G12和H12)中加入100pi0.5%亞甲基藍(lán)在50%甲醇中的溶液。將板在室溫下放置至少1小時(shí)。然后使用水在塑料箱中輕輕漂洗板，輕輕甩干，敞開放置直至完全干燥。在每個(gè)孔中加入IOOpl1%月桂酰肌氨酸，溶解染泮+,37。C振搖l小時(shí)。使用S0FTmaxPro軟件包，利用SpectraMax分光光度計(jì)在620nm波長(zhǎng)處讀板。結(jié)果SOFTmax數(shù)據(jù)外存儲(chǔ)器輸出為Excel或文本文件。由每個(gè)化合物的數(shù)據(jù)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)四參數(shù)非線性回歸分析，然后用于計(jì)算IC50。在上述檢測(cè)中，所有的復(fù)制子孔都是平均值。然后在每個(gè)濃度點(diǎn)計(jì)算對(duì)照％,作為DMSO對(duì)照孔的百分?jǐn)?shù)。<table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table>實(shí)施例39:HCV復(fù)制抑制劑和人干擾素ocA之間的協(xié)同作用對(duì)HCV復(fù)制抑制劑[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-4-基]-(4-[1，2，4]三唑-卜基-苯基)-胺和干擾素aA(SigmaHu-INF-aA序數(shù)14276)進(jìn)行聯(lián)合用藥的ELISA試驗(yàn)。如實(shí)施例38的ELISA方案對(duì)于干擾素ocA的每一個(gè)本底濃度，計(jì)算出[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-4-基]-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-胺的IC50值。類似地，對(duì)于[6-(3,4-二曱氧基-苯基)-會(huì)唑啉-4-基]-(4-[1,2,4]三哇-1-基-苯基)-胺的每一個(gè)本底濃度，計(jì)算出干擾素aA的IC50值。-(4-[1,2,4]三唑-l-基-苯基)-胺對(duì)抗HCV復(fù)制子lb的ELISAIC50為0.2juM。干擾素ocA對(duì)抗HCV復(fù)制子lb的ELISAIC50為6u/ml。聯(lián)合用藥，在低于[6-(3,4-二曱氧基-苯基)-喹唑啉-4-基]-(4-[1,2,4]三唑-1-基-苯基)-胺的IC50值的濃度下，干擾素aA的IC50值從6u/ml降低至至少0.008u/ml。在^f氐于干擾素aA的IC50的濃度下，[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-4-基]-(4-[1，2,4]三唑-1-基-苯基)-胺的IC50值從0.2|uM降低至至少0.G67|uM。分級(jí)抑制濃度(FIC)可用于檢測(cè)協(xié)同效果FIC=最低的IC50CpdA聯(lián)合十最低的IC50CpdBIC50CpdAIC50CpdB其中FIC值協(xié)同作用加合作用無差別拮抗作用0.5-1.01.0-2.0FIC=0.008u/ml6u/ml0.067,=0.3360.2|uM權(quán)利要求1.式(I)喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中-R1代表鹵素、C1-6烷基、C1-4鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-4鹵代烷氧基或結(jié)構(gòu)部分-A、-A-A’、-A-Het-A’、-A-L-A’、-A-Het-L-A’、-A-L-Het-A’、-A-Het-L-Het’-A’或-A-Het-L-Het’-L’；-R2代表氫、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷氧基或結(jié)構(gòu)部分-Het-A’、-Het-L-A’、-Het-L-Het’-A’或-Het-L-Het’-L’；-R3代表氫或C1-6烷基；-每一個(gè)R4相同或不同，代表鹵素，C1-4烷基、C1-4烷氧基或C1-4鹵代烷基；-R5代表氫、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、C1-4氨基烷基或結(jié)構(gòu)部分-Het-L-Het’-L’；-R6代表氫、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、C1-4氨基烷基或結(jié)構(gòu)部分-Het-L-Het’-L’、-CO-X或-L-X；其中X代表-OR’、-NR’R”或5-10元雜芳基或雜環(huán)基，其中R’和R”獨(dú)立地是氫或C1-4烷基；-n是0、1或2；-每一個(gè)A和A’相同或不同，代表苯基、5-10元雜芳基、5-10元雜環(huán)基或C3-6碳環(huán)基，其任選地與其他苯基、5-10元雜芳基、5-10元雜環(huán)基或C3-6碳環(huán)基稠合；-每一個(gè)Het和Het’相同或不同，代表-O-、-S-或-NR’-，其中R’是氫或C1-4烷基；-每一個(gè)L相同或不同，代表C1-4烯基；以及-每一個(gè)L’相同或不同，代表氫或C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4羥基烷基或C1-4氨基烷基，R1、R2和R6中的苯基、雜芳基、雜環(huán)基和碳環(huán)結(jié)構(gòu)部分是未取代的，或被1、2或3個(gè)相同或不同的無取代的取代基取代，所述取代基選自鹵素原子和C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷氧基、羥基、氰基、硝基和-NR’R”，其中每一個(gè)R’和R”相同或不同，代表氫或C1-4烷基。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中W是卣素、CH烷基、C卜2烷氧基或結(jié)構(gòu)部分-A、-A-A，、-A-Het-A，、-A-L-A，、-A-Het-L-A，、-A-L-Het-A，、+&1:+^，-入，或+^卜乙-化1:，-1/。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中W是卣素、CH烷基、Cw烷氧基、-A、-A-A，、-A-Het-L-A，或-A-He"-Het，-L，。4.根據(jù)前述任一權(quán)利要求所述化合物，其中R1是-A、-A-A，、-A-Het-A，、-A-L-A，、-A-Het-L-A，、-A-L-Het-A，、-A-Het-L-Het，-A，或-A-Het-L-Het，-L，，其中A是苯基，其任選地與其他苯基、5-6元雜芳基、5-IO元雜環(huán)基或Cw碳環(huán)基稠合。5.根據(jù)前述任一權(quán)利要求所述的化合物，其中W是氫、卣素、Cw烷基、C卜4烷氧基、Cw卣代烷基、d—4卣代烷氧基或結(jié)構(gòu)部分-Het-L-A，或-Het-Het，-l/。6.根據(jù)前述任一權(quán)利要求所述的化合物，其中112是氫、Cw烷氧基、Ch卣代烷氧基或結(jié)構(gòu)部分-Het-L-A，或-Het-L-Het，-L，。7.根據(jù)前述任一權(quán)利要求所述的化合物，其中每一個(gè)A相同或不同，是苯基或5-6元雜芳基，其任選地與其他苯基、5-6元雜芳基或5-6元雜環(huán)基稠合。8.根據(jù)前述任一權(quán)利要求所述的化合物，其中每一個(gè)A，相同或不同，是非稠合的苯基、5-6元雜芳基或5-6元雜環(huán)基。9.根據(jù)前述任一權(quán)利要求所述的化合物，其中A和A，基團(tuán)中的苯基、雜芳基、雜環(huán)基和碳環(huán)結(jié)構(gòu)部分是未取代的，或被l、2或3個(gè)相同或不同的未被取代的取代基所取代，取代基選自卣素、羥基、Cw烷基、Cw烷氧基、Ch卣代烷基和Cw面代烷氧基。10.根據(jù)前述任一權(quán)利要求所述的化合物，其中A和A，基團(tuán)中的苯基、雜芳基、雜環(huán)基和碳環(huán)結(jié)構(gòu)部分是未取代的，或被1或2個(gè)相同或不同的未被取代的取代基取代，所述取代基選自囟素、羥基、Cw烷基和Cw烷氧基。11.根據(jù)前述任一權(quán)利要求所述的化合物，其中每一個(gè)A相同或不同，是非稠合的苯基或5-6元雜芳基或與其他苯基、5-6元雜芳基或5-6元雜環(huán)基稠合的苯基，所述A基團(tuán)是未取代的，或被1或2個(gè)相同或不同的未被取代的取代基取代，所述取代基選自卣素、羥基、Cw烷基和d—4烷氧基。12.根據(jù)前述任一權(quán)利要求所述的化合物，其中每一個(gè)A'相同或不同，是未取代的，或被1或2個(gè)相同或不同的未被取代的取代基取代的非稠合的5-6元雜芳基或雜環(huán)基，所述取代基選自卣素、Cw烷基和Cw烷氧基。13.根據(jù)前述任一權(quán)利要求所述的化合物，其中n是0或1。14.根據(jù)前述任一權(quán)利要求所述的化合物，其中W是氫。15.根據(jù)前述任一權(quán)利要求所述的化合物，其中RS是氫或CH烷基。16.根據(jù)前述任一權(quán)利要求所述的化合物，其中W是氫、d—4烷基、C卜4卣代烷基、Cw烷氧基、Cw氨基烷基或-C0-X,其中X是-C0R，、-NR，R"或5-6元雜芳基或雜環(huán)基，其是未取代的，或被1或2個(gè)相同或不同的未被取代的取代基取代，所述取代基選自卣素、d—4烷基、CV4卣代烷基或Cw烷氧基，R，和R"相同或不同，代表氫或Cw烷基。17.根據(jù)前述任一權(quán)利要求所述的化合物，其中每一個(gè)Het和Het，相同或不同，是-0-、-S-或-NR，-,其中R，是氫或Cw烷基。18.才艮據(jù)前述任一權(quán)利要求所述的化合物，其中每一個(gè)Het是-0-。19.根據(jù)前迷任一權(quán)利要求所迷的化合物，其中每一個(gè)Het'相同或不同，是-0-或-NR，-,其中R，是氫或d—2烷基。20.根據(jù)前述任一權(quán)利要求所述的化合物，其中每一個(gè)L'相同或不同，是氫或Cw烷基、Cw卣代烷基、Cw羥基烷基或Cw氨基烷基。21.根據(jù)前述任一權(quán)利要求所述的化合物、其中-R'是鹵素、Cw烷基、Cw烷氧基、-A、-A-A，、-A-O-L-A，或一A-O-L一Het，一1/;-R是氫、d—4鹵代烷氧基或結(jié)構(gòu)部分-0-L-A，或-0-L-Het，-L，；-W是氫；-R4是Ci-2坑基;-n是0或1;-R5是氫或C卜4烷基；-W是氫、Cw烷基、Cw卣代烷基、Cw烷氧基、Cw氨基烷基或-CO-X,其中X是-0R，、-NR，R，，或一個(gè)5-6元雜環(huán)基，其是未取4<的，或被Cw烷基取代，R，和R"相同或不同，代表氫或Cw烷基；-每一個(gè)A相同或不同，是非稠合的苯基或5-6元雜芳基或者是與其他苯基、5-6元雜芳基或5-6元雜環(huán)基稠合的苯基，所述A基團(tuán)是未取代的，或被1或2個(gè)相同或不同的未被取代的取代基取代，所述取代基選自面素、羥基、d—4烷基和Cw烷氧基；一個(gè)A'相同或不同，是未取代的5-6元雜芳基或雜環(huán)基；一個(gè)Het，相同或不同，是-0-或-NR，-,其中R，是氫或Cw烷基；一個(gè)L相同或不同，是次甲基、正亞乙烷基或正亞丙烷基；以及一個(gè)L，相同或不同，是氫、Cw烷基、d-2囟代烷基、d-2羥基烷基或Cw氨基烷基。22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的化合物，其中R!是-A、-A-A'、-A-0-L-A，或-A-0-L-Het，-L',每一個(gè)A是非稠合的苯基或者是與其他苯基、5-6元雜芳基或5-6元雜環(huán)基裯合的苯基。23.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的喹唑啉衍生物，為式(Ib)結(jié)構(gòu)，或其藥學(xué)可接受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中-每一個(gè)R4相同或不同，代表卣素、Ch坑基或Cw烷氧基;-n是0、1或2;每每每每畫每一個(gè)R，相同或不同，代表面素、Cw烷基或C]—烷氧基；以及-m是0、1或2。24.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的喹唑啉衍生物，為式(Ic)結(jié)構(gòu)，或其藥學(xué)可接受的鹽其中-每一個(gè)R4相同或不同，代表卣素、d-4烷基或dn烷氧基；-n是0、1或2;以及-R，，是-A，、-Het-A，、-L-A，、-Het-L-A，、-L-Het-A,、一Het-L-Het，-A，或-Het-L-Het，-L，，其中A，、Het、L、Het，和L，如前述任一權(quán)利要求所定義。25.前述任一權(quán)利要求所述的式(I)喹唑啉衍生物，用于治療人類或動(dòng)物。26.—種藥物組合物，包括如權(quán)利要求1-24任一項(xiàng)所定義的式(I)喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑。27.如權(quán)利要求1-24任一項(xiàng)所定義的式(I)喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療或預(yù)防黃病毒科感染的藥物中的用途。28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的用途，其中黃病毒科感染是瘟病毒屬感染。29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的用途，其中瘟病毒屬感染是牛病毒性腹瀉病毒、豬瘋病毒或羊邊界病毒感染。30.根據(jù)權(quán)利要求27所述的用途，其中黃病毒科感染是黃病毒屬感染。31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的用途，其中黃病毒科感染是黃熱病病毒、登革熱病毒、日本腦炎病毒或蜱傳腦炎病毒感染。32.根據(jù)權(quán)利要求27所述的用途，其中黃病毒科感染是丙型肝炎病毒屬感染。33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的用途，其中丙型肝炎病毒屬感染是丙型肝炎病毒感染。34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的用途，其中藥物還包括(a)干擾素或其衍生物和/或(b)利巴韋林或其衍生物。35.根據(jù)權(quán)利要求34所述的用途，其中干擾素衍生物是PEG-干才尤素禾口/或矛J巴韋4木書t生物是viramidine。36.根據(jù)權(quán)利要求34或35所述的用途，其中藥物還包4舌干擾素ot。37.根據(jù)權(quán)利要求34或35所述的用途，其中藥物還包4舌干4尤素a2a或a2b。38.根據(jù)權(quán)利要求34或35所述的用途，其中藥物還包括干擾素a8。39.根據(jù)權(quán)利要求34所述的用途，其中藥物還包括干擾素P。40.—種產(chǎn)品，包括(a)如權(quán)利要求l-24任一項(xiàng)所定義的式(I)喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽；和(b)如權(quán)利要求34-39任一項(xiàng)定義的干擾素或干擾素衍生物和/或權(quán)利要求34或35定義的利巴韋林或利巴韋林衍生物；同時(shí)給藥、分別給藥，或以先后順序給藥，用于治療人類或動(dòng)物體。41.一種藥物組合物，包括(a)如權(quán)利要求1-24任一項(xiàng)所定義的式(I)喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽；和(b)如權(quán)利要求34-39任一項(xiàng)定義的干擾素或干擾素衍生物，以及藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑。42.如權(quán)利要求1-24中任一項(xiàng)所定義的式(I)喹唑啉書亍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽與權(quán)利要求34-39任一項(xiàng)定義的干擾素或干擾素衍生物聯(lián)合給藥在制備用于治療或預(yù)防HCV感染的藥物中的用途。43.權(quán)利要求34-39中任一項(xiàng)所定義的干擾素或干擾素書f生物與權(quán)利要求1-24中任一項(xiàng)所定義的式(I)喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽聯(lián)合給藥在制備用于治療或預(yù)防HCV感染的藥物中的用途。44.如權(quán)利要求27-33中所任一項(xiàng)定義的治療感染黃病毒科患者或黃病毒科易感者的方法，所述方法包括對(duì)所述患者給予有效量的權(quán)利要求1-24任一項(xiàng)所定義的式(I)喚唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。全文摘要式(I)的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于治療或者預(yù)防黃病毒科感染。文檔編號(hào)A61P31/00GK101370802SQ200780002236公開日2009年2月18日申請(qǐng)日期2007年1月11日優(yōu)先權(quán)日2006年1月11日發(fā)明者A·J·F·湯馬斯,C·J·皮爾金頓,I·J·弗拉瑟,K·C·斯潘塞,L·詹南斯,N·蒂伯吉恩,N·馬修斯,S·查納申請(qǐng)人:阿羅治療有限公司