專利名稱：：鎵用于治療與生物膜有關(guān)的感染的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及舍鎵組合物用于在個體中治療現(xiàn)有生物膜或預防生物膜形成的用途。
背景技術(shù)：
：細菌生物膜是被細胞外基質(zhì)包封著的細菌菌落。被包封在生物膜中的細菌對去污劑和抗生素而言常常較難透過。已經(jīng)廣泛證明了生物膜中的細菌的抗生素耐藥性，細菌生物膜在許多疾病環(huán)境中起作用，所述疾病環(huán)境包括嚢性纖維化加重、慢性尿道感染、慢性竇感染、由醫(yī)學裝置如導管和通風設(shè)備造成的感染和牙斑。(見，例如，Costerton等人(1999)，^/ewce284(5418)1318-22)生物膜的形成和維持需要化學元素鐵，致病菌進化出了從宿主提取鐵的特殊機制。例如，為了從宿主環(huán)境中捕獲細胞外鐵，嚢性纖維化和尿道感染中的機會性病原體一銅綠假單胞菌CPse"^WOf!MflCMg/"Wfl)—表達兩種鐵栽體，即綠膿素(pyocydin)和青膿素(pyoverdin)。已經(jīng)表明在存在20ng/ml乳鐵蛋白(一種在宿主粘膜分泌物中表達的結(jié)合鐵的關(guān)鍵蛋白)的情況下，可通過鐵螯合來抑制銅綠假單胞菌生物膜形成(Singh等人(2002)/Va似417(6888):552-55)。因此，這些細菌對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素和其它氨基糖苷類如妥布霉素敏感。向培養(yǎng)基中補充鐵導致顯著的細菌重新生長和抗菌劑耐藥性細菌生物膜形成?？s時顯微術(shù)(Time-lapsemicroscopy)證明用乳鐵蛋白螯合鐵誘導銅綠假單胞菌漫過表面而不是形成小菌落和聚集到生物膜中。富鐵條件刺激細菌借由其形成細胞群落并隨后形成生物膜的表型。慢性尿道感染(UTI)的主要病原體是革蘭氏陰性桿菌如大腸桿菌(J^c/^Wc/iZfl變形菌屬菌林(iVWe附5/;/7.)和肺炎桿菌(《/^^>//"/me"wo"/ae),已經(jīng)表明這三種細菌都形成生物膜。雖然治療UTI的可用抗生素數(shù)目一直在增加，但是有耐藥性的病原體也越來越普遍。造成UTI病原體的耐藥性的因素有許多，其中之一是細菌生物膜的形成。細菌生物膜與導管相關(guān)性UTI、鳥糞石結(jié)石形成(struvitecalculogenesis)和慢性前列腺炎以及其它一些常見的UTI情況有關(guān)。與生物膜有關(guān)的細菌感染在性質(zhì)上常常是醫(yī)院源性的，并且在UTI、特護病房中的肺感染、燒傷受害人的皮膚感染以及與中性白細胞減少性癌癥有關(guān)的敗血病中急性驟發(fā)。凝固酶陰性葡萄球菌屬C^fl/7/^/0"CT/)、腸球菌屬菌林(^Vi^/w^a附wp)、肺炎桿菌和銅綠假單胞菌常常與導尿管上的生物膜有關(guān)。充分證明了被包埋在粘附于導尿管的生物膜中的細菌的抗生素耐藥性(Costerton等人，同上)。該類生物膜對抗生素治療的耐藥性增加可能是由于生物膜基質(zhì)本身對抗生素的滲透性差或生物膜內(nèi)的代謝活性降低造成的。一旦喪失了生物膜環(huán)境的保護，由抗生素耐藥性生物膜分散出來的各個細菌則恢復了對低水平抗生素的敏感性。在本領(lǐng)域中需要用于治療或預防生物膜形成的改良方法。發(fā)明簡述本發(fā)明提供了用于在有需要的個體中治療生物膜的方法、組合物和藥盒。一方面，本發(fā)明提供了在有需要的個體中治療生物膜的方法，其包括給該個體施用治療有效量的含鎵組合物。所述治療包括預防、治療或治愈。在一些實施方案中，該方法包括預防生物膜形成，其包括給個體施用預防有效量的含鎵組合物。在一個實施方案中，該方法包括抑制或防止與生物膜有關(guān)的感染擴散到個體的其它部位。在另一個實施方案中，該方法包括破壞細胞外生物膜基質(zhì)，從而使宿主的免疫系統(tǒng)能清除該感染。在許多實施方案中，生物膜存在于膀胱、腎、心、中耳、竇、皮膚、肺、關(guān)節(jié)、皮下組織、軟組織、血管組織和/或眼中。在一個實施方案中，該方法包括治療與尿道感染有關(guān)的生物膜。在另一個實施方案中，生物膜與慢性細菌性陰道病有關(guān)。在另一個實施方案中，生物膜與細菌性角膜炎有關(guān)。在一個實施方案中，生物膜與前列腺炎有關(guān)。在一個實施方案中，生物膜位于未患嚢性纖維化的個體的肺中。在一個實施方案中，生物膜位于個體的肺中，其中該生物膜不包含銅綠假單胞菌。在一個實施方案中，生物膜位于個體的皮膚上，其中其皮膚不包含燒傷。在一些實施方案中，生物膜包含至少一種細菌。該細菌可以是革蘭氏陽性菌或革蘭氏陰性菌。革蘭氏陽性菌包括但不限于芽孢桿菌屬(fi""7/附)、才奉才干菌屬(Gr>7ie6""cVi)、梭菌屬(C7oWnVZ/w附)、腸球菌屬(五wtenc0cc附)、利斯特氏菌屬(丄/WcVi)、葡萄球菌屬或鏈球菌屬(5"/r印tococc船)。革蘭氏陰性菌包括但不限于銅綠假單胞菌、布蘭漢氏球菌屬(^做/^/^//")、彎曲桿菌屬(Ctfw/^fe^i"eW")、大腸桿菌、腸桿菌屬OEyiten^flcten'")、巴斯德氏菌屬(PflWe"""fl)、變形菌屬(尸rofe附)、克雷伯氏菌屬(^^&&//")、奈瑟氏球菌屬(7Ve/^eW")、沙門氏菌屬(Sfl//M(we//fl)、志賀氏菌屬(*^/^//")或沙雷氏菌屬(5^/raftVi)。在一些實施方案中，該方法包括施用至少一種抗生素和與之組合的含鎵組合物。所述至少一種抗生素的施用可以與含鎵組合物的施用同時或相繼進行。在一些實施方案中，抗生素與含鎵組合物協(xié)同起效治療生物膜。在一些實施方案中，抗生素與含鎵組合物相加起效治療生物膜?？捎糜诒景l(fā)明的方法的抗生素包括但不限于環(huán)丙沙星、氨千西林、阿奇霉素、頭孢菌素、多西環(huán)素、夫西地酸、慶大霉素、利奈唑胺、左氧氟沙星、諾氟沙星、氧氟沙星、利福平、四環(huán)素、妥布霉素、萬古霉素、阿米卡星、defitazidime、頭孢吡將、甲氧爺勿磺胺甲？悉唑、哌拉西林/他佐巴坦、氨曲南(aztreanam)、美羅培南、多粘菌素E和氯霉素?？捎糜诒景l(fā)明的方法的抗生素類別包括但不限于氨基糖苷類、碳頭孢烯類(carbacephem)、碳青霉烯類、第一代頭孢菌素類、第二代頭孢菌素類、第三代頭孢菌素類、第四代頭孢菌素類、糖肽類、大環(huán)內(nèi)酯類、單環(huán)內(nèi)酰胺類(monobactam)、青霉素類、多肽類、喹諾酮類、磺胺類、四環(huán)素類、林可酰胺類和悉唑烷酮類。在一些實施方案中，含鎵組合物包含中性的(neutral)3:1(羥基吡喃酮鎵)絡(luò)合物形式的配位絡(luò)合物，其中各羥基吡喃酮分子是未被取代的或者被一、二或三個C,-C6烷基取代基取代的。在一些實施方案中，各羥基吡喃酮分子選自3-羥基-4-吡喃酮、3-羥基-2-曱基-4-吡喃酮、3-羥基-2-乙基-4-吡喃酮和3-羥基-6-甲基-4-吡喃酮。在一個實施方案中，各羥基吡喃酮分子是3-羥基-2-甲基-4-吡喃酮。在一些實施方案中，含鎵組合物被胃腸外施用。在一些實施方案中，含鎵組合物被口服施用。在一些實施方案中，含鎵組合物被局限性(locally)或局部(topically)施用。另一方面，本發(fā)明提供了在有需要的個體中治療生物膜的方法，其包括給該個體施用治療有效量的含鎵組合物和抗生素，其中含鎵組合物和抗生素協(xié)同起效治療生物膜。另一方面，本發(fā)明提供了治療個體的與口腔有關(guān)的生物膜的方法，其包括使生物膜與治療有效量的含鎵組合物接觸。在一個實施方案中，該方法包括通過施用預防有效量的含鎵組合物來在個體中預防生物膜形成和/或預防生物膜擴展到另一個部位。在一個實施方案中，與口腔有關(guān)的生物膜位于牙齒上，例如，牙齒上的牙斑。在另一些實施方案中，與口腔有關(guān)的生物膜位于舌、口腔粘膜或牙齦上。含鎵組合物可以被配制為潔牙劑(dentrifice)例如牙膏、漱口劑組合物或口香糖或配制為涂布劑(paint)、泡沫、凝膠或涂劑(varnish)，例如，用于氟化物治療的含氟組合物。在一個實施方案中，本發(fā)明提供了治療個體的細菌性角膜炎的方法，其包括使與個體眼睛的細菌性角膜炎有關(guān)的生物膜與治療有效量的含鎵組合物接觸。該含鎵組合物可以被配制為含鎵的滴眼劑或隱形眼鏡溶液。另一方面，本發(fā)明提供了用于治療生物膜的含鎵組合物。在一個實施方案中，該含鎵組合物被配制為潔牙劑，例如牙膏。在另一個實施方案中，該含鎵組合物被配制為漱口劑。在另一個實施方案中，該含鎵組合物被配制為咀嚼用膠。在另一個實施方案中，該含鎵組合物被配制為滴眼劑。在另一個實施方案中，該含鎵組合物被配制為隱形眼鏡溶液。在另一個實施方案中，該含鎵組合物包含至少一種抗生素，例如環(huán)丙沙星、氨節(jié)西林、阿奇霉素、頭孢菌素、多西環(huán)素、夫西地酸、慶大霉素、利奈唑胺、左氧氟沙星、諾氟沙星、氧氟沙星、利福平、四環(huán)素、妥布霉素、萬古霉素、阿米卡星、deftazidime、頭孢吡肟、甲氧芐咬/磺胺曱5悉唑、哌拉西林/他佐巴坦、氨曲南、美羅培南、多粘菌素E或氯霉素，并任選地包含可藥用的載體。在另一個實施方案中，該含鎵組合物包含至少一種抗生素，該抗生素選自包括但不限于以下的抗生素類別氨基糖苷類、碳頭孢烯類、碳青霉烯類、第一代頭孢菌素類、第二代頭孢菌素類、第三代頭孢菌素類、第四代頭孢菌素類、糖肽類、大環(huán)內(nèi)酯類、單環(huán)內(nèi)酰胺類、青霉素類、多肽類、查諾酮類、磺胺類、四環(huán)素類、林可酰胺類和巧悉唑烷酮類。另一方面，本發(fā)明提供了用于治療(包括預防)與生物膜有關(guān)的感染的藥盒。本發(fā)明的藥盒包含含鎵組合物和包裝。藥盒可包括用于治療與生物膜有關(guān)的感染的使用說明書。在一些實施方案中，藥盒包括至少一種抗生素。在一些實施方案中，藥盒包括被配制為潔牙劑如牙膏、漱口劑組合物或口香糖組合物或配制為涂布劑、泡沫、凝膠或涂劑例如用于氟化物治療的含氟組合物的含鎵組合物。在一些實施方案中，藥盒包括被配制為滴眼劑或隱形眼鏡溶液的含鎵組合物。在一些實施方案中，藥盒包括包含含鎵組合物和可藥用栽體的藥物組合物。附圖簡要說明圖1描述了麥芽酚鎵(galliummaltolate)(300mg/kg)和環(huán)丙沙星在銅綠假單胞菌Xen5UTI小鼠模型中作用的生物光子(biophotonic)監(jiān)測。在將導管從小鼠膀胱中取出后立即測定導管中的活菌計數(shù)并將其表示在圖的右手側(cè)(空心符號，其對應于圖頂部實心符號所述的治療)。圖2表示了麥芽酚鎵(300mg/kg)和環(huán)丙沙星在銅綠假單胞菌Xen5UTI小鼠模型中作用的實時監(jiān)測。給出了各組的代表性動物。圖3表示了給藥于雌性CF-1小鼠的麥芽酚鎵的藥動學數(shù)據(jù)。圖4表示了攜帶銅綠假單胞菌生物膜的移出A:/;/"wte力導管縱斷面的掃描電子顯微鏡分析結(jié)果。發(fā)明詳述本發(fā)明提供了用于治療與生物膜有關(guān)的感染的方法、組合物和藥盒。具體而言，在本發(fā)明的方法中施用含鎵組合物以在有需要的個體中治療(包括預防、治療和治愈)與生物膜有關(guān)的感染，任選地聯(lián)合施用一種或多種抗生素或一種或多種非抗生素抗菌劑。一襲財除非另有說明，否則本發(fā)明的實施將利用分子生物學(包括重組技術(shù))、微生物學、細胞生物學、生物化學和免疫學的常規(guī)技術(shù)，其在本領(lǐng)域技術(shù)人員的技能范圍內(nèi)。該類技術(shù)在文獻中有充分說明，例如分子克隆實驗室手冊(MolecularCloning:ALaboratoryManual),第二版(Sambrook等人，1989)ColdSpringHarborPress;低聚核苷酸合成(OligonucleotideSynthesis)(MJ.Gait編輯，1984);分子生物學方法(MethodsinMolecularBiology),HumanaPress;細胞生物學實驗室手冊(CdlBiology:ALaboratoryNotebook)(J.E，Cellis編輯，1998)AcademicPress;動物細胞培養(yǎng)(AnimalCellCulture)(R.I.Freshney編輯，1987);細胞和組織培養(yǎng)介紹(IntroductiontoCellandTissueCulture)(J.P.Mather和P.E.Roberts,1998)PlenumPress;細胞和組織培養(yǎng)實驗室操作(CellandTissueCulture:LaboratoryProcedures)(A.Doyle,J.B.Griffiths和D.G.Newell編輯，1993-8)J.WileyandSons;酶學方法(MethodsinEnzymology)(AcademicPress,Inc.);實驗免疫學手冊(HandbookofExperimentalImmunology)(D.M.Weir和CC.Blackwell編輯)；哺乳動物細胞的基因轉(zhuǎn)移栽體(GeneTransferVectorsforMammalianCells)(J.M,Miller和M.P.Calos編輯，1987);分子生物學的流行方案(CurrentProtocolsinMolecularBiology)(F.M.Ausubel等人編輯，1987);PCR:聚合酶鏈反應(PCR:ThePolymeraseChainReaction)(Mullis等人編輯，1994);免疫學的流行方案(CurrentProtocolsinImmunology)(J.E.Coligan等人編輯，1991);分子生物學的簡短方案(ShortProtocolsinMolecularBiology)(WileyandSons,1999》免疫生物學(Immunobiology)(CA,Janeway和P,Travers，1997》抗體(Antibodies)(P.Finch,1997);抗體一種實用的方法(Antibodies:apracticalapproach)(D.Catty.編輯，IRLPress,1988-1989);單克隆抗體一種實用的方法(Monoclonalantibodies:apracticalapproach)(P.Shepherd和C.Dean編輯，OxfordUniversityPress,2000);抗體應用實驗室手冊(Usingantibodies:alaboratorymanual)(E.Harlow和D.Lane(ColdSpringHarborLaboratoryPress,1999);和抗體(TheAntibodies)(M.Zanetti和J.D.Capra編輯，HarwoodAcademicPublishers,1995)。定乂除非另有說明，否則本發(fā)明并不限于具體的合成方法、類似物、取代基、藥物制劑、配制組分、施用方式等，其可以進行變化。還應當清楚的是，本文所用的術(shù)語僅僅是為了描述特定實施方案，并不是要用其來進行限制。除非在上下文中清楚說明，否則本說明書和所附權(quán)利要求書中所用的單數(shù)形式包括復數(shù)指代物。因此，例如，在涉及"一個取代基"時包括單個取代基以及兩個或更多個可相同或不同的取代基，在涉及"一種化合物"時包括不同化合物的組合或混合物以及單個化合物，在涉及"一種可藥用的栽體，，時包括兩種或更多種該類載體以及單個載體等。本文中所用的術(shù)語"烷基"是指支鏈或直鏈飽和烴基，其通常(但不是必需)含有1至約24個碳原子，如甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、叔-丁基、辛基、癸基等，以及環(huán)烷基如環(huán)戊基、環(huán)己基等。盡管也不是必需的，但是本文中的烷基一般含有1至約18個、優(yōu)選1至約12個碳原子。術(shù)語"低級烷基"是指1至6個碳原子的烷基。優(yōu)選的低級烷基取代基含有1至3個碳原子，特別優(yōu)選的這類取代基含有1或2個碳原子(即，甲基和乙基)。"被取代的烷基，，是指具有一個或多個取代基的烷基，術(shù)語"含雜原子的烷基"和"雜烷基"是指其中至少一個碳原子被雜原子代替的烷基，在下文對其進行了進一步詳細描述。如果沒有另外說明，則術(shù)語"烷基"和"低級烷基"分別包括直鏈、支鏈、環(huán)狀的未被取代的、被取代的和/或含雜原子的烷基或低級烷基。除非另外特別指出，否則本文所用的術(shù)語"芳基"是指含有單個芳族環(huán)或稠合在一起的直接相連或間接相連(從而使得不同芳族環(huán)鍵合到一個共同的基團如亞甲基或亞乙基部分上)的多個芳族環(huán)的芳族取代基。優(yōu)選的芳基含有5至24個碳原子，特別優(yōu)選的芳基含有5至14個碳原子。舉例性的芳基含有一個芳族環(huán)或兩個稠合或相連的芳族環(huán)，例如苯基、萘基、聯(lián)苯基、二苯基醚、二苯基胺、二苯甲酮等。"被取代的芳基"是指被一個或多個取代基取代的芳基部分，術(shù)語"含雜原子的芳基"和"雜芳基"是指其中至少一個碳原子被雜原子代替的芳基取代基，將在下文對其進一步進行詳細描述。如果沒有另外說明，則術(shù)語"芳基"包括未被取代的、被取代的和/或含雜原子的芳族取代基。術(shù)語"含雜原子的"例如"含雜原子的烷基，，(也被稱為"雜烷基")或"含雜原子的芳基"(也被稱為"雜芳基")中的該術(shù)語是指其中一個或多個碳原子被非碳原子例如氮、氧、硫、磷、鍺或硅、通常為氮、氧或硫、優(yōu)選氮或氧代替的分子、鍵合或取代基。類似地，術(shù)語"雜烷基"是指含雜原子的烷基取代基，術(shù)語"雜環(huán)基"是指含雜原子的環(huán)狀取代基，術(shù)語"雜芳基"和"雜芳族的"分別是指含雜原子的"芳基"和"芳族的"取代基等。雜烷基的實例包括烷氧基芳基、烷硫基-取代的烷基、N-烷基化的氨基烷基等。雜芳基取代基的實例包括吡咯基、吡咯烷基、吡梵基、會啉基、吲哚基、嘧咬基、咪唑基、1，2，4-三唑基、四唑基等，含雜原子的脂環(huán)族基團的實例有吡咯烷子基、嗎啉子基、哌溱子基、哌啶子基等。"烴基"是指含有1至約30個碳原子、優(yōu)選1至約24個碳原子、更優(yōu)選1至約18個碳原子、最優(yōu)選約1至12個碳原子的單價烴基，包括直鏈的、支鏈的、環(huán)狀的、飽和的和不飽和的烴基，如烷基、鏈烯基、芳基等。"被取代的烴基"是指被一個或多個取代基取代的烴基，術(shù)語"含雜原子的烴基"是指其中至少一個碳原子被雜原子代替的烴基。除非另有說明，否則術(shù)語"經(jīng)基"應被解釋為包括被取代的和/或含雜原子的烴基部分。術(shù)語"被取代的"例如"被取代的烷基"、"被取代的芳基"等(在一些上述定義中提及)中的該術(shù)語是指在烷基、芳基或其它部分中，至少一個與碳原子(或其它原子)鍵合的氫原子被一個或多個非氫取代基代替。該類取代基的實例包括但不限于官能團如卣素、羥基、巰基、C,-C24烷氧基、CrC24鏈烯氧基、QrC24炔氧基、Cs-C24芳氧基、酰基(包括CVC24烷基羰基(-CO-垸基)和C6-C24芳基羰基(-CO-芳基))、酰氧基(-O-酰基)、CVC24烷氧基羰基(-(CO)-O-烷基)、C6-C24芳氧基羰基(-(CO)-O-芳基)、卣代羰基(-CO)畫X，其中X是卣素)、C2-C24烷基碳酸合(carbonato)(-0-(CO)-0-烷基)、C6-C24芳基碳酸合(-O-(CO)-O-芳基)、羧基(-COOH)、羧酸合(carboxylato)(-COO-)、氨基甲?；?-(CO)畫NH2)、單畫(C廣C24烷基)國取代的氨基甲酰基(-(CO)-NH(C廣C24烷基))、二-(Q-C24烷基)-取代的氨基甲?；?畫(CO)-N(d畫C24烷基)2)、單-(C6-Qu芳基)-取代的氨基甲?；?-(CO)-NH國芳基)、二-(C6-C24芳基)-取代的氨基甲?；?-(CO)-N(芳基)2)、二-N-(d-C24垸基)、N-(CVC24芳基)-取代的氨基甲?；?、硫代氨基甲酰基(-(CS)-NH2)、脲基(-NH-(CO)-NH2)、氰基(-C^N)、異氰基(-N+蕓Cr)、氰氧基(-0-C^N)、異氰氧基(-0-N^C)、異硫代氰氧基(-S-CsN)、疊氮基(-N-N^N-)、甲酰基(-(CO)-H)、硫代甲?；?-(CS)-H)、氨基(-NEb)、單-(C廣C24烷基)-取代的氨基、二-(CVCm烷基)-取代的氨基、單-(Cs-C24芳基)-取代的氨基、二-(C5-C24芳基)-取代的氨基、C2-C24烷基酰氨基(-NH-(CO)-烷基)、C6-C24芳基酰氨基(-NH-(CO)-芳基)、亞氨基(-CR-NH，其中R=氫、C廣C24烷基、Cs-C24芳基、CVC24烷芳基、CVC24芳烷基等)、烷基亞氨基(-CR-N(烷基)，其中R-氫、C廣C24烷基、Q-C24芳基、Q-C24烷芳基、CVC24芳烷基等)、芳基亞氨基(-CR-N(芳基)、其中R=氫、C廣C24烷基、Q-C24芳基、CVC24烷芳基、C6-C24芳烷基等)、硝基(-NOz)、亞硝基(-NO)、磺基(-S02-OH)、磺酸合(sulfonato)(曙S02-(T)、CVC24烷硫基(陽S畫烷基；也被稱為"烷基硫基")、芳硫基(-S-芳基；也被稱為"芳基硫基")、d-C24烷基亞磺?；?-(SO)-烷基)、Cs-C24芳基亞磺?；?-(SO)-芳基)、Q-C24烷基磺?；?-SOr烷基)、Cs-C24芳基磺酰基(-S02-芳基)、膦?；?-P(0)(OH)2)、磷酸合(phosphonato)(-P(0)(0)2)、膦酸合(phosphinato)(-P(O)(O))、磷酸基(-P02)和膦基(-PH2);和烴基部分CrC24烷基(優(yōu)選d-C18烷基，更優(yōu)選Q-d2烷基，最優(yōu)選C廣C6烷基)、C2畫C24鏈烯基(優(yōu)選C2畫ds鏈烯基，更優(yōu)選CVd2鏈烯基，最優(yōu)選Qr6鏈烯基)、C2-C24炔基(優(yōu)選C2-d8炔基，更優(yōu)選C2-C12炔基，最優(yōu)選C2-C6炔基)、Cs-C24芳基(優(yōu)選C5-C14芳基)、C6-C24烷芳基(優(yōu)選C6-C18烷芳基)和C6-C24芳烷基(優(yōu)選C6-C18芳烷基)。此外，如果特定基團允許的話，上述官能團還可以進一步被一個或多個另外的官能團或被一個或多個羥基部分如上面具體列舉的那些所取代。類似地，上述烴基部分可以進一步被一個或多個官能團或另外的烴基部分如具體列舉的那些所取代。當術(shù)語"被取代的"出現(xiàn)在一系列可能被取代的基團之前時，指該術(shù)語適用于該組的每一個成員。例如，短語"被取代的烷基、鏈烯基和芳基"應被解釋為"被取代的烷基、被取代的鏈烯基和被取代的芳基"。類似地，當術(shù)語"含雜原子的"出現(xiàn)在一系列可能含雜原子的基團之前前時，指該術(shù)語適用于該組的每一個成員。例如，短語"含雜原子的烷基、鏈烯基和芳基，，應^C解釋為"含雜原子的烷基、含雜原子的鏈烯基和含雜原子的芳基"。"任選的"或"任選地"是指隨后描述的事件可發(fā)生或不發(fā)生，因此該描述包括其中該事件發(fā)生的情況和其中該事件不發(fā)生的情況。例如，短語"任選地被取代的"是指在給定原子上可存在或不存在非氫取代基，因此該描述包括其中存在非氫取代基的結(jié)構(gòu)和其中不存在非氫取代基的結(jié)構(gòu)。類似地，用虛線.......表示的短語"任選地存在的"價鍵是指該鍵可存在或不存在。當涉及作為活性劑的本發(fā)明的化合物時，申請人用術(shù)語"化合物，，或"活性劑"不僅包括所指定的分子實體，而且還包括其可藥用的鹽、藥理學活性類似物，包括但不限于鹽、酯、酰胺、7K合物、溶劑化物、前體藥物、輒合物、活性代謝物和其它這類衍生物、類似物和相關(guān)化合物。本文所用的術(shù)語"治療"是指使癥狀的嚴重程度和/或頻率降低、癥狀和/或基礎(chǔ)原因消失、阻止癥狀和/或其基礎(chǔ)原因出現(xiàn)和/或改善或糾正損害。因此，用本發(fā)明的化合物對患者進行"治療"包括預防易受影響的個體的特定病癥或不良生理學事件以及控制臨床有癥狀的個體以抑制病癥或疾病或者使疾病或病癥消退。治療可包括預防、治療或治愈。例如，生物膜的治療包括預防容易(例如因為遺傳傾向、環(huán)境因素、素因性疾病或病癥等而有較高風險)形成生物膜的患者形成生物膜以及通過抑制疾病或使疾病消退來對具有生物膜的患者進行治療。術(shù)語"有效量，，是指以足以產(chǎn)生所需治療結(jié)果的量提供鎵的含鎵組合物的量。有效量可以被包含在一個或多個劑量中，即，獲得所需治療終點可能需要單個或多個劑量。"治療有效量，，是指足以產(chǎn)生所需治療結(jié)果(例如，降低生物膜的嚴重程度或消除生物膜)的含鎵組合物的量。"預防有效量"是指當施用于容易形成生物膜和/或可能形成生物膜的個體時足以阻止未來的生物膜或降低其嚴重程度的含鎵組合物的量。術(shù)語"控釋"是指其中藥物不立即釋放的含有藥物的制劑或其碎片，即，使用"控釋"制劑時，施用不會導致藥物立即釋放到吸收池中。該術(shù)語可以與Remington:藥學科學和實踐(Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy),第19版(Easton,PA:MackPublishingCompany,1995)中所定義的"非即釋"互換使用。一般而言，本文所用的術(shù)語"控釋"包括持續(xù)釋放和延遲釋放制劑。"可藥用的"是指在生物學上或其它方面沒有不希望的性質(zhì)的物質(zhì)，即，該物質(zhì)可以被混入到施用于患者的藥物組合物中，不會造成任何顯著的不希望的生物學作用或者不會以有害的方式與其被包含于其中的組合物的其它組分發(fā)生相互作用。當用"可藥用的"用來描述藥用載體或賦形劑時，其是指該載體或賦形劑符合毒理學和制造檢驗所需的標準或者其被包括在美國食品藥品管理局(U.S.FoodandDrugadministration)制定的惰性成分指導(InactiveIngredientGuide)中。"個體"是指脊推動物，通常為哺乳動物，常常為人。提供了將含鎵組合物施用于需要治療與生物膜有關(guān)的感染的個體的方法。本發(fā)明的方法包括與生物膜有關(guān)的感染的預防、治療或治愈。所述方法包括以治療或預防有效量施用含鎵組合物的一個或多個單位劑量。在本發(fā)明的方法中，含鎵組合物一般在可藥用的載體中被施用。在一些實施方案中，所述方法包括治療醫(yī)院源性的與生物膜有關(guān)的感染。在本發(fā)明的方法中，含鎵組合物以對于治療個體現(xiàn)有的與生物膜有關(guān)的感染或預防個體發(fā)生與生物膜有關(guān)的感染而言治療或預防有效的量被施用于個體。在一些實施方案中，抑制與生物膜有關(guān)的感染擴散到個體的另一個部位。在許多實施方案中，含鎵組合物可以被胃腸外、口服、局限性或局部施用。含鎵組合物可以以單個日劑量或多個劑量例如每天2、3、4或更多個劑量被施用。一般而言，當施用于人時，含鎵組合物被施用以提供約2mg至約800mg的總?cè)談┝?。在一些實施方案中，被施用的鎵的總?cè)談┝繛榧s2mg至約15mg、約8mg至約40mg、約15mg至約80mg、約40mg至約160mg、約150mg至約325mg或約300mg至約500mg、約500mg至約700mg或約600mg至約800mg。實際劑量可根據(jù)所施用的鎵化合物進行變化，可以對劑量進行選擇以便為每公斤患者體重提供預定量的所遞送的Ga(III)。例如，本發(fā)明的一些方法可包括施用提供約0.1至約20mgGa(III)/kg、常常約1至約12mgGa(III)/kg的鎵化合物。在涉及全身施用(例如胃脎外施用、口服施用)的一些本發(fā)明的方法中，將含鎵組合物以足以提供治療或預防有效的血清鎵水平的量施用于個體以便預防或治療生物膜。在一個實施方案中，含鎵組合物以在施用后約24小時產(chǎn)生至少約10ng/mL的鎵血清水平的單位劑量被施用。在許多實施方案中，在施用后約24小時治療或預防有效的血清鎵水平是至少約10、25、50、100、200、500、1000、2000、3000、4000、5000、6000或7000ng/mL中的任何一種。通常在將含鎵組合物施用于個體后約1、2、6、12、24、48或72小時內(nèi)達到治療或預防有效的血清水平。在一些實施方案中，本發(fā)明的方法包括給有需要的個體—施用治療有效量的含鎵組合物來治療其膀胱、腎、心、中耳、竇、皮膚、肺、關(guān)節(jié)、皮下組織、軟組織、血管組織和/或眼的與生物膜有關(guān)的感染。在一些實施方案中，與生物膜有關(guān)的感染是至少一個除肺和/或皮膚以外的部位。在一個實施方案中，治療有效量的含鎵組合物被施用于有需要的個體來治療與生物膜有關(guān)的尿道感染。在另一個實施方案中，將治療有效量的含鎵組合物施用于有需要的個體來治療與生物膜有關(guān)的慢性細菌性陰道病。在另一個實施方案中，將治療有效量的鎵施用于有需要的個體來治療與生物膜有關(guān)的前列腺炎。在另一個實施方案中，將治療有效量的鎵施用于有需要的個體來治療與生物膜有關(guān)的源自糖尿病的細菌感染，如糖尿病性皮膚潰瘍。在另一個實施方案中，將治療有效量的鎵施用于有需要的個體來治療壓迫性潰瘍。在另一個實施方案中，將治療有效量的鎵施用于有需要的個體來治療與生物膜有關(guān)的與靜脈導管有關(guān)的潰瘍。在另一個實施方案中，將治療有效量的鎵施用于有需要的個體來治療與生物膜有關(guān)的外科傷口(例如，手術(shù)部位感染)。在一個實施方案中，生物膜位于個體的肺中，其中該個體不具有嚢性纖維化。在一個實施方案中，生物膜位于個體的肺中，其中該生物膜不包含銅綠假單胞菌?？捎帽景l(fā)明方法治療的肺感染的實例包括但不限于肺放線菌病、諾卡氏菌屬(A^^Y/,Vi)感染、肺膿腫、感染性細菌支氣管炎和細菌性肺炎(例如，包括肺炎鏈球菌(&r卬too;cc附/mw附柳Z"e)、流感嗜血桿菌(///wy/附wz"e)、克雷伯氏菌屬、金黃色葡萄球菌(S似p/^&cocc附、嗜肺軍團菌(Z^g/owe//"/me"wo/>/h7a)、大腸桿菌、假單胞菌屬CP^Mfifo附0/lflW)、腸桿菌屬或沙雷氏菌屬。在一個實施方案中，生物膜位于個體的皮膚上，其中該皮膚不包含燒傷。可用本發(fā)明的方法治療的皮膚感染的實例包括但不限于細菌性皮膚感染、川畸病(Kawasakidisease)、須部假毛嚢炎(Pseudofolliculitisbarbae)、結(jié)節(jié)病、頭皮毛嚢炎(Scalpfolliculitis),糖尿病性潰瘍和壓迫性潰瘍(pressureulcer)。在一個實施方案中，生物膜位于皮膚表面下、位于皮下組織中，如深組織創(chuàng)傷或手術(shù)部位感染。在一些實施方案中，本發(fā)明的方法進一步包括施用一個或多個單位劑量的抗生素，所述抗生素包括但不限于環(huán)丙沙星、氨節(jié)西林、阿奇霉素、頭孢菌素、多西環(huán)素、夫西地酸、慶大霉素、利奈唑胺、左氧氟沙星、諾氟沙星、氧氟沙星、利福平、四環(huán)素、妥布霉素、萬古霉素、阿米卡星、deftazidime、頭孢吡肟、甲氧千啶/磺胺曱噁唑、哌拉西林/他佐巴坦、氨曲南、美羅培南、多粘菌素E或氯霉素。在一些實施方案中，本發(fā)明的方法進一步包括使用一個或多個單位劑量的抗生素，所述抗生素選自包括4旦不限于以下的抗生素類別氨基糖苷類、碳頭孢烯類、碳青霉烯類、第一代頭孢菌素類、第二代頭孢菌素類、第三代頭孢菌素類、第四代頭孢菌素類、糖肽類、大環(huán)內(nèi)酯類、單環(huán)內(nèi)酰胺類、青霉素類、多肽類、會諾酮類、磺胺類、四環(huán)素類、林可酰胺類和悉唑烷酮類。含鎵組合物和抗生素可協(xié)同或相加起效來治療與生物膜有關(guān)的感染。含鎵組合物和抗生素可以在相同或獨立的組合物中同時施用或者相繼施用。在一些實施方案中，本發(fā)明的方法進一步包括使用一個或多個單位劑量的非抗生素抗菌劑，所述非抗生素抗菌劑包括但不限于舍曲林、外消旋和立體異構(gòu)形式的硫利達嚷、過氧化笨酰、?；橇_定和hexitidine。含鎵組合物和非抗生素抗菌劑可協(xié)同或相加起效來治療與生物膜有關(guān)的感染。含鎵組合物和非抗生素抗菌劑可以在相同或獨立的組合物中同時施用或者相在一些實施方案中，本發(fā)明的方法包括治療個體的與口腔有關(guān)的生物膜，其包括使口腔表面與治療有效量的含鎵組合物接觸。一些本發(fā)明的方法包括通過給個體施用預防有效量的含鎵組合物來預防與口腔有關(guān)的生物膜。與口腔有關(guān)的生物膜可以是例如牙斑，含鎵組合物可以被配制為潔牙劑如牙膏來治療或預防牙斑。在另一些實施方案中，生物膜可位于舌、口腔粘膜或牙齦上。在一些實施方案中，含鎵組合物被配制為漱口劑。在一些實施方案中，含鎵組合物被配制為涂布劑、泡沫、凝膠或涂劑，例如，含氟化物的組合物。在一個實施方案中，含鎵組合物是位于患者佩戴數(shù)分鐘以進行氟化物治療的護口器中的凝膠或泡沫的形式。在本文所述的一些方法中，可以將兩種或更多種含鎵組合物共同施用。在一些實施方案中，可以將一種或多種含鎵組合物與一種或多種治療有益的物質(zhì)例如一種或多種抗生素、4失螯合劑例如去4失胺(desferoxamine)(Olivieri等人(1997)J5/<w/89(3):739-61)或群體感應(quomm畫sensing)藥，例如抑制RNAIII的肽(RIP)(Dell'Acqua等人(2004)//w/e"Ws190:318-20)共同施用。根據(jù)本文所述的本發(fā)明的方法，可以施用含鎵組合物，其包含例如鎵(III)的配位絡(luò)合物、鎵(III)的鹽、鹽以外的鎵(III)的無機化合物或與蛋白結(jié)合的鎵(III)。對于個體的施用而言，可施用包含本文所述的含鎵組合物和可藥用載體的藥物組合物。鎵(III)配位絡(luò)合物是包含與一個或多個配體配位的Ga(III)中心的絡(luò)合物。鎵(III)的配位絡(luò)合物包括但不限于N-雜環(huán)的鎵(III)絡(luò)合物(如三(8-羥基奮啉合(quinolinolato))鎵(III))、與羥基吡喃酮形成的鎵(III)絡(luò)合物，包括中性的3:1的3-羥基-4-吡喃酮的鎵絡(luò)合物(如麥芽酚鎵)、與羥基吡啶酮或被取代的羥基吡啶酮形成的鎵絡(luò)合物、鎵卟啉(如鎵(III)原卟啉IX)、吡哆醛異煙腙鎵(III)和聚醚酸的鎵鹽絡(luò)合物。該類配位絡(luò)合物包括但不限于包含三個二齒配體或一個三齒配體的那些。二齒配體各自通過兩個氧、氮或疏原子與鎵(III)中心配位；兩個配位原子可以相同或不同。類似地，三齒配體通過三個氧、氮或硫原子與鎵(III)中心配位；三個配位原子可以相同或不同。這些配位配體可以都相同或者可以是不同配體的混合物。二齒配體可以是例如未被取代的羥基吡喃酮或在2-、5-和/或6-位上被C廣C6烷基取代的羥基吡喃酮。二齒配體特別可以是2-取代或5-取代的羥基吡喃酮，如3-羥基-2-甲基-4-吡喃酮(麥牙酚)和3-羥基-2-乙基-4-吡喃酮(乙基麥牙酚)。二齒配體的其它實例有未被取代的幾基吡啶酮或在2-、5-和/或6-位上被d-C6烷基取代的羥基吡啶酮。三齒配體的一個實例是吡,醛異煙腙。此外，所述配體還可以是式Ar-O-的配體，其中Ar是芳基、雜芳基、被取代的芳基或被取代的雜芳基。例如，Ar基團可以是任選地被取代的雜芳基如8-羥基喹啉的陰離子。所述配體還可選自具有R-(CO)-O-的結(jié)構(gòu)的羧酸酯配體，其中R是烴基、被取代的烴基、含雜原子的烴基或被取代的含雜原子的烴基。在一個實施方案中，適用于本發(fā)明的方法的鎵組合物包含3-羥基-4-吡喃酮的鎵絡(luò)合物，例如麥芽酚鎵。對該類絡(luò)合物的合成和絡(luò)合物在藥物制劑中的制備例如在美國專利No.5,258,376、5,574,027、5,883,088、5,968,922、5,981,518、5,998,397、6，004，951、6,048,851和6,087,354中已有描述。鎵鹽包括無機鹽和有機鹽。無機鹽和有關(guān)無機化合物的實例包括但不限于氯化鎵、硝酸鎵、硫酸鎵、碳酸鎵和磷酸鎵。包括這些鹽的水合形式和溶劑化形式。有機鹽的實例包括但不限于乙酸鎵、檸檬酸鎵、曱酸鎵、異羥肟酸鎵、草酸鎵、谷氨酸鎵、棕櫚酸鎵和酒石酸鎵以及它們的水合形式和溶劑化形式。除鎵鹽外的無機鎵化合物的實例有氧化鎵和氧化鎵氫氧化物以及它們的水合形式和溶劑化物形式。適用于本發(fā)明的方法的其它組合物包括含有所結(jié)合的鎵的肽和蛋白質(zhì)。該類組合物的實例包括鎵-乳鐵蛋白和鎵-轉(zhuǎn)鐵蛋白。在一些實施方案中，所述蛋白質(zhì)衍生自所治療的種類。在一些實施方案中，含與蛋白質(zhì)結(jié)合的鎵的組合物與一種或多種其它活性物質(zhì)軛合。該類輒合物的實例有鎵-轉(zhuǎn)鐵蛋白-阿霉素輒合物。#應本文所用的"生物膜，，是指具有促進微生物聚集物在表面如內(nèi)部或外部組織或器官上的粘附以及建群集和生長的細胞外基質(zhì)的微生物聚集物。生物膜可以由細菌、真菌、酵母菌、原生動物或其它微生物組成。細菌生物膜通常以對抗生素的高耐藥性為特征，常常比不在生物膜中生長的相同細菌的耐藥性大高達1，000倍。在一些實施方案中，本發(fā)明的方法包括治療(包括預防)內(nèi)部器官或組織如膀胱、腎、心、中耳、竇、肺、關(guān)節(jié)、眼、外部組織如皮膚上的生物膜。在一些實施方案中，本發(fā)明的方法包括治療(包括預防)口腔表面如牙齒、舌、口腔粘膜或牙齦上的生物膜。本發(fā)明的方法可用于治療與生物膜有關(guān)的病癥如軟組織感染、慢性竇炎、心內(nèi)膜炎、骨髓炎、尿道感染、慢性細菌性陰道病、牙斑或口臭、細菌性角膜炎或前列腺炎。細菌的生物膜既可以由革蘭氏陽性菌形成，又可以由革蘭氏陰性菌形成。能形成生物膜的革蘭氏陽性細菌的實例包括但不限于金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌如表皮葡萄球菌(^"/;/^/oacc"s印/flfe/7m》、化膿鏈球菌(&r印tococc附/^^ewe力(A組)、鏈球菌屬物種(草綠色鏈球菌(viridans)組)、無乳鏈球菌(&r印tococc附"g"/""/fle)(B組)、牛鏈球菌(S，^Ws)、鏈球菌屬(厭氧物種)、肺炎鏈球菌(S&e/7toCOCC附/WeW附OW/"e)和腸球菌屬物種。其它革蘭氏陽性桿菌包括炭疽桿菌(5""7/附aw幼md力、白喉棒狀桿菌(CWjw^"m7i附和為類白喉棒狀桿菌(Grjw6fl"mw附^p幼en/A)的棒狀桿菌屬物種(需氧的和厭氧的)、單核細胞增多性李斯特氏菌(Z^teWfl附o"og似WWM)、破傷風梭菌和艱難梭菌。能形成生物膜的革蘭氏陰性菌的實例包括但不限于大腸桿菌、腸桿菌屬物種、奇異變形桿菌(/Vote附w/mW/力和其它物種、銅綠假單胞菌、肺炎桿菌(JWe6wW/"/mew/mmZae)、沙門氏菌、志賀氏菌屬、沙雷氏菌屬和空腸彎曲桿菌(C"附pj;/^"cte/y^"w0、奈瑟氏球菌屬、卡他布蘭漢氏球菌CBnm/^/we〃tfc^fln7^/的和巴斯德氏菌屬。能形成生物膜的其它生物體包括但不限于皮膚真菌(例如，小孢霉屬(AfZcTtw/wrw附)凈勿種長口《句小孢霉(AfiVros/^rwwc"w&)、發(fā)瓣菌屬(7Wc/w/7/y加")物種如紅色發(fā)癬菌(7Wc^fl/7&加/1rw^"w)和須發(fā)癬菌(7WcAo//r盧w附e她g/^//^to)、酵母菌(例如，白假絲酵母(Om力V/flrt/6Zoww)、近平滑4艮絲酵母(C""&V/fl/7tt/Yi/;5i/ow's)、光滑4艮絲酵母(CVw^/,V/ffg/Wm似)、熱帶假絲酵母(CVwK/iV/ar//c"to)和其它假絲酵母屬物種(包括耐藥的假絲酵母屬物種)、絮狀表皮瓣菌(五/7,Vfer附印/^tow^0"os"附)、粃糠狀鱗斑霉(Affl/flww.fl/"<"尸)(正圓瓶形酵母(尸/0ro/75/wowor6/cw/""e)、瓶形酵母(尸/^ro/7s/wrowov"/e))、新型隱球酵母(Oj尸tococc附WC6l/b簡朋51)、煙曲霉/M附ZgW附)和其它曲霉屬C4^^^"/附)物種、接合菌(//^/7附、毛霉屬(Af"cw))、絲狀霉屬(/^3r/0/^/7/^附j(luò);c仍/s)(鐮孢霉屬(F"sflfi7i附)物種)、巴西副球孑包子菌(尸flmocc,V/,'Oflfes6rflw7/ews/s)、皮炎芽酵母(5/flW附y(tǒng)cesflfef附a"ftVfes)、莢膜纟且織、孢漿菌(jy/stop/fls/M"c"/75"/afM附)、粗球孢子菌(CocciW/o(fes/附附/ri力、申克孢子絲菌(S/wfW/i/^sc/^"cAi7)和芽酵母屬(J5/osto附y(tǒng)ces)。根據(jù)本發(fā)明的方法的含鎵組合物的施用可以通過提供所需治療或預防作用例如降低、消除或預防生物膜的任何途徑進行。在一些實施方案中，一種或多種含鎵組合物被配制用于局限性或局部施用來治療或預防與口腔有關(guān)的生物膜。例如可施用于口腔部位如牙齒、舌、口腔粘膜或牙齦。在一些實施方案中，含鎵組合物被配制為潔牙劑，例如牙膏組合物。在一些實施方案中，含鎵組合物被配制為漱口劑。在一些實施方案中，含鎵組合物被配制為涂布劑、泡沫、凝膠或涂劑，例如，包含氟化物的組合物。除了一種或多種含鎵組合物外，牙骨組合物還可任選地含有一種或多種摩擦劑(abrasive)(例如，礬土、水合二氧化硅、磷酸二鈣、鹽、浮石、高呤土、膨潤土、碳酸鉤、碳酸氬鈉、焦磷酸4丐(calciumpyrophosphagae))、一種或多種預防腐敗的組分(例如，單氟磷酸鈉、氟化亞錫、氟化鈉、木糖醇)、一種或多種抗菌劑(例如，三氯生、血根草(sanguinaria)提取物、小蘇打、檸檬酸鋅三水合物、多元酚、氟化亞錫)、一種或多種牙垢控制劑(例如，焦磷酸四鈉、GantrezS-70、三聚磷酸鈉)、一種或多種增強唾液抗菌性質(zhì)的酶(例如，葡萄糖氧化酶、乳過氧化物酶、溶菌酶)、一種或多種脫敏劑(例如，硝酸鉀、氯化鍶、檸檬酸鈉)、一種或多種著色劑、一種或多種去污劑(例如，十二烷基^L酸鈉、月桂酰肌氨酸鈉、N-月桂基肌氨酸鈉、琥珀酸二辛酯磺酸鈉、硬脂酰富馬酸鈉(sodiumstearylfunarate)、硬脂酰乳酸鈉、十二烷基磺基乙酸鈉)、一種或多種矯味劑(例如，薄荷、薄荷醇、歐薄荷、留蘭香、桂皮、冬青(wintergreen)、茴香)、一種或多種潤濕劑(例如，山梨醇、pentatol、甘油、明膠、丙二醇、聚乙二醇、水、木糖醇、PEG8(聚氧乙烯二醇酯)、PPG(聚氧乙烯醚)、一種或多種增稠劑(例如，角叉菜膠、纖維素膠、黃原膠、阿拉伯膠、羧甲基纖維素鈉、纖維素醚、藻酸鈉、卡泊普類(carbopols)、二氧化硅增稠劑、硅酸鈉鋁、粘土)、一種或多種防腐劑(例如，苯甲酸鈉、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯)、一種或多種甜味劑(例如，糖精鈣或糖精鈉、阿司帕坦)、水、一種或多種增白劑(whiteners)(例如，過氧化物、citroxain、二氧化鈥)和/或一種或多種有益物質(zhì)(例如，穩(wěn)定的二氧化氯、mellaleuca、neem、CPP-ACP)。除了一種或多種含鎵組合物外，漱口劑組合物還可任選地含有一種或多種抗菌化合物(例如，季銨化合物、硼酸、苯甲酸)、一種或多種酚性化合物、一種或多種矯味劑(例如，糖精或甘油)、一種或多種收斂劑(例如，氯化鋅)、乙醇(通常為18-26%水溶液)、一種或多種緩沖劑、一種或多種防止腐敗的組分(例如，氟化鈉、氟化亞錫)和/或一種或多種抗斑組分(例如，氯己定、重金屬鹽、血根草)。在一些實施方案中，一種或多種含鎵組合物被配制用于治療或預防細菌性角膜炎。該含鎵組合物可以被配制為滴眼劑或隱形眼鏡清洗或潤濕溶液。在一個實施方案中，該組合物可以以滴眼劑的形式^皮局部施用于眼。在一些實施方案中，一種或多種含鎵組合物在包含單位劑量的一種或多種含鎵組合物和可藥用載體的藥物組合物中被施用。例如，可以口服或胃腸夕卜(例如靜脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi)、透皮、皮膚、經(jīng)粘膜(包括頰、鼻、直腸、舌下和陰道)施用、通過吸入施用或者通過位于劑型中的植入Ji&庫施用)。在一些實施方案中，含鎵組合物例如鎵(III)的配位絡(luò)合物例如麥芽酚鎵被口服施用。在一些實施方案中，該配位絡(luò)合物是鎵(III)和3-羥基-2-曱基-4-吡喃酮的絡(luò)合物。在一些實施方案中，為了達到和維持治療或預防有效的血清鎵水平、例如至少約IO、25、50、100、200、500、1000、2000、3000、4000、5000、6000或7000ng/ml的血清水平，將這種絡(luò)合物每天口服施用一次。根據(jù)預期的施用方式，藥物制劑可以是固體、半固體或液體，例如片劑、膠嚢、膠嚢形片劑(caplet)、液體、混懸劑、乳劑、凝膠、軟膏、栓劑、顆粒基、小丸、小珠、粉末等，優(yōu)選地是適于單次施用精確劑量的單位劑型。適宜的藥物組合物和劑型可以用藥物制劑領(lǐng)域技術(shù)人員已知的和有關(guān)教科書和文獻中描述的常規(guī)方法來進行制備，例如，參見Remington:藥學科學和實踐(Easton，PA:MackPublishingCo.,1995)。對于口服有活性的那些化合物而言，一般優(yōu)選口服劑型，包括片劑、膠嚢、膠嚢形片劑、溶液、混懸劑和糖漿，并且還可包括許多顆粒、小珠、粉末或小丸，其可以是被包封的或未^f皮包封的。優(yōu)選的口服劑型是片劑和膠嚢。片劑可以用標準的制片劑操作和裝置來制備。優(yōu)選直接壓片和制粒技術(shù)。除了活性劑外，片劑一般還包含無活性的可藥用載體物質(zhì)如粘合劑、潤滑劑、崩解劑、填充劑、穩(wěn)定劑、表面活性劑、著色劑等。用粘合劑來為片劑提供內(nèi)聚性，并從而確保片劑保持完整。適宜的粘合劑材料包括但不限于淀粉(包括玉米淀粉和預膠化淀粉)、明膠、糖類(包括蔗糖、葡萄糖、右旋糖和乳糖)、聚乙二醇、蠟類以及天然和合成膠類，例如，阿拉伯膠、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素聚合物(包括羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、曱基纖維素、微晶纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素等)和Veegum。用潤滑劑來使片劑制備變?nèi)菀?、促進粉末流動和當壓力解除時防止顆粒脫蓋(即，顆粒破碎)。有用的潤滑劑有硬脂酸鎂、硬脂酸鉤和硬脂酸。用崩解劑來促進片劑的崩解，其一般是淀粉類、粘土類、纖維素類、藻酸類(algins)、樹膠類或交聯(lián)聚合物。填充劑包括例如諸如二氧化硅、二氧化鈦、礬土、滑石粉、高嶺土、粉狀纖維素和微晶纖維素之類的物質(zhì)以及可溶性物質(zhì)如甘露醇、尿素、蔗糖、乳糖、右旋糖、氯化鈉和山梨醇。在本領(lǐng)域中也是眾所周知的穩(wěn)定劑用來抑制或延緩藥物分解反應，所述分解反應包括例如氧化反應。膠嚢也是優(yōu)選的口服劑型，在這種情況中，可以將含活性劑的組合物以液體或固體(包括粒子如顆粒、小珠、粉末或小丸)形式包封到膠嚢中。適宜的膠嚢可以是硬或軟膠嚢，一般由明膠、淀粉或纖維素材料制成，優(yōu)選明膠膠嚢。由兩部分組成的硬明膠膠嚢優(yōu)選是密封的，例如用明膠帶等密封。參見例如上面所引用的Remington:藥學科學和實踐，其描述了制備包封藥物的材料和方法。如果需要的話，口服劑型(不管是片劑、膠嚢、膠囊形片劑還是粒子)可以被配制為歷經(jīng)延長的一段時間逐漸持續(xù)釋放活性劑。一般而言，如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應當意識到的那樣，持續(xù)釋放劑型是通過將活性劑分散于可逐漸水解的材料如親水性聚合物的基質(zhì)內(nèi)或者通過用該類材料對含藥物的固體劑型進行包衣來進行配制的?？捎糜谔峁┏掷m(xù)釋放包衣或基質(zhì)的親水性聚合物包括例如纖維素聚合物如羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、乙酸纖維素和羧甲基纖維素鈉；丙烯酸聚合物和共聚物，優(yōu)選由丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸烷基酯、甲基丙烯酸烷基酯等形成，例如丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸曱酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和/或甲基丙烯酸乙酯的共聚物；和乙烯基聚合物和共聚物如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙酸乙烯酯和乙烯-乙酸乙烯酯共聚物。本發(fā)明的用于胃腸外施用的制劑包括無菌的水性和非水性溶液、混懸劑和乳劑?？勺⑸涞乃匀芤汉兴苄孕问降幕钚詣７撬匀軇┗蚪橘|(zhì)的實例包括脂肪油類如橄欖油和玉米油、合成脂肪酸酯類如油酸乙酯或甘油三酯類、低分子量的醇類如丙二醇、親水性的合成聚合物如聚乙二醇、脂質(zhì)體等。胃腸外制劑還可包含輔劑如增溶劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑和穩(wěn)定劑，水性混懸劑可包含增加該混懸劑粘度的物質(zhì)，如羧曱基纖維素鈉、山梨醇和葡聚糖。通過混入滅菌劑、用截留細菌的濾器過濾、輻射或加熱來使可注射的制劑無菌。其也可以用可注射的無菌媒介物來制備?；钚詣┮部梢允歉稍锏睦缋鋬龈稍锏男问?，其可在注射施用前即刻用適宜的介質(zhì)重新水化。本發(fā)明的化合物還可以用常規(guī)透皮藥物遞送系統(tǒng)通過皮膚來施用，在該遞送系統(tǒng)中活性劑被包含在被固定到皮膚上作為藥物遞送裝置的層狀結(jié)構(gòu)中。在該類結(jié)構(gòu)中，藥物組合物被包含于位于上背襯層下面的一層或"貯庫"中。該層狀結(jié)構(gòu)可包含單一貯庫，或者其可以包含多個貯庫。在一個實施方案中，貯庫包含用于在藥物傳遞期間將該系統(tǒng)固定到皮膚上的可藥用的接觸性粘著材料的聚合物基質(zhì)。或者，含藥物的貯庫和皮膚接觸性粘著劑以獨立的和不同層的形式存在，粘著劑位于貯庫下面，在這種情況中貯庫可以是上述聚合物基質(zhì)，或者其可以是液體或水凝膠貯庫，或者可以采取其它一些形式。透皮藥物遞送系統(tǒng)還可以包含皮膚滲透促進劑。除了前面所述的制劑外，還可以將化合物配制為用于歷經(jīng)延長的一段時間控制釋放活性劑、優(yōu)選持續(xù)釋放活性劑的長效制劑(depotpreparation^這些持續(xù)釋放劑型一般通過植入(例如，皮下或肌內(nèi)或通過肌內(nèi)注射)進行施用?？梢灾蹦c或陰道施用，優(yōu)選用栓劑進行直腸或陰道施用，除了活性劑外，所述栓劑還包含賦形劑如栓劑蠟。用于鼻或舌下施用的制劑也是用本領(lǐng)域眾所周知的標準賦形劑制備的。本發(fā)明的藥物組合物也可以被配制用于吸入，例如配制成位于鹽水中的溶液、干粉或氣霧劑。家與i乂，一神拔^:在一些實施方案中，將一種或多種上述的含鎵組合物與一種或多種抗生素聯(lián)合施用。所述一種或多種含鎵組合物可以與一種或多種抗生素同時或相繼施用。對于同時施用而言，可以將含鎵組合物和抗生素在相同或獨立的藥物組合物中施用。在本文所述的治療生物膜的方法中可以施用一個或多個單位劑量的含鎵組合物和一個或多個單位劑量的抗生素。沙星、氨爺西林、阿奇霉素、多西環(huán)素、夫西地酸、慶大霉素、利奈唑胺、左氧氟沙星、諾氟沙星、氧氟沙星、利福平、四環(huán)素或妥布霉素。如果兩種或更多種抗生素組合使用，則它們可以同時或相繼施用。在一些實施方案中，所述一種或多種含鎵組合物和一種和多種抗生素可協(xié)同起效來治療與生物膜有關(guān)的感染。在另一些實施方案中，一種或多種含鎵組合物和一種或多種抗生素可相加起效來治療與生物膜有關(guān)的感染?？股乜梢酝ㄟ^提供所需治療或預防作用例如減少、消除或預防生物膜的任何途徑與含鎵組合物聯(lián)合施用。在一些實施方案中，抗生素被胃腸外施用，例如被肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮下、腹膜內(nèi)或鞘內(nèi)施用。在一些實施方案中，抗生素被口服施用。在一些實施方案中，抗生素被局限性或局部施用。勿霧^肩處義造成角膜上皮破壞的感染性細菌可造成細菌性角膜炎，其是一種威脅視力的過程。一些可穿透完整上皮的毒力細菌(例如，淋病奈瑟氏球菌(7Ve/sser/"^wofr/^e"e))也可導致細菌性角膜炎。細菌性角膜炎可迅速發(fā)展，一些更具毒力的細菌24-48小時就可能發(fā)生完全的角膜破壞。角膜潰瘍、基質(zhì)膿腫形成、周圍角膜水腫和前段炎癥是這種疾病的特征。造成細菌性角膜炎的最常見細菌物種有鏈球菌屬、假單胞菌屬、腸桿菌屬(包括克雷伯氏菌屬、腸桿菌屬、沙雷氏菌屬和變形菌屬)和葡萄球菌屬物種。真菌性角膜炎(特別是念珠菌病)病例的高達20%伴有細菌同時感染。角膜上皮創(chuàng)傷最常見的原因和細菌性角膜炎的主要風險因素是使用隱形眼鏡，特別是長期佩戴隱形目艮鏡。如果沒有鑒定生物體，則對細菌性角膜炎的現(xiàn)行護理標準是用廣鐠抗生素開始，如妥布霉素(14mg/ml)，每隔1小時1滴，與強化的頭孢唑啉(50mg/ml)(每隔1小時1滴)交替使用。如果角膜潰瘍小、位于外周和不存在先兆性穿孔，則一種供替代選擇的治療是用氟喹諾酮類進行的強化單一療法。麥芽酚鎵通過直接抑制細菌生長、殺死細菌和/或促進生物膜的破壞而可用于治療細菌性角膜炎。生物膜包封使標準抗生素治療不能完全根除感染，并且在抗生素治療結(jié)束后可導致感染驟發(fā)。麥芽酚鎵可破壞角膜生物膜的基質(zhì)，從而使得感染性細菌對抗生素治療敏感。滴眼劑和隱形目艮鏡清潔和修復溶液需要被維持在嚴格無菌條件下以避免造成威脅^L力的角膜感染。已經(jīng)用一些不同的防腐劑來遏制眼用溶液中的微生物生長。這些防腐劑包括0.001。/Q聚己縮胍(polyhexanide)、3%微孑匕過濾的過氧化氫、用磷酸穩(wěn)定的高硼酸鈉和苯曱酸鈉。因為許多患者對防腐劑敏感，因此這些溶液常常不含防腐劑。在眼用溶液中，可以用麥芽酚鎵作為防腐劑來阻止細菌存活和生長。本發(fā)明提供了用于治療(例如預防、治療或治愈)生物膜和/或防止與生物膜有關(guān)的感染擴散到^L體的另一個部位的組合物。在一個實施方案中，本發(fā)明提供了包含含鎵組合物和可藥用載體的藥物組合物，其中含鎵組合物是治療生物膜的治療有效量或防止生物膜形成的預防有效量。在一些實施方案中，該藥物組合物進一步包含抗生素或非抗生素抗菌劑，其量可有效與含鎵組合物協(xié)同或相加起效來治療現(xiàn)有的生物膜、防止生物膜形成或防止與生物膜有關(guān)的感染擴展到機體的另一個部位。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了用于治療或預防與口腔有關(guān)的生物膜、例如位于牙齒、舌、口腔粘膜或牙齦上的生物膜的組合物。在一些實施方案中，該組合物包含被配制為潔牙劑例如牙膏形式的含鎵組合物。在另一些實施方案中，該組合物包含被配制為漱口劑形式的含鎵組合物。在另一些實施方案中，該組合物包含含鎵組合物，其被配制為用于牙用的涂布劑、泡沫、凝膠或涂劑，例如，用于氟化物治療的組合物。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了用于治療或預防細菌性角膜炎的組合物。在一些實施方案中，該組合物包含被配制為滴眼劑形式的含鎵組合物。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了用于預防溶液中細菌生長和/或生物膜形成的隱形眼鏡溶液，其包含作為防腐劑和/或抗生物膜劑的鎵。絲本發(fā)明提供了用在本文所述的治療(例如預防、治療或治愈)生物膜和/或防止與生物膜有關(guān)的感染擴展到機體的另一個部位的方法中的藥盒。在一些實施方案中，藥盒包含一般被配制為藥物組合物形式的含鎵組合物。該藥盒還可任選地包含抗生素。在一些實施方案中，藥盒包含用于治療與口腔有關(guān)的生物膜的含鎵組合物，如潔牙劑(例如牙骨)、口香糖或漱口劑組合物或凝膠、泡沫、涂布劑或涂劑，例如，用于氟化物治療的含氟化物的組合物中。在一些實施方案中，藥盒包含用于治療細菌性角膜炎的含鎵組合物，如滴眼劑或隱形眼鏡溶液。在一些實施方案中，藥盒包含含鎵的隱形眼鏡溶液，其中鎵作為防止溶液中細菌生長和/或生物膜形成的防腐劑被提供。可包括說明書，所述說明書為保健提供者、患者或消費者提供根據(jù)本文所述的方法用該含鎵組合物治療生物膜的信息。所述說明書可以以印刷形式或以電子介質(zhì)如軟盤、CD或DVD的形式或以可獲得該類i兌明書的互聯(lián)網(wǎng)網(wǎng)址的形式^皮提供。提供適宜的包裝。本文所用的"包裝"是指常用于系統(tǒng)且能在固定界限中盛放適于施用于個體的含鎵組合物的固體基質(zhì)或材料。該類材料包括玻璃和塑料(例如聚乙烯、聚丙烯和聚碳酸S旨)瓶、小瓶、紙、塑料和塑料-箔層壓封套等。如果使用e-光束滅菌技術(shù)，則包裝的密度應低至足以使內(nèi)含物;故滅菌。在一些實施方案中，該藥盒包含被配制為劑型的含鎵組合物，各劑型包含單位劑量的含鎵組合物和可藥用載體，其中所述單位劑量提供足以治療個體的生物膜的治療或預防有效量的鎵。所述劑型可任選地被獨立密封和可各自取出。藥盒可任選地進一步包括至少一種抗生素或非抗生素抗菌劑，其任選地被配制為一種或多種劑型，其各自包含可藥用的載體和單位劑量的抗生素或非抗生素抗菌劑，其中所述單位劑量提供足以與本文所述的含鎵組合物的聯(lián)合施用治療個體生物膜的治療或預防有效量的抗生素，其中抗生素或非抗生素抗菌劑任選地與含鎵組合物協(xié)同或相加起效來治療生物膜。在一些實施方案中，藥盒中的含鎵組合物是口服有效的形式，可藥用載體適用于口服藥物遞送，藥盒包含描述該劑型以有效治療與生物膜有關(guān)的感染的方式口服施用的說明書。用下面的實施例來對本發(fā)明進行非限制性說明。實施例實施例1麥芽酚鎵在小鼠的與銅綠假單胞菌生物膜有關(guān)的尿道感染(UTI〗中的功效如Kadurugam鼎a等人(2005)/w/e"i》waw"附歸一73(7):3878-87)所述的那樣用銅綠假單胞菌Xen5(106CFU/導管)在CF-1雌性小鼠中建立與導管有關(guān)的UTI。在CF-1雌性小鼠UTI模型中用生物發(fā)光工程銅綠假單胞菌Xen5評估單獨的或與環(huán)丙沙星(Cipro)組合使用的麥芽酚鎵(GaM)對銅綠假單胞菌尿道感染(UTI)的功效，該模型使得可以用XenogenlVISImagingSystem對感染進行實時監(jiān)測。在小鼠中用銅綠假單胞菌(l(^個集落形成單位(CFU)/導管)建立與導管有關(guān)的UTI，在感染后2天僅用GaM或僅用Cipro或用GaM和Cipro的組合連續(xù)治療4天。在第9-ll天開始第二個治療周期，在第21天結(jié)束該研究。對照包括用鹽水處理的未被感染的和被感染的動物。環(huán)丙沙星(美國藥典(USPharmacopeia),Rockville，MD)和麥芽酚鎵通過口服管飼法進行施用。環(huán)丙沙星在0.2mL水中被給予，麥芽酚鎵在0.2mL包含1%羧甲基纖維素的水中被給予。通過植入被感染的導管和用鹽水進行處理來用第二組動物作為未治療的感染對照組。在另一個對照組中，給動物植入無菌導管并用其作為陰性對照。如表l中所示，在細菌激發(fā)后2天開始對具有與導管有關(guān)的感染的動物進4于治療。表l.動物組和治療概述<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>〇所有物質(zhì)都被口服給予。O在實驗結(jié)束時，將得自第1、2、4、6和8組的一個導管送去進行EM分析。在最初的4天治療停止4天后，將治療劑再連續(xù)施用3天。在圖1中給出了用測試的麥芽酚鎵的最高劑量治療的動物。在放置預先集落化的導管后，在小鼠膀胱中記錄的生物發(fā)光信號在植入后1天達到約107光子/秒(圖1)。與未進行治療的對照組相比，在治療4天后，用環(huán)丙沙星治療的動物生物發(fā)光信號迅速下降至幾乎不可檢測的水平。但是，在中斷環(huán)丙沙星治療后約2天，生物發(fā)光信號的強度開始增加，表明在停止抗生素治療后，感染恢復。有趣的是，如之前所示(Kadumgam鼎a等人(200S)做<//附柳函(v73(7):3878-87),在停止最初治療2天后，重新連續(xù)施用3天抗生素再次使得生物發(fā)光信號降低。但是，在中斷環(huán)丙沙星治療后，再次迅速重新出現(xiàn)感染并且其幾乎達到未進行治療的水平，表明該組中細菌明顯重新生長。在用300mg/kg麥芽酚鎵治療后也觀察到了生物發(fā)光的降低。雖然其信號強度從來沒有達到未感染組的水平，但直至第21天該實驗結(jié)束時其信號持續(xù)維持在約105光子/導管的低水平。與環(huán)丙沙星治療組不同，即使在麥芽酚鎵施用停止后，該低水平信號也從不顯著增加，表明在這組動物中沒有發(fā)生高水平的感染復發(fā)。與未治療的對照組相比，以30和100mg/kg的劑量給藥的麥芽酚鎵也表現(xiàn)出抗細菌生長的活性(表2)。表2.用麥芽酚鎵和環(huán)丙沙星治療期間銅綠假單胞菌Xen5生長的監(jiān)測<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>比較單獨的和與抗生素環(huán)丙沙星組合使用的麥芽酚鎵劑量的抗菌功效。將結(jié)果表示為與未治療的對照組的細菌生長相比藥物治療的細菌的生長百分比。藥物治療組的生長百分比越低，治療對感染越有效。有趣的是，當用最高劑量(300mg/kg)麥芽酚鎵和環(huán)丙沙星對感染動物進行治療時，觀察到生物發(fā)光信號迅速降低(圖l和2，和表2)。在治療4天后，該組合治療使生物發(fā)光降低至不可檢測的水平。這種麥芽酚鎵劑量在口服飼喂的小鼠中沒有產(chǎn)生不良作用，表明該藥物可被耐受。重要的是，當將抗生素與麥芽酚鎵組合給藥時，沒有觀察到單獨給予環(huán)丙沙星的組中看到的感染恢復，證明麥芽酚鎵和環(huán)丙沙星在消除慢性感染方面有協(xié)同作用。表3.在膀胱中被銅綠假單胞菌Xen5感染的小鼠的死亡率和向腎中的擴散速度<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>值得注意的是，在所有測試劑量下，給予單獨的和與環(huán)丙沙星組合的麥芽酚鎵的動物在研究結(jié)束時都沒有腎感染(表3)。這表明了鎵在抑制病原體從原發(fā)感染部位擴散的另外的作用。未治療的感染組的生物發(fā)光信號最初保持穩(wěn)定，但是在感染IO天后對數(shù)值下降約一半。這種信號強度的降低是由于具有強信號的感染動物死亡造成的。但是，因為存活動物的感染嚴重程度增加，因此信號強度在幾天后恢復(圖1)。表4.在用銅綠假單胞菌Xen5感染后尿中的細菌計數(shù)<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>*由于未能成功取樣，尿樣數(shù)小于3。用CUF法在尿中檢測的細菌下限<102CFU/ml每天通過口服管飼法用30和300mg/kg麥芽酚鎵對成年雌性CF-1小鼠(初始重量范圍為32-39克)進^f亍治療，連續(xù)治療4天。兩個劑量都以相同的藥物溶液體積進行施用，即，480jiL2.5和25mg/mL位于1%羧甲基纖維素中的麥芽酚鎵。在施用末次劑量后在下列時間點取血0、0.5、1、3、6、9、12、24、33和48小時。在'0，時取的血是在給藥后立即取血。在預定時間點+/-5%的時間內(nèi)采集血樣。通過心臟穿刺從各小鼠取全血(500至1000nL)，對于各給藥組在每個時間點處死4只小鼠。在釆血后，將樣品保持在室溫下使其形成血塊，然后離心從而獲得血清。用電感耦合等離子體(InductivelyCoupledPlasma)-質(zhì)傳法(ICP-MS)測定100jiL血清中的鎵濃度。在建立加權(quán)線性回歸分析校準曲線并經(jīng)質(zhì)量控制分析驗證后，測量樣品中的血清鎵濃度并將結(jié)果作圖。在兩個劑量下，在給藥后半小時內(nèi)血清鎵濃度達到峰值并且在48小時的評估期間逐漸下降，初始消除半衰期為8-12小時。藥動學分析結(jié)果如圖3中所示。^夢鉤綠潔卓應^^參處的移A,^的效餘面的々裙在于i凝裙分奸在第21天(最后一次給藥后10天)，將一個得自下面組的導管用PBS洗滌并將其在2.5%戊二醛固定劑中在室溫下放置過夜未治療的對照、30mg/kgGaM、100mg/kgGaM、300mg/kgGaM、30mg/kgCipro、30mg/kgGaM+30mg/kgCipro和100mg/kgGaM+30mg/kgCipro;然后將其送去進行掃描電子顯微鏡(SEM)分析。結(jié)果如圖4中所示。在對照導管橫斷面中，未治療的細菌表現(xiàn)為被包埋在聚合物基質(zhì)中的短棒形式。出乎意料的是，得自麥芽酚鎵治療組的導管中的細菌的形態(tài)學表現(xiàn)為絲樣，甚至在最低的測試濃度下也是如此。這種細菌生物膜結(jié)構(gòu)的細胞形態(tài)顯著改變和生物膜內(nèi)細胞外聚合物物質(zhì)的有關(guān)降低與濃度漸增的麥芽酚鎵的治療相關(guān)。用環(huán)丙沙星進行治療不會改變該細菌的短棒樣形態(tài)。如在未治療的對照組中看到的那樣，該細菌細胞緊緊包埋在聚合物基質(zhì)中。用麥芽酚鎵和環(huán)丙沙星進行的組合治療導致了伸長的細菌棒和絲樣細菌。當將環(huán)丙沙星與麥芽酚鎵組合使用時，在未治療組或環(huán)丙沙星治療組中看到的緊實的生物膜基質(zhì)緊密程度變小。應當注意，在這些掃描電子顯微照片中鎵對細菌形態(tài)和生物膜結(jié)構(gòu)的影響在用麥芽酚鎵進行最后一次治療后10天被觀察到，表明在血清鎵被洗脫后很久這些新作用仍然持續(xù)存在。雖然為了清楚理解已經(jīng)通過說明書和實施例對前述本發(fā)明進行了一些詳細描述，但是對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是，可以在不脫離本發(fā)明主旨和范圍的情況下進行某些改變和修飾。因此，該描迷不應被看成是對所附權(quán)利要求書所描述的本發(fā)明的范圍進行限制。將本文所引用的所有公開物、專利和專利申請均在此全部引入作為參考，其用于所有目的，引入程度就如同各公開物、專利或?qū)＠暾埍痪唧w和各自給出一樣。權(quán)利要求1.治療有需要的個體的生物膜的方法，其包括給該個體施用治療有效量的含鎵組合物，其中所述生物膜至少位于選自以下的一個部位:膀胱、腎、心、中耳、竇、皮膚、關(guān)節(jié)、皮下組織、軟組織、血管組織和眼。2.根據(jù)權(quán)利要求l所述的方法，其中所述生物膜和與生物膜有關(guān)的尿道感染有關(guān)。3.根據(jù)權(quán)利要求l所述的方法，其中與生物膜有關(guān)的感染向個體的另一個部位的擴散被抑制。4.根據(jù)權(quán)利要求l所述的方法，其中所述生物膜包含至少一種革蘭氏陰性細菌。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述生物膜包含以下細菌銅綠，支單月包菌(尸sew^附owflw"erwgiVww")、布蘭漢氏球菌屬08/*""/^"附《//")、彎曲桿菌屬(CW附/7盧6fl"m'fl)、大腸桿菌(五scAmc/^Vico/i")、腸桿菌屬(E"&/7^""w")、巴斯德氏菌屬(尸"5紐""http://")、變形菌屬(/Vote附)、克雷伯氏菌屬(^^"&//")、奈瑟氏球菌屬(iVeZsMW")、沙門氏菌屬(》^/附0"6//")、志賀氏菌屬0^/^//fl)或沙雷氏菌屬(Se/Tfl^Vl)。6.根據(jù)權(quán)利要求l所述的方法，其中所述生物膜包含至少一種革蘭氏陽性細菌。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述生物膜包含以下細菌芽孢桿菌屬(5ad〃附)、才奉桿菌屬(Coo7ie6"cfeW")、梭菌屬((7/<^^7<//"/)、腸J求菌屬(五"fe/wocc附)、利斯特氏菌屬(ZJWeWfl)、葡萄球菌屬(S似p/^/"cocc附)或鏈球菌屬(5^印似cocc附)。8.根據(jù)權(quán)利要求l所述的方法，其進一步包括給個體施用抗生素。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中所述抗生素選自環(huán)丙沙星、氨節(jié)西林、阿奇霉素、頭孢菌素、多西環(huán)素、慶大霉素、左氧氟沙星、諾氟沙星、氧氟沙星、四環(huán)素、妥布霉素、萬古霉素、阿米卡星、deftazidime、頭孢吡肟、曱氧千^/磺胺甲喁唑、哌拉西林/他佐巴坦、氨曲南、美羅培南、多粘菌素E和氯霉素。10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中所述含鎵組合物和所述抗生素協(xié)同起效來治療所述生物膜。11.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中所述含鎵組合物和所述抗生素相加起效來治療所述生物膜。12.根據(jù)權(quán)利要求l所述的方法，其中所述含鎵組合物包含中性的3:1(羥基吡喃酮:鎵)絡(luò)合物形式的配位*物，在該絡(luò)合物中各羥基吡喃酮分子是未被取代的或被一、二或三個CVC6烷基取代基取代。13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中各羥基吡喃酮分子選自3-羥基-4-吡喃酮、3-羥基-2-甲基-4-吡喃酮、3-羥基-2-乙基-4-吡喃酮和3-羥基-6-甲基-4-吡喃酮。14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中各羥基吡喃酮分子是3-羥基-2-甲基-4-吡喃酮。15.根據(jù)權(quán)利要求l所述的方法，其中所述含鎵組合物被胃腸外施用。16.根據(jù)權(quán)利要求l所述的方法，其中所述含鎵組合物被口服施用。17.根據(jù)權(quán)利要求l所述的方法，其中所述含鎵組合物^^限性或局部施用。18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中所述含鎵組合物以滴眼劑的形式尋皮局部施用于眼。19.根據(jù)權(quán)利要求l所述的方法，其中所述生物膜與慢性細菌性陰道病有關(guān)。20.根據(jù)權(quán)利要求l所述的方法，其中所述生物膜與細菌性角膜炎有關(guān)。21，根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中所述含鎵組合物和所述抗生素被同時施用。22.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中所述含鎵組合物和所述抗生素被相繼施用。23.治療個體的與口腔有關(guān)的生物膜的方法，其包括^使口腔表面與治療有效量的含鎵組合物接觸。24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，所述方法包括通過施用治療有效量的所述含鎵組合物來預防所述個體的生物膜形成。25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中與口腔有關(guān)的生物膜是位于牙齒上的牙斑。26.根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中所述含鎵組合物被配制為潔牙劑。27.權(quán)利要求26所述的方法，其中所述潔牙劑是牙骨組合物。28.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中所述生物膜位于舌、口腔粘膜或牙齦上。29.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中所述含鎵組合物被配制為漱口劑、口香糖、涂布劑、泡沫、凝膠或涂劑。30.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中所述含鎵組合物包含未作用的3:1(羥基吡喃酮:鎵)絡(luò)合物形式的配位絡(luò)合物，在該絡(luò)合物中各羥基吡喃酮分子是未被取代的或被一、二或三個C廣C6烷基取代基取代。31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中各羥基吡喃酮分子選自3-羥基-4-吡喃酮、3-羥基-2-甲基-4-吡喃酮、3-羥基-2-乙基-4-吡喃酮和3-羥基-6-甲基-4-吡喃酮。32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中各羥基吡喃酮分子是3-羥基-2-甲基-4-吡喃酮。33，根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中生物膜向個體的另一個部位的擴散被抑制。34.用于局部口腔施用的含鎵組合物，其中所述組合物被配制為潔牙劑、漱口劑、口香糖、涂布劑、泡沫、凝膠或涂劑。35.含鎵組合物，其被配制為用于局部施用于眼的眼用溶液。36.藥盒，其包含權(quán)利要求34所述的組合物和在用于治療或預防與口腔有關(guān)的生物膜的方法中的使用說明書。37.藥盒，其用在權(quán)利要求l所述的方法中，包含含鎵組合物和在用于治療生物膜的方法中的使用說明書。38.根據(jù)權(quán)利要求"所述的藥盒，其進一步包含抗生素全文摘要本發(fā)明提供了用于治療或預防個體的與生物膜有關(guān)的感染的方法、組合物和藥盒。本發(fā)明的方法包括施用含鎵組合物來治療已經(jīng)建立的生物膜或預防生物膜形成。一些方法包括將含鎵組合物與抗生素聯(lián)合施用。一些方法包括用潔牙劑、漱口劑或口香糖組合物形式的含鎵組合物來治療或預防與口腔有關(guān)的生物膜。文檔編號A61P31/04GK101374532SQ200780002851公開日2009年2月25日申請日期2007年1月30日優(yōu)先權(quán)日2006年1月30日發(fā)明者L·R·伯恩斯坦,L·R·布卡駱,S·斯里達蘭,S·施萬德納,U·F·沃爾茨申請人:泰坦醫(yī)藥品公司;L·R·伯恩斯坦