專利名稱：：治療萎縮性陰道炎的方法治療萎縮性陰道炎的方法相關(guān)申請的交叉參考依據(jù)35U.S.C.§119，本申請享有基于2006年1月20曰申請的U.S.臨時申請系列No.60/760，440的優(yōu)先權(quán)，在此將其公開內(nèi)容全部引入作為參考。發(fā)明領(lǐng)域本申請涉及藥物組合物，其使用雌激素和孕酮的組合物作為陰道療法，用于治療與萎縮性陰道炎相關(guān)的癥狀。發(fā)明背景萎縮性陰道炎是涉及生殖道和下尿路的激素依賴性疾病。通常，在絕經(jīng)期過程中或之后，萎縮性陰道炎變得明顯，并且癥狀隨著年齡而加劇。與泌尿生殖系統(tǒng)老化相關(guān)的癥狀是由于絕經(jīng)期卵巢中濾泡損耗引起的雌激素下降所引起的。這種雌激素下降說明了陰道和下尿路中發(fā)生的大部分解剖學(xué)、細(xì)胞學(xué)、細(xì)菌學(xué)、生理學(xué)改變。隨著雌激素下降，陰道變短、變窄，并且陰道壁變薄、彈性變小并且顏色變淺。伴隨這些改變產(chǎn)生了許多癥狀?？偠灾?，將這些陰道綜合癥稱為萎縮性陰道炎。與血管舒縮綜合癥不同，萎縮相關(guān)的問題如性交困難、灼燒和慢性陰道炎不會隨著時間而消失。疼痛和灼燒通常是由陰道官窿的pH升高和細(xì)菌學(xué)改變引起的持續(xù)排放的結(jié)果。瘙癢，通常影響寧靜的睡眠，是由外陰陰道上皮層的變薄和炎癥引起。陰道壓力可能是由于骨盆托韌帶的萎縮引起的，這種萎縮是由于組織膠原蛋白減少引起的。產(chǎn)生陰道干燥是因為萎縮的陰道產(chǎn)生較少的分泌物。陰道表面因此變成脆的，通常在最小創(chuàng)傷后伴有淤斑、潰瘍和出血。已經(jīng)表明約50%其他方面健康的超過60歲的女性患有與陰道萎縮相關(guān)的癥狀(Iosif等，ActaObstericiaetGynaecologicaScandinnavica1984;63:257-60)。Dennerstein和同事在超過7年的跟蹤期中檢測了438名女性中的陰道干燥發(fā)生率，并發(fā)現(xiàn)在圍絕經(jīng)期前開始出現(xiàn)陰道干燥，在圍絕經(jīng)期過程中加劇，并在絕經(jīng)后2至3年內(nèi)明顯加劇(Deimerstein等，ObstetGynecol2000;96:351-358)。大體上，在約45%絕經(jīng)女性中，陰道萎縮在臨床上呈現(xiàn)為陰道干燥、瘙癢、疼痛和性交困難的癥狀(Bygdeman等，Maturitas1996;23:259-63)。陰道綜合癥的嚴(yán)重程度從有點煩惱到虛衰。在美國，沒有接受雌激素治療的2千萬女性將患有與泌尿生殖系萎縮相關(guān)的喪失^土?xí)芰Φ陌Y狀(Samsioe，AmJObstetGynecol1998;178:S245-S249)。膀胱中的上皮變化與陰道中發(fā)生的那些相似，并形成薄、淺色、易碎的組織。具體地，下尿路癥狀包括排尿困難、尿頻、尿急和尿失禁(Simunic等，IntJGynaecol0bset2003;83:187-197)。在40%的絕經(jīng)女性中報道過至少一種癥狀(Barlow等，MaturitasI997;H:239-247)。膀胱活動過度癥，是稱為"尿急"或"尿頻"的臨床癥狀，伴有或沒有欲望性尿失禁，通常伴有頻繁的夜尿癥(Abrams等，NeurourolUrodyn2002;21:167-178)。膀胱活動過度癥已經(jīng)顯示出對生活質(zhì)量具有負(fù)面影響。性功能障礙，其包括性欲、性活動頻率和性滿意度的降低，在患有膀胱活動過度癥的女性中比那些沒有的更常見(Yip等，AmJObstetGynecol.2003;188:1244-1248)。經(jīng)常經(jīng)歷膀胱活動過度癥的夜尿癥降低了睡眠質(zhì)量(Stewart等，WorldJUrol.2003;20:327-336)。因此，在老年骨質(zhì)疏松女性中，晚上增加的排尿需要已經(jīng)顯示出增加了跌倒和髖部骨折的風(fēng)險(Brown等，JAmGeriatrSoc.2000;48:721-725)。在總體上，膀胱活動過度癥對于健康護理機構(gòu)也具有沉重的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。在U.S.，每年與膀胱活動過度癥相關(guān)的全部費用超過90億美元(Hu等，BJUInt.2005;96(增補l):43-45)。目前對于膀胱活動過度癥的治療選擇包括觀察/什么也不做、襯墊/尿布、醫(yī)療、骶神經(jīng)刺激和外科手術(shù)重建。膀胱活動過度癥最常見的控制包括給藥平滑肌松弛劑，如抗毒蕈堿藥，其直接作用于平滑肌。已知現(xiàn)有的治療具有多種副作用，因此，由于藥劑的不連續(xù)限制了其用途。所有抗毒蕈堿藥的潛在副作用包括抑制唾液分泌(口千)、腸道運動性(便秘)，虹膜的括約肌和晶狀體的睫狀肌的阻塞(視力模糊不清)，倦睡，認(rèn)知障礙和抑制汗腺活動。通常，在狹角型青光眼患者中使用抗毒蕈堿藥應(yīng)當(dāng)帶有警示患者患有嚴(yán)重的膀胱出口梗塞和胃動力紊亂性疾病。對于不利情況的概迷請參見表l。表l.抗毒萆堿藥與安慰劑相比較的不利情況<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>所有帶有數(shù)據(jù)的單元格報道了對于安慰劑的統(tǒng)計學(xué)顯著的相對風(fēng)險比例?？瞻讍卧?不適于meta-分析的數(shù)據(jù)X-對于與安慰劑比較的干預(yù)沒有統(tǒng)計學(xué)顯著差異*試驗定義來自ChappieC,Eur.Urol.2005，48:5-26已經(jīng)顯示出使用激素雌三醇明顯降低尿路感染和欲望性尿失禁，因此顯著提高了老年患者的生活質(zhì)量(Molander等，Maturitas1990;12:113-120;Samsioe等，Maturitas1985;7:335-342'，和Luisi等，Maturitas1980;2:311-9)。雌三醇治療恢復(fù)了患有復(fù)發(fā)性尿路感染女性的絕經(jīng)前陰道菌群，降低了對抗生素的需求，與那些未補充的相比較，降寸氐高達(dá)16倍(Brandberg等，ActaObstetGynecolScand1984;140:33)。除了尿路感染，認(rèn)為絕經(jīng)過程中看到的雌激素缺乏通過降低尿道閉合壓力和提高膀胱充滿的感覺影響了泌尿控制，因此引起欲望性尿失禁或膀胱活動過度癥(Cardoza等，GynecolEndocrinol1995;9:75-84)。絕經(jīng)期女性受益于雌激素治療，因為這改善了膀胱頸的脈管系統(tǒng)和尿道的粘膜。之前的研究已經(jīng)表明了膀胱三角和近端尿道中存在雌激素受體(Cardoza等，GynecolEndocrinol1995;9:75-84;VersiE.ClinObstetGynecol1990;33:392-7)。這些發(fā)現(xiàn)提供了雌激素直接作用于下尿路的證據(jù)，隨后認(rèn)為這在絕經(jīng)期女性的泌尿控制的發(fā)病機理和控制中是重要的。不幸地，只有小百分比(約百分之十)的得益于雌激素治療的那些患者實際上出于許多原因接受了這種治療。例如，患有明顯陰道癥狀如性交疼痛的女性對尋求作為醫(yī)生或健康護理專家的志愿者的幫助感到窘迫(Notelovitz，IntlJGynObstet1997;59:S35-9)。因為最近的臨床試驗結(jié)果，女性也非常不愿意采用激素替代治療?；赑EPI的研究結(jié)果，激素替代治療的有害影響總的來說對健康護理機構(gòu)和對7>眾變得明顯(WritingGroupforthePEPITrial(PEPI試驗的寫作組)，Effectsofhormonereplacementtherapyonendometrialhistologyinpostmenopausalwomen.(激素替代治療對絕經(jīng)后女性的子宮內(nèi)膜組織學(xué)的影響)ThePostmenopausalEstrogen/ProgestinIntervention("PEPI")Trail,JAMA1996;275:370-5)。以雙盲、安慰劑對照的方式將PEPI試驗中的患者隨機化，使用了三年跟蹤。該試驗測定了口服激素替代治療對各種參數(shù)的影響，這些參數(shù)包括對子宮內(nèi)膜的活性。該試驗涉及596名女性，將她們特意隨機分配成安慰劑、只有雌激素、或三種雌激素/孕酮方案支線之一。組織學(xué)數(shù)據(jù)揭示了百分之十(10%)釆用非拮抗雌激素治療(等于0.625mg共軛馬雌激素("CEE"))的女性將在一年內(nèi)產(chǎn)生復(fù)合的或非典型的增生。聯(lián)合CEE與周期性或連續(xù)孕酮保護了子宮內(nèi)膜以避免與只用雌激素治療相關(guān)的增生性改變。該研究表示了研發(fā)和最佳化使用為安全性和功效而選擇的給藥方案聯(lián)合治療的重要性的第一次明確證明。盡管顯著的血清雌激素水平全身提高，但醫(yī)療機構(gòu)不太接受給予陰道雌激素和孕酮來防止子宮內(nèi)膜增生的概念(Martin等，JAMA1979;242:2699-700;Mandel等，JClinEndocrinolMetab1983;57:133-9)。Tourgeman和同事報道了相對于口服給藥雌二醇，陰道給藥雌二醇后，血清雌二醇血清水平要高十倍，而給予相同確切劑量的子宮內(nèi)膜濃度要高七十倍(Tourgeman等，A邁JObstetGynecol1999;180:1480-1483)。通過陰道傳送給藥雌三醇和雌二醇的治療后孕酮受體顯著增加的觀察結(jié)果進一步支持了它對子宮內(nèi)膜的雌激素效果的觀察。認(rèn)為提高數(shù)量的孕酮受體是對雌激素敏感組織延長的雌激素影響的生化信號(Leavitt等，Ann.N.YAcad.Sci.，286，210-25;Horwitz等，JBiol.Chem.1978，253:2223-8;Clark,J.H.和Peek,E.J.，在FemaleSteroids,ReceptorsandFunction1979(女性類固醇、受體和功能1979)，(Gross等編輯，Berlin:SpringerVerlag)p.103-14)。使用陰道避孕環(huán)方法看到了對子宮內(nèi)膜的雌激素效果，該方法用于育齡期女性中(Timmer等，CIinPharm2000;39:233-242)。將環(huán)置于陰道中時，快速而持續(xù)地吸收激素。陰道給藥后陰道環(huán)中的乙炔雌二醇的生物利用率大約為55.6%,這與口服給藥乙炔雌二醇相當(dāng)。因此，清楚的是通過陰道傳送的避孕具有全身吸收，通過陰道傳送的激素替代治療也是如此。充分證明了陰道雌激素治療與子宮內(nèi)膜增殖和增生相關(guān)(Luisi等，Maturitas1980;2:311-9;Widholm等，AnnChirGynaecolFenn1974;63:186-90)。因此，美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(AC0G)給接受陰道雌激素的女性推薦伴隨孕酮治療(ACOG，Hormonereplacementtherapy1992，AC0Gtechnicalbulletinno.93.，Washington,D.C.)。最近，AC0G建議使用低劑量雌激素(0.3mg)的共軛馬雌激素(Premarin⑧)，這也稱為低功效制劑(AC0G，GenitourinaryTractChanges2004,Vol.104，No.4增補，Washington,D.C.)。目標(biāo)是傳送雌激素，希望該方案與子宮內(nèi)膜病理學(xué)的低發(fā)病率相關(guān)，但是非常不幸地，這未能獲得這種臨床益處。使用通過陰道給予低劑量O.3mg共軛馬雌激素(CEE)的數(shù)據(jù)表明使用更低劑量的非拮抗陰道雌激素的女性可能因為長期使用而處于提高的子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險中(Handa等，ObstetGynecol1994;84:215-8)。使用口服CEE的數(shù)據(jù)證明了子宮內(nèi)膜增生的發(fā)病率在2年內(nèi)以劑量相關(guān)地從3.17%(口服共軛雌激素0.3mg/d)提高至14，9%(口服共軛雌激素0.45mg/d)至27.27%(口服共軛物雌激素0.625mg/d)。(Utian等，F(xiàn)ertilSteril2001;75:1065-79)。由于關(guān)于Premarin⑧對子宮內(nèi)膜影響的報道，處方指導(dǎo)中的產(chǎn)品信息繼續(xù)推薦醫(yī)師結(jié)合雌激素給予孕酮，以保護任何子宮組織，已經(jīng)將這建立為非拮抗雌激素治療的結(jié)果。存在較低的子宮內(nèi)膜病理學(xué)發(fā)病率。這得到來自子宮切除女性的子宮組織學(xué)觀察結(jié)果的支持。三周陰道給予雌三醇(0.5mg雌三醇)或雌二醇(0.05mg雌二醇)引起使用低功效制劑的子宮內(nèi)膜的過度刺激(VanHaaften等，Gynecol,Endocrinol1997;11:175-185)。通過掃描電子顯微鏡看到的表明陰道施用雌三醇(0.5mg，持續(xù)16天)對子宮的雌激素效果的數(shù)據(jù)支持陰道未拮抗低功效制劑可能具有不利子宮內(nèi)膜影響的觀點(Englund等，ActaObstet,Gynecol.Scand,1982，106(增補)23-6)。在對等待子宮切除術(shù)的子宮脫垂女性的研究發(fā)現(xiàn)，用每天口服雌三醇2mg來處理，在子宮切除術(shù)之前持續(xù)平均三周時間，出現(xiàn)子宮內(nèi)膜萎縮，如通過組織學(xué)檢測所測定的。子宮切除術(shù)后子宮的組織學(xué)檢查時，70.8。/。女性中存在增生改變(Montoneri等，ClinExpObstGyn1987，14:178-181)。證據(jù)持續(xù)顯示出使用口服雌三醇的絕經(jīng)后女性中提高的子宮內(nèi)膜癌的相對風(fēng)險。相對風(fēng)險隨著使用的持續(xù)時間而提高，并且對于子宮內(nèi)膜非典型增生存在更高的相對風(fēng)險提高，對于從未使用過的，機會比為1.0，對于暴露于激素少于5年的那些，機會比為2.2。當(dāng)治療超過5年時，存在8.3的機會比。在通過陰道給藥低功效制劑的相同研究中，與對于使用至少五年的非典型增生的2.3的機會比相比較，對于從未使用過的，機會比為1.0(Weiderpass等，Lancet1999;353:1824-8)。更多的證據(jù)已經(jīng)表明陰道使用低功效制劑后提高的子宮內(nèi)膜增生風(fēng)險(Barensten等，EurJObst&GynandRepondBio1997;71:73-80;Dugal等，ActaObststriciaetGynecoogicaScandinavica2000;79:293—7;Kelsey等，AmJEpidemiol1982;116:333-42)。因此，由于關(guān)于低功效制劑對子宮內(nèi)膜的影響的報道，給醫(yī)師推薦結(jié)合雌激素治療開出孕酮的處方，以保護任何子宮組織，已經(jīng)將這建立為非拮抗雌激素治療的結(jié)果(Head，AltMedRev1998;3(2):101-113)?？偠灾Ｍ?，使用雌激素治療各種內(nèi)分泌失調(diào)。然而，公知由于首過效應(yīng)和代謝，這些化合物不適于口服給藥。通過門靜脈系統(tǒng)將這些激素攜帶至肝，導(dǎo)致雌激素的代謝和快速消除。由于肝代謝成沒有活性的成分，有效的口服給藥需要格外高的劑量水平。在過去，已經(jīng)嘗試研發(fā)不同的給藥途徑來提高安全性和功效。通過非腸道、注射、經(jīng)陰道(霜劑、片劑和硅酮環(huán))、透皮("貼劑")和皮下丸劑、鼻內(nèi)和經(jīng)皮(凝膠)給藥雌激素的各種甾體衍生物的研發(fā)導(dǎo)致產(chǎn)品逃避首關(guān)代謝。這導(dǎo)致臨床上傳送有效類固醇的能力。在過去，慣常使用雌激素和孕酮用于治療絕經(jīng)，涉及按序列給藥。這種給藥方法耐受性差，因為經(jīng)常導(dǎo)致患者在絕經(jīng)期間經(jīng)歷類似月經(jīng)的撤退性出血，因此，沒有充分耐受，經(jīng)常導(dǎo)致不連續(xù)的治療。不幸地，由于治療的不可接受性，迫使患者遭受痛苦。然而，已經(jīng)嘗試使用聯(lián)合激素治療的連續(xù)方案來降低撤退性出血的發(fā)病率并實現(xiàn)閉經(jīng)。出血是老年絕經(jīng)后女性的主要關(guān)注問題。這群女性中的連續(xù)方案最不可能患有出血，因此維持激素替代治療的益處。隨著美國人口的老齡化，如通過嬰兒潮一代進入更年期擴大了這一情況，因此對安全而有效的激素替代治療的需要對于解決老齡化女性的健康和保持良好狀態(tài)是必要而重要的。CDC在2004年報道了，患有AIDS的老年美國人的數(shù)量有個跳躍(AIDSPolicyLAW2004年3月26日；19(6):4)。根據(jù)疾病控制預(yù)防中心的報道，從1991年開始，那些50歲和更大年齡中的AIDS病例跳躍超過22%。這種跳躍可以次要地解釋為進入更年期的診斷為萎縮性陰道炎的女性性活動更多。最近女性中的數(shù)據(jù)強烈地表明萎縮性陰道和提高的HIV感染率的相關(guān)性。Smith和同事證明了與使用單獨的基礎(chǔ)霜治療的動物相比較(75%感染率)，雌三醇治療的動物強烈保護以對抗SIV陰道傳播(8.3%感染率)(Smith等，AIDS2004;18:1637-1643)。在人類數(shù)據(jù)中，具有抑制的雌激素水平的女性具有兩到三倍升高的HIV感染率(Martin等，JInfectDis1998，178:1053-1059)。人類數(shù)據(jù)和恒河猴模型中產(chǎn)生的數(shù)據(jù)支持了陰道上皮是女性對抗HIV感染的天然重要的屏障和該屏障的激素改變可以提高(雌激素)保護效果的假設(shè)。女性中雌三醇安全性的聯(lián)合記錄和關(guān)于HIV陰道傳播的風(fēng)險因素的數(shù)據(jù)支持在具有低雌激素水平的女性中使用陰道雌三醇，來降低異性傳播的風(fēng)險。本領(lǐng)域中存在明顯的需要來提供有效而安全的陰道給藥激素治療，以治療絕經(jīng)期綜合癥，包括萎縮性陰道炎，并且避免與長期全身吸收局部未拮抗雌激素治療相關(guān)的副作用并減少伴隨抗毒蕈堿藥的不利情況。治療與萎縮性陰道炎相關(guān)癥狀的優(yōu)選給藥途徑是陰道內(nèi)，因為它是目標(biāo)組織并且對下尿路存在直接的局部作用。然而，作為單劑量單位中激素替代治療的陰道給予孕酮和雌激素的組合物的作用是未知的；還未產(chǎn)生單劑量單位中含有雌激素和孕酮的陰道內(nèi)活性制劑。本13發(fā)明基于新的臨床觀察結(jié)果，通過提供在單劑量單位中結(jié)合雌激素和孕酮的新藥物組合物解決了這種需要。此外，本發(fā)明描述了治療由外科手術(shù)絕經(jīng)、醫(yī)源性絕經(jīng)、自然絕經(jīng)引起的萎縮性陰道炎和導(dǎo)致呈現(xiàn)為絕經(jīng)的閉經(jīng)癥狀(子宮存在)需要的完全且臨床有效的制劑。發(fā)明概述本發(fā)明涉及能有效治療與萎縮性陰道炎相關(guān)的泌尿生殖系癥狀的藥物組合物。該藥物組合物含有有效量雌激素化合物，優(yōu)選微粉化的雌三醇，和孕酮化合物，優(yōu)選微粉化孕酮。有效量的孕酮能有效降低與長期未拮抗雌激素給藥相關(guān)的不利子宮影響的伴隨狀況。組合物還可以含有藥物學(xué)上可接受的載體、介質(zhì)和/或稀釋劑。本發(fā)明還涉及治療與萎縮性陰道炎相關(guān)的泌尿生殖系癥狀的方法。該方法包括給藥含有有效量的雌激素化合物、孕酮化合物和藥物學(xué)上可接受的載體、介質(zhì)和/或稀釋劑的藥物組合物。治療萎縮性陰道炎的方法實質(zhì)性地降低了與未拮抗雌激素給藥相關(guān)的不利子宮影響的伴隨狀況。在特定的實施方案中，組合物的給藥持續(xù)至少3個月，至少6個月，優(yōu)選至少12個月，更優(yōu)選至少18個月，最優(yōu)選超過24個月。在特定的實施方案中，作為陰道栓劑來給藥組合物。在另一個實施方案中，作為陰道霜來給藥組合物。本發(fā)明的這些和其他方面將在詳述和實施例中得到更多討論。發(fā)明詳述本發(fā)明有利地提供了用于治療響應(yīng)雌激素的激素缺乏失調(diào)相關(guān)癥狀如萎縮性陰道炎中的方法和組合物。本發(fā)明提供了長期治療方案，例如，超過三個月的連續(xù)治療，高達(dá)超過24個月的連續(xù)治療，而最小化和/或防止與激素替代治療相關(guān)的健康風(fēng)險。本發(fā)明是部分基于在治療萎縮性陰道炎中使用微粉化孕酮的雌三醇的顯著功效和安全性。本說明書中所用的術(shù)語通常具有本領(lǐng)域中常用的含義，在本發(fā)明范圍內(nèi)和使用每個術(shù)語的特定范圍中。以下定義了特定的術(shù)語來提供描述本發(fā)明的組合物和方法以及怎樣制備和使用的其他指導(dǎo)。定義術(shù)語"約"和"大約"意思是對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員測定的特定值在可接受的誤差范圍內(nèi)，這部分取決于怎樣測量和測定這數(shù)值，即，測量系統(tǒng)的限制。例如，"約"可以是3個內(nèi)或超過3個標(biāo)準(zhǔn)偏差，經(jīng)由本領(lǐng)域的實踐?；蛘?，"約，，可以表示給定值高達(dá)20%,優(yōu)選高達(dá)10%，更優(yōu)選高達(dá)5%，再更優(yōu)選高達(dá)1%的范圍?；蛘?，特別是關(guān)于生物系統(tǒng)或方法，術(shù)語可以表示在數(shù)值的數(shù)量級內(nèi)，優(yōu)選5倍內(nèi)，更優(yōu)選2倍內(nèi)。短語"藥物學(xué)上可接受的"指的是給藥于動物時"通常認(rèn)為安全的"(GRAS)的分子部分和組合物，例如，生理學(xué)上耐受的并且通常不產(chǎn)生過敏或相似的不利反應(yīng)，如胃不適，頭暈等。優(yōu)選，如在此所用的，術(shù)語"藥物學(xué)上可接受的"意思是通過聯(lián)邦或州政府的管理機構(gòu)批準(zhǔn)的，或U.S.藥典或其他通常認(rèn)可的用于動物的藥典中列出的。術(shù)語"載體"指的是化合物與其一起給藥的稀釋劑、佐劑、賦形劑或介質(zhì)。這樣的藥物栽體可以是無菌液體，應(yīng)歸于其在水、油中的不溶性，油包括石油、動物、植物或合成來源的那些，如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等。載體如膠束或葡聚糖可以用來傳送水溶液或懸浮液中的藥劑。合適的藥物載體描述于E.W.Martin的"Remington,sPharmaceuticalSciences"中。如在此所用的術(shù)語"含量，，指的是與所指物相適應(yīng)的含量或濃度。在本發(fā)明中，有效量的雌激素化合物指的是足以治療與萎縮性陰道炎相關(guān)癥狀的含量。有效量的孕酮化合物指的是足以抵抗雌激素化合物的不利增殖影響的含量。構(gòu)成治療有效量的藥物的有效量根據(jù)以下的因素而改變，這些因素如特定藥物的功效、制劑的給藥途徑和用于給藥制劑的力學(xué)系統(tǒng)。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員根據(jù)考慮這些因素來選擇特定藥物的治療有效量。如在此所用的，術(shù)語"泌尿生殖系，，指的是生殖道和下尿路，這是萎縮性陰道炎綜合癥的所有部分。藥物制劑雌激素化合物"雌激素"或"雌激素，，化合物在此定義為來自SteraloidsInc.，WiltonN.H.的第11版"類固醇"中所述的任一種結(jié)構(gòu)，將其并入本文作為參考。該定義中包括的是上述參考文獻中所述的非甾體雌激素。該定義中包括的其他雌激素化合物是雌激素衍生物、雌激素代謝物、雌激素前體和選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)。還包括超過一種雌激素或雌激素化合物的混合物。U.S.專利No.5,554，601的表II中提供了這些混合物的實例(參見第6欄)。例如，U.S.專利No.5，554,601中提供了單獨或結(jié)合其他藥劑而具有效用的雌激素實例。P-雌激素是雌激素化合物的P-異構(gòu)體。ot-雌激素是雌激素化合物的a-異構(gòu)體。術(shù)語"雌二醇"是a-或P-雌二醇，除非特意指出。術(shù)語"E2"與p-雌二醇、17p-雌二醇和p-E2是同義詞。ocE2和a-雌二醇是PE2雌二醇的oc異構(gòu)體。在特定的實施方案中，雌激素化合物是雌三醇，優(yōu)選微粉化雌三醇。雌三醇是天然產(chǎn)生的齒體性激素。它是內(nèi)源性雌激素，主要通過卵巢雌激素的外周代謝形成。分泌的卵巢雌二醇可逆地氧化成雌酮，這兩者都可以不可逆地轉(zhuǎn)化成雌三醇。大部分雌三醇來自雌酮，盡管數(shù)據(jù)已經(jīng)報道了雄烯二酮直接轉(zhuǎn)化成雌三醇，而沒有通過雌酮的血液集合。與其他雌激素相似，在擴散穿過細(xì)胞/核膜后，雌三醇結(jié)合核內(nèi)受體，隨后激活選擇性信使RM合成；通過后一種作用調(diào)節(jié)的特定細(xì)胞激素活性來產(chǎn)生蛋白質(zhì)/酶。盡管不同于其他雌激素，雌三醇沒有結(jié)合性激素結(jié)合球蛋白(與雌二醇和雌酮不同)，并因此具有短的消除半衰期。此外，因為大部分雌二醇結(jié)合性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)，只有一部分循環(huán)雌二醇可以進入細(xì)胞中。另一方面，雌三醇對于結(jié)合SHBG具有低得多的親和性；因此，可以利用更大百分比的生物活性.雌三醇在化學(xué)上描述為l卜oc，l卜p，雌-1，3，5(10)三烯3,16,17-三醇。它具有CuH"03的分子式和288.38的分子量。結(jié)構(gòu)式為雌激素功效看來是組織特異性的。雌激素受體激活的下游效應(yīng)是配體依賴性的(McKenna等，EndocrRev1999;20:321-44;Kuiper等，Endocrinology1997;138:863-70)。此外，所得到的配體/受體復(fù)合物沒有以相似的方式得到所有細(xì)胞的識別，這部分是由于活性基因的模式和類固醇受體共同調(diào)節(jié)劑，該調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)基因表達(dá)的濰激素受體(ER).這些發(fā)現(xiàn)解釋了不同的ER配體(雌三醇、三苯氧胺和雌二醇)怎樣介導(dǎo)相同細(xì)胞類型中的不同應(yīng)答和相同的配體怎樣引起不同細(xì)胞類型中的不同應(yīng)答。例如，數(shù)據(jù)證明了三苯氧胺(在受體位點與天然雌激素竟?fàn)幍拇萍に鼗衔?保護對抗乳癌，但可以引起子宮癌.數(shù)據(jù)證明了誘導(dǎo)相同程度的陰道成熟和角質(zhì)化需要比雌三醇高出大約15倍的共軛雌激素，這引起了子宮內(nèi)膜增生(Hustin等，ActaCytologica1977;21:225-228).在相同的研究中，雌三醇在引起子宮生長中沒有共耗雌激素有效(Phillips等，Maturitas1984，5:147-52),因為它在降低陰道pH中的高度有效性，雌三醇在與陰道姿縮相關(guān)癥狀的客觀改善中是更有效的雌激素.公知雌激素替代治療誘導(dǎo)陰道上皮的正常化，因此有助于恢復(fù)陰道中正常的菌群和生理PH，使得陰道上皮細(xì)胞對感染的抵抗力提高，隨著絕經(jīng)期產(chǎn)生的循環(huán)雌激素降低導(dǎo)致陰道上皮細(xì)胞的糖原舍量降低，這抑制通過乳酸菌的乳酸產(chǎn)生.因此，陰道pH是評價陰道上皮和監(jiān)控陰道萎縮中雌激素治療效果的有用指標(biāo)。隨著絕經(jīng)，陰道pH從正常的3.5-4.0(這有利于乳酸菌)提高至6.0-8.0(這有利于致病生物體)。陰道pH在0.3mg共軛雌激素組治療16周后只降至5.2(Marx等，Maturitas2004;47:47-54)。用雌二醇釋放環(huán)治療絕經(jīng)期女性24周后，陰道pH降至4.8(Lose等，BJOG2000年8月；107(8):1029-34)，然而，用lmg雌三醇胚珠治療絕經(jīng)期女性24周后，陰道pH明顯降至4.12(Dessole等，Menopause2004;11:49-56)。雌三醇顯著降低pH的能力使其成為降低絕經(jīng)期女性中復(fù)發(fā)性尿路感染發(fā)病率的理想藥劑。尿路感染在絕經(jīng)后女性中非常常見，15%超過60歲的女性患有經(jīng)常復(fù)發(fā)的情況。通過陰道內(nèi)的局部雌激素替代治療恢復(fù)了萎縮性陰道、尿路和膀胱三角粘膜，刺激了乳酸菌的增殖并降低了pH，并作為這些結(jié)果的結(jié)果，降低了腸桿菌的定殖并防止了菌尿癥。隨著雌三醇治療觀察到陰道pH的顯著降低和腸桿菌陰道定殖的速率降低；在一個月后在61%給予雌三醇的患者中重新出現(xiàn)了乳酸菌(治療前不存在)，但是接受安慰劑的患者中沒有重新出現(xiàn)(Raz等，NEngJMed1993;329:753-6)。此外，陰道雌三醇治療已經(jīng)顯示出在緩解尿急(56%)、欲望性尿失禁(58%)和夜尿癥(54%)中是有效的(Lose等，BJOG2000;107(8):1029-34)。在本發(fā)明中，組合物中存在的微粉化雌三醇的含量取決于最終組合物的強度。在一個實施方案中，微粉化雌三醇的存在含量為0.01mg至約10mg/劑，優(yōu)選約0.25mg至約lmg/劑。微粉化雌三醇優(yōu)選伴隨孕酮化合物來降低與長期未拮抗雌激素給藥相關(guān)的不利子宮影響的伴隨狀況，特別是在絕經(jīng)期過程中。孕酮孕酮是天然產(chǎn)生的甾體性激素并且定義為作用于子宮來誘導(dǎo)懷孕特征性的子宮內(nèi)膜改變和維持動物懷孕的化合物。孕酮受體在雌激素和孕酮的雙重控制下，其隨后起作用來調(diào)節(jié)孕酮受體的細(xì)胞濃度。通過雌激素介導(dǎo)的孕酮受體信使RNA水平提高和提高的蛋白質(zhì)合成，通過雌激素提高了子宮內(nèi)膜孕酮受體。在轉(zhuǎn)錄和翻譯水平，其受到其自身的配體孕酮的下調(diào).在人子宮中，高濃度的孕酮導(dǎo)致雌激素作用的抑制。雌激素受體合成的降低是由于孕酮介導(dǎo)的雌激素受體信使RM水平的降低?？偠灾?，通過降低雌激素的增殖作用，孕嗣允許發(fā)生分化。此外，孕酮通過下調(diào)雌激素受體有效地降低了雌激素作用。因此，必須抑制通過雌激素誘導(dǎo)的生化機制和有絲分裂活性來防止子宮內(nèi)膜增生。孕酮具有化學(xué)式孕-4-烯-3，20-二酮。它具有31《47的分子量和CuH3。02的分子式。結(jié)構(gòu)式為仰.可以用于本發(fā)明中的孕酮化合物，包括但不限于，孕酮(微粉化孕酮)和黃體網(wǎng)(合成的孕稱)。研究已經(jīng)表明微粉化孕稱(孕酮)比合成的孕酮(黃體酮)如醋酸甲羥孕酮(MPA)更安全。表2比較了甲羥孕嗣(MPA)與微粉化孕酮(MP)，證明了MP超過MPA的相對安全性.表2<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>(TheWritingGroupforthePEPITrial(PEPI試驗的寫作組)，JAMA，1995年1月；273:199-208;PhysiciansDeskReference,第44版，1990;Bolaji,E翻BS(1993)，48:61-68;Darj，Gynecol.Endocrinol.(1993),7:111-114;Rylance,BrMedJ(ClinRes編輯)1985,290(6461):13-4;Sammour,Act0bstetGynecScand.1975;54:195-202;Sammour,CIinExpHyper-HyperinPreg.1982;Bl:455-78;Minshall等，JofClinEndocrinandMetabolism1998,83(2):649-59;Minshall等，F(xiàn)ASEBJ1998;12(13):1419-1429;Rosano等，JAmCollCardiol2000:36(7)p.2154-9;EstrogenandProgestogensinClinicalPractice(臨床實踐中的雌激素和孕酮)；HarcourtBrace&Co,1998ISBN0443047065;Montplaisir，Menopause2001;8:10-16;Arafat,AmJObstetGynecol1998;159:1203-09;Fitzpatrick，JWomen'sHealth&Gender-BasedMedicine2000;9:381-387)。在本發(fā)明中，微粉化孕酮是優(yōu)選的孕酮化合物。組合物中存在的孕酮含量取決于最終組合物的強度。在一個實施方案中，孕酮化合物的存在量為約5mg至約500mg/劑，優(yōu)選范圍為25mg至約50mg/劑，更優(yōu)選約25mg至約30mg/劑，這足以抵抗和抑制雌激素化合物的增殖活性。孕酮治療的目的在于防止或限制與雌激素使用相關(guān)的子宮內(nèi)膜增生。為此這，不需要誘導(dǎo)完全分泌型子宮內(nèi)膜，因為完全分泌型內(nèi)膜可以產(chǎn)生不利的副作用如撤退性出血。低劑量孕酮，最初設(shè)計是使子宮內(nèi)膜為部分分泌型，可以導(dǎo)致不規(guī)則出血或非常輕微的出血。然而，預(yù)期和所希望的結(jié)果是閉經(jīng)，這將隨著時間而發(fā)生。按次序給藥的低劑量的各種孕酮，如100mg口服劑量的微粉化孕酮足以抑制子宮內(nèi)膜雌激素受體水平和有絲分裂活性(King等，F(xiàn)ertilSteril1986;46:1062-1066)。數(shù)據(jù)已經(jīng)比較了口服和陰道給藥的孕酮的生物利用率，并且結(jié)果顯示出兩種制劑的峰值血漿孕酮濃度沒有顯著差異，使得兩種生物制劑具有相似的生物利用率(Norman等，F(xiàn)ertilSteril1991;56:1034-1039)。此外，每日給予兩次經(jīng)皮孕酮(15mg和40mg微粉化孕酮)霜的使用對雌激素刺激的絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜具有相等的抗增殖作用(Leonetti等，F(xiàn)ertilSteril2003;79:221-22)。100mg劑量的經(jīng)陰道的微粉化孕酮更常見地誘導(dǎo)(六個月時p<0.005，1年后p<0.OOl)功能樣分泌型子宮內(nèi)膜，引起周期性的每月循環(huán)，使得保護子宮內(nèi)膜(Ferrero等，MinervaGinecol2002;54:519-30)?？偠灾?，200mg口服劑量的微粉化孕酮的相對功效等于90mg陰道劑量的微粉化孕酮。已知100mg口服劑量的微粉化孕酮提供了充分的子宮內(nèi)膜保護，大約45mg陰道劑量的微粉化孕酮應(yīng)當(dāng)提供充分的子宮內(nèi)膜保護。此外，作為陰道栓劑給藥的25mg和50mg微粉化孕酮的血清濃度在兩組之間是相似的(各自為7.27ng/ml和8.84ng/ml)(VonEyeCorleta等，GynecolObstetInvest2004;58(2):105-8)。其他成分可以將本發(fā)明的雌激素和孕酮化合物與其他成分和其他本領(lǐng)域已知的藥物學(xué)上可接受的載體配制成藥物組合物，其他成分是用于通過栓劑、霜劑、泡沫、凝膠(包括，但不限于水溶液和懸浮液)、骨劑、片劑、卵劑(ovule)、子宮托和環(huán)的陰道給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，將雌激素和孕酮與脂基一起配制。基質(zhì)可以選自，但不限于，JAB基質(zhì)、JC基質(zhì)、聚乙二醇基質(zhì)、滋潤霜、雪花骨、vanpen基質(zhì)、美容HRT基質(zhì)或其混合物?？紤]給藥方式為陰道栓劑時，優(yōu)選基質(zhì)是JAB基質(zhì)。JAB基質(zhì)是含有基質(zhì)K、基質(zhì)C和基質(zhì)M或各自稱為基質(zhì)B、J和F的混合制劑?；|(zhì)K由PEG-8二硬脂酸酯組成?；|(zhì)C由氳化植物油組成。基質(zhì)M由維生素E醋酸酯組成。栓劑中JAB和BJF基質(zhì)的含量為約l.Ogffl至約1.40gm，優(yōu)選約1.28gm?；钚院蜎]有活性成分的重量為約300mg或更少。將化合物配制成陰道霜時，優(yōu)選的基質(zhì)是JC基質(zhì)。JC基質(zhì)由滋潤霜或雪花骨組成，包括，例如，PCCAVersabase和基質(zhì)M。因此，藥物組合物可以包括一種或多種添加劑，取決于藥物學(xué)上可接受的載體、防腐劑、染料、結(jié)合劑、懸浮劑、分散劑、著色劑、崩解劑、賦形劑、稀釋劑、潤滑劑、增塑劑、油或上述任意種物質(zhì)的任意組合。合適的藥物學(xué)上可接受的添加劑包括，但不限于，乙醇；水；甘油；聲薈膠；尿嚢素；甘油；維生素A和E油；礦物油；PPG2肉豆蔻丙酸酯；植物油和solketal。合適的粘合劑包括，但不限于，淀粉；明膠；天然糖，如葡萄糖、蔗糖和乳糖；玉米甜味劑；天然和合成的樹膠，如阿拉伯樹膠、黃蓍膠、植物膠和藻酸鈉；羧甲基纖維素；聚乙二醇；蠟等。合適的崩解劑包括，但不限于，淀粉，如玉米淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠等。合適的潤滑劑包括，但不限于，油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、醋酸鈉等。組合物還可以包括合適的防腐劑，例如，苯甲酸鈉，和其他使組合物更適于施用的添加劑，例如，氯化鈉，其可以影響制劑的摩爾滲透壓濃度。合適的分散劑和懸浮劑包括，但不限于，合成的和天然的樹膠，22如膨潤土、植物膠、黃蓍膠、阿拉伯樹膠、藻酸鹽、葡聚糖、羧曱基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮和明膠。合適的藥物稀釋劑是，但不限于，水。其他添加劑的實例包括，但不限于，山梨糖醇；滑石；硬脂酸；和磷酸二釣。給藥方式許多方法可以用于陰道給藥本發(fā)明的制劑。這些包括霜劑、栓劑、泡沫、凝膠(包括，但不限于水溶液和懸浮液)、骨劑、片劑、卵劑、子宮托和環(huán)的陰道給藥。在本發(fā)明的特定實施方案中，可以同時或分開配制雌激素和孕酮化合物。有效劑量可以改變，取決于如患者病癥、疾病癥狀的嚴(yán)重程度和藥物組合物給藥方式這樣的因素。配制組合物，優(yōu)選按照單位劑量，或標(biāo)記為可分配含量，使得每個劑量含有約0.Olmg至約10mg單位劑量雌激素，和約5mg至約500mg孕酮單位劑量。藥物組合物可以為"單位劑型，，，這指的是物理上分開的適于作為人和其他哺乳動物的單一劑量的單位，每個單位含有計算來產(chǎn)生所需治療效果的預(yù)定量活性物質(zhì)，結(jié)合一種或多種上述的合適藥物稀釋劑、賦形劑或載體。治療方法本發(fā)明的藥物組合物可以給藥于需要的動物，優(yōu)選人類，來治療與萎縮性陰道炎相關(guān)的癥狀。本發(fā)明描述了治療由外科手術(shù)絕經(jīng)、醫(yī)源性絕經(jīng)、自然絕經(jīng)引起的陰道癥狀和導(dǎo)致呈現(xiàn)為絕經(jīng)的閉經(jīng)癥狀(子宮存在)需要的完全且臨床有效的制劑(參見表3)。_表3<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>藥物組合物可以用于治療陰道、尿道和膀胱的各種病癥，包括疼痛、灼燒、刺痛、瘙癢、干燥、壓力、尿頻和失禁?？梢砸酝ㄟ^常規(guī)測試限定的合適劑量單獨給藥本發(fā)明的化合物、藥物組合物或單位劑型，以獲得最大的功效而最小化任何潛在的不利副作用。在本發(fā)明的特定方面中，聯(lián)合治療可以用來治療膀胱功能障礙，更具體地治療膀胱活動過度癥。下尿路癥狀包括排尿困難、尿頻、尿急和失禁(Simunic等，IntJTGynaecol0bstet2003;83:187-197)。膀胱活動過度或膀胱過度活躍，將其定義為膀胱"尿急"或"尿頻，，，伴有或沒有欲望性尿失禁，通常伴有頻繁的夜尿癥。因此，本發(fā)明可以進一步包括一種或多種抗膽堿能藥，其抑制副交感神經(jīng)脈沖的傳播，因此降低了平滑肌，例如，膀胱中的平滑肌的痙攣。抗膽堿能藥化合物包括但不限于萆毒堿受體拮抗劑、煙堿受體拮抗劑和去極化神經(jīng)肌肉阻斷劑。本發(fā)明考慮的抗膽堿能藥包括本領(lǐng)域已知的那些，包括例如但不限于，達(dá)非那辛、雙環(huán)胺、奧昔布寧和托特羅定。抗膽堿能藥可以與雌激素，或與孕酮，或與雌激素和孕酮的組合物一起〗吏用。本發(fā)明化合物的日劑量可以根據(jù)各種因素而改變，這些因素如基礎(chǔ)病況、個體條件、體重、年齡和給藥方式。對于陰道給藥，可以以單位劑型提供藥物組合物，含有最優(yōu)選從約0.5mg:25mg/劑的本發(fā)明的雌激素孕酮，優(yōu)選至約lmg:25mg/劑，優(yōu)選lmg:30mg/劑，優(yōu)選至約lmg:50mg/劑，甚至高達(dá)約lmg:100mg，用于待治療患者的劑量癥狀調(diào)節(jié)。與其他激素替代治療方案相反，陰道給藥可以持續(xù)至少3個月，優(yōu)選至少6個月，更優(yōu)選至少12個月。在特定的實施方案中，治療將持續(xù)至少18個月，更優(yōu)選至少24個月。在進一步的實施方案中，治療持續(xù)患者的一生。對于這樣的長期使用，優(yōu)選雌三醇或微粉化孕酮，特別是兩者的特定制劑。具體實施方式以下實施例只是本發(fā)明的說明，并且不應(yīng)當(dāng)將它們認(rèn)為是以任何方式來限制本發(fā)明的范圍。實施例1:萎縮性陰道炎患者中的雌激素/孕酮陰道栓劑該實施例描述了患有萎縮性陰道炎的絕經(jīng)后患者中雌激素/孕酮陰道栓劑("JC-001")安全特征的階段1-2、開放標(biāo)記、隨機、單盲、安慰劑對照的多劑量試驗。該研究的目的如下(1)試驗的目的是測定絕經(jīng)后女性中，安慰劑、未拮抗的雌激素與兩個聯(lián)合雌激素-孕酮方案之間用于治療萎縮性陰道炎的功效并評價它們的相對安全性。(2)通過客觀和主觀測量的陰道萎縮的改善來測量功效時，是為了比較陰道制劑相互之間以及與安慰劑在緩解萎縮性陰道炎癥狀中的功效。改善的客觀測量包括陰道pH的測量和陰道乳酸菌的存在。改善的主觀測量將包括研究者對陰道外觀的評價，包括陰道粘膜蒼白、出血點、易碎性和干燥；以及患者關(guān)于干燥和刺痛的癥狀評價。(3)為了評價陰道制劑相互之間以及與安慰劑的安全性，特別是對子宮內(nèi)膜刺激的治療影響。安全性特征將包括通過子宮內(nèi)膜活體檢查的結(jié)果所測量的子宮內(nèi)膜刺激的評價。該試驗將報道隨機接受安慰劑、未拮抗的雌激素和兩個聯(lián)合的雌激素-孕酮方案的絕經(jīng)后女性中的子宮內(nèi)膜組織學(xué)發(fā)現(xiàn)。該研究群包括所有種族的帶有子宮的女性，不管之前的激素使用，邀請她們參加該研究。參與者為隨機就診的45至64歲年齡之間，并在參與之前已經(jīng)停止月經(jīng)至少一年了。參與者具有高于或等于40mIU/ml的卵泡刺激素(FSH)。每個參與者將被告知研究設(shè)計可能的副作用和這些可能的副作用的醫(yī)學(xué)重要性。提供該信息后，從所有參與者獲得簽名的同意書。設(shè)計該研究來隨機化總共20名女性，每個研究分支5名。排除標(biāo)準(zhǔn)包括以下的1.最后一次月經(jīng)期在44歲之前，或在隨機化之前少于12個月。2.血清FSH濃度低于40mIU/ml。3.身體質(zhì)量指數(shù)高于或等于40kg/m2。4.使用以下的藥物或藥劑Coumadin或肝素；隨才幾化3個月內(nèi)使用絕經(jīng)期激素；隨機化3個月內(nèi)大量使用非處方植物雌激素。5.患者沒有萎縮性陰道炎的診斷，如通過低于5的陰道pH所測量的。研究者的陰道外觀評價與萎縮性陰道炎的診斷不一致(存在正常的粘膜顏色和正常的褶皺)?；颊叩陌Y狀評價與萎縮如干燥或刺痛不相關(guān)。6.子宮內(nèi)膜剝離的病史。7.與之前的雌激素使用相關(guān)的血栓性情況的病史。8.乳癌或陽性的乳房X線照片或懷疑處于開始時期的乳癌或同卵雙生中產(chǎn)生了乳癌。9.基于臨床活體檢查的子宮內(nèi)膜癌或子宮內(nèi)膜增生。10.最初篩選就診的6個月內(nèi)心肌梗死或需要抗心律不齊藥或毛地黃的冠心病或充血性心力衰竭。11.中風(fēng)或TIA(曾經(jīng))。U.惡性黑素瘤(曾經(jīng))。13.在隨機化之前診斷少于5年的任何癌癥(除了非黑素瘤皮膚癌)。14.慢性肝病。15.任何其他嚴(yán)重的致命疾病。16.在登記前患者不能證明能正確使用陰道栓劑的能力，不懂英語，不能夠配合研究程序以及不愿意在研究區(qū)域停留l年。給予lmg劑量雌三醇，使用負(fù)荷劑量后每周維持3次的給藥時間表，并以栓劑的形式給予。選擇該給藥方案是因為(1)臨床數(shù)據(jù)已經(jīng)表明0.5mg的低劑量不能恢復(fù)絕經(jīng)期患者中的乳酸菌群并且不能降低陰道pH;(2)推薦按照給藥時間表來使用低劑量或低功效雌激素，負(fù)荷劑量后，一周陰道給藥3次作為維持；和(3)對雌激素片劑和陰道環(huán)的研究沒有提供充分的數(shù)據(jù)來推薦這些可替換的方案用于治療萎縮性陰道炎。還使用了特定的孕酮劑，因為已知孕酮的類型將顯著影響脂質(zhì)水平。出于安全性的原因，選擇微粉化孕酮，這是天然產(chǎn)生的孕酮，而不是合成的黃體酮。之前的數(shù)據(jù)比較了口服和陰道給藥孕酮的生物利用率，并且顯示出兩種制劑的峰值血漿孕酮濃度沒有顯著差異，并且具有相似的生物利用率。此外，數(shù)據(jù)已經(jīng)表明對于誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜安全性能力的相對功效，對于口^/治療的推薦孕酮劑量為200mg;而使用孕酮陰道懸浮液為90mg。研究已經(jīng)證明了通過陰道給藥100mg劑量的微粉化孕酮12天/月將形成功能樣分泌型子宮內(nèi)膜。因此，在目前的研究中評價陰道激素治療的子宮內(nèi)膜影響時，使用合適劑量的50mg微粉化孕酮和25mg微粉化孕酮。對于研究選擇的治療方案具有四個分支(1)安慰劑；(2)雌三醇lmg;(3)雌三醇lag和微粉化孕酮25mg;和(4)雌三醇lmg和微粉化孕酮50mg。隨機分配給治療組的患者將接受JC-002安慰劑，作為單盲的一部分。陰道內(nèi)安慰劑由MKB基質(zhì)-1.2500gm組成。陰道內(nèi)安慰劑是配合JC-OOl雌三醇/孕酮栓劑的栓劑。測試試劑的身份在標(biāo)簽的遮蓋部分被封閉。隨機分配給安慰劑組的患者將接受UB基質(zhì)的栓劑和自己給藥的陰道內(nèi)安慰劑。藥物制劑如以下的表4中所示。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage0</column></row><table>以相等的數(shù)量將參與者隨機分配至以下處理之一每天含有l(wèi)mg雌三醇和50mg微粉化孕酮的陰道栓劑，持續(xù)兩周，此后每周三次(n-5);每天含有l(wèi)mg雌三醇和25mg微粉化孕酮的陰道栓刑，持續(xù)兩周，此后每周三次(n=5);每天含有l(wèi)mg雌三醇的陰道栓劑，持續(xù)兩周，此后每周三次(n-5);或安慰劑(n-5)?；颊咴陉幍纼?nèi)插入栓劑，每天一次，持續(xù)2周。此后，患者插入栓劑每周三次，在治療之間至少超過2天的間隔，以維持治療應(yīng)答。在3個月、6個月和12個月時，評價對于患者的功效和安全性。在最初負(fù)荷劑量后2周時還通過電話聯(lián)系了患者，以確定任何不利的情況。在最初的篩選就診中，獲得病史并進行全身體檢和骨盆檢查。每個參與者完成了關(guān)于泌尿生殖系萎縮癥狀的調(diào)查問巻。此外，使用pH計測量陰道pH,并通過用棉簽穿過陰道口內(nèi)的側(cè)壁旋轉(zhuǎn)來獲得陰道培養(yǎng)物，并迅速接種來分離開始時、3、6和12個月時的乳酸菌，以確定功效。將在開始時、3、6和12個月時進行子宮內(nèi)膜活體檢查，以確定安全性特征(參見子宮內(nèi)膜組織學(xué)程序部分下的更多詳細(xì)內(nèi)容)。表5概括了數(shù)據(jù)集合。表5.數(shù)據(jù)和樣jMt集時間表(0-12個月)<table>tableseeoriginaldocumentpage0</column></row><table>如果需要，每年就診的數(shù)據(jù)集合和程序中包括骨盆檢查和子宮頸涂片。按照需要進行計劃外的就診，以應(yīng)答參與者或研究者提出的問題。此外，在每次計劃的就診時，回顧癥狀日志、陰道出血的報告、藥物使用和暫時的疾病。使用標(biāo)準(zhǔn)活體檢查技術(shù)獲得子宮內(nèi)膜組織，不考慮女性月經(jīng)周期的日子。使用Pipelle套管進行活體檢查。將研究者確定進入了子宮但未能獲得組織(由于推定的萎縮)的女性的活體檢查結(jié)果歸類為正常。在開始時不能進入子宮(子宮頸狹窄或不能忍受該程序)的女性將不分配給研究分支。如果這發(fā)生在繼續(xù)就診時，女性將不再繼續(xù)研究藥物。進行計劃外的活體檢查來評價異?；蛴袉栴}的陰道出血，或繼續(xù)作為增生的早期診斷。將樣本固定并于4%未緩沖的福爾馬林中，并用蘇木精和曙紅將4jum切片染色。不知道患者實驗方案的相同醫(yī)師將解釋活體檢查結(jié)果。根據(jù)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)使用用于診斷子宮內(nèi)膜增生的標(biāo)準(zhǔn)和用來分類子宮內(nèi)膜增生的術(shù)語。在開始時、三個月、六個月和十二個月或計劃外就診時通過活體檢查、刮除或子宮切除收集子宮內(nèi)膜的組織學(xué)。實施例2:霜劑形式的藥物組合物制劑該實施例提供了治療與萎縮性陰道炎相關(guān)癥狀的作為陰道霜劑的藥物組合物制劑。表6概括了成分及其含量。表6強度1/25mg/gm1/50mg/gml邁g/gm安慰劑雌三醇0.0010gm0.0010gm0.OOlOgm0孕酮0.0250gm0.0500gm00丙二醇(潤濕劑)0.0250ml0.0500ml0.005ml0JC基質(zhì)(基質(zhì)B和基質(zhì)M)基質(zhì)B是滋潤霜基質(zhì)M是維生素E醋酸鹽USP液體(1IU/邁g)0.949gm0.899gm0.994gmOgm30對于每個強度，每個劑量的總體積為lgm。實施例3:霜劑形式的藥物組合物制劑該實施例提供了治療與萎縮性陰道炎相關(guān)癥狀的作為陰道霜劑的藥物組合物制劑。表7概括了成分及其含量。表7<table>tableseeoriginaldocumentpage0</column></row><table>JC基質(zhì)(基質(zhì)B和基質(zhì)M)基質(zhì)B是PCCA'sVersabase基質(zhì)M是維生素E醋酸鹽USP液體(1IU/mg)0.949gm0.899gm實施例4:霜劑形式的藥物組合物制劑該實施例提供了治療與萎縮性陰道炎相關(guān)癥狀的作為陰道栓劑的藥物組合物制劑。表8概括了成分及其含量。表8<table>tableseeoriginaldocumentpage0</column></row><table>實施例5:在用于治療絕經(jīng)期患者中萎縮性陰道炎的單個劑量單位中使用陰道雌三醇和孕酮的功效和安全性研究研發(fā)了通過混合雌三醇和孕酮的雌三醇和孕酮混合物制劑并作為單個劑量單位給藥于十一名(11)患者?；颊叩哪挲g為(51歲)至(75歲)，平均年齡為(59歲)。所有女性呈現(xiàn)出陰道萎縮癥狀陰道干燥。使用組合的雌三醇和孕酮陰道栓劑治療所有女性，每天給予一次，持續(xù)兩周，接著為每周兩次的維持方案。五名女性給予lmg雌三醇和25mg孕酮的劑量。六名女性給予lmg雌三醇和30mg孕酮的劑量。插入栓劑后大約3至5小時收集血樣。如表9中所示的，研究中的患者報道了用組合的雌三醇和孕酮栓劑治療后，在治療3個月時，陰道干燥的陰道萎縮癥狀的改善。與基線值相比較時，l邁g雌三醇/25mg孕酮(n-5)和lmg雌三醇/30mg孕酮(n-6)治療導(dǎo)致陰道干燥指數(shù)(評定量表)的改善(其中"0"表示沒有干燥，而"10"表示極度干燥)。婦科學(xué)評價還包括了陰道pH測定。使用試紙條測量陰道pH。在開始時或在3個月隨訪時，2個劑量組的中值pH和陰道干燥值之間，或這些值的變化之間不存在顯著差異(表9)。在每個劑量組內(nèi)的pH和陰道干燥值中，在開始時和3個月之間的中值改變存在顯著差異(表9)。表9陰道內(nèi)雌三醇/孕酮治療誘導(dǎo)的臨床改變陰道pH和陰道干燥雌三醇1/孕酮25雌三醇1/孕酮30平均+sd中值平均+sd中值開始時pH7.2+0.67.56.8+0.66.50.33個月時pH4.9+0.64.64.8+0.24.750.5PH變化2.3+0.72.42.0+0.71.750.4pt-O.03P卞-O.02開始時陰道干燥8.2+0.88.08.0+0.88.00.73個月時陰道干1.8+2.11.01.9+0.72.00.4陰道千燥變化6.3+1.67.06.1+0,96.00.2pt-O.02pt=o.01P-值來自Mann-Whitney測試，用于兩個劑量之間的中值差異tp-值來自Wilcoxon符號秩次檢驗，用于每個劑量內(nèi)的中值變化。通過陰道粘膜吸收了一些孕酮，如通過血清孕酮水平的證據(jù)所證明的，盡管水平?jīng)]有很大變化，并且仍然落在正常范圍內(nèi)(正常的黃體期水平范圍為1.8ng/ml至26ng/ml)。這些數(shù)據(jù)表明孕酮的全身生物利用率看來產(chǎn)生了精密限于黃體期孕酮水平的水平。該數(shù)據(jù)與醫(yī)學(xué)文獻中報道的足以具有抗隨著雌激素刺激的絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜增殖效果需要的劑量相一致。表10概括了孕酮血清濃度。表io<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>缺乏雌激素的女性接受了治療方案(lmg雌三醇/25mg孕酮[n-5];lmg雌三醇/30mg孕酮[n-5])，每周兩次，持續(xù)大約十二個月，在治療后一年獲得乳房X線照片。所有十張乳房X線照片的結(jié)果都是正常的。這些結(jié)果表明使用聯(lián)合的陰道激素替代治療不存在提高的乳癌風(fēng)險，這與口服或經(jīng)皮聯(lián)合激素替代治療相反。表ll概括了乳房X線照片的結(jié)果。表ll<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>實施例6:在用于治療絕經(jīng)期患者中萎縮性陰道炎的單個劑量單位中使用陰道雌三醇和孕酮的功效和安全性研究進行了預(yù)備試驗來研究組合的雌三醇和孕酮陰道栓劑在絕經(jīng)后女性的萎縮性陰道炎的治療中是否有效和安全。測試藥物制劑列于表12中。給予參與者以下的治療每天含有l(wèi)mg雌三醇和30mg孕酮的陰道栓劑，持續(xù)兩周，此后每周三次(n-19)。表13中概括了數(shù)據(jù)的收集。表12:測試藥物制劑<table>tableseeoriginaldocumentpage0</column></row><table>該研究登記了19名參與者的樣品。所有19名患者患有萎縮性陰道炎的癥狀。所有病歷中存在陰道和子宮內(nèi)膜萎縮。之前關(guān)于患有萎縮性陰道炎的絕經(jīng)后女性的研究報道了各自為39.5和6.2的平均治療前陰道成熟指數(shù)(VMI)和pH值(Marx等，Maturitas2004;47:47-54)?；谶@些數(shù)據(jù)，認(rèn)為差異的標(biāo)準(zhǔn)偏差，對于VMI不超過14，對于陰道pH不超過O.8，18的樣本大小將具有超過80%的能力來檢測VMI中25%的變化和陰道pH中10%的變化。此外，如果子宮內(nèi)膜增生的真實比例為1°/。，18名女性的樣本大小將具有98.6°/。的能力來排除超過25°/。的比例(即，當(dāng)真實比例為25°/。時，只觀察0或1事件的概率小于0.05，而真實比例為1%時，概率為0.986%)。該研究最初的終點包括陰道成熟指數(shù)，陰道干燥、尿頻和性欲的自我測定和陰道pH的變化，限定為開始時以及3和6個月繼續(xù)測量之間的差異。第二個終點包括6個月時異常子宮內(nèi)膜活體檢查結(jié)果的存在，限定為延長的雌激素作用或子宮內(nèi)膜增生的組織學(xué)證據(jù)，以及血清雌三醇和孕酮濃度的變化，限定為開始時與2周、3個月和6個月繼續(xù)測量之間的差異。描述性的統(tǒng)計提供了繼續(xù)研究的終點，包括平均值、中值、標(biāo)準(zhǔn)偏差和95%置信區(qū)間。描述性的統(tǒng)計提供了分類終點，包括頻率、百分比和95%置信區(qū)間。使用最后觀察到的參與者的數(shù)值推算變量的遺漏值。給描述性的統(tǒng)計提供了遺漏值的推算值或沒有提供。該研究中激素方案中的子宮內(nèi)膜增生的零病例解釋為基于等式(1-最大風(fēng)險)n=0.05在95%的置信水平不超過14%的長期風(fēng)險(Hanely等，JAMA1983,249:1743-45)。但是，該數(shù)值沒有反應(yīng)出長期風(fēng)險，因為沒有長期研究雌激素和孕酮陰道產(chǎn)品。在超過3年的研究中，使用聯(lián)合的雌激素和孕酮口服治療看到的長期風(fēng)險具有低于1%的子宮內(nèi)膜增生比例。使用聯(lián)合的雌激素和孕酮陰道產(chǎn)品時，預(yù)期的結(jié)果將包括相似的子宮內(nèi)膜增生比例(低于1%)。在3個月的治療階段過程中沒有產(chǎn)生不利影響。治療3個月后，所有患者返回進行評價，并且18名患者報道了陰道干燥癥狀滿意的緩解。一名患者報道了陰道干燥癥狀的輕微主觀緩解，盡管陰道萎縮是客觀改善了。在登記和12周就診之間，治療使得陰道干燥指數(shù)顯著改善。在登記和12周就診之間，看到存在陰道成熟指數(shù)的顯著改善。在登記和12周就診之間，pH變化存在顯著的改善。登記和12周就診之間，存在膀胱活動過度癥狀尿頻的顯著改善。此外，登記和12周就診之間，存在活動低下的性欲期失調(diào)(性欲)的顯著改善。表14和l5概括了使用雌三醇和孕酮陰道聯(lián)合激素治療的臨床變化。表14-登記和2-和/或12-周就診之間的中值癥狀分?jǐn)?shù)、雌三醇和孕酮水平以及配對差異。N中值*范圍*登記時的VMI1940.00-55.0插入前12周時的VMI1957.547.5-75.0配對差異1925.00-50.0<0.001登記時的pH196.05.0-7.512周時的pH194.54.2-5.3配對差異19-l.5-2.5—0.3<0.001登記時的陰道干燥199.06.0-10.012周時的陰道干燥192.00-7.0配對差異19-5.0-9.0—2.0<0.001登記時的性欲1141-6.012周時的性欲1100-5.0配對差異11-2.0-5.0—1.00.003登記時的尿頻123.51-5.012周時的尿頻1200-1.0配對差異12-3.5-4.0—1.00.002登記時的血清雌三醇(ng/ml)190.10.1-0.1插入前12周時的血清雌三醇(ng/ml)60.10.1-0.16配對差異(插入前-登記時)600-0.060.2插入后2周時的血清雌三醇(ng/ml)60.160.1-0.35配對差異(插入后-登記時)60.060-0.250.04登記時的血清雌三醇(ng/ml)190.10.l-O.1插入前12周時的血清雌三醇(ng/ml)130.10.1-0.25配對差異(插入前-登記時)1300-0.150.1插入后12周時的血清雌三醇(ng/邁l)130.250.l畫O.71配對差異(插入后-登記時)130.150-0.610.003登記時的血清孕酮(ng/ml)190.50.3-1.2插入前2周時的血清孕酮(ng/ml)64.20.9-8.3配對差異(插入前-登記時)63.60.2-7.80.03插入后2周時的血清孕酮(ng/ml)66.64.2-10.0配對差異(插入后-登記時)66.03,5-9.50.03登記時的血清孕酮(ng/ml)190.50.3-1.2插入前12周時的血清孕酮(ng/ml)131.20.8-9.0配對差異(插入前-登記時)130.8-0.3-8.60.004插入后12周時的血清孕酮(ng/ml)157.93.7-15.3配對差異(插入后-登記時)156.93.0-14.90.001*負(fù)值表示從登記時的降低，而正值表示從登記時的增加。卞-值來自Wilcoxon符號秩次檢驗，其比較了每個參與者登記時的值與2-和/或12-周時的值。表15—登記時和12-周就診時性欲和尿頻癥狀的存在<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>McNemar，s測試，其比較了每個參與者登記時和12-周就診之間癥狀的存在和不存在此外，接受lmg雌三醇/30mg孕酮治療方案(每周三次，持續(xù)大約12周(3個月))的雌激素缺乏女性具有在栓劑插入后4至5小時時獲得的血樣。通過陰道粘膜吸收了一些孕酮，如通過血清孕酮水平的證據(jù)所證明的，盡管該水平?jīng)]有很大的改變并且仍然落入正常的范圍內(nèi)(正常的黃體期水平范圍為1.8ng/ml至26ng/ml)。這些數(shù)據(jù)表明孕酮的全身生物利用率看來產(chǎn)生了精密限于黃體期孕酮水平的水平。再者，該數(shù)據(jù)(平均血清濃度為7.7ng/ml)與醫(yī)學(xué)文獻中報道的足以具有抗增殖效果需要的劑量相一致(高于5ng/ml),所述增殖據(jù)報道隨著雌激素刺激絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜而產(chǎn)生。表16概括了給藥聯(lián)合陰道激素治療后的血清孕酮濃度，每周給予三次。表17和18證明了登記時的孕酮濃度與笫2周和第12周時的插入前濃度之間不存在顯著差異，因此表明最小的全身吸收。總而言之，這些結(jié)果表明孕酮給藥的全身效果將實質(zhì)性地低于口服給予的劑量。表16—每周給絕經(jīng)后女性給藥雌三醇/孕酮陰道栓劑三次后的血清孕酮濃度<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>表17—每名參與者登記時和12-周接診之間>5ng/ml的孕酮水平的存在和不存在<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>P-值來自McNemar，s測試，其比較了每名參與者在登記時和2-周就診之間>5ng/ml的孕酮水平的存在和不存在表lS—每名參與者登記時和卩-周接診之間〉5ng/ml的孕酮水平的存在和不存在<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>P-值來自McNemar，s測試，其比較了每名參與者在登記時和12-周就診之間>5ng/ml的孕酮水平的存在和不存在在治療6個月后，五名患者接受子宮內(nèi)膜活體檢查(EMB)。結(jié)果與對子宮的抗增殖作用相一致，這與使用聯(lián)合口服或經(jīng)皮激素替代治療報道的相一致。因此，30mg孕酮的陰道劑量足以對雌激素刺激的絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜具有抗增殖作用。表19概括了子宮內(nèi)膜改變。表19—從開始時的正常至6個月時最極端異常結(jié)果的子宮內(nèi)膜活體檢查變化的概括<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>口服途徑給藥的雌三醇水平的測量已經(jīng)顯示出顯著高于口服給藥激素的全身水平。表20證明了將陰道細(xì)胞學(xué)和陰道pH轉(zhuǎn)化成絕經(jīng)前期值的lmg雌三醇的劑量顯示出在插入前2周和12周之間的血清濃度不存在顯著差異?？偠灾?，這些結(jié)果表明雌三醇給藥的全身作用在統(tǒng)計學(xué)上低于口服給藥劑量的。表20—登記時與2-和12-周就診之間<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>tp-值來自Wilcoxon符號秩次檢驗，其比較了每名參與者登記時的值和12周時的值總之，數(shù)據(jù)顯示出開始時和3個月之間以下參數(shù)的提高陰道成熟指數(shù)(n-19);pH(n=19);陰道干燥等級(n-19);性欲(n-ll);和尿頻(n-12)。六個月時5名患者的EMB證明了抗增殖作用。15名患者的血清孕酮水平表明抗增殖作用。13名患者的雌三醇血清水平顯示了最小的全身吸收。值得注意的是，IO名服用測試藥物一年的患者的乳房X線照片結(jié)果沒有變化。**本發(fā)明不限于在此所述的特定實施方案的范圍中。實際上，除了在此所述的那些，根據(jù)之前的描述和附圖，本領(lǐng)域技術(shù)人員將清楚本發(fā)明的各種變化。確定這樣的變化落入所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)。進一步理解所有的值是近似的，并且是為了描述而提供的。在整個申請中引用了專利、專利申請、出版物、產(chǎn)品說明和實驗方案，在此將其公開內(nèi)容全部引入作為參考，用于所有目的。40權(quán)利要求1.用于陰道給藥于有需要的患者的藥物組合物，包括治療有效量的雌激素化合物、治療有效量的孕酮化合物和治療有效量的用于陰道給藥的藥物學(xué)上可接受的載體，其中組合物用于治療與萎縮性陰道炎相關(guān)的泌尿生殖系癥狀。2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中將組合物制備為陰道栓劑。3.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中雌激素化合物是微粉化雌三醇。4.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中孕酮化合物是微粉化孕酮。5.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中雌激素化合物是微粉化雌三醇，并且其中孕酮化合物是微粉化孕酮。6.根據(jù)權(quán)利要求3的藥物組合物，其中微粉化雌三醇的存在量為約lmg/劑。7.根據(jù)權(quán)利要求3的藥物組合物，其中微粉化雌三醇的存在量為約0.Olmg至約10mg/劑。8.根據(jù)權(quán)利要求7的藥物組合物，其中微粉化雌三醇的存在量為約0.25mg至約1.Omg/劑。9.根據(jù)權(quán)利要求4的藥物組合物，其中微粉化孕酮的存在量為約5mg至約500mg/劑。10.根據(jù)權(quán)利要求9的藥物組合物，其中微粉化孕酮的存在量為約25mg至50mg/劑。11.根據(jù)權(quán)利要求5的藥物組合物，其中微粉化雌三醇和微粉化孕酮的存在量各自為約lmg:2Smg/劑。12.根據(jù)權(quán)利要求5的藥物組合物，其中微粉化雌三醇和微粉化孕酮的存在量各自為約lmg:30mg/劑。13.根據(jù)權(quán)利要求5的藥物組合物，其中微粉化雌三醇和微粉化孕酮的存在量各自為約lmg:50mg/劑。14.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，進一步包括至少一種選自添加劑、藥物學(xué)上可接受的載體、脂肪酸基質(zhì)、防腐劑、染料、粘合劑、懸浮劑、分散劑、著色劑、崩解劑、賦形劑、稀釋劑、潤滑劑、增塑劑、油及其混合物的成分。15.根據(jù)權(quán)利要求4的藥物組合物，其中給予治療有效量的微粉化孕酮來降低與絕經(jīng)期過程中長期未拮抗雌激素給藥相關(guān)的不利子宮影響的伴隨情況。16.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中組合物進一步包括懸浮劑。17.根據(jù)權(quán)利要求16的藥物組合物，其中懸浮劑是微粉化硅膠。18.根據(jù)權(quán)利要求17的藥物組合物，其中微粉化硅膠的含量為0.02gm/單位劑量。19.權(quán)利要求l的藥物組合物，其中組合物進一步包括脂肪酸基質(zhì)。20.權(quán)利要求19的藥物組合物，其中每個栓劑的脂肪酸基質(zhì)由JAB基質(zhì)纟且成。21.治療萎縮性陰道炎的泌尿生殖系癥狀的方法，其包括陰道給藥藥物組合物，該組合物包括治療有效量的雌激素化合物和孕酮化合物。22.根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中雌激素是微粉化雌三醇。23.根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中孕酮是微粉化孕酮。24.根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中雌激素是微粉化雌三醇，并且其中孕酮是^:粉化孕酮。25.根據(jù)權(quán)利要求23的方法，其中治療有效量的孕酮能有效降低與絕經(jīng)期過程中長期未拮抗雌激素給藥相關(guān)的不利子宮影響的伴隨情況。26.根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中降低了與抗毒萆堿藥治療相關(guān)的副作用的發(fā)生率。27.根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其中通過陰道給予0.5mg含量的微粉化雌三醇結(jié)合25mg微粉化孕酮引起對子宮內(nèi)膜的抗增殖作用。28.根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其中雌激素和孕酮的存在劑量為lmg微粉化雌三醇50mg微粉化孕酮，其中陰道給藥引起對子宮內(nèi)膜的抗增殖作用。29.根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其中通過陰道給予lmg含量的微粉化雌三醇結(jié)合25mg微粉化孕酮引起對子宮內(nèi)膜的抗增殖作用。30.根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其中雌激素和孕酮的存在劑量為lmg微粉化雌三醇30mg微粉化孕酮，其中陰道給藥引起對子宮內(nèi)膜的抗增殖作用。31.根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中給藥持續(xù)至少3個月。32.根據(jù)權(quán)利要求31的方法，其中給藥持續(xù)至少6個月。33.根據(jù)權(quán)利要求32的方法，其中給藥持續(xù)至少12個月。34.根據(jù)權(quán)利要求33的方法，其中給藥持續(xù)至少18個月。35.根據(jù)權(quán)利要求34的方法，其中給藥持續(xù)至少24個月。36.根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其中雌激素和孕酮的存在劑量為l.Omg微粉化雌三醇100mg微粉化孕酮，其中陰道給藥誘導(dǎo)了完全分泌型子宮內(nèi)膜，導(dǎo)致撤退性出血。37.根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其中雌激素和孕酮的存在劑量為lmg微粉化雌三醇50mg微粉化孕酮，其中陰道給藥使得子宮內(nèi)膜部分分泌型，導(dǎo)致非常輕微的不規(guī)則出血而且沒有撤退性出血。38.根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其中雌激素和孕酮的存在劑量為lmg微粉化雌三醇30mg微粉化孕酮，其中陰道給藥使得子宮內(nèi)膜部分分泌型，導(dǎo)致非常輕微的不規(guī)則出血而且沒有撤退性出血。39.權(quán)利要求24的方法，其中雌激素和孕酮的存在劑量為lmg微粉化雌三醇25mg微粉化孕酮，其中陰道給藥使得子宮內(nèi)膜呈部分分泌型，導(dǎo)致沒有不規(guī)則出血而且沒有撤退性出血。40.權(quán)利要求21的方法，其中作為陰道栓劑或陰道霜劑來給藥雌激素化合物和孕酮化合物。41.根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中以治療有效量給藥藥物組合物來降低膀胱活動過度的癥狀。42.根據(jù)權(quán)利要求41的方法，其中膀胱活動過度的癥狀包括尿頻、尿急、夜尿和欲望性尿失禁。43.權(quán)利要求l的藥物組合物，進一步包括抗膽堿能藥。44.權(quán)利要求21的方法，其中藥物組合物進一步包括抗膽堿能藥。全文摘要本發(fā)明涉及用于治療應(yīng)答激素替代治療的病癥的方法和藥物組合物。具體地，本發(fā)明涉及與萎縮性陰道炎相關(guān)癥狀的長期治療。組合物含有有效量的雌激素、孕酮化合物和藥物學(xué)上可接受的介質(zhì)、載體和/或稀釋劑。文檔編號A61K31/56GK101405006SQ200780007600公開日2009年4月8日申請日期2007年1月22日優(yōu)先權(quán)日2006年1月20日發(fā)明者弗雷德·默梅爾施坦,詹內(nèi)特·A·喬勒特申請人:梨樹醫(yī)藥公司;弗雷德·默梅爾施坦