專利名稱：：西格瑪受體化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及對西格瑪受體具有藥理活性的化合物，更具體地說，涉及某些吡唑衍生物，本發(fā)明還涉及該化合物的制備方法、包括該化合物的藥物以及它們在疾病(特別是精神疾病)治療和預(yù)防上的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：近年來，對與疾病相關(guān)的蛋白質(zhì)和其他生物分子結(jié)構(gòu)的了解的加深有助與尋找到新的治療藥劑。這些蛋白質(zhì)中，較為重要的一種就是西格瑪(CT)受體，一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的細(xì)胞表面受體，該受體與阿片(opioids)引起的煩躁感、幻覺和強(qiáng)心劑作用有關(guān)。對西格瑪受體的生物學(xué)和功能研究表明，西格瑪受體配合物可用于治療神經(jīng)和運(yùn)動障礙，如肌張力障礙和遲發(fā)性運(yùn)動障礙，以及與亨廷頓舞蹈病或圖雷特綜合征有關(guān)的運(yùn)動障礙和帕金森病中的運(yùn)動障礙(Walker,J.M.etal,尸/畫oco/og/ca//eWews，1990，42,355)。已有報道指出，已知的西格瑪受體配合物林卡唑(rimcazole)的臨床應(yīng)用顯示出其在精神疾病的治療中的功效(Snyder，S.H.，Largent,B丄.J.Neuropsychiatry1989,1,7)。西格瑪結(jié)合位點(diǎn)對某些阿片鎮(zhèn)痛藥(opiatebenzomorphan)例如(+)SKF10047、(+)環(huán)唑辛和(+)戊唑辛的右旋異構(gòu)體，以及發(fā)作性睡病藥物例如氟哌丁苯，具有優(yōu)先親和性(preferentiala伍nity)。該西格瑪受體具有至少兩個亞型，而這兩個亞型可由藥代活性藥物(pharmacoactivedrug)的立體選擇性單體來區(qū)分。SKF10047對西格瑪1(cj-1)位點(diǎn)具有納摩爾親和性，并且對西格瑪2(cy-2)位點(diǎn)具有微摩爾親和性。氟哌丁苯對這兩種亞型具有相同的親和性。雖然孕酮被認(rèn)為是一種內(nèi)生西格瑪配合物，但并未有任何內(nèi)生西格瑪配合物是已知的。西格瑪-位點(diǎn)-介導(dǎo)藥效可包括谷氨酸受體功能、神經(jīng)傳遞素響應(yīng)、神經(jīng)保護(hù)、行為和認(rèn)知調(diào)節(jié)(Quirion,R.etal.7>e"&PA,flco/.<Sc/.，1992,13:85-86)。大多數(shù)研究表明西格瑪結(jié)合位點(diǎn)(受體)是信號傳導(dǎo)通路的質(zhì)膜基礎(chǔ)。己被報道的可作為選擇性西格瑪配合物的藥物可看作是安定藥(Hanner,M.etal.外oc.iWrf/.Jcorf.<Sc/.，1996,93:8072-8077)。CNS、免疫和內(nèi)分泌系統(tǒng)中存在西格瑪受體，表明了西格瑪受體在這三種系統(tǒng)中充當(dāng)聯(lián)系作用的可能性。鑒于西格瑪受體的興奮劑或拮抗劑的可能的治療應(yīng)用，因此對尋找到選擇性配合物做出了巨大努力。這樣，現(xiàn)有技術(shù)公開了不同的西格瑪受體配合物。國際專利申請WO91/09594—般性地公開了多種西格瑪受體配合物，其中包括4-苯基哌啶類化合物、-四氫-嘧啶類化合物或-哌嗪類化合物，這些化合物的環(huán)上N原子均具有可代替的芳基或雜環(huán)芳基、烷基、烯基、炔基、烷氧基或垸氧基垸基取代基。術(shù)語芳基和雜環(huán)芳基是指多種涉及的取代基。歐洲專利申請EP0414289Al公開了一種1，2,3，4-四氫-螺環(huán)[萘-1，4，-哌啶]和1,4-2氫-螺環(huán)[萘-l,4'-哌啶]衍生物，這些衍生物的哌啶環(huán)上的N原子被烴基所取代，該專利申請聲稱該取代可使其具有選擇性西格瑪受體拮抗活性。該專利申請中的術(shù)語烴基包括所有可能的直鏈、環(huán)鏈、雜環(huán)等基團(tuán)。然而，只公開了那些具有苯甲基、苯乙基、環(huán)烷甲基(cycloalkylmethyl)、呋喃-或噻吩基甲基或低級烷基(loweralkyl)或炔基作為哌卩定環(huán)上氮原子的烴基取代基的化合物。并且說明了這些化合物從西格瑪位點(diǎn)取代氚化聯(lián)甲苯胍(tritiatedditolylguanidine，DTG)的效力高于200nM。1'-苯甲基-1，2,3,4-四氫-螺環(huán)[萘-1,4'-哌啶]是特別優(yōu)選的化合物。歐洲專利申請EP0445974A2公開了相應(yīng)的螺環(huán)[茚-l,4'-哌錠]和螺環(huán)[苯環(huán)庚烯-5,4'-哌啶]衍生物。在此，僅說明了該化合物從西格瑪位點(diǎn)取代氖化聯(lián)甲苯胍(tritiatedditolylguanidine，DTG)的效力高于200nM。歐洲專利申請EP0431943A涉及更多種的哌啶環(huán)上的N原子被取代的螺環(huán)哌啶化合物，并主張這些化合物可用于抗心律不齊和心泵功能受損。所述申請列出了幾種化合物，這些化合物中的大多數(shù)在其螺環(huán)體系(ring-system)中包含含氧取代基和/或磺酰氨基取代基。在剩余化合物中，其主要部分具有另一極性取代基，該取代基附著在螺環(huán)核(spironucleus)上，和/或該化合物在其哌啶N-原子上的取代基內(nèi)具有某些極性取代基。該發(fā)明申請并未給出西格瑪受體的化合物的功效的介紹或是暗示。專利申請EP518805A和WO02/102387介紹了具有哌啶或螺環(huán)哌啶結(jié)構(gòu)的西格瑪受體配合物。關(guān)于該發(fā)明中示出的化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，在現(xiàn)有技術(shù)中己經(jīng)有一些文獻(xiàn)公開了吡唑衍生物，這些吡唑衍生物的特征在于批唑基上的不同位置被氨基烷氧基取代。美國專利US4337263公開了l-芳基-4-芳磺酰-3-氨基丙氧基-lH-吡唑，其中該氨基基團(tuán)可以由N-環(huán)基團(tuán)組成，如嗎啉、哌啶或吡咯烷基團(tuán)。其可用作低脂肪血治療劑(hypolipemiant)或是低膽固醇治療劑(hypocholesteroleminant)。法國專利FR2301250公開了類似的上述化合物，如1，4-二芳基-3-氨基烴氧基(aminoalcoxy)吡唑，其中氨基基團(tuán)包括吡咯烷、哌啶、羥基哌啶、嗎啉或哌嗪衍生物。美國專利申請US2003/0144309涉及其位點(diǎn)3被二甲氨基乙氧基取代、位點(diǎn)4為氯嘧啶基團(tuán)(pirimidinegroup)的吡唑。這些吡唑可用作JNK3、Lck或SfC激酶活性的抑制劑。國際專利申請WO02/092573公開了作為SRC和其他蛋白質(zhì)激酶的抑制劑的替代化合物。國際專利申請WO2004/017961公開了一種吡唑化合物，其位點(diǎn)3被與環(huán)酰氨基直接結(jié)合的環(huán)氧基基團(tuán)取代，該化合物可用于治療和/或預(yù)防病人的性激素相關(guān)的病理狀況。美國專利US6492529公開了一種吡唑衍生物，其可用于炎癥疾病治療。該化合物的位點(diǎn)5為尿素基團(tuán)，在某些情況下，該尿素基團(tuán)可與嗎啉乙氧基基團(tuán)相連。國際專利申請WO04/016592涉及限制蛋白質(zhì)異戊烯基化作用的吡唑化合物，該化合物的位點(diǎn)5為烴氧基，該烴氧基直接與環(huán)醯氨基相結(jié)合。然而，這些文獻(xiàn)并未示出這些化合物在西格瑪受體上的作用。仍然需要找到一種對西格瑪受體具有藥理活性的化合物，該化合物需要是有效的并且具有選擇性，還需要有較好的"可藥性(drugability)"，也就是，較好的服用、分散、代謝和排泄有關(guān)的制藥學(xué)性質(zhì)。
發(fā)明內(nèi)容現(xiàn)在我們發(fā)現(xiàn)一族結(jié)構(gòu)上不同的吡唑衍生物，其特別是西格瑪受體的選擇抑制劑。該化合物具有吡唑基團(tuán)，其特征為該基團(tuán)的位點(diǎn)3被與氮直接結(jié)合的含氮或是含硫基團(tuán)取代。本發(fā)明的一個方面涉及通式為(I)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>Ri和R2相同或不同，表示氫原子；F;CI;Br;I;CF3;OH;SH;NH2;CN;無支鏈或有支鏈的、飽和或不飽和的、至少為單取代的CL6脂肪族基團(tuán)；無支鏈或有支鏈的、飽和或不飽和的、至少為單取代的烷氧基基團(tuán)；飽和或不飽和的、至少單取代的、至少一個作為環(huán)分子的雜環(huán)原子，該環(huán)分子包含環(huán)烷基基團(tuán)，該環(huán)垸基基團(tuán)可與至少一個單取代單環(huán)體系或多環(huán)體系縮合；無支鏈或有支鏈的、至少一個作為環(huán)分子的雜環(huán)原子，該環(huán)分子包含烷基-環(huán)烷基基團(tuán)，在該烷基-環(huán)烷基基團(tuán)中，環(huán)烷基基團(tuán)至少可以是單取代的；至少單取代的芳基基團(tuán)；至少單取代的芳雜環(huán)基團(tuán)，該芳雜環(huán)基團(tuán)可與至少單取代單環(huán)體系或多環(huán)體系縮合；無支鏈或有支鏈的垸基芳基基團(tuán)，其中該芳基基團(tuán)是至少單取代的和/或可與單環(huán)體系或多環(huán)體系縮合；無支鏈或有支鏈的烷基-芳雜環(huán)基團(tuán)，其中該芳雜環(huán)基團(tuán)是至少單取代的和/或可與單環(huán)體系或多環(huán)體系縮合；(CK))-0-R7基團(tuán);(C-0)-0-R8基團(tuán);(SK)2)-R9基團(tuán)；或(C-0)-NR101111基團(tuán)；R3表示無支鏈或有支鏈的、飽和或不飽和的至少單取代脂肪族基團(tuán)；無支鏈或有支鏈的、飽和或不飽和的、至少單取代垸氧基基團(tuán)；飽和或不飽和的、至少單取代的、至少一個作為環(huán)分子的雜環(huán)原子，該環(huán)分子包含環(huán)烷基基團(tuán)，該環(huán)垸基基團(tuán)可與至少一個單取代單環(huán)體系或多環(huán)體系縮合；無支鏈或有支鏈的、至少一個作為環(huán)分子的雜環(huán)原子，該環(huán)分子包含垸基-環(huán)垸基基團(tuán)，在該烷基-環(huán)烷基基團(tuán)中，環(huán)烷基基團(tuán)至少是單取代的；至少單取代的芳基基團(tuán)，所述芳基基團(tuán)可以與至少單取代單環(huán)體系或多環(huán)體系縮合；至少單取代的芳雜環(huán)基團(tuán)，該芳雜環(huán)基團(tuán)可與至少單取代單環(huán)體系或多環(huán)體系縮合；無支鏈或有支鏈的烷基-芳基基團(tuán)，其中該芳基基團(tuán)是至少單取代的和/或可與單環(huán)體系或多環(huán)體系縮合；無支鏈或有支鏈的垸基-芳雜環(huán)基團(tuán)，其中該芳雜環(huán)基團(tuán)是至少單取代的和/或可與單環(huán)體系或多環(huán)體系縮合；有支鏈或無支鏈的烷基-環(huán)烷基基團(tuán)，其中該環(huán)垸基基團(tuán)是至少單取代的和/或可與單環(huán)體系或多環(huán)體系縮合；(C:0)-OR7基團(tuán)；(00)-0-R8基團(tuán)；(S=02)-R9基團(tuán)；或(CO)-NR1^11基團(tuán)；W表示氫原子；RS和W相同或不同，表示氫原子；無支鏈或有支鏈的、飽和或不飽和的、至少單取代的脂肪族基團(tuán)；無支鏈或有支鏈的、至少單取代垸氧基基團(tuán)；飽和或不飽和的至少一個作為環(huán)分子的雜環(huán)原子，該環(huán)分子包含環(huán)烷基基團(tuán)，該環(huán)垸基基團(tuán)可與至少一個單取代單環(huán)體系或多環(huán)體系縮合；無支鏈或有支鏈的、至少一個作為環(huán)分子的雜環(huán)原子，該環(huán)分子包含垸基-環(huán)烷基基團(tuán)，在該垸基-環(huán)烷基基團(tuán)中，環(huán)烷基基團(tuán)至少是單取代的；至少單取代的芳基基團(tuán)，所述芳基基團(tuán)可以與至少單取代單環(huán)體系或多環(huán)體系縮合；至少單取代的芳雜環(huán)基團(tuán)，該芳雜環(huán)基團(tuán)可與至少單取代單環(huán)體系或多環(huán)體系縮合；無支鏈或有支鏈的烷基-芳基基團(tuán)，其中該芳基基團(tuán)是至少單取代的和/或可與單環(huán)體系或多環(huán)體系縮合；無支鏈或有支鏈的烷基-芳雜環(huán)基團(tuán)，其中該芳雜環(huán)基團(tuán)是至少單取代的和/或可與單環(huán)體系或多環(huán)體系縮合；(0=0)-0-117基團(tuán)；(ck))-o-r8基團(tuán)；(s=02)-119基團(tuán)；或(c=0)-服1()1111基團(tuán)；或與橋連氮原子一起形成至少單取代雜環(huán)基團(tuán)，該雜環(huán)基團(tuán)與至少單取代單環(huán)體系或多環(huán)體系縮合；x表示ck)-基團(tuán)；y表示氮原子、硫原子、so基團(tuán)、S02基團(tuán)；m選自0或1;n選自0或1;p選自1、2、3、4、5、6;r7、rs、r9、RW和rH相同或不同，表示氫原子；無支鏈或有支鏈的、飽和或不飽和的至少單取代CL6脂肪族基團(tuán)；飽和或不飽和的、至少單取代的、至少一個作為環(huán)分子的雜環(huán)原子，該環(huán)分子包含環(huán)烷基基團(tuán)；無支鏈或有支鏈的、至少單取代的、至少一個作為環(huán)分子的雜環(huán)原子，該環(huán)分子包含CL6烷基-環(huán)烷基基團(tuán)；至少單取代的芳基基團(tuán)；至少單取代的芳雜環(huán)基團(tuán)；無支鏈或有支鏈的至少單取代CL6垸基-芳基基團(tuán)；無支鏈或有支鏈的、至少單取代d.6垸基-芳雜環(huán)基團(tuán)；可以是立體異構(gòu)體的一種形式，優(yōu)選對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體；可以是外消旋物或以至少兩種立體異構(gòu)體以任何比例的混合物，優(yōu)選對映異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體，或?qū)?yīng)的鹽，或其對應(yīng)的溶劑化物。作為通式(I)的化合物的藥物前體(prodrug)的任何化合物均落在本發(fā)明的保護(hù)范圍中。術(shù)語"藥物前體"是取其廣義，包括本發(fā)明的這些化合物的在體轉(zhuǎn)換的衍生物。對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，這些衍生反應(yīng)是易于發(fā)生的，并且根據(jù)分子中的功能性基團(tuán)，這些衍生物可包括但不限于本發(fā)明的化合物的下列衍生物酯、氨基酸酯、磷酸酯、金屬鹽磺酸酯、氨基甲酸酯和醯氨基。對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，生成給定活性化合物的藥物前體的方法是眾所周知的，并且可在文獻(xiàn)中找到(如Krogsgaard-Larsenetal."TextbookofDrugdesignandDiscovery"Taylor&Francis,April2002)。本發(fā)明的術(shù)語"縮合"是指一個環(huán)或環(huán)體系與另一環(huán)或環(huán)體系相接，在此術(shù)語"雜環(huán)狀(annulated)"或是"駢環(huán)狀(annelated)"也由本領(lǐng)域技術(shù)人員用來說明這種連接狀態(tài)。根據(jù)本發(fā)明的術(shù)語"環(huán)體系"是指包括飽和的、不飽和的或芳香族碳環(huán)體系的環(huán)體系，其中包含至少一個雜環(huán)原子作為環(huán)分子，并且該環(huán)體系至少是單取代的。所述環(huán)體系可與其它碳環(huán)體系(如芳基基團(tuán)、萘基基團(tuán)、芳雜環(huán)基基團(tuán)、環(huán)垸基基團(tuán)等)縮合。如本發(fā)明所述的環(huán)烷基分子，可理解為指飽和的和非飽和的(非芳香族)環(huán)烴，這些分子可以是未經(jīng)取代的、單-或多取代的。在這些分子中，例如，C3-4-環(huán)烷基表示CV或Cr環(huán)烷基，<:3.5-環(huán)烷基表示C3-、Cr或Q-環(huán)烷基等。對于環(huán)垸基，該術(shù)語可包括飽和環(huán)烷基，其中至少一個碳原子可由雜環(huán)原子取代，優(yōu)選S、N、P或O。然而，在環(huán)中不包括雜環(huán)原子的單或多不飽和(優(yōu)選單不飽和)環(huán)烷基也落入術(shù)語環(huán)浣基的范圍，只要該環(huán)垸基并非芳香族體系即可。環(huán)垸基分子的實(shí)施例優(yōu)選但不限于環(huán)丙基、2-甲基環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、乙酰基、叔-丁基、金剛基(adamantyl)、吡咯啉、吡咯垸、吡咯啉酮(pyrrolidineone)、吡唑啉、吡唑啉酮(pyrazolinone)、氧代吡唑啉酮、氮丙啶(aziridine)、乙酸乙酯、四氫吡咯、環(huán)氧乙垸、氧雜環(huán)丁垸(oxetane)、二氧雜環(huán)丁烷、四氫呋喃、二惡垸、二惡茂垸、氧硫雜環(huán)、唑烷、硫氯丙垸、硫雜環(huán)丁烷(thietane)、噻吩、硫代環(huán)乙烷(thiane)、噻唑烷(thiazolidine)、哌啶、哌嗪或嗎啉。本發(fā)明中定義的環(huán)垸基分子可由F、Cl、Br、NH2、SH、OH、S02、CF3、C(0)Cl6院基、含氧基團(tuán)、羧基、氨基、氰基、氨基甲酰、含硝基團(tuán)、苯基、苯甲基、-S02NH2、Q.6烷基或C3.6環(huán)烷基或C,.6垸氧基來進(jìn)行單取代或多取代。本發(fā)明中的脂肪族分子/基團(tuán)可為單取代或多取代的，并可以是有支鏈的或是無支鏈的、飽和的或是不飽和的。本發(fā)明中的不飽和脂肪族基團(tuán)可包括烷基、代烯烴基和鏈烴分子。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選脂肪族分子包括但不限于甲基、乙基、含乙烯基基團(tuán)(乙烯基)、乙炔基、丙基、n-丙基、異丙基、烯丙基(2-丙烯基)、l-丙炔基、甲基乙烷基、丁基、n-丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基丁烯基、丁烯基(butinyl)、l-甲基丙基、2-甲基丙基、l，l-二甲基戊基、戊基、n-戊基、l，l-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、己基、1-甲基己基、n-庚基、n-辛基、n-壬基和n-癸基。本發(fā)明優(yōu)選的脂肪酸分子取代基是F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02、CF3、羧基、氨基、氰基、氨基甲酰、硝基、苯基、苯甲基、-S02NH2、Q.6烷基和/或d.6烷氧基。術(shù)i吾(CH2)3-6可理解為J旨-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，D-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-;(CHOi^可理解為才旨-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2^I]-CH2-CH2-CH2-CH2;(CH2)4.5可理解為指-CH2-CH2-CH2-CH2|CH2-CH2-CH2-CH2-CH2^。本發(fā)明中的芳基分子可理解為具有至少一個芳香環(huán)的環(huán)體系，并且在任一環(huán)中并沒有雜環(huán)分子。該芳基分子可以是由F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02、CF3、C(0)d-6垸基、含氧基團(tuán)、羧基、氨基、氰基、氨基甲酰、硝基、苯基、苯甲基、-S02NH2、Cl6院基、C3.6環(huán)垸基或d.6烷氧基單取代或多取代的。這些芳基分子的優(yōu)選實(shí)施例包括但不限于苯基、萘基、熒烷噻吩甲基(fluoranthenyl)、銜基(fluorenyl)、萘滿基或茚滿基或吖錠基分子，這些分子可以是單取代或是多取代的。芳雜環(huán)分子可理解為指至少具有一個芳香環(huán)的雜環(huán)體系，該雜環(huán)體系可包含一個或多個選自下列基團(tuán)組的雜環(huán)分子氮、氧和/或硫，并可是未經(jīng)取代的或被F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02、CF3、含氧基團(tuán)、羧基、氨基、氰基、氨基甲酰、硝基、苯基、苯甲基、-S02NH2、d—6烷基或d—6烷氧基單取代或多取代的。這些芳雜環(huán)基的優(yōu)選實(shí)施例可包括但不限于呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡啶、嘧啶、噠嗪、吡嗪、喹啉、異喹啉、二氮雜萘(phthalazine)、苯并-l，2，5-噻重氮、苯并噻唑、B引哚、苯并三唑、苯并二惡茂垸、苯并二惡烷、苯并咪唑(benzimidzole)、咔唑、喹唑啉。術(shù)語"雜環(huán)"是指穩(wěn)定的3-到15個原子的、飽和的、不飽和的和/或芳香族環(huán)基，其包括至少3個碳原子，這三個碳原子可由至少一個雜環(huán)原子取代，該雜環(huán)原子優(yōu)選氮、氧和硫。雜環(huán)基可以是單環(huán)或是多環(huán)體系，包括稠環(huán)體系(fUsedringsystem)。這樣的雜環(huán)可包括但不限于吖庚因類(azepines)、苯并咪唑、苯并噻唑、呋喃、異噻唑、咪唑、吲哚、哌啶、哌嗪、嘌呤、喹啉、噻重氮、四氫呋喃、香豆素、嗎啉、吡咯、吡唑、唑、異唑、三唑、咪唑等。所述雜環(huán)基團(tuán)可以是完全飽和或部分飽和的，或是芳香族基團(tuán)，并且除特別聲明外，可被一個或多個選自下列組的取代基所至少單取代F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02、CF3、C(0)d-6垸基、含氧基團(tuán)、羧基、氨基、氰基、氨基甲酰、硝基、苯基、苯甲基、-S02NH2、d,6垸基、C3.6環(huán)垸基或d.6垸氧基。垸基-環(huán)垸基、垸基-芳基和垸基-芳雜基基團(tuán)可理解為在烷基和/或環(huán)烷基、芳基或芳雜基基團(tuán)上被取代。例如，烷基-芳基取代基可理解為烷基取代、芳基取代或是兩者的取代。優(yōu)選地，這些基團(tuán)可以被F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02、CF3、含氧基團(tuán)、羧基、氨基、氰基、氨基甲酰、硝基、苯基、苯甲基、-S02NH2、d.6垸基或d.6烷氧基單取代或多取代。術(shù)語"鹽"可理解為根據(jù)本發(fā)明的任何形式的活性化合物，其可以是離子形式或是帶電荷的、或是與抗衡離子(陽離子或陰離子)耦合或是在溶液中。由此還可以理解，該活性化合物可與其它分子和離子絡(luò)合，特別是通過離子間相互作用絡(luò)合。術(shù)語"生理可接受鹽"是指若恰當(dāng)?shù)赜糜谥委熖貏e是用于人類和/或哺乳動物的治療時其含量是可生理耐受的(多次試驗(yàn)證明是無毒的-特別是抗衡離子不會引起毒性)的任何鹽。這些生理可接受鹽可以由陽離子或堿構(gòu)成，并且在本發(fā)明的行文中，可以理解為是指根據(jù)本發(fā)明使用的至少一種化合物的鹽，通常是(去質(zhì)子化)酸，作為具有至少一個(優(yōu)選無機(jī)的)陽離子的陰離子，其中該陽離子是可生物耐受的(特別是在人和/或哺乳動物上使用時)。特別優(yōu)選堿金屬和稀土金屬的鹽，也包括NH4，但是特別優(yōu)選一鈉鹽或二鈉鹽、一鉀鹽或二鉀鹽、鎂鹽或鈣鹽。這些生理可接受鹽還可以由陰離子或酸構(gòu)成，并且在本發(fā)明的行文中，可以理解為是指根據(jù)本發(fā)明使用的至少一種化合物的鹽，通常是質(zhì)子化的，例如在氮?dú)庵?，作為具有至少一個陰離子的陽離子，其中該陰離子是生物耐受的(特別是在人和/或哺乳動物上使用時)。這樣可以理解，在本發(fā)明的行文中，生理可接受鹽是指生物可接收酸形成的鹽，也就是說特定活性化合物和無機(jī)或有機(jī)酸的鹽，這些有機(jī)酸或鹽是生物耐受的-特別是在人和/或哺乳動物上使用時。特定酸的生物耐受鹽的示例可以是鹽酸、氫溴酸、硫酸、甲垸磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、蘋果酸、酒石酸、扁桃酸、反丁烯二酸、乳酸或擰檬酸。本發(fā)明的術(shù)語"溶劑化物"可理解為根據(jù)本發(fā)明的任何形式的活性化合物，其中該化合物可通過非共價鍵與另一分子(更可能是極性溶劑)相連，特別是水合物和醇化物，舉例來說，甲醇化物。本發(fā)明的化合物可以是以晶體形式作為游離化合物或是作為溶劑化物，這兩種形式都落入本發(fā)明的保護(hù)范圍。在本領(lǐng)域中，溶劑化方法是眾所周知的。合適的溶劑化物是生理可接受的溶劑化物。在一個特定的實(shí)施例中，該溶劑化物是水合物。通式(I)的化合物或它的鹽或溶劑化物優(yōu)選是生理可接受或完全的純凈的形式。生理可接受形式是指，尤其是指，具有生理可接受級別的純度，并不包括藥物添加劑，如稀釋劑和載體，并且不包括在標(biāo)準(zhǔn)劑量水平被認(rèn)為具有毒性的材料。藥物的純度級優(yōu)選高于50%，更佳地高于70%，最佳地高于90%。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實(shí)施例中，通式(I)的化合物或他的鹽、溶劑化物或藥物前體的純度高于95%。除特別聲明外，本發(fā)明的化合物也包括那些區(qū)別僅在于出現(xiàn)了一個或多個同位素濃縮原子(isotopicallyenrichedatom)的化合物。例如，除了氫原子被気或氚取代，或是碳原子被130或"C-濃縮碳原子或是"N-濃縮氮原子取代外，其他結(jié)構(gòu)跟本發(fā)明相同的化合物也落入本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。術(shù)語"工具藥(pharmacologicaltool)"是指本發(fā)明的化合物的特性，通過該特性這些化合物是西格瑪受體的選擇性配合物，這表明本發(fā)明中的通式(I)的化合物可用作測試其它作為西格瑪配合物(除被取代的放射性配合物外)的化合物的測試型，并可用作與西格瑪受體相關(guān)的生理活動的建模。上述通式(I)的化合物優(yōu)選為其中，Ri表示氫原子；F;CI;Br;I;CF3;OH;SH;NH2;CN;無支鏈或有支鏈的CL6垸基基團(tuán)，該基團(tuán)至少是被單獨(dú)選自下列組的取代基單取代的單取代垸基F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;無支鏈或有支鏈的垸氧基基團(tuán)，該垸氧基基團(tuán)可被單獨(dú)選自下列組的取代基取代F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;飽和或不飽和的至少一個作為環(huán)分子的雜環(huán)原子，該環(huán)分子包含環(huán)烷基基團(tuán)，該環(huán)烷基基團(tuán)至少是被單獨(dú)選自下列組的取代基單取代的單取代環(huán)垸基F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;無支鏈或有支鏈的至少一個作為環(huán)分子的雜環(huán)原子，該環(huán)分子包含烷基-環(huán)烷基基團(tuán)，在該垸基-環(huán)烷基基團(tuán)中，環(huán)烷基基團(tuán)至少是被單獨(dú)選自下列組的取代基單取代的單取代環(huán)垸基F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;芳基基團(tuán)，所述芳基基團(tuán)至少是被單獨(dú)選自下列組的取代基單取代的單取代芳基F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;芳雜環(huán)基團(tuán)，該芳雜環(huán)基團(tuán)至少是被單獨(dú)選自下列組的取代基單取代的單取代芳雜環(huán)基團(tuán)F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;無支鏈或有支鏈的烷基-芳基基團(tuán)，其中該烷基芳基基團(tuán)至少是被單獨(dú)選自下列組的取代基單取代的單取代烷基芳基基團(tuán)F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;無支鏈或有支鏈的烷基-芳雜環(huán)基團(tuán)，其中該垸基-芳雜環(huán)基團(tuán)至少是被單獨(dú)選自下列組的取代基單取代的單取代烷基-芳雜環(huán)基團(tuán)F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;R2表示氫原子；F;Cl;Br;I;CF3;OH;SH;NH2;CN;無支鏈或有支鏈的Cu6垸基基團(tuán)，該烷基基團(tuán)至少是被單獨(dú)選自下列組的取代基單取代的單取代烷基F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;無支鏈或有支鏈的垸氧基基團(tuán)，該垸氧基基團(tuán)可被單獨(dú)選自下列組的取代基單取代F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;飽和或不飽和的至少一個作為環(huán)分子的雜環(huán)原子，該環(huán)分子包含環(huán)烷基基團(tuán)，該環(huán)烷基基團(tuán)至少是被單獨(dú)選自下列組的取代基單取代的單取代環(huán)垸基F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;無支鏈或有支鏈的至少一個作為環(huán)分子的雜環(huán)原子，該環(huán)分子包含烷基-環(huán)烷基基團(tuán)，在該垸基-環(huán)垸基基團(tuán)中，環(huán)烷基基團(tuán)至少是被單獨(dú)選自下列組的取代基單取代的單取代環(huán)烷基F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;芳基基團(tuán)，所述芳基基團(tuán)至少是被單獨(dú)選自下列組的取代基單取代的單取代芳基F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;芳雜環(huán)基團(tuán)，該芳雜環(huán)基團(tuán)至少是被單獨(dú)選自下列組的取代基單取代的單取代芳雜環(huán)基團(tuán)F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;無支鏈或有支鏈的烷基-芳基基團(tuán)，其中該烷基-芳基基團(tuán)至少是被單獨(dú)選自下列組的取代基單取代的單取代垸基-芳基基團(tuán)F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;無支鏈或有支鏈的烷基-芳雜環(huán)基團(tuán)，其中該烷基-芳雜環(huán)基團(tuán)至少是被單獨(dú)選自下列組的取代基單取代的單取代垸基隱芳雜環(huán)基團(tuán)F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;R3表示氫原子；F;Cl;Br;I;CF3;OH;SH;NH2;CN;無支鏈或有支鏈的Cl6院基，該烷基至少是被單獨(dú)選自下列組的取代基單取代的單取代烷基F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;無支鏈或有支鏈的垸氧基基團(tuán)，該垸氧基基團(tuán)可被單獨(dú)選自下列組的取代基取代F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;飽和或不飽和的至少一個作為環(huán)分子的雜環(huán)原子，該環(huán)分子包含環(huán)烷基基團(tuán)，該環(huán)垸基基團(tuán)至少是被單獨(dú)選自下列組的取代基單取代的單取代環(huán)垸基F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CFs;無支鏈或有支鏈的至少一個作為環(huán)分子的雜環(huán)原子，該環(huán)分子包含垸基-環(huán)烷基基團(tuán)，在該烷基-環(huán)垸基基團(tuán)中，環(huán)烷基基團(tuán)至少是被單獨(dú)選自下列組的取代基單取代的單取代環(huán)烷基F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;芳基基團(tuán)，所述芳基基團(tuán)至少是被單獨(dú)選自下列組的取代基單取代的單取代芳基F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;芳雜環(huán)基團(tuán)，該芳雜環(huán)基團(tuán)至少是被單獨(dú)選自下列組的取代基單取代的單取代芳雜環(huán)基團(tuán)F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或C&;無支鏈或有支鏈的垸基-芳基基團(tuán)，其中該烷基-芳基基團(tuán)至少是被單獨(dú)選自下列組的取代基單取代的單取代垸基-芳基基團(tuán)F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;無支鏈或有支鏈的垸基-芳雜環(huán)基團(tuán)，其中該垸基-芳雜環(huán)基團(tuán)至少是被單獨(dú)選自下列組的取代基單取代的單取代烷基-芳雜環(huán)基團(tuán)F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;無支鏈或有支鏈的烷基-垸氧基基團(tuán)，其中該垸基-垸氧基基團(tuán)至少是被單獨(dú)選自下列組的取代基單取代的單取代烷基—烷氧基基團(tuán)F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;R"表示氫原子；RS和RS相同或不同，表示氫原子；被單獨(dú)選自下列組的取代基取代的無支鏈或有支鏈的CL6垸基基團(tuán)F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;無支鏈或有支鏈的垸氧基基團(tuán)，該垸氧基基團(tuán)被單獨(dú)選自下列組的取代基取代F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;飽和或不飽和的至少一個作為環(huán)分子的雜環(huán)原子，該環(huán)分子包含環(huán)烷基基團(tuán)，該環(huán)烷基基團(tuán)至少是被單獨(dú)選自下列組的取代基單取代的單取代環(huán)垸基F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;無支鏈或有支鏈的至少一個作為環(huán)分子的雜環(huán)原子，該環(huán)分子包含烷基-環(huán)烷基基團(tuán)，在該烷基-環(huán)烷基基團(tuán)中，環(huán)烷基基團(tuán)至少是被單獨(dú)選自下列組的取代基單取代的單取代環(huán)烷基F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;芳基基團(tuán)，所述芳基基團(tuán)至少是被單獨(dú)選自下列組的取代基單取代的單取代芳基F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;芳雜環(huán)基團(tuán)，該芳雜環(huán)基團(tuán)至少是被單獨(dú)選自下列組的取代基單取代的單取代芳雜環(huán)基團(tuán)F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;無支鏈或有支鏈的烷基-芳基基團(tuán)，其中該垸基-芳基基團(tuán)至少是被單獨(dú)選自下列組的取代基單取代的單取代烷基-芳基基團(tuán)F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;無支鏈或有支鏈的烷基-芳雜環(huán)基團(tuán)，其中該烷基-芳雜環(huán)基團(tuán)至少是被單獨(dú)選自下列組的取代基單取代的單取代烷基-芳雜環(huán)基團(tuán)F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;或與橋連氮原子一起形成至少單取代的芳雜環(huán)基團(tuán)，所述芳雜環(huán)基團(tuán)可與至少單取代的單環(huán)或多環(huán)體系縮合。本發(fā)明的又一可選實(shí)施例涉及上述通式(I)的化合物，其中m選自0或l。本發(fā)明的又一可選實(shí)施例涉及上述通式(I)的化合物，其中n選自0或l。本發(fā)明的又一可選實(shí)施例涉及上述通式(I)的化合物，其中p選自0、1、2、3、4、5或6，優(yōu)選l或2。本發(fā)明的一個優(yōu)選實(shí)施例涉及上述通式(I)的化合物，其中W表示氫原子；F;Cl;Br;I;CF3;OH;SH;NH2;被單獨(dú)選自下列組的取代基至少單取代的有支鏈或無支鏈的d-6垸基基團(tuán)F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;被單獨(dú)選自下列組的取代基至少單取代的有支鏈或無支鏈的烷基-芳基基團(tuán)F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3，該烷基-芳基基團(tuán)選自苯甲基或苯乙基；被單獨(dú)選自下列組的取代基至少單取代的有支鏈或無支鏈的垸基-芳雜環(huán)基基團(tuán)F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;R2表示氫原子；F;Cl;Br;I;CF3;OH;SH;NH2;被單獨(dú)選自下列組的取代基至少單取代的有支鏈或無支鏈的CL6垸基基團(tuán)F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;被單獨(dú)選自下列組的取代基至少單取代的有支鏈或無支鏈的垸基-芳基基團(tuán)F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3，該烷基-芳基基團(tuán)選自苯甲基或苯乙基；被單獨(dú)選自下列組的取代基至少單取代的有支鏈或無支鏈的烷基-芳雜環(huán)基基團(tuán)F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;113表示至少單取代的甲基乙基、丙基、n-丙基、異丙基、叔丁基、n-丁基、異丁基、環(huán)己基、苯基、苯甲基、苯乙基或萘基基團(tuán)，這些基團(tuán)至少被單獨(dú)選自下列組的取代基單取代F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;W表示氫原子；RS和Re相同或不同，表示甲基或乙基基團(tuán)；或與橋連氮原子一起形成哌啶、嗎啉、吡咯烷、或哌嗪基團(tuán)，這些基團(tuán)可被單獨(dú)選自下列組的取代基至少單取代F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;X表示CO-基團(tuán)；Y表示氮原子、硫原子、SO基團(tuán)、S02基團(tuán)；m選自0或1;n選自0或1;p選自2、3、4;采用立體異構(gòu)體的一種形式，優(yōu)選對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體；可以是外消旋物或以至少兩種立體異構(gòu)體以任何比例的混合物，優(yōu)選對映異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體，或?qū)?yīng)的鹽、或其溶劑化物；在一個實(shí)施例中，適用下列規(guī)則如果Y是S,p是3，且115和116與橋接氮原子一起形成哌嗪，該哌嗪不能被雜環(huán)基團(tuán)取代。在另一個實(shí)施例中，適用下列規(guī)則如果RS是甲基，^不能是雜環(huán)基團(tuán)。在一個實(shí)施例中，適用下列規(guī)則如果W是未取代的或是被取代的苯基，W不能是未取代的或被取代的苯基基團(tuán)。在另一個實(shí)施例中，適用下列規(guī)則如果Y是S，p是3，且115和116與橋接氮原子一起形成哌嗪，該哌嗪不能被雜環(huán)基團(tuán)取代；如果RS是甲基，112不能是雜環(huán)基團(tuán)；如果RS是未取代的或被取代的苯基，f不能是未取代的或被取代的苯基。根據(jù)本發(fā)明的化合物的一個優(yōu)選實(shí)施例是通式(I)的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>其中R'表示氫原子；F;CI;Br;I;CF3;OH;SH;NH2;被單獨(dú)選自下列組的取代基至少單取代的有支鏈或無支鏈的CL6垸基基團(tuán)F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S。2或CF3;R2表示氫原子；F;Cl;Br;I;CF3;OH;SH;NH2;被單獨(dú)選自下列組的取代基至少單取代的有支鏈或無支鏈的CL6烷基基團(tuán)F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;R3表示至少單取代的甲基、乙基、丙基、n-丙基、異丙基、叔丁基、n-丁基、異丁基、環(huán)己基、苯基、苯甲基、苯乙基或萘基基團(tuán)，這些基團(tuán)至少可被單獨(dú)選自下列組的取代基單取代F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;R"表示氫原子；R5和W相同或不同，表示氫原子；被單獨(dú)選自下列組的取代基取代的有支鏈或無支鏈的CL6垸基基團(tuán)F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;飽和或不飽和的至少一個作為環(huán)分子的雜環(huán)原子，該環(huán)分子包含環(huán)烷基基團(tuán)，該環(huán)垸基基團(tuán)至少是被單獨(dú)選自下列組的取代基單取代的單取代環(huán)烷基F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;被單獨(dú)選自下列組的取代基至少單取代的有支鏈或無支鏈的垸基-芳基基團(tuán)F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3，或與橋連氮原子一起形成至少單取代的雜環(huán)基團(tuán)，該雜環(huán)基團(tuán)可與至少單取代單環(huán)體系或多環(huán)體系縮合；X表示C:O-基團(tuán)；Y表示氮原子、硫原子、S02基團(tuán)；m選自0或1;n選自0或1;p選自1、2、3、4;采用立體異構(gòu)體的一種形式，優(yōu)選對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體；可以是外消旋物或以至少兩種立體異構(gòu)體以任何比例的混合物，優(yōu)選對映異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體，或?qū)?yīng)的鹽、或其溶劑化物。另一優(yōu)選實(shí)施例中，根據(jù)本發(fā)明的化合物是通式(I)的化合物，R3其中W表示H、F、CI、Br、I、OH、CF3、甲基或乙基；R2表示H、F、CI、Br、I、OH、CF3、甲基或乙基；W表示至少單取代的叔丁基、未經(jīng)取代的、單取代的或雙取代的環(huán)己基、未經(jīng)取代的、單取代的或雙取代的苯基、或未經(jīng)取代的、單取代的或雙取代的萘基基團(tuán)，這些基團(tuán)可被單獨(dú)選自下列組的取代基取代F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S。2或CF3;R4表示H;RS和W相同或不同，表示氫原子；被單獨(dú)選自下列組的取代基取代的有支鏈或無支鏈的Cw垸基基團(tuán)F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;被單獨(dú)選自下列組的取代基至少單取代的飽和環(huán)垸基基團(tuán)F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;被單獨(dú)選自下列組的取代基至少單取代的有支鏈或無支鏈的烷基-芳基基團(tuán)F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;或與橋連氮原子一起形成至少單取代的雜環(huán)基團(tuán)，該雜環(huán)基團(tuán)可與至少單取代單環(huán)體系或多環(huán)體系縮合；X表示CK)-基團(tuán)；Y表示氮原子、硫原子、S02基團(tuán)；m選自0或1;n選自0或1;p選自1、2、3、4;可以是立體異構(gòu)體的一種形式，優(yōu)選對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體；可以是外消旋物或以至少兩種立體異構(gòu)體以任何比例的混合物，優(yōu)選對映異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體，或?qū)?yīng)的鹽、或其溶劑化物。根據(jù)本發(fā)明的通式(I)的化合物的另一優(yōu)選實(shí)施例，W表示H、F、CI、Br、I、OH、CF3、甲基或乙基；R2表示H、F、CI、Br、I、OH、CF3、甲基或乙基；RS表示至少單取代的叔丁基、未經(jīng)取代的、單取代的或雙取代的環(huán)己基、未經(jīng)取代的、單取代的或雙取代的苯基、或未經(jīng)取代的、單取代的或雙取代的萘基基團(tuán)，這些基團(tuán)可被單獨(dú)選自下列組的取代基取代F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S。2或CF3;R4表示H;RS和W相同或不同，表示氫原子；被單獨(dú)選自下列組的取代基取代的有支鏈或無支鏈的C,V烷基基團(tuán)F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;被單獨(dú)選自下列組的取代基至少單取代的飽和環(huán)烷基基團(tuán)F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;被單獨(dú)選自下列組的取代基至少單取代的有支鏈或無支鏈的垸基-芳基基團(tuán)F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;或與橋連氮原子一起形成至少單取代的哌啶、嗎啉、吡咯烷、氮雜環(huán)庚烷或哌嗪基團(tuán)，這些基團(tuán)可被單獨(dú)選自下列組的取代基至少單取代鹵素、NH2、SH、OH、S02、至少單取代的C,-6-垸基、至少單取代的0-Cl6-焼基、至少單取代的C(0)-Cl6-院基、至少單取代的Q-6-環(huán)烷基；優(yōu)選具有單獨(dú)選自下組的取代基甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、C(0)-CH3、F、Cl、Br、I、NH2、其中:SH、OH、S02、CF3、環(huán)己基；更優(yōu)選具有單獨(dú)選自下組的取代基C(0)-CH3、甲基、或環(huán)己基；X表示CO-基團(tuán)；Y表示氮原子、硫原子、S02基團(tuán)；m選自0或1;n選自0或1;p選自1、2、3、4;可以是立體異構(gòu)體的一種形式，優(yōu)選對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體；可以是外消旋物或以至少兩種立體異構(gòu)體以任何比例的混合物，優(yōu)選對映異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體，或?qū)?yīng)的鹽、或其溶劑化物。根據(jù)本發(fā)明的通式(I)的化合物的另一優(yōu)選實(shí)施例，其中R'表示H、F、CI、Br、I、OH、CF3、甲基或乙基；R2表示H、F、CI、Br、I、OH、CF3、甲基或乙基；RS表示至少單取代的叔丁基、未經(jīng)取代的、單取代的或雙取代的環(huán)己基、未經(jīng)取代的、單取代的或雙取代的苯基、或未經(jīng)取代的、單取代的或雙取代的萘基基團(tuán)，這些基團(tuán)可被單獨(dú)選自下列組的取代基取代F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;R4表示H;RS和W相同或不同，表示氫原子；被單獨(dú)選自下列組的取代基取代的有支鏈或無支鏈的Cw垸基基團(tuán)F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3被單獨(dú)選自下列組的取代基至少單取代的飽和環(huán)烷基基團(tuán)F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;被單獨(dú)選自下列組的取代基至少單取代的有支鏈或無支鏈的垸基-芳基基團(tuán)F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;或與橋連氮原子一起形成至少單取代的雜環(huán)基團(tuán)，該雜環(huán)基團(tuán)可與至少單取代單環(huán)體系或多環(huán)體系縮合；X表示C二O-基團(tuán)；Y表示氮原子；m是1;n選自0或1;p選自1、2、3、4;可以是立體異構(gòu)體的一種形式，優(yōu)選對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體；可以是外消旋物或以至少兩種立體異構(gòu)體以任何比例的混合物，優(yōu)選對映異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體，或?qū)?yīng)的鹽、或其溶劑化物。根據(jù)本發(fā)明的通式(I)的化合物的另一非常優(yōu)選的實(shí)施例，其中R/表示H、F、CI、Br、I、OH、CF3、甲基或乙基；R2表示H、F、CI、Br、I、OH、CF3、甲基或乙基；Rs表示至少單取代的叔丁基、未經(jīng)取代的、單取代的或雙取代的環(huán)己基、未經(jīng)取代的、單取代的或雙取代的苯基、或未經(jīng)取代的、單取代的或雙取代的萘基基團(tuán)，這些基團(tuán)可被單獨(dú)選自下列組的取代基取代F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;R4表示H;RS和RS相同或不同，表示氫原子；被單獨(dú)選自下列組的取代基取代的有支鏈或無支鏈的cl6垸基基團(tuán)F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;被單獨(dú)選自下列組的取代基至少單取代的飽和環(huán)垸基基團(tuán)F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;被單獨(dú)選自下列組的取代基至少單取代的有支鏈或無支鏈的烷基-芳基基團(tuán)F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;或與橋連氮原子一起形成至少單取代的哌啶、嗎啉、吡咯烷、氮雜環(huán)庚垸或哌嗪基團(tuán)，這些基團(tuán)可被單獨(dú)選自下列組的取代基至少單取代鹵素、NH2、SH、OH、S02、至少單取代的Cl6-院基、至少單取代的0-Cb6-垸基、至少單取代的C(0)-d-6-烷基、至少單取代的Q-6-環(huán)烷基；優(yōu)選具有單獨(dú)選自下組的取代基甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、C(0)-CH3、F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02、CF3、環(huán)己基；更優(yōu)選具有單獨(dú)選自下組的取代基C(0)-CH3、甲基、或環(huán)己基；X表示CO-基團(tuán)；Y表示氮原子；m是1;n選自0或1;p選自1、2、3、4;可以是立體異構(gòu)體的一種形式，優(yōu)選對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體；可以是外消旋物或以至少兩種立體異構(gòu)體以任何比例的混合物，優(yōu)選對映異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體，或?qū)?yīng)的鹽、或其溶劑化物。在根據(jù)本發(fā)明的通式(I)的化合物的非常優(yōu)選的實(shí)施例中，W表示叔丁基；未經(jīng)取代的環(huán)己基；單取代或雙取代的苯基，具有單獨(dú)選自下列組的取代基F、Cl、Br、I、OH;或未經(jīng)取代的萘基。一個非常優(yōu)選的實(shí)施例中，根據(jù)本發(fā)明的化合物是通式(I)的化合物，其中R1表示H;W表示H或甲基；113表示未經(jīng)取代的環(huán)己基；單取代或雙取代的苯基，具有單獨(dú)選自下列組的取代基F、Cl、Bf、I、OH;或未經(jīng)取代的萘基；RS和RS相同或不同，表示H、甲基、乙基、環(huán)己基或苯基；或與橋連氮原子一起形成哌啶、嗎啉、吡咯烷、氮雜環(huán)庚烷或哌嗪基團(tuán)，這些基團(tuán)可被單獨(dú)選自下列組的取代基至少單取代甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、C(0)-CH3、F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02、CF3、環(huán)己基；更優(yōu)選具有單獨(dú)選自下列組的取代基C(0)-CH3、甲基、或環(huán)己基。上述通式(I)的化合物中，最優(yōu)選的化合物選自下列組N-(l-(3，4-二氯芬)-lH-吡唑-3-基)-2-(二乙氨基)乙酰胺；l-(3，4-二氯芬)-N-(2-(二乙氨基)乙基)-lH-吡唑-3-胺；N-(l-(3，4-二氯芬)-lH-吡唑-3-基)-2-嗎啉乙酰胺；1-(3，4-二氯芬)-^[-(2-乙基嗎啉基)-1H-吡唑-3-胺；N-(l-(3,4-二氯芬)-lH-吡唑-3-基)-2-(哌啶-l-基)乙酰胺；l-(3，4-二氯芬)-N-(2-(哌啶-l-基)乙基)-lH-吡唑-3-胺；N-(l-(3-氯代苯基)-lH-吡唑-3-基)-2-嗎啉乙酰胺；l-(3-氯代苯基)-N-(2-乙基嗎啉基)-lH-吡唑-3-胺；N-(l-(3，4-二氯基-苯基)-lH-吡唑-3-基)-2-(2,6-二甲基嗎啉)乙酰胺；1-(3,l二氯基-苯基)-N-(2-(2,6-二甲基嗎啉)乙基)-lH-吡唑-3-胺；2-(環(huán)己基(甲基)氨基)-N-(l-(3，4-二氯芬)-lH-吡唑-3-基)乙酰胺；N-(2-(環(huán)己基(甲基)氨基)-乙基)-l-(3，4-二氯芬)-lH-吡唑-3-胺；2-(4-環(huán)己基哌嗪-l-基)-N-(l-(3,4-二氯芬)-lH-吡唑-3-基)乙酰胺；N一(2-(4-環(huán)己基哌嗪小基)乙基)小(3，4-二氯芬)-lH-吡唑-3-胺；N-(l-(3,4-二氯芬)-lH-吡唑-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-l-基)乙酰胺；l-(3，4-二氯芬)-N-(2-(4-甲基哌嗪-l-基)乙基)-lH-吡唑-3-胺；N-(l-(3,4-二氯基-苯基)-5-甲基-lH-吡唑-3-基)-2-(二乙基氨基)乙酰胺；Nl-(l-(3,4-二氯芬)-5-甲基-lH-吡唑-3-基)-N2，N2-二乙基乙垸-l,2-二胺；N-(l-(3,4-二氯基-苯基)-5-甲基-lH-吡唑-3-基)-2-(吡咯烷-l-基)乙酰胺；l-(3,4-二氯芬)-5-甲基-N-(2-卩比咯垸-l-基)乙基-lH-吡唑-3-胺；N-(l-(3,4-二氯芬)-5-甲基-lH-吡唑-3-基)-2-(吡咯烷-l-基)乙酰胺；l-(3，4-二氯芬)-5-甲基-N-(2-(吡咯烷-l-基)乙基)-lH-吡唑-3-胺；N-(l-(3,4-二氯芬)-5-甲基-lH-吡唑-3-基)-2-嗎啉乙酰胺；1-(3，4-二氯芬)-5-甲基-N-(2-嗎啉乙基)-lH-吡唑-3-胺；N-(l-(3，4-二氯芬)-5-甲基-lH-吡唑-3-基)-2-(2，6-二甲基嗎啉)乙酰胺；l-(3,4-二氯芬)-N-(2-(2,6-二甲基嗎啉)乙基)-5-甲基-lH-吡唑-3-胺；1-(4-(2-(1-(3,4-二氯芬)-5-甲基-lH-吡唑-3-基氨基)乙基)哌嗪-l-基)乙酮;2-(氮雜卓(azepan)-l-基)-N-(l-(3,4-二氯芬)-lH-吡唑-3-基)-乙酰胺；N-(2-(氮雜卓-l-基)乙基)-l-(3，4-二氯芬)-lH-吡唑-3-胺；2-(苯甲基(甲基)氨基)-N-(l-(3,4-二氯芬)-1H-吡唑-3-基)-乙酰胺；N-(l-(3,4-二氯基-苯基)-lH-吡唑-3-基)-4-(二乙基氨基)丁酰胺；Nl-(l-(3，4-二氯基-苯基)-lH-吡唑-3-基)-N4,N4-二乙基丁垸-二胺；Nl-(l誦(3，4-二氯基-苯基)-lH國吡唑-3-基)-4-(吡咯烷-l國基)丁酰胺；l-(3,4-二氯芬)-N-(4-(吡咯垸-l-基)-丁基)-lH-吡唑-3-胺；N-(l-(3,4-二氯基-苯基)-lH-吡唑-3-基)-4-(吡咯烷-l-基)丁酰胺；l-(3,4-二氯芬)-N-(4-(哌啶-l-基)丁基)-lH-吡唑-3-胺；N-(l-(3,4-二氯芬)-lH-吡唑-3-基)-4-嗎啉丁酰胺；l-(3，4-二氯芬)-N-(4-嗎啉丁基)-lH-吡唑-3-胺；N-(l-a4-二氯基-苯基)-lH-吡唑-3-基)-4-(2，6-二甲基嗎啉)丁酰胺；1-(3，4-二氯基-苯基)-N-(4-(2,6-二甲基嗎啉)丁基)-1H-吡唑-3-胺；l-(4-(4-l-(3,4-二氯芬)-lH-吡唑-3-基氨基)丁基)哌嗪-l-基)乙酮；N-(l-(2，4-二氯基-苯基)-lH-吡唑-3-基)-2-(二乙基氨基)乙酰胺；N-(l-(2,4-二氯基-苯基)-5-甲基-lH-吡唑-3-基)-2-(二乙基氨基)乙酰胺；Nl-(l-(2,4-二氯芬)-1H-吡唑-3-基)-N2，N2-二乙基-乙烷-l，2-二胺；Nl-(l-(2,4-二氯芬)-5-甲基-lH-吡唑-3-基)-N2，N2-二乙基乙烷-l，2-二胺;N-(l-(2，4-二氯基-苯基)-lH-吡唑-3-基)-2-(吡咯烷-l-基)乙酰胺；N-(l-(2,4-二氯基-苯基)-5-甲基-lH-吡唑-3-基)-2-(吡咯垸-l-基)乙酰胺；l-(2,4-二氯基-苯基)-N-(2-(吡咯烷-l-基)乙基)-lH-吡唑-3-胺；1-(2,4-二氯基-苯基)-5-甲基-N-(2-(吡咯垸-1-基)乙基)-1H-吡唑-3-胺；N-(l-(2，4-二氯基-苯基)-lH-吡唑-3-基)-2-(哌啶-l-基)乙酰胺；N-(l-(2，4-二氯基-苯基)-5-甲基-lH-吡唑-3-基)-2-(哌啶-l-基)乙酰胺；1-(2，4-二氯芬)-N-(2-(哌啶-l-基)乙基)-lH-吡唑-3-胺；l-(2,4-二氯基-苯基)-5-甲基-N-(2-(哌啶-l-基)乙基)-lH-吡唑-3-胺；^(1-(2,4-二氯基-苯基)-lH-吡唑-3-基)-2-嗎啉-乙酰胺；^(1-(2，4-二氯基-苯基)-5-甲基-111-吡唑-3-基)-2-嗎啉乙酰胺；l-(2,4-二氯基-苯基)-N-(2-嗎啉乙基)-lH-吡唑-3-胺；l-(2，4-二氯基-苯基)-5-甲基-N-(2-嗎啉乙基)-lH-吡唑-3-胺；N-(l-(2,4-二氯基-苯基)-5-甲基-lH-吡唑-3-基)-2-(2,6-二甲基嗎啉)乙酰胺;l-(2，4-二氯基-苯基)-N-(2-(2,6-二甲基嗎啉)乙基)-5-甲基-lH-吡唑-3-胺；N-(l-(2，4-二氯基-苯基)-lH-吡唑-3-基)-2-(2，6-二甲基嗎啉)乙酰胺；l-(2，4-二氯基-苯基)-N-(2-(2,6-二甲基嗎啉)乙基)—1H-吡唑-3-胺；1-(4-(2-(1-(2，4-二氯芬)-1H-吡唑-3-基氨基)乙基)哌嗪-l-基)乙酮；1-(4-(2-(l-(2,4-二氯芬)-5-甲基-lH-吡唑-3-基氨基)乙基)哌嗪-l-基)乙酮；2-嗎啉-N—G-(萘基-2-基)-lH-吡唑-3-基)乙酰胺；N-(2-嗎啉乙基-1-(萘基-2-基)-1H-吡唑-3-胺；N-(5-甲基小(萘基-2-基)-lH-吡唑-3-基)-2-嗎啉乙酰胺；5-甲基-N-(2-嗎啉乙基)-l-(萘基-2-基)-lH-吡唑-3-胺；4-(2-l-(3，4-二氯芬)-5-甲基-lH-吡唑-3-硫基)乙基)嗎啉；1-(3,4-二氯芬)-5-甲基-3-(2-(吡咯烷-l-基)乙基-硫基)-lH-吡唑；2-(l-(3,4-二氯芬)-5-甲基-lH-吡唑-3-硫基)-N,N-二乙基乙胺；1-(2小(3，4-二氯基-苯基)-5-甲基-lH-吡唑-3-硫基)乙基)哌啶；2-(l-(3,4-二氯基-苯基)-5-甲基-lH-吡唑-3-磺?；?-N,N-二乙基乙胺；N-(l-環(huán)己基-lH-吡唑-3-基)-2-(二乙氨基)乙酰胺；Nl-(l-環(huán)己基-lH-吡唑-3-基)-N2，N2-二乙基乙烷-l，2-二胺；N-(l-環(huán)己基-5-甲基-lH-吡唑-3-基)-2-(二乙氨基)乙酰胺；N-(l-環(huán)己基-lH-吡唑-3-基)-2-(吡咯烷-l-基)乙酰胺；N-(l-環(huán)己基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺；1-環(huán)己基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吡唑-3-胺；1-環(huán)己基-5-甲基-N-(2-(吡咯垸-l-基)乙基)-lH-吡唑-3-胺；Nl-(l-環(huán)己基-5-甲基-lH-吡唑-3-基)-N2，N2-二乙基乙烷-l,2-二胺；N-(1-環(huán)己基-1H-吡唑-3-基)-2-(吡咯垸-1-基)乙酰胺；2-(4-乙?；哙?l-基)-N-(l-環(huán)己基-lH-吡唑-3-基)乙酰胺；1-(4-(2-(l-環(huán)己基-lH-吡唑-3-氨基)乙基)哌嗪-l-基)乙酮；2-(4-乙?；哙?l-基)-N-(l-環(huán)己基-5-甲基-lH-吡唑-3-基)乙酰胺；l-(4-(2-(l-環(huán)己基-5-甲基-lH-吡唑-3-氨基)乙基)哌嗪-l-基)乙酮；N-(1-環(huán)己基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(吡咯垸-1-基)乙酰胺；1-環(huán)己基-1^(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-lH-吡唑-3-胺；l-環(huán)己基-5-甲基-N-(2-(吡咯烷-l-基)乙基)-lH-吡唑-3-胺；N-(l-環(huán)己基-lH-吡唑-3-基)-2-嗎啉乙酰胺；l-環(huán)己基-N-(2-嗎啉乙基)-lH-吡唑-3-胺；N-(l-環(huán)己基-lH-吡唑-3-基)-2-(2，6-二甲基嗎啉)乙酰胺；l-環(huán)己基-N-(2-(2，6-二甲基嗎啉)乙基)-lH-吡唑-3-胺；N-(l-環(huán)己基-5-甲基-lH-吡唑-3-基)-2-嗎啉乙酰胺；l-環(huán)己基-5-甲基-N-(2-嗎啉乙基)-lH-吡唑-3-胺；N-(l-環(huán)己基-5-甲基-lH-吡唑-3-基)-2-(2,6-二甲基嗎啉)乙酰胺；1-環(huán)自己基-N-(2-(2，6-二甲基嗎啉)乙基)-5-甲基-lH-吡唑-3-胺；或若合適的話，可以是立體異構(gòu)體的一種形式，優(yōu)選對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體；可以是外消旋物或以至少兩種立體異構(gòu)體以任何比例的混合物，優(yōu)選對映異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體，還可以是它們的自由基或任何可接受的鹽的形式，特別是草酸鹽或草酸氫鹽或其溶劑化物。本發(fā)明的另一方面涉及上述通式(I)的化合物的制備方法?？刹捎门c己公開的制備過程(如Pharmaco,1986，p.417或BioorganicMedChem，2002,p.817)來制備上述通式(I)的化合物。例如，可這樣來制備，首先使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何適合的氧化劑來氧化通式(III)的化合物，獲得通式(IV)的I通式(III)中，R1、112和113如通式(I)中所定義；,一N、>~-r(箭V)通式(IV)中，R1、R2和R3如通式(I)中所定義。接著上述氧化步驟之后，將獲得的通式(IV)的化合物與通式(V)的化合物反應(yīng)，(V)通式(V)中，R5、R6和p如通式(I)中所定義。通式(IV)的化合物與通式(V)的化合物的反應(yīng)優(yōu)選在60到12(TC的溫度下在疏質(zhì)子溶劑中進(jìn)行，但并不限于此，如含無機(jī)堿(如K2C03)的二甲基甲酰胺(DMF)?？蛇x地，可這樣來制備上述通式(I)的化合物將通式(IV)的化合物與通式(Va)的化合物反應(yīng)以獲得通式(VI)的化合物，其中，在通式(IV)中，R1、112和113如通式(I)中所定義，(Va)在通式(Va)中，p如通式(I)中所定義，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>《vi)在通式(VI)中，R1、R2、R3和p如通式(I)中所定義；接著將上述通式(VI)的化合物與通式(X)的化合物反應(yīng)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>(X)在通式(X)中，115和116如通式(I)中所定義。通式(IV)的化合物與通式(Va)的化合物的反應(yīng)，以及通式(VI)的化合物與通式(X)的化合物的反應(yīng)，均可采用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的本發(fā)明申請中的合成實(shí)施例來實(shí)現(xiàn)?？蛇x地，可采用與專利US4337263或FR2472564中類似的制備過程來制備上述通式(I)的化合物。例如，可通過將通式(VII)的化合物與合適的反應(yīng)劑例如P2S5或拉韋松試劑(LawessonReagent)反應(yīng)，來生成通式(VIII)的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>(VII)在通式(VII)中，R1、112和113如上述通式(I)中所定義，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>在通式(VIII)中，R1、112和113如上述通式(I)中所定義。本領(lǐng)域技術(shù)人員知悉通式(VII)和(VIII)的化合物的反應(yīng)，并可采用傳統(tǒng)方法來實(shí)現(xiàn)該反應(yīng)。優(yōu)選地，可在極性/非極性溶劑例如甲苯、EtOH、吡啶及類似物的回流溫度下獲得通式(vin)的化合物。可選地，該反應(yīng)在沒有溶劑的情況下在熔點(diǎn)溫度進(jìn)行。接著，將上述通式(VIII)的化合物與通式(V)的化合物反應(yīng)，(V)通式(V)中，R5、W和p如上述通式(I)中所定義。與前述的反應(yīng)相同，通式(VIII)的化合物與通式(V)的化合物的反應(yīng)優(yōu)選在范圍為60至ljl2(TC的溫度下在疏質(zhì)子溶劑中進(jìn)行，但并不限于此，例如含無機(jī)堿(如K2C03)的二甲基甲酰胺(DMF)?？蛇x地，可這樣來制備上述通式(I)的化合物將上述通式(VIII)的化合物與通式(Va)的化合物反應(yīng)以獲得通式(IX)的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>在通式(Va)中，p如通式(I)中所定義，。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>在通式(IX)中，R1、R2、RS和p如上述通式(I)中所定義;接著，將上述通式(IX)的化合物與通式(X)的氨基反應(yīng)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>在通式(X)中，115和116如上述通式(I)中所定義。可選地，根據(jù)前述通式(I)的含硫化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>其中，R1、R2、R3、R5、W和p如上述通式(I)中所定義，被氧化可獲得如上所述的通式(I)的化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>本領(lǐng)域技術(shù)人員知悉通式(VIII)、(IX)和(X)的化合物的反應(yīng)，并可采用傳統(tǒng)方法來完成，并且本發(fā)明的實(shí)驗(yàn)部分也對此進(jìn)行了介紹。該氧化步驟可采用任何合適的氧化劑來完成，例如，金屬-氯代過氧苯甲酸(meta-chloroperbenzoicacid)及類似物。m為1且n為0時的通式(I)的化合物可采用方案1或2制備；Y為S、SO或S02時通式(I)的化合物可采用方案3制備。R2是氫原子時通式(IV)的化合物也可由根據(jù)方案1A獲得的肼直接制備。方案IA曰ONa/EtOHHaN^^^_EtOCH《R("CN、zRg&(IV)下面給出了通式(I)的化合物的制備方法的全部步驟吼，，HC1(1，)方案I:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>在上述的步驟中，對敏感基團(tuán)或?qū)Ψ磻?yīng)物的保護(hù)是必要的和/或期望的。對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，保護(hù)基團(tuán)的引入和移除方法是眾所周知的。如果通式(I)的化合物自身是以立體異構(gòu)體混合物形式獲得的，特別是對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體，該混合物可采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)方法分離，舉例來說，色譜分析法或采用手性試劑分部結(jié)晶法。如果存在手性中心，可以外消旋形式制得該化合物，或采用對應(yīng)精確合成或分離的方法來制備各個對映異構(gòu)體。對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，可采用標(biāo)準(zhǔn)方法獲得通式(I)的化合物、對應(yīng)立體異構(gòu)體的化合物、或?qū)?yīng)鹽的化合物的溶劑化物，優(yōu)選水合物。如果需要的話，對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，可采用常規(guī)方法來完成通式(I)的化合物、對應(yīng)立體異構(gòu)體的化合物、或鹽、或溶劑化物或其任何中間體的純化和離析，舉例來說，色譜分析法或重結(jié)晶法?？梢园l(fā)現(xiàn)，通式(I)的化合物以及下列出的其立體異構(gòu)體、對應(yīng)的鹽和對應(yīng)的溶劑化物，對西格瑪受體具有很高的親和性，也就是，它們是西格瑪受體的選擇性配合物，并用作這些受體上的調(diào)節(jié)劑，舉例來說，拮抗劑、反拮抗劑或興奮劑。下列的通式(I)的化合物、其立體異構(gòu)體、其對應(yīng)的鹽和對應(yīng)的溶劑化物是毒物學(xué)可接受的，并且因此是適合作為藥物制備的藥物活性物質(zhì)的。配藥學(xué)優(yōu)選可接受的形式是結(jié)晶形式，包括藥物學(xué)組分中的這種形式。在鹽和溶劑化物的例子中，附加離子和溶劑基團(tuán)必須是無毒性的。本發(fā)明的化合物可表現(xiàn)為不同的多態(tài)性，本發(fā)明意欲包括所有的形式。本發(fā)明的另一方面涉及包括至少一種上述通式(I)的化合物的藥物，所述化合物可以是以立體異構(gòu)體的形式，優(yōu)選對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體，可以是外消旋物或以至少兩種立體異構(gòu)體以任何比例的混合物，優(yōu)選對映異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體，或?qū)?yīng)的鹽，或?qū)?yīng)的溶劑化物，或其藥物前體。在本發(fā)明的又一實(shí)施例中，該藥物包括至少一種通式(I)的化合物，所述化合物可以是一種立體異構(gòu)體的形式，優(yōu)選對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體，可以是外消旋物或以至少兩種立體異構(gòu)體以任何比例的混合物，優(yōu)選對映異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體，或?qū)?yīng)的鹽，或?qū)?yīng)的溶劑化物。本發(fā)明的又一方面涉及包括根據(jù)本發(fā)明的化合物和一種或多種制藥學(xué)可接受的賦形劑的至少一種組合的藥物。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，該藥物是用于預(yù)防和/或治療一種或多種機(jī)能失調(diào)，包括腹瀉、脂蛋白失調(diào)、偏頭痛、肥胖、關(guān)節(jié)炎、高血壓、心律不齊、潰瘍、學(xué)習(xí)、記憶缺陷和注意力缺陷、認(rèn)知障礙、神經(jīng)退行性疾病、脫髓鞘病、包括可卡因、安非他明、酒精和尼古丁的藥物或化學(xué)物質(zhì)成癮、遲發(fā)性運(yùn)動障礙、缺血性腦卒中、癲癇癥、中風(fēng)、受壓、癌癥或是精神狀況特別是憂郁、焦慮或精神分裂癥、炎癥或自體免疫疾病。根據(jù)本發(fā)明的一個實(shí)施例，該藥物用于預(yù)防和/或治療一個或多個選擇下列組的機(jī)能失調(diào)甘油三酯水平過高、脂血(chylomicronemia)、卩脂蛋白血癥(dysbetalipoproteinemia)、高脂蛋白血、高脂血、混合性高脂血癥、多膽固醇血、脂蛋白失調(diào)、高甘油三酯血癥、散發(fā)性高甘油三酯血癥(sporadichypertriglyceridemia^繼承性高甘油三酯血癥和/或|3脂蛋白血癥。根據(jù)本發(fā)明的又一實(shí)施例中，該藥物用于預(yù)防和/或治療一個或多個選擇下列組的機(jī)能失調(diào)疼痛，優(yōu)選神經(jīng)性疼痛，炎性疼痛或其他疼痛病況，包括痛覺異常和/或痛覺過敏。該藥物還可包括上述通式(I)的化合物、其立體異構(gòu)體、生理可接受鹽或生理可接受溶劑化物中的一種或多種的組合。本發(fā)明的另一方面涉及上述通式(I)的至少一種化合物作為合適的活性物質(zhì)在用于西格馬受體調(diào)節(jié)(優(yōu)選用于精神疾病的預(yù)防和/或治療)的藥物的制備中的應(yīng)用，所述化合物可以是一種立體異構(gòu)體的形式，優(yōu)選對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體，可以是外消旋物或以至少兩種立體異構(gòu)體以任何比例的混合物，優(yōu)選對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體，或?qū)?yīng)的鹽，或?qū)?yīng)的溶劑化物，還可以是與一種或多種生理可接受賦形劑的混合物。根據(jù)本發(fā)明的藥物可以任何適合的方式應(yīng)用到人類和/或動物身上，優(yōu)選人類，包括嬰兒、孩童和成人，并可由本領(lǐng)域技術(shù)人員采用任何標(biāo)準(zhǔn)方法制備。該藥物的成份可隨著給藥方式而改變。例如，本發(fā)明的藥物可結(jié)合傳統(tǒng)的可注射液體載體(例如水或適量酒精)從親本給藥。該可注射合成物可包括傳統(tǒng)的制藥學(xué)賦形劑，如穩(wěn)定劑、增溶劑和緩沖劑。例如，這些藥物可以肌肉注射、腹腔注射或靜脈注射?？刹捎脗鹘y(tǒng)方法，如混合、填充或片劑壓制，來制備固體(優(yōu)選為液體)口服合成物。可采用多個漏斗重復(fù)混合的方法將活性試劑均勻分配到這些合成物中。這些操作都是現(xiàn)有的。例如，可采用制藥學(xué)實(shí)踐中眾所周知的方法將濕潤或干燥顆粒制備成片劑并可覆蓋上腸膜?？墒褂脴?biāo)準(zhǔn)方法制備上述配方，如西班牙和美國藥典和類似參考文獻(xiàn)中所述的方法。根據(jù)本發(fā)明的藥物可制備成包含一個或多個生理兼容載體或賦形劑的口服合成物，可以是固體或是液體的。該合成物可包括傳統(tǒng)的成分，如黏合劑、填充物、潤滑劑和可接受的加濕劑。該合成物可以采用任何方便的形式，如片劑、球形、膠囊、錠劑、水溶液或是油溶液、懸浮液、乳狀液或干粉等任何適合在使用前在水或其他合適的液體媒介中重現(xiàn)以立即或是緩慢釋放的形式。給藥的液體口服形式還可包含某些添加劑，如甜料、調(diào)料、防腐劑和乳化劑。也可配制用于口服非水合液體合成物，其可包含食用油。這樣的液體合成物可便于以單位劑量裝入膠囊中，舉例來說，凝膠膠囊。本發(fā)明的合成物也可局部給藥或是通過栓劑給藥。人類和動物適合的每日劑量取決于其各自的基本因數(shù)和其他因數(shù)，如年紀(jì)、性別、體重或病癥程度等等。人類的每日劑量范圍為l到2000毫克活性成分，優(yōu)選1到1500毫克，更佳為1到1000毫克，分一次或多次服用。本發(fā)明的另一方面涉及預(yù)防和/或治療下述疾病的方法腹瀉，脂蛋白失調(diào)、偏頭痛、肥胖、甘油三酯水平過高、脂血(chylomicronemia)、p脂蛋白血癥(dysbetalipoproteinemia)、高脂蛋白血、高脂血、混合性高脂血癥、多膽固醇血、脂蛋白失調(diào)、高甘油三酯血癥、散發(fā)性高甘油三酯血癥(sporadichypertriglyceridemia^繼承性高甘油三酯血癥和卩脂蛋白血癥、關(guān)節(jié)炎，高血壓、心律不齊、潰瘍、學(xué)習(xí)、記憶缺陷和注意力缺陷、認(rèn)知障礙、神經(jīng)退行性疾病、脫髓鞘病、包括可卡因、安非他明、酒精和尼古丁的藥物或化學(xué)物質(zhì)成癮、遲發(fā)性運(yùn)動障礙、缺血性腦卒中、癲癇癥、中風(fēng)、受壓、癌癥或是精神狀況特別是憂郁、焦慮或精神分裂癥、炎癥或自體免疫疾病，該方法包括讓受治療者接受至少一種上述通式(I)的化合物的用藥，以及可選的至少再一種活性物質(zhì)和/或可選的至少一種輔助物質(zhì)的用藥。本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例涉及一種用于預(yù)防和/或治療甘油三酯水平過高、脂血(chylomicronemia)、P月旨蛋白血癥(dysbetalipoproteinemia)、高月旨蛋白血、高脂血、混合性高脂血癥、多膽固醇血、脂蛋白失調(diào)、高甘油三酯血癥、散發(fā)性高甘油三酯血癥(sporadichypertriglyceridemia),繼承性高甘油三酯血癥和/或p脂蛋白血癥的方法。下面的實(shí)施例進(jìn)一步示出了本發(fā)明。這些實(shí)施例僅僅用于說明本發(fā)明，而不是用于限制本發(fā)明的基本精神。具體實(shí)施例方式實(shí)施例0:1-(3,4-二氯芬)-lH-吡唑-3-胺的合成(根據(jù)J.Org.Chem.，2005，2Q,9222-9229中所述的方案IA)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>通過將鈉(0.5g，21.9mmol)在干氮?dú)夥罩腥芙獾揭掖?25ml)中制得乙醇鈉的乙醇溶液，并加入3，4-二氯苯肼氫氯化物(1.85g，8mrno1)。將獲得的混合物邊攪拌邊加熱回流45分鐘，接著冷卻到室溫，并加入乙氧基丙烯腈(1.4g,14rnrno1)，接著再加熱回流24小時。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，再加入水(7ml)和6NHC1以將pH調(diào)到"2。將獲得的水合-醇化溶液(aqueous-ethanolicsolution)在室溫下攪拌3小時，并采用10%aq.NaOH將pH調(diào)節(jié)到7-8，再攪拌整夜。出現(xiàn)的紅色固體經(jīng)過過濾，用水洗滌，并干燥，獲得l-(3,4-二氯芬)-lH-吡唑-3-胺(1.57g，產(chǎn)率為88%)。^-NMR(DMSO-d6)Sppm:8.2(d,J=2.5Hz，1H)，7.9(bs，1H),7.6(bs，2H):5.75(d，J=2.5Hz，1H),5.2(bs，2H)。實(shí)施例l:l-(3,4-二氯芬)-N-(2-(二乙基氨基)乙基)-lH-吡唑-3-胺的合成方案1-步驟1:合成1-(3,4-二氯芬)-4,5-二氫-lH-吡唑-3-胺通過將鈉(0.4g，17.6mmol)在干氮?dú)夥罩腥芙獾揭掖?23ml)中制得乙醇鈉的乙醇溶液，并加入3,4-二氯苯肼氫氯化物(1.85g，8mmo1)。將獲得的混合物邊攪拌邊加熱回流45分鐘，接著冷卻到室溫，并加入丙烯腈(0.53ml，8mmo1)，并再加熱回流。四小時后，冷卻并過濾紅色懸浮液。采用乙醇、水和二乙醚洗滌獲得的固體，在干燥以后，獲得l.lg淺褐色的固體，對應(yīng)于1-(3,4-二氯芬)-4，5-二氫-lH-吡唑-3-胺，其可在下一步中直接使用而無需進(jìn)一步純化。'H-NMR(DMSO-d6)Sppm:7.25(d,J=8.9Hz，1H),6.85(d,J=2.6Hz，1H),6.65(dd，J=2.6和8.9Hz，1H),5.9(s,2H)，3.5(t,J=9.2Hz,2H),2.8(t,J=9.4Hz,2H)。方案1-步驟2:合成1-(3,4-二氯芬)-lH-吡唑-3-胺H2MH氛<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>在1-(3,4-二氯芬)-4，5-二氫-lH-吡唑-3-胺(0.62g,2.7mmo1)的二甲基甲酰胺(45ml)溶液中加入Mn02(1.04g,10.8mmol)，并在室溫下攪拌混合物4小時。采用硅藻土膜(decalite)過濾最后的混合物，接著將過濾后的溶液在真空中干燥蒸發(fā)。將紅色粗制固體在乙酸乙酯/石油醚中結(jié)晶就可獲得0.46g的1-(3，4-二氯芬)-N-(2-(二乙基氨基)乙基)-lH-吡唑-3-胺。iH-NMR(DMSO-d6)5ppm:8.2(d,J=2.5Hz,1H)，7.9(bs，1H)，7.6(bs，2H),5.75(d，J=2.5Hz,1H)，5.2(bs,2H)。方案l-步驟3B:合成l-(3,4-二氯芬)-N-(2-(二乙基氨基)乙基)-lH-吡唑-3-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>將1-(3,4-二氯芬)-1H-卩比唑-3-胺(0.2g，0.88mmol)、2-氯-N，N-二乙基乙氨基氫氯化物(0.17g，0.96mmol)、碳酸鉀(0.27g，1.93mmol)、碘化鈉(0.13g，0.88mmo1)和二甲基甲酰氨基(5ml)的混合物在干氮?dú)夥罩谢亓鲾嚢枵?，真空蒸發(fā)溶劑，獲得的粗制殘留物在水和乙酰乙酯之間分離。采用乙酰乙酯多次萃取水合相，并在硫酸鈉上干燥有機(jī)相，在通過過濾蒸發(fā)以進(jìn)行干燥，以獲得230mg的l-(3，4-二氯芬)-lH-吡唑-3-胺和1-(3，4-二氯芬)-N-(2-(二乙基氨基)乙基)-lH-吡唑-3-胺的混合物。采用柱層析(洗脫液乙酸乙酯/MeOH100/0到80/20)在硅膠上純化該混合物，獲得35mg純凈的無色油狀1-(3，4-二氯芬)-N-(2-(二乙基氨基)乙基)-lH-吡唑-3-胺。可采用下列步驟制備其草酸鹽將先前獲得的自由基化合物(O.llmol)溶解在丙酮(0.5ml)中，再加入溶解了草酸(21mg,0.235mmol)的丙酮(0.5ml)溶液，將獲得的混合物保持在0-5°C，以獲得30mg對應(yīng)的白色固體草酸鹽。M.p.=125-129°C。^-NMR(CD3OD)5ppm:8.05(d，J=2.7Hz,1H)，7.9(d，J=2.2Hz，1H)，7.55(m,2H)，5.95(d,J=2.7Hz,1H),3.65(t，J=6.0Hz,2H),3.5(t,J=6.0Hz，2H)，3.3(H20+4H),1.35(t，J=7.1Hz，6H)。實(shí)施例2:N-(l-(3,4-二氯芬)-lH-吡唑-3-基)-2-嗎啉乙酰胺的合成方案2-步驟1:合成2-氯-N-(l-(3,4-二氯芬)-lH-吡唑-3-基)乙酰胺HH2NCl^yN、在l-(3，4-二氯芬)-lH-吡唑-3-胺(0.36g,1.59mmol)和三乙胺(0.24g,2.38mmol)的無水四氫呋喃(5ml)冷凍溶液中加入2-氯乙酰氯(0.2g，1.79mmol)。在室溫下攪拌該混合物一整夜，然后加入水并在真空中蒸發(fā)有機(jī)溶劑。過濾獲得的懸浮液并干燥，獲得0.45g淺褐色固體狀的2-氯-N-(l-(3，4-二氯芬)-lH-吡唑-3-基)乙酰胺。力-NMR(CDC13)Sppm:8.75(brs,1H),7.75(d,J=2.7Hz，1H)，7.7(d，J=2.4Hz,1H),7.45(d，J=8.6Hz,1H),7.4(dd，J二2.4和8.6Hz,1H),6.9(d,J=2.7Hz，1H),4.15(s,2H)。方案2-步驟2:合成N-(l-(3，4-二氯芬)-lH-吡唑-3-基)-嗎啉乙酰胺ONHK2C03/Nal將2-氯-N-(l-(3,4-二氯芬)-lH-吡唑-3-基)乙酰胺(0,22g，0.74mmol)、嗎啉(71mg,0.81mmol)、碳酸鉀(0.22g，1.62mmol)和碘化鈉(O.llg，0.74mmol)的混合物在無水四氫呋喃(5ml)中攪拌，并在干氮氛圍中IOO'C加熱整夜。在真空中蒸發(fā)溶劑，并向粗制殘留物中加水。將黑色固體沉淀物過濾并干燥，獲得粗制產(chǎn)物，并在乙酸乙酯中結(jié)晶純化，獲得淺褐色固體狀的^(1-(3,4-二氯芬)-111-吡唑-3-基)-嗎啉乙酰胺，M.p.=125-127°C。!H-NMR(CDC13)Sppm:9.5(brs,1H),7.8(2d，J:2.8禾口2.4Hz,2H)，7.5(d，J=8.5Hz，1H)，7.45(dd，卜2.4和8.5Hz，1H)，7.0(d，J=2.8Hz，1H)，3.8(m,4H),3.2(m，2H)，2.6(m,4H)。實(shí)施例3:方案2-步驟3:合成1-(3，4-二氯芬)-N-(2-嗎啉乙基)-lH-吡唑-3-胺在干氮氛圍中，在無水四氫呋喃(4ml)內(nèi)的N-(l-(3，4-二氯芬)-lH-吡唑-3-基)-2-嗎啉乙酰胺(0.1g,0.28mmol)的冷凍溶液中加入溶解在THF(0.7ml,1.4mmol)的2M硼烷二甲基硫。將溶液緩慢加熱回流4小時，再在室溫下攪拌16小時。將該混合物冷凍，同時小心地加入水(2ml)和6MHCl(0.5ml)，接著回流2小時。將該溶液在真空與甲醇共同加熱干燥。粗制殘留物分離在10%的NaOH水溶液和乙酸乙酯之間。用水洗滌結(jié)合的有機(jī)相，并在硫酸鈉中干燥，再經(jīng)過過濾和蒸發(fā)干燥，獲得94mg粗制化合物，采用柱層析在硅膠上(洗脫液石油醚/乙酸乙酯50:50到乙酸乙酯占100%)純化該混合物，獲得53mg油狀的l-(3,4-二氯芬)-N-(2-嗎啉乙基)-lH-吡唑-3-胺?？刹捎孟铝胁襟E制備其草酸鹽將先前獲得的自由基化合物(0.167mol)溶解在丙酮(lml)中，再加入溶解了草酸(33mg，0.37mmol)的丙酮(0.5ml)溶液，將獲得的混合物保持在室溫，以獲得36mg對應(yīng)的白色固體草酸鹽，M.p.=124-127°C。'H-NMR(DMSO-d6)Sppm:8.3(d,J=2.5Hz,1H)，7.95(d,J=2.3Hz，1H):7.65(m,2H)，5.9(d，J=2.5Hz，1H)，3.75(m,4H)，3.4(t，J=6,lHz，2H)，3.05(m,6H)。實(shí)施例4:N-(l-(3，4-二氯芬)-lH-吡唑-3-基)-2-(二乙基氨基)-乙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>白色固體，M.p.=69-74°C，產(chǎn)率=64%。'H-NMR(DMSO-d6)Sppm:10.15(s，1H),8.5(d，J=2.6Hz，1H)，8.05(d,J=2.3Hz,1H)，7.8(dd，J-2.3和9,0Hz，1H),7.7(d，J=9.0Hz，1H)，6.8(d，J=2.6Hz:1H)，3.15(s,2H)，2.6(q,J=7.2Hz,4H)，1.0(t,J=7.2Hz,6H)。實(shí)施例5:N-l-(3,4-二氯芬)-lH-吡唑-3-基)-2-(哌啶-l-基)乙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>黃色固體，M.p.=78-82°C，產(chǎn)率=40%。'H-畫R(DMSO-d6)Sppm:10.2(s，1H)，8.5(d,J=2.6Hz,IH)，8.05(d,J=2.3Hz,1H),7.8(dd,卜2.3和8.8Hz,IH),7.7(d,J=8.8Hz,IH),6.8(d，J=2.6Hz:IH),3.1(s,2H),2，45(m，4H)，1.55(m,4H)，1.35(m，2H)。實(shí)施例6:l-(3,4-二氯芬)-N-(2-(哌啶-l-基)乙基)-lH-吡唑-3-氨基草酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>淺褐色固體，Mp.=168-172°C，產(chǎn)率=71%。^-NMR(DMSO-d6)5ppm:8,3(d，J=2,5Hz,1H)，7.95(d,J=2.2Hz，1H)，7.7(m，2H)，6.05(bs,1H)，5.9(d,J=2.5Hz，1H)，3,5(m，2H)，3.15(m,6H)，1.7(m，4H),1.5(m，2H)。下表中列出了實(shí)施例7-96，所有是化合物都是按照基于實(shí)施例1-3的通用合成-方案1的類似方法制備的<table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table>46iz^^^》N-(l-(2,4-二氯基-苯基)-lH-吡唑-3-基)-2-(吡咯垸-1-基)乙酰胺33847x^""^^^^^aN-(l-(2，4-二氯基-苯基)-5-甲基-lH-吡唑-3-基)-2-(吡咯垸-l-基)乙酰胺35248a卜(2，4-二氯基-苯基)-N-(2-(吡咯烷-l-基)乙基)-lH-吡唑-3-胺32449Xlal-(2，4-二氯基-苯基)-5-甲基->4-(2-(吡咯烷-1--基)乙基)-lH-吡唑-3-胺33850N-(l-(2,4-二氯基-苯基)-lH-吡唑-3-基)-2-(哌啶-1-基)乙酰胺352<table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage84</formula>l-環(huán)己基-N-(2-(2,6-二甲基嗎啉)乙基)-5-甲基-lH-吡唑-胺320生物活性對本發(fā)明的某些獨(dú)特化合物的作為西格瑪(西格瑪-l和西格瑪-2)抑制劑的活性進(jìn)行測試。需要遵守下列實(shí)驗(yàn)方案西格瑪-1對cj-1受體實(shí)施如DeHaven-Hudkinsetal.，1992中所描述并稍作修改的腦膜制備和結(jié)合實(shí)驗(yàn)。簡而言之，采用動力學(xué)均化器PT3000在15000r.p.m的轉(zhuǎn)速下將豚鼠腦在10vols,(w/v)Tris-HCl、50mM0.32M蔗糖(pH7.4)內(nèi)勻質(zhì)30s。將獲得的勻漿在4X:下以1000g離心分離10min，收集懸浮液，并再次在4。C下以48000g離心分離15min。在37°C，將微球重懸浮在10體積的Tris-HCl緩沖液(50mM，pH7.4)內(nèi)孵化30min，并在4。C下以48000g離心分離20min。接著，將微球重懸浮在新鮮的Tris-HCl緩沖液(50mM，pH7.4)內(nèi)，并冰凍保存到使用時。每個測試管含10的["H](+)-戊唑辛(最后濃度為0.5nM)、900^iL的組織懸浮液，其最終測量體積為1mL，且最終組織濃度約為30mg組織凈重/mL?？赏ㄟ^加入最終濃度為lpM的氟哌丁苯來驗(yàn)證非特異性結(jié)合。在通過Schleicher&SchuellGF3362玻璃纖維過濾器[先在0.5%的聚乙烯亞胺基溶液中浸漬至少1小時]上的快速過濾而終止反應(yīng)之前，所有的試管都在37""C下孵化150min。接著使用4mL的冷Tris-HCl緩沖液(50mM，pH7.4)洗滌4次過濾器。接著加入閃爍混合液，并允許將樣本反應(yīng)整夜以平衡。采用液體閃爍光譜測量法(使用WallacWinspectra11414液體閃爍光譜儀)測定出結(jié)合放射量。采用Lowry等(1951)的方法測定出蛋白含量。西格瑪-2對o-2受體實(shí)施如Radescaetat.，1991所介紹并稍作修改的結(jié)合研究。簡而言之，采用Potter-Elvehjem均化器(500r.p.m.下10次擊打)將來自西格瑪受體1(cj1)敲除小鼠的腦在含10mL/g組織凈重的冰凍的lOmMTris-HCl(pH7.4,包含320mM蔗糖的Tris-蔗糖緩沖液)中勻質(zhì)。將獲得的勻槳在4'C下以1000g離心分離10min，收集懸浮液。通過在2mL/g冰凍Tris-蔗糖緩沖液中渦流混合，使微球重懸浮，并再次以1000g離心分離10min。將結(jié)合的1000g上清液在4。C下以31000g離心分離15min。在3mL/g10mM的Tris-HCl緩沖液(pH7.4)中渦流混合使微球重懸浮，并將懸浮液在25。C保存15min。接著，在31000g下離心分離15min，采用溫和的波特爾-埃爾維耶姆勻化法(PotterElvehjemhomogenization)使得微球以1.53mL/g的體積重懸浮在10mM的Tris-HCl緩沖液(pH7.4)中。每個測試管含10pL的[&]-DTG(最后濃度為3nM)、400的組織懸浮液(5.3mL/g,在10mMpH8.0的Tris-HCl內(nèi))，其最終測量體積為0.5mL?？赏ㄟ^加入最終濃度為lpL的氟哌丁苯來驗(yàn)證非特異性結(jié)合。在通過Schleicher&SchuellGF3362玻璃纖維過濾器(先在0.5%的聚乙烯亞胺溶液中浸漬至少l小時)上快速過濾終止反應(yīng)之前，所有的試管都在25-C孵化120min。接著使用5mL冷卻的Tris-HCl緩沖液(10mM，pH8.0)洗滌3次過濾器。接著加入閃爍混合液，并允許將樣本反應(yīng)整夜以平衡。采用液體閃爍光譜測量法(使用WallacWinspectra11414液體閃爍光譜儀)測定出結(jié)合放射量。采用Lowry等(1951)的方法測定出蛋白含量。參考文獻(xiàn)1.DeHaven-Hudkins,D.L.，L.C.Fleissner，andF.Y.Ford隱Rice，1992,"Characterizationofthebindingof[3H](+)pentazocinetocyrecognitionsitesinguineapigbrain",Eur.J.Pharmacol.227,371-378.2.Radesca，L.,W.D.Bowen，andL.DiPaolo,B.R.deCosta,1991，SynthesisandReceptorBindingofEnantiomericN-Substitutedcis國N-[2-(3，4-Dichlorophenyl)ethyl]-2-(l-pyrrolidinyl)cyclohexylaminesasHigh-AffinitycjReceptorLigands，丄Med.Chem.34，3065-3074.3.Langa,F.,CodonyX.,TovarV.,LavadoA.,Gim6nezE.,CozarP.,CanteroM.,DordalA.,HerMndezE.，P6rezR.，MonroyX.，ZamanilloD.,GuitartX.，MontoliuLI"2003,GenerationandphenotypicanalysisofsigmareceptortypeI(Sigma1)knockoutmice,EuropeanJournalofNeuroscience,Vol.18，2188-2196.4.Lowry,O.H.，N丄Rosebrough,A丄.Fair,andR丄Randall,1951,ProteinmeasurementwiththeFolinphenolreagent,J.Biol.Chem,193,265.針對CI-l受體獲得的一些結(jié)果在表格(I)中示出表格(I)<table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table>使用VcmFrev細(xì)絲在辣椒素誘導(dǎo)的樣本上的痛覺異常在體實(shí)驗(yàn)WO2006/0587A1的試驗(yàn)部分的實(shí)施例1和2對該樣本進(jìn)行了詳細(xì)描述，在此結(jié)合引用以作參考。將辣椒素注射到試驗(yàn)動物體內(nèi)以產(chǎn)生劇烈疼痛并引起痛覺異常。在反應(yīng)減弱后較短時間內(nèi)，采用試驗(yàn)化合物(或者在對照試驗(yàn)中不使用)治療老鼠。接著將辣椒素(l%DMSO)注入老鼠的腳爪，使得己經(jīng)得到藥物治療的腳爪再次疼痛。接著采用機(jī)械性刺激治療該腳爪并測量腳爪失去痛感(withdrawn)的時間。與對照試驗(yàn)相比，當(dāng)辣椒素濃度為16mg/kgi.p.時，對于實(shí)施例4、6和68，獲得的痛覺異常百分比已在表格(II)中示出實(shí)施例<table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table>權(quán)利要求1、通式(I)的化合物其中R1和R2相同或不同，表示氫原子；F；Cl；Br；I；CF3；OH；SH；NH2；CN；無支鏈或有支鏈的、飽和或不飽和的、至少為單取代的C1-6脂肪族基團(tuán)；無支鏈或有支鏈的、飽和或不飽和的、至少為單取代的烷氧基基團(tuán)；飽和或不飽和的、至少單取代的、至少一個作為環(huán)分子的雜環(huán)原子，該環(huán)分子包含環(huán)烷基基團(tuán)，該環(huán)烷基基團(tuán)可與至少一個單取代單環(huán)體系或多環(huán)體系縮合；無支鏈或有支鏈的、至少一個作為環(huán)分子的雜環(huán)原子，該環(huán)分子包含烷基-環(huán)烷基基團(tuán)，在該烷基-環(huán)烷基基團(tuán)中，環(huán)烷基基團(tuán)至少可以是單取代的；至少單取代的芳基基團(tuán)；至少單取代的芳雜環(huán)基團(tuán)，該芳雜環(huán)基團(tuán)可與至少單取代單環(huán)體系或多環(huán)體系縮合；無支鏈或有支鏈的烷基芳基基團(tuán)，其中該芳基基團(tuán)是至少單取代的和/或可與單環(huán)體系或多環(huán)體系縮合；無支鏈或有支鏈的烷基-芳雜環(huán)基團(tuán)，其中該芳雜環(huán)基團(tuán)是至少單取代的和/或可與單環(huán)體系或多環(huán)體系縮合；(C＝O)-O-R7基團(tuán)；(C＝O)-O-R8基團(tuán)；(S＝O2)-R9基團(tuán)；或(C＝O)-NR10R11基團(tuán)；R3表示無支鏈或有支鏈的、飽和或不飽和的至少單取代脂肪族基團(tuán)；無支鏈或有支鏈的、飽和或不飽和的、至少單取代烷氧基基團(tuán)；飽和或不飽和的、至少單取代的、至少一個作為環(huán)分子的雜環(huán)原子，該環(huán)分子包含環(huán)烷基基團(tuán)，該環(huán)烷基基團(tuán)可與至少一個單取代單環(huán)體系或多環(huán)體系縮合；無支鏈或有支鏈的、至少一個作為環(huán)分子的雜環(huán)原子，該環(huán)分子包含烷基-環(huán)烷基基團(tuán)，在該烷基-環(huán)烷基基團(tuán)中，環(huán)烷基基團(tuán)至少是單取代的；至少單取代的芳基基團(tuán)，所述芳基基團(tuán)可以與至少單取代單環(huán)體系或多環(huán)體系縮合；至少單取代的芳雜環(huán)基團(tuán)，該芳雜環(huán)基團(tuán)可與至少單取代單環(huán)體系或多環(huán)體系縮合；無支鏈或有支鏈的烷基-芳基基團(tuán)，其中該芳基基團(tuán)是至少單取代的和/或可與單環(huán)體系或多環(huán)體系縮合；無支鏈或有支鏈的烷基-芳雜環(huán)基團(tuán)，其中該芳雜環(huán)基團(tuán)是至少單取代的和/或可與單環(huán)體系或多環(huán)體系縮合；有支鏈或無支鏈的烷基-環(huán)烷基基團(tuán)，其中該環(huán)烷基基團(tuán)是至少單取代的和/或可與單環(huán)體系或多環(huán)體系縮合；(C＝O)-O-R7基團(tuán)；(C＝O)-O-R8基團(tuán)；(S＝O2)-R9基團(tuán)；或(C＝O)-NR10R11基團(tuán)；R4表示氫原子；R5和R6相同或不同，表示氫原子；無支鏈或有支鏈的、飽和或不飽和的、至少單取代的脂肪族基團(tuán)；無支鏈或有支鏈的、至少單取代烷氧基基團(tuán)；飽和或不飽和的至少一個作為環(huán)分子的雜環(huán)原子，該環(huán)分子包含環(huán)烷基基團(tuán)，該環(huán)烷基基團(tuán)可與至少一個單取代單環(huán)體系或多環(huán)體系縮合；無支鏈或有支鏈的、至少一個作為環(huán)分子的雜環(huán)原子，該環(huán)分子包含烷基-環(huán)烷基基團(tuán)，在該烷基-環(huán)烷基基團(tuán)中，環(huán)烷基基團(tuán)至少是單取代的；至少單取代的芳基基團(tuán)，所述芳基基團(tuán)可以與至少單取代單環(huán)體系或多環(huán)體系縮合；至少單取代的芳雜環(huán)基團(tuán)，該芳雜環(huán)基團(tuán)可與至少單取代單環(huán)體系或多環(huán)體系縮合；無支鏈或有支鏈的烷基-芳基基團(tuán)，其中該芳基基團(tuán)是至少單取代的和/或可與單環(huán)體系或多環(huán)體系縮合；無支鏈或有支鏈的烷基-芳雜環(huán)基團(tuán)，其中該芳雜環(huán)基團(tuán)是至少單取代的和/或可與單環(huán)體系或多環(huán)體系縮合；(C＝O)-O-R7基團(tuán)；(C＝O)-O-R8基團(tuán)；(S＝O2)-R9基團(tuán)；或(C＝O)-NR10R11基團(tuán)；或與橋連氮原子一起形成至少單取代雜環(huán)基團(tuán)，該雜環(huán)基團(tuán)與至少單取代單環(huán)體系或多環(huán)體系縮合；X表示C＝O-基團(tuán)；Y表示氮原子、硫原子、SO基團(tuán)、SO2基團(tuán)；m選自0或1；n選自0或1；p選自1、2、3、4、5、6；R7、R8、R9、R10和R11相同或不同，表示氫原子；無支鏈或有支鏈的、飽和或不飽和的至少單取代C1-6脂肪族基團(tuán)；飽和或不飽和的、至少單取代的、至少一個作為環(huán)分子的雜環(huán)原子，該環(huán)分子包含環(huán)烷基基團(tuán)；無支鏈或有支鏈的、至少單取代的、至少一個作為環(huán)分子的雜環(huán)原子，該環(huán)分子包含C1-6烷基-環(huán)烷基基團(tuán)；至少單取代的芳基基團(tuán)；至少單取代的芳雜環(huán)基團(tuán)；無支鏈或有支鏈的至少單取代C1-6烷基-芳基基團(tuán)；無支鏈或有支鏈的、至少單取代C1-6烷基-芳雜環(huán)基團(tuán)；具有以下規(guī)則如果Y是S，p是3，且R5和R6與橋接氮原子一起形成哌嗪，該哌嗪不能被雜環(huán)基團(tuán)取代；具有以下規(guī)則如果R3是甲基，R2不能是雜環(huán)基團(tuán)；具有以下規(guī)則如果R3是未取代的或被取代的苯基，R2不能是未取代的或被取代的苯基；可以是立體異構(gòu)體的一種形式，優(yōu)選對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體；可以是外消旋物或以至少兩種立體異構(gòu)體以任何比例的混合物，優(yōu)選對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體，或?qū)?yīng)的鹽、或其溶劑化物。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于Ri表示氫原子；F;Cl;Br;I;CF3;OH;SH;NH2;被單獨(dú)選自下列組的取代基至少單取代的有支鏈或無支鏈的d-6烷基基團(tuán)F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;被單獨(dú)選自下列組的取代基至少單取代的有支鏈或無支鏈的烷基-芳基基團(tuán)F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3，該烷基-芳基基團(tuán)選自苯甲基或苯乙基；被單獨(dú)選自下列組的取代基至少單取代的有支鏈或無支鏈的垸基-芳雜環(huán)基基團(tuán)F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;R2表示氫原子；F;Cl;Br;I;CF3;OH;SH;NH2;被單獨(dú)選自下列組的取代基至少單取代的有支鏈或無支鏈的dv烷基基團(tuán)F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;被單獨(dú)選自下列組的取代基至少單取代的有支鏈或無支鏈的垸基-芳基基團(tuán)F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3，該烷基-芳基基團(tuán)選自苯甲基或苯乙基；被單獨(dú)選自下列組的取代基至少單取代的有支鏈或無支鏈的烷基-芳雜環(huán)基基團(tuán)F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;RS表示至少單取代的甲基乙基、丙基、n-丙基、異丙基、叔丁基、n-丁基、異丁基、環(huán)己基、苯基、苯甲基、苯乙基或萘基基團(tuán)，這些基團(tuán)至少被單獨(dú)選自下列組的取代基單取代F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;R"表示氫原子；RS和RS相同或不同，表示氫原子；被單獨(dú)選自下列組的取代基取代的無支鏈或有支鏈的Cw垸基基團(tuán)F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CFs;無支鏈或有支鏈的烷氧基基團(tuán)，該烷氧基基團(tuán)被單獨(dú)選自下列組的取代基取代F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;飽和或不飽和的至少一個作為環(huán)分子的雜環(huán)原子，該環(huán)分子包含環(huán)烷基基團(tuán)，該環(huán)烷基基團(tuán)至少是被單獨(dú)選自下列組的取代基單取代的單取代環(huán)垸基F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;無支鏈或有支鏈的至少一個作為環(huán)分子的雜環(huán)原子，該環(huán)分子包含垸基-環(huán)垸基基團(tuán)，在該烷基-環(huán)烷基基團(tuán)中，環(huán)烷基基團(tuán)至少是被單獨(dú)選自下列組的取代基單取代的單取代環(huán)烷基F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;芳基基團(tuán)，所述芳基基團(tuán)至少是被單獨(dú)選自下列組的取代基單取代的單取代芳基F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;芳雜環(huán)基團(tuán)，該芳雜環(huán)基團(tuán)至少是被單獨(dú)選自下列組的取代基單取代的單取代芳雜環(huán)基團(tuán)F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;無支鏈或有支鏈的烷基-芳基基團(tuán)，其中該垸基-芳基基團(tuán)至少是被單獨(dú)選自下列組的取代基單取代的單取代垸基-芳基基團(tuán)F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;無支鏈或有支鏈的烷基-芳雜環(huán)基團(tuán)，其中該垸基-芳雜環(huán)基團(tuán)至少是被單獨(dú)選自下列組的取代基單取代的單取代烷基-芳雜環(huán)基團(tuán)F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;或與橋連氮原子一起形成至少單取代的芳雜環(huán)基團(tuán)，所述芳雜環(huán)基團(tuán)可與至少單取代的單環(huán)或多環(huán)體系縮合；X表示C:O-基團(tuán)；Y表示氮原子、硫原子、SO基團(tuán)、S02基團(tuán)；m選自0或1;n選自0或1;p選自2、3、4;具有以下規(guī)則如果Y是S，p是3，且115和116與橋接氮原子形成哌嗪，該哌嗪不能被雜環(huán)基團(tuán)取代；具有以下規(guī)則如果RS是甲基，W不能是雜環(huán)基團(tuán)；具有以下規(guī)則如果RS是未取代的或是被取代的苯基，f不能是未取代的或是被取代的苯基；可以是立體異構(gòu)體的一種形式，優(yōu)選對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體；可以是外消旋物或以至少兩種立體異構(gòu)體以任何比例的混合物，優(yōu)選對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體，或?qū)?yīng)的鹽、或其溶劑化物。3、根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物是通式(I)的化合物R3其中R"表示氫原子；F;CI;Br;I;CF3;OH;SH;NH2;被單獨(dú)選自下列組的取代基至少單取代的有支鏈或無支鏈的CL6烷基基團(tuán)F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S。2或CF3;R2表示氫原子；F;Cl;Br;I;CF3;OH;SH;NH2;被單獨(dú)選自下列組的取代基至少單取代的有支鏈或無支鏈的d-6垸基基團(tuán)F、Cl、Br、I、NH2、SH、0H、S02或CF3;W表示至少單取代的甲基、乙基、丙基、n-丙基、異丙基、叔丁基、n-丁基、異丁基、環(huán)己基、苯基、苯甲基、苯乙基或萘基基團(tuán)，這些基團(tuán)至少可被單獨(dú)選自下列組的取代基單取代F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;R"表示氫原子；R5和RS相同或不同，表示氫原子；被單獨(dú)選自下列組的取代基取代的有支鏈或無支鏈的CL6烷基基團(tuán)F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;飽和或不飽和的至少一個作為環(huán)分子的雜環(huán)原子，該環(huán)分子包含環(huán)垸基基團(tuán)，該環(huán)垸基基團(tuán)至少是被單獨(dú)選自下列組的取代基單取代的單取代環(huán)烷基F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;被單獨(dú)選自下列組的取代基至少單取代的有支鏈或無支鏈的垸基-芳基基團(tuán)F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CFs，或與橋連氮原子一起形成至少單取代的雜環(huán)基團(tuán)，該雜環(huán)基團(tuán)可與至少單取代單環(huán)體系或多環(huán)體系縮合；X表示CK)-基團(tuán)；Y表示氮原子、硫原子、S02基團(tuán)；m選自0或1;n選自0或1;p選自1、2、3、4;具有以下規(guī)則如果Y是S,p是3，且RS和RS與橋接氮原子形成哌嗪，該哌嗪不能被雜環(huán)基團(tuán)取代；可以是立體異構(gòu)體的一種形式，優(yōu)選對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體；可以是外消旋物或以至少兩種立體異構(gòu)體以任何比例的混合物，優(yōu)選對映異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體，或?qū)?yīng)的鹽、或其溶劑化物。4、根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物物是通式(I)的化合物其中-R/表示H、F、CI、Br、I、OH、CF3、甲基或乙基；R2表示H、F、CI、Br、I、OH、CF3、甲基或乙基；W表示至少單取代的叔丁基、未經(jīng)取代的、單取代的或雙取代的環(huán)己基、未經(jīng)取代的、單取代的或雙取代的苯基、或未經(jīng)取代的、單取代的或雙取代的萘基基團(tuán)，這些基團(tuán)可被單獨(dú)選自下列組的取代基取代F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S。2或CF3;R4表示H;RS和Re相同或不同，表示氫原子；被單獨(dú)選自下列組的取代基取代的有支鏈或無支鏈的C!-6垸基基團(tuán)F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CFj;被單獨(dú)選自下列組的取代基至少單取代的飽和環(huán)烷基基團(tuán)F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;被單獨(dú)選自下列組的取代基至少單取代的有支鏈或無支鏈的烷基-芳基基團(tuán)F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;或與橋連氮原子一起形成至少單取代的雜環(huán)基團(tuán)，該雜環(huán)基團(tuán)可與至少單取代單環(huán)體系或多環(huán)體系縮合；X表示CO-基團(tuán)；Y表示氮原子、硫原子、S02基團(tuán)；m選自0或1;n選自0或1;p選自1、2、3、4;具有以下規(guī)則如果Y是S,p是3，且115和116與橋接氮原子形成哌嗪，該哌嗪不能被雜環(huán)基團(tuán)取代；可以是立體異構(gòu)體的一種形式，優(yōu)選對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體；可以是外消旋物或以至少兩種立體異構(gòu)體以任何比例的混合物，優(yōu)選對映異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體，或?qū)?yīng)的鹽、或其溶劑化物。5、根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物是通式(I)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中W表示H、F、CI、Br、I、OH、CF3、甲基或乙基；R2表示H、F、CI、Br、I、OH、CF3、甲基或乙基；RS表示至少單取代的叔丁基、未經(jīng)取代的、單取代的或雙取代的環(huán)己基、未經(jīng)取代的、單取代的或雙取代的苯基、或未經(jīng)取代的、單取代的或雙取代的萘基基團(tuán)，這些基團(tuán)可被單獨(dú)選自下列組的取代基取代F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S。2或CF3;R4表示H;RS和RS相同或不同，表示氫原子；被單獨(dú)選自下列組的取代基取代的有支鏈或無支鏈的Cw垸基基團(tuán)F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;被單獨(dú)選自下列組的取代基至少單取代的飽和環(huán)烷基基團(tuán)F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;被單獨(dú)選自下列組的取代基至少單取代的有支鏈或無支鏈的垸基-芳基基團(tuán)F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;或與橋連氮原子一起形成至少單取代的哌啶、嗎啉、吡咯垸、氮雜環(huán)庚垸或哌嗪基團(tuán)，這些基團(tuán)可被單獨(dú)選自下列組的取代基至少單取代鹵素、NH2、SH、0H、S02、至少單取代的dV烷基、至少單取代的O-d-6-烷基、至少單取代的C(0)-d-6-烷基、至少單取代的0:3.6-環(huán)垸基；優(yōu)選具有單獨(dú)選自下組的取代基甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、C(0)-CH3、F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02、CF3、環(huán)己基；更優(yōu)選具有單獨(dú)選自下組的取代基C(0)-CH3、甲基、或環(huán)己基；X表示C-O-基團(tuán)；Y表示氮原子、硫原子、S02基團(tuán)；m選自0或1;n選自0或1;p選自1、2、3、4;可以是立體異構(gòu)體的一種形式，優(yōu)選對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體；可以是外消旋物或以至少兩種立體異構(gòu)體以任何比例的混合物，優(yōu)選對映異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體，或?qū)?yīng)的鹽、或其溶劑化物。6、根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物是通式(I)的化合物R3，其中R'表示H、F、CI、Br、I、OH、CF3、甲基或乙基；R2表示H、F、CI、Br、I、OH、CF3、甲基或乙基；RS表示至少單取代的叔丁基、未經(jīng)取代的、單取代的或雙取代的環(huán)己基、未經(jīng)取代的、單取代的或雙取代的苯基、或未經(jīng)取代的、單取代的或雙取代的萘基基團(tuán)，這些基團(tuán)可被單獨(dú)選自下列組的取代基取代F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;R4表示H;RS和RS相同或不同，表示氫原子；被單獨(dú)選自下列組的取代基取代的有支鏈或無支鏈的CL6烷基基團(tuán)F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;被單獨(dú)選自下列組的取代基至少單取代的飽和環(huán)垸基基團(tuán)F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;被單獨(dú)選自下列組的取代基至少單取代的有支鏈或無支鏈的垸基-芳基基團(tuán)F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;或與橋連氮原子一起形成至少單取代的雜環(huán)基團(tuán)，該雜環(huán)基團(tuán)可與至少單取代單環(huán)體系或多環(huán)體系縮合；X表示C:O-基團(tuán)；Y表示氮原子；m是1;n選自0或1;p選自1、2、3、4;可以是立體異構(gòu)體的一種形式，優(yōu)選對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體；可以是外消旋物或以至少兩種立體異構(gòu)體以任何比例的混合物，優(yōu)選對映異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體，或?qū)?yīng)的鹽、或其溶劑化物。7、根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物是通式(I)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中W表示H、F、CI、Br、I、0H、CF3、甲基或乙基；R2表示H、F、CI、Br、I、OH、CF3、甲基或乙基；RS表示至少單取代的叔丁基、未經(jīng)取代的、單取代的或雙取代的環(huán)己基、未經(jīng)取代的、單取代的或雙取代的苯基、或未經(jīng)取代的、單取代的或雙取代的萘基基團(tuán)，這些基團(tuán)可被單獨(dú)選自下列組的取代基取代F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S。2或CF3;R4表示H;RS和RS相同或不同，表示氫原子；被單獨(dú)選自下列組的取代基取代的有支鏈或無支鏈的d—6烷基基團(tuán)F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;被單獨(dú)選自下列組的取代基至少單取代的飽和環(huán)烷基基團(tuán)F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;被單獨(dú)選自下列組的取代基至少單取代的有支鏈或無支鏈的垸基-芳基基團(tuán)F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02或CF3;或與橋連氮原子一起形成至少單取代的哌啶、嗎啉、吡咯垸、氮雜環(huán)庚垸或哌嗪基團(tuán)，這些基團(tuán)可被單獨(dú)選自下列組的取代基至少單取代鹵素、NH2、SH、OH、S02、至少單取代的Cl6-院基、至少單取代的0-cl6-烷基、至少單取代的C(0)-d-6-烷基、至少單取代的C^-環(huán)烷基；優(yōu)選具有單獨(dú)選自下組的取代基甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、C(0)-CH3、F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02、CF3、環(huán)己基；更優(yōu)選具有單獨(dú)選自下組的取代基C(0)-CH3、甲基、或環(huán)己基；X表示CO-基團(tuán)；Y表示氮原子；m是1;n選自0或1;p選自1、2、3、4;可以是立體異構(gòu)體的一種形式，優(yōu)選對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體；可以是外消旋物或以至少兩種立體異構(gòu)體以任何比例的混合物，優(yōu)選對映異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體，或?qū)?yīng)的鹽、或其溶劑化物。8、根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于，113表示叔丁基；未經(jīng)取代的環(huán)己基；單取代或雙取代的苯基，具有單獨(dú)選自下列組的取代基F、Cl、Br、I、OH;或未經(jīng)取代的萘基。9、根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于W表示H;W表示H或甲基；R3表示未經(jīng)取代的環(huán)己基；單取代或雙取代的苯基，具有單獨(dú)選自下列組的取代基F、Cl、Br、I、OH;或未經(jīng)取代的萘基；RS和Re相同或不同，表示H、甲基、乙基、環(huán)己基或苯基；或與橋連氮原子一起形成哌啶、嗎啉、吡咯烷、氮雜環(huán)庚垸或哌嗪基團(tuán)，這些基團(tuán)可被單獨(dú)選自下列組的取代基至少單取代甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、C(0)-CH3、F、Cl、Br、I、NH2、SH、0H、S02、CF3、環(huán)己基；更優(yōu)選具有單獨(dú)選自下列組的取代基C(0)-CH3、甲基、或環(huán)己基。10、根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于，所述化合物選自下列組N-(l-(3，4-二氯芬)-lH-吡唑-3-基)-2-(二乙氨基)乙酰胺；l-(3,4-二氯芬)-N-(2-(二乙氨基)乙基)-lH-吡唑-3-胺；N-(l-(3,4-二氯芬)-lH-吡唑-3-基)-2-嗎啉乙酰胺；1-(3,4-二氯芬)-^(2-乙基嗎啉基)-1H-吡唑-3-胺；N-(l-(3，4-二氯芬)-lH-吡唑-3-基)-2-(哌啶-l-基)乙酰胺；l-(3，4-二氯芬)-N-(2-(哌啶-l-基)乙基)-lH-吡唑-3-胺；N-(l-(3-氯代苯基)-lH-吡唑-3-基)-2-嗎啉乙酰胺；l-(3-氯代苯基)-N-(2-乙基嗎啉基)-lH-吡唑-3-胺；N-(1-(3,4-二氯基-苯基)-1H-吡唑-3-基)-2-(2,6-二甲基嗎啉)乙酰胺；1-(3,4-二氯基-苯基)-N-(2-(2，6-二甲基嗎啉)乙基)-lH-吡唑-3-胺；2-(環(huán)己基(甲基)氨基)-N-(l-(3,4-二氯芬)-lH-吡唑-3-基)乙酰胺；N-(2-(環(huán)己基(甲基)氨基)-乙基)-l-(3,4-二氯芬)-lH-吡唑-3-胺；2-(4-環(huán)己基哌嗪-l-基)-N-(l-(3,4-二氯芬)-lH-吡唑-3-基)乙酰胺；N-(2-(4-環(huán)己基哌嗪-l-基)乙基)-l-(3，4-二氯芬)-lH-吡唑-3-胺；N-(l-(3，4-二氯芬)-lH-吡唑-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-l-基)乙酰胺；l-(3，4-二氯芬)-N-(2-(4-甲基哌嗪-l-基)乙基)-lH-吡唑-3-胺；N-(l-(3,4-二氯基-苯基)-5-甲基-lH-吡唑-3-基)-2-(二乙基氨基)乙酰胺；Nl-(l-(3，4-二氯芬)-5-甲基-lH-吡唑-3-基)-N2，N2-二乙基乙烷-l，2-二胺；N-(l-(3,4-二氯基-苯基)-5-甲基-lH-吡唑-3-基)-2-(吡咯烷-l-基)乙酰胺；l-(3,4-二氯芬)-5-甲基-N-(2-吡咯烷-l-基)乙基-lH-吡唑-3-胺；N-(l-(3,4-二氯芬)-5-甲基-lH-吡唑-3-基)-2-(吡咯垸-l-基)乙酰胺；H3,4-二氯芬)-5-甲基-N-(2-(吡咯烷-l-基)乙基)-lH-吡哇-3-胺；N-(l-(3+二氯芬)-5-甲基-lH-吡唑-3-基)-^嗎啉乙酰胺；l-(3+二氯芬)-5-甲基-N-(2-嗎啉乙基)-lH-吡唑-3-胺；N-(l-(3,4-二氯芬)-5-甲基-lH-吡唑-3-基)-2-(2，6-二甲基嗎啉)乙酰胺；1—(3,4-二氯芬)-N-(2-(2，6-二甲基嗎啉)乙基)-5-甲基-1H-吡唑-3-胺；1-(4-(2-(1-(3,4-二氯芬)-5-甲基-lH-吡唑-3-基氨基)乙基)哌嗪-l-基)乙酮;2-(氮雜卓(azepan)-l-基)-N-(l-(3,4-二氯芬)-lH-吡唑-3-基)-乙酰胺；N-(2-(氮雜卓-l-基)乙基)-l-(3，4-二氯芬)-lH-吡唑-3-胺；2-(苯甲基(甲基)氨基)-N-(l-(3,4-二氯芬)-lH-吡唑-3-基)-乙酰胺；N-(l-(3,4-二氯基-苯基)-lH-吡唑-3-基)-4-(二乙基氨基)丁酰胺；Nl-(l-(3，4-二氯基-苯基)-lH-吡唑-3-基)-N4,N4-二乙基丁垸-二胺；Nl-(l-(3,4-二氯基-苯基)-lH-吡唑-3-基)-4-(吡咯垸-l-基)丁酰胺；l-(3,4-二氯芬)-N-(4-(吡咯垸-l-基)-丁基)-lH-吡唑-3-胺；N-(l-(3,4-二氯基-苯基)-lH-吡唑-3-基)-4-(吡咯烷-l-基)丁酰胺；l-(3,4-二氯芬)-N-(4-(哌啶-l-基)丁基)-lH-吡唑-3-胺；N-(l-(3,4-二氯芬)-lH-吡唑-3-基M-嗎啉丁酰胺；l-(3，4-二氯芬)-N-(4-嗎啉丁基)-lH-吡唑-3-胺；N-(l-(3，4-二氯基-苯基)-lH-吡唑-3-基)-4-(2，6-二甲基嗎啉)丁酰胺；l-(3,4-二氯基-苯基)-N-(4-(2，6-二甲基嗎啉)丁基)-lH-吡唑-3-胺；1_(4-(4-1-(3,4-二氯芬)-1H-吡唑-3-基氨基)丁基)哌嗪-l-基)乙酮；N-(1-(2,4-二氯基-苯基)-1H-吡唑-3-基)-2-(二乙基氨基)乙酰胺；N-(l-(2,4-二氯基-苯基)-5-甲基-lH-吡唑-3-基)-2-(二乙基氨基)乙酰胺；]^1-(1-(2，4-二氯芬)-lH-吡唑-3-基)-N2，N2-二乙基-乙烷-l，2-二胺；Nl-(l-(2，4-二氯芬)-5-甲基-lH-吡唑-3-基)-N2，N2-二乙基乙垸-l，2-二胺；N-(l-(2,4-二氯基-苯基)-lH-吡唑-3-基)-2-(吡咯烷-l-基)乙酰胺；N-(l-(2,4-二氯基-苯基)-5-甲基-lH-吡唑-3-基)-2-(吡咯烷-l-基)乙酰胺；l-(2,4-二氯基-苯基)-N-(2-(吡咯垸-l-基)乙基)-lH-吡唑-3-胺；l-(2,4-二氯基-苯基)-5-甲基-N-(2-(吡咯垸-l-基)乙基)-lH-吡唑-3-胺；N-(l-(2，4-二氯基-苯基)-lH-吡唑-3-基)-2-(哌啶-l-基)乙酰胺；N-(l-(2,4-二氯基-苯基)-5-甲基-lH-吡唑-3-基)-2-(哌啶-l-基)乙酰胺；1-(2，4-二氯芬)-N-(2-(哌啶-l-基)乙基)-lH-吡唑-3-胺；l-(2，4-二氯基-苯基)-5-甲基-N-(2-(哌啶-l-基)乙基)-lH-吡唑-3-胺；N-(l-(2,4-二氯基-苯基)-lH-吡唑-3-基)-2-嗎啉-乙酰胺；1^(1-(2,4-二氯基-苯基)-5-甲基-111-吡唑-3-基)-2-嗎啉乙酰胺；l-(2,4-二氯基-苯基)-N-(2-嗎啉乙基)-lH-吡唑-3-胺；l-(2,4-二氯基-苯基)-5-甲基-N-(2-嗎啉乙基)-lH-吡唑-3-胺；N-(l-(2,4-二氯基-苯基)-5-甲基-lH-吡唑-3-基)-2-(2,6-二甲基嗎啉)乙酰胺;l-(2,4-二氯基-苯基)-N-(2-(2，6-二甲基嗎啉)乙基)-5-甲基-lH-吡唑-3-胺；N-(l-(2,4-二氯基-苯基)-lH-吡唑-3-基)-2-(2，6-二甲基嗎啉)乙酰胺；l-(H二氯基-苯基)-N-(2-(2,6-二甲基嗎啉)乙基)-111-吡唑-3-胺；1-(4-(2-(1-(2,4-二氯芬)-1H-吡唑-3-基氨基)乙基)哌嗪-l-基)乙酮；1-(4-(2-(l-(2，4-二氯芬)-5-甲基-lH-吡唑-3-基氨基)乙基)哌嗪-l-基)乙酮；2-嗎啉-N-(l-(萘基-2-基)-lH-吡唑-3-基)乙酰胺；N-(2-嗎啉乙基-l-(萘基-2-基)-lH-吡唑-3-胺；N-(5-甲基-l-(萘基-2-基)-lH-吡唑-3-基)-2-嗎啉乙酰胺；5-甲基-N-(2-嗎啉乙基)-l-(萘基-2-基)-lH-吡唑-3-胺；4-(2-l-(3,4-二氯芬)-5-甲基-lH-吡唑-3-硫基)乙基)嗎啉；l-(3，4-二氯芬)-5-甲基-3-(2-(吡咯垸-l-基)乙基-硫基)-lH-吡唑；2-(l-(3,4-二氯芬)-5-甲基-lH-吡唑-3-硫基)-N,N-二乙基乙胺；1-(2-l-(3，4-二氯基-苯基)-5-甲基-lH-吡唑-3-硫基)乙基)哌啶；2-(l-(3，4-二氯基-苯基)-5-甲基-lH-吡唑-3-磺?；?-N，N-二乙基乙胺；N-(l-環(huán)己基-lH-吡唑-3-基)-2-(二乙氨基)乙酰胺；Nl-(l-環(huán)己基-lH-卩比唑-3-基)-N2，N2-二乙基乙烷-l，2-二胺；N-(l-環(huán)己基-5-甲基-lH-吡唑-3-基)-2-(二乙氨基)乙酰胺；N-(l-環(huán)己基-lH-吡唑-3-基)-2-(吡咯烷-l-基)乙酰胺；N-(1-環(huán)己基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(吡咯垸-1-基)乙酰胺；1-環(huán)己基-:^-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吡唑-3-胺；1-環(huán)己基-5-甲基-N-(2-(吡咯烷-l-基)乙基)-lH-吡哇-3-胺；Nl-(l-環(huán)己基-5-甲基-lH-吡唑-3-基)-N2，N2-二乙基乙烷-l，2-二胺；N-(l-環(huán)己基-lH-吡唑-3-基)-2-(吡咯垸-l-基)乙酰胺；2-(4-乙?；哙?l-基)-N-(l-環(huán)己基-lH-吡唑-3-基)乙酰胺；1-(4-(2-(l-環(huán)己基-lH-吡唑-3-氨基)乙基)哌嗪-l-基)乙酮；2-(4-乙?；哙?l-基)-N-(l-環(huán)己基-5-甲基-lH-吡唑-3-基)乙酰胺；1_(4-(2-(1-環(huán)己基-5-甲基-1H-吡唑-3-氨基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮；N-(l-環(huán)己基-5-甲基-lH-吡唑-3-基)-2-(吡咯垸-l-基)乙酰胺；1-環(huán)己基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吡唑-3-胺；l-環(huán)己基-5-甲基-N-(2-(吡咯烷-l-基)乙基)-lH-吡唑-3-胺；N-(l-環(huán)己基-lH-吡唑-3-基)-2-嗎啉乙酰胺；1-環(huán)己基-N-(2-嗎啉乙基)-1H-吡唑-3-胺；N-(l-環(huán)己基-lH-吡唑-3-基)-2-(2，6-二甲基嗎啉)乙酰胺；1畫環(huán)己基-N-(2-(2，6-二甲基嗎啉)乙基)曙1H-吡唑國3-胺；N-(l-環(huán)己基-5-甲基-lH-吡唑-3-基)-2-嗎啉乙酰胺;l-環(huán)己基-5-甲基-N-(2-嗎啉乙基)-lH-吡唑-3-胺；N-(l-環(huán)己基-5-甲基-lH-吡唑-3-基)-2-(2，6-二甲基嗎啉)乙酰胺；1-環(huán)自己基-N-(2-(2,6-二甲基嗎啉)乙基)-5-甲基-lH-吡唑-3-胺；或若合適的話，可以是立體異構(gòu)體的一種形式，優(yōu)選對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體；可以是外消旋物或以至少兩種立體異構(gòu)體以任何比例的混合物，優(yōu)選對映異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體，還可以是它們的自由基或任何可接受的鹽的形式，特別是草酸鹽或草酸氫鹽或其溶劑化物。11、一種通式(I)的化合物的制備方法，其特征在于，所述方法包括將通式(IV)的化合物R6(V)反應(yīng)，通式(IV)中R1、112和113如權(quán)利要求1中所定義，通式(V)中R5、W和p如權(quán)利要求1中所定義。12、根據(jù)權(quán)利要求ll所述的方法，其特征在于，將通式(IV)的化合物綱與通式(V)的化合物與通式(Va)的化合物200780007645.6權(quán)利要求書第17/20頁反應(yīng)，以得到通式(VI)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>(vi)，通式(IV)中，R1、112和113如權(quán)利要求1中所定義；通式(Va)中，p如權(quán)利要求l中所定義；通式(VI)中，R1、R2、RS和p如權(quán)利要求l中所定義；接著，將所述通式(VI)的化合物與通式(X)的胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>(X)反應(yīng)，在通式(X)中，RS和RS如權(quán)利要求1中所定義。13、一種通式(I)的化合物的制備方法，其特征在于，所述方法包括將通式(VII)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>與P2S5或拉韋松試劑反應(yīng)，以生成通式(VIII)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>在通式(VII)中，R1、112和113如權(quán)利要求1中所定義；在通式(VIII)中，R1、112和113如權(quán)利要求1中所定義；接著，將所述通式(vm)的化合物與通式(v)的化合物<v)反應(yīng)，在通式(V)中，R5、Re和p如權(quán)利要求l中所定義。14、根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，所述通式(VIII)的化合物,R，與通式(Va)的化合物(W》反應(yīng)，以獲得通式(IX)的化合物R3,，在通式(VIII)中，R1、112和113如權(quán)利要求1中所定義；在通式(Va)中，p如權(quán)利要求l中所定義；在通式(IX)中，R1、R2、W和p如權(quán)利要求1中所定義；接著，將所述通式(IX)的化合物與通式(X)的胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>(x》反應(yīng)，在通式(X)中，R5、W如權(quán)利要求l中所定義。15、根據(jù)權(quán)利要求13-14中任一權(quán)利要求所述的方法，其特征在于，將通式(I)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>《i》(I)中的硫原子氧化，其中，R1、R2、R3、R5、W和p如權(quán)利要求l中定義，獲得通式(I)的化合物\舞,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>(1》，其中，R1、R2、R3、R5、W和p如權(quán)利要求l中定義，所述硫原子被l個或2個氧原子取代。16、一種藥物，其特征在于，包括至少一種根據(jù)權(quán)利要求1-10中一個或多個權(quán)利要求所述的通式(I)的化合物，所述化合物可以是立體異構(gòu)體的形式，優(yōu)選對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體，可以是外消旋物或以至少兩種立體異構(gòu)體的任何比例的混合物的形式，優(yōu)選對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體，或?qū)?yīng)的鹽、或?qū)?yīng)的溶劑化物，或其藥物前體。17、根據(jù)權(quán)利要求1-10中一個或多個權(quán)利要求所述的通式(I)的化合物在藥物制備中的應(yīng)用。18、根據(jù)權(quán)利要求1-10中一個或多個權(quán)利要求所述的通式(I)的化合物在制備治療或預(yù)防西格瑪受體介導(dǎo)的疾病或病理狀況的藥物中的應(yīng)用。19、根據(jù)權(quán)利要求18所述的應(yīng)用，其特征在于，所述疾病包括腹瀉，脂蛋白失調(diào)、偏頭痛、肥胖、甘油三酯水平過高、脂血、P脂蛋白血癥、高脂蛋白血、高脂血、混合性高脂血癥、多膽固醇血、脂蛋白失調(diào)、高甘油三酯血癥、散發(fā)性高甘油三酯血癥、繼承性高甘油三酯血癥和(3脂蛋白血癥、關(guān)節(jié)炎，高血壓、心律不齊、潰瘍、學(xué)習(xí)、記憶缺陷和注意力缺陷、認(rèn)知障礙、神經(jīng)退行性疾病、脫髓鞘病、包括可卡因、安非他明、酒精和尼古丁的藥物或化學(xué)物質(zhì)成癮、遲發(fā)性運(yùn)動障礙、缺血性腦卒中、癲癇癥、中風(fēng)、受壓、癌癥或是精神狀況特別是憂郁、焦慮或精神分裂癥、炎癥或自體免疫疾病。20、根據(jù)權(quán)利要求18所述的應(yīng)用，其特征在于，所述疾病包括疼痛，優(yōu)選神經(jīng)性疼痛、炎性疼痛或其他疼痛病況，包括痛覺異常和/或痛覺過敏。21、根據(jù)權(quán)利要求18或19所述的應(yīng)用，其特征在于，所述疾病選自下列組甘油三酯水平過高、脂血、p脂蛋白血癥、高脂蛋白血、高脂血、混合性高脂血癥、多膽固醇血、脂蛋白失調(diào)、高甘油三酸酯、散發(fā)性高甘油三酯血癥、高甘油三酯血癥、繼承性高甘油三酯血癥和/或|3脂蛋白血癥。22、根據(jù)權(quán)利要求1-10中一個或多個權(quán)利要求所述的通式(I)的化合物作為工具藥或作為抗焦慮藥或免疫抑制劑的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明涉及一種通式(I)的化合物及其制備方法、包括該化合物的藥物，以及它們在制備用于治療人類和動物的藥物方面的應(yīng)用。文檔編號A61P25/30GK101395139SQ200780007645公開日2009年3月25日申請日期2007年3月5日優(yōu)先權(quán)日2006年3月3日發(fā)明者喬爾戈·霍倫茲,羅莎·丘貝雷斯-阿爾蒂森特申請人:伊斯特芬博士實(shí)驗(yàn)室有限公司