專利名稱：：一氧化碳的治療性給予的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及將一氧化碳治療性給予人和其它哺乳動(dòng)物的化合物、藥物組合物和方法。所述組合物和化合物的另一用途是用于器官灌注。具體地講，本發(fā)明也涉及將一氧化碳給予人和其它哺乳動(dòng)物的離體和分離的器官的方法、化合物和藥物組合物。
背景技術(shù)：
：按照通常的定義，一氧化碳(co)是無(wú)色、無(wú)嗅、無(wú)味、非腐蝕性氣體，密度與空氣相等，是我們?cè)诃h(huán)境中最常見(jiàn)的彌散性毒物。根據(jù)暴露程度和時(shí)間不同，CO會(huì)對(duì)器官產(chǎn)生各種不同的虛衰和有害的后續(xù)效應(yīng)(l)。這些效應(yīng)的最直接、也許是最糟糕的結(jié)果就是與血流中的血紅蛋白結(jié)合，迅速降低心血管系統(tǒng)攜帶氧氣的能力。奇妙的是，50多年以前發(fā)現(xiàn)，人體內(nèi)經(jīng)常少量生成CO(2)，而且在某些病理生理?xiàng)l件下這類內(nèi)源產(chǎn)生的CO還會(huì)顯著增加(3-5)。發(fā)現(xiàn)了血紅蛋白(一種血紅素依賴性蛋白)是體內(nèi)產(chǎn)生CO的底物(6,7)，并且確定了酶血紅素加氧酶是哺乳動(dòng)物體內(nèi)產(chǎn)生這類氣體分子的關(guān)鍵途徑(8)，這些成為了早期研究CO在血管系統(tǒng)中出人意料且仍未明了的作用的基礎(chǔ)(9)。有關(guān)在該領(lǐng)域進(jìn)行的背景研究的討論可參見(jiàn)公布說(shuō)明書(shū)WO02/092075，該文獻(xiàn)來(lái)源于部分本發(fā)明人的工作。也已認(rèn)識(shí)到一氧化》友(CO)的有益生理效應(yīng)，在其它大量出版物中都有^R告。由于這些有益生理效應(yīng)，文獻(xiàn)中有許多提議和研究，提供了用于以合適速率將治療量一氧化碳給予所需生理部位的方法或化合物。WO2003/000114(BethIsraelDeaconessMedicalCenter)描述了將10一氧化碳-氧氣(02)氣體混合物給予器官的方法，該方法有助于預(yù)防器官損傷，用于移植手術(shù)。同樣，WO03/094932(YaleUniversity)公開(kāi)了若干方法，用于產(chǎn)生一氧化碳?xì)怏w并隨之將該氣體給予患者，用于治療各種疾病。WO02/078684(SangstatMedicalCorporation;H^開(kāi)了通過(guò)使用二氯曱烷作為產(chǎn)生一氧化碳的化合物，用于治療血管病并用于調(diào)節(jié)炎性和免疫過(guò)程的方法和藥物組合物。來(lái)自部分本發(fā)明人的WO02/092075和WO2004/045598公開(kāi)作為釋放一氧化碳的化合物(CORM)的羰絡(luò)金屬，用于將CO治療性給予體內(nèi)或離體生理性靶標(biāo)部位。這些公布說(shuō)明書(shū)所公開(kāi)的某些過(guò)渡金屬羰基化合物是水溶性的，這是配制藥物組合物所需的。在這些公布說(shuō)明書(shū)所公開(kāi)的化合物中，并非所有化合物(例如環(huán)戊二烯基羰基鐵化合物[CpFe(CO)3]PF6)都是水溶性的。這一具體化合物溶于二曱基亞砜(DMSO)并在釋放CO期間產(chǎn)生沉淀。無(wú)論是在將CO給予生理部位之前或之后，在生物體系中形成沉淀都是不希望的，可能對(duì)生物體有毒或?qū)е掠泻Φ纳砀弊饔?。WO98/029115(UniversityofBritishColumbia;K厶開(kāi)了過(guò)渡金屬亞硝酰絡(luò)合物，用于治療高血壓、心絞痛和充血性心臟病。該公布說(shuō)明書(shū)所公開(kāi)的化合物需要存在至少一個(gè)亞硝酰配體與金屬配位。該文件中以CpM(CO)2NO和Cp*M(CO)2NO形式的環(huán)戊二烯基金屬羰基化合物為例，其中M-Cr、Mo、W;Cp為環(huán)戊二烯配體，而Cpt為五曱基環(huán)戊二烯配體。US2004/0116448(Schmalz,H,G.等)公開(kāi)了羰基鐵絡(luò)合物在治療高度增殖細(xì)胞(例如腫瘤細(xì)胞)所致疾病中的用途?；钚曰衔锖幸?]4方式與三羰基鐵單位結(jié)合的丁二烯部分。丁二烯部分可形成5元環(huán)的一部分。環(huán)戊二烯基的產(chǎn)生和其后與過(guò)渡金屬以115方式的配位，都未公開(kāi)。WO03/066067(Haas,W.等)提出將一類"含CO的有機(jī)金屬絡(luò)合物"的化合物用于治療和/或預(yù)防疾病。介紹了屬于該類的有機(jī)金屬的過(guò)渡金屬-羰基化合物的一般性實(shí)例。在這些實(shí)例中，給出以下有機(jī)金屬化合物的通式，其中M=Mn、Re;，其中M-Co、Rh;，其中]V^Fe、Ru;，其中M=Cr、Mo、W;，其中M二Fe、Ru;5-IndM(CO)3X],其中l(wèi)VM:r、Mo、W;+Y-，其中Cr、Mo、W;其中Cp為環(huán)戊二烯配體，Ind為茚基配體，R為H、烴基、?；?、曱?；?、羧酸基、糖、肽或鹵素，X為烴基、芳基、卣素、0R，、SR，、02CR，、S2CNR，2、S2P(OR，)2，L為CO、烯烴、炔烴或0、S、N或P的單原子鰲合配體2電子供體，Y為卣素或弱配陰離子。也建議將羧基衍生物與環(huán)戊二烯環(huán)連接，以改變生物相容性和溶解度。給出以下Mn絡(luò)合物作為可能的改性化合物的實(shí)例其中R(X)為H、烴基、芳基、曱?；Ⅴ；?、羧酸基或稠合C6芳環(huán)(茚基配體)，而R，為H、烴基、肽或糖。WO03/066067(Haas,W.等)沒(méi)有介紹任何上述化合物的合成，也沒(méi)有任何關(guān)于其制備方法的參考文獻(xiàn)。還注意到該文獻(xiàn)中沒(méi)有證據(jù)(例如生物學(xué)試驗(yàn)數(shù)據(jù))支持這些化合物在體內(nèi)或離體給予CO中的用途。發(fā)明詳述用以下給出的數(shù)據(jù)為例，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的藥物組合物和化合物可用于將CO給予生理性靶標(biāo)，并在釋放CO后形成溶于含水生理性液體的副產(chǎn)物或產(chǎn)物。因此，本發(fā)明第一方面提供用于給予co的藥物組合物，其含有的活性成分是下式(I)或下式(n)的化合物[CpM(CO)xLp]+z(Yq(I)其中-M為選自周期表第6、7、8或9族的過(guò)渡金屬；Y為抗衡陰離子；q為Y的電荷并選自1、2或3;x為2、3或4;z為O或l,而x、z和p滿足下式13-g=2x-z+p其中g(shù)為M在周期表中的族號(hào)，而且其中當(dāng)g為6時(shí)，p為0或l;或者當(dāng)g為7、8或9時(shí)，p為0;L為選自以下的配體H、鹵素、Cw烴基、Cw4芳基、Cw烴氧基、(:6-14芳氧基、Cw烴硫基、Cw()芳硫基、酰氧基(-OQH3)R5)、氨基?；?-C(-0)NR5116)、酰氨基(-NRSc—0)R6)、氨基羰基氧基(國(guó)OC^O)NR5R6)和氨基硫代羰基硫基(-SC—S)NR5R6);+z(Y—q)z/q(II)其中M'為Fe或Ru;Y為抗衡陰離子；q為Y的電荷并選自1、2或3;L'為選自以下第一組或第二組的配體第一組配體H、卣素、-N02、-ONO、-ON02、-OH、-SCN、國(guó)NCS、國(guó)OCN、畫(huà)NCO、Cw烴基、Q-4芳基、Cw烴氧基、Q國(guó)!4芳氧基、C國(guó)7烴硫基、Cwo芳硫基、酰氧基(-OC(-0)R7)、氨基?；?-C(-0)NR7R8)、酰絲(國(guó)NR7C(:0)R8)、絲羰基氧基(國(guó)OC(0)NR7118)、(SC(K))R7)、-SC(S)R7、畫(huà)SC(S)OR7、-SC(0)NR7R8、畫(huà)SC(O)OR7、氨基硫代羰基硫基(-SC(=S)NR7R8)、-OC(=S)R7、-N(C(=0)R7)2和-C(0)(OR7);-0-PR7R8R9;-0-PR73.n(OR8)n，其中11=1、2或3;-0-PR7(3.n)(NR8R9)n，其中n=l、2或3;第二組配體OR7r8、OCR7r8、0=C(NR7r8)R9、0=C(or7)R8、o=sr7r8、os(o)r7r8、sr7r8、s(o)r7r8、s=cr7r8、s=c(nr7r8)r9、S=C(OR7)R8、NR7R8R9、NCR7;N*，其中N為1SP表示的芳環(huán)中的芳族氮原子；PR7R8R9;PR7(3.n)(OR8)n,其中n=l、2或3;PR7(3.n)(NR8R9)n，其中11=1、2或3;0=PR7R8R9;0=PR7(3-n)(OR8)n，其中n=l、2或3;0=PR7(3.n)(NR8R9)n，其中n-l、2或3;R7、118和R"蟲(chóng)立選自H、任選取代的Cw烴基和任選取代的C6.20芳基，前提條件是R7、118和119中與相同0、N或S原子連接的任意兩個(gè)基團(tuán)可與該原子一起形成具有5、6或7個(gè)環(huán)原子的任選取代的雜環(huán)；當(dāng)L'來(lái)自所述第一組時(shí)，則z二0，而當(dāng)L'來(lái)自所述第二組時(shí)，則z=l;而且其中在式(I)和式(II)中-Cp選自其中r、s和t各自獨(dú)立選自1、2、3或4;和國(guó)[Alk]n畫(huà)O-C(O)畫(huà)Q!、畫(huà)[Alk]n國(guó)C(O)國(guó)O國(guó)Q、-[Alk]n-NR4-C(0)-Q或隱[Alk]n畫(huà)C(0)國(guó)NQ!Q2，14n為0或1;Alk為d.28亞烴基；Q，和Q2各自獨(dú)立選自H、任選取代的d.22烴基和任選取代的C6.25芳基；R2各自獨(dú)立選自R!、H、C-22烴基、C6-25芳基、Q.7烴氧基、C5.10芳M、鹵素、甲酰基、Cw烴基?；虲6—2o芳基?；籖4選自H、d-22烴基和Q.25芳基；R3各自獨(dú)立選自H、羥基、硝基、氰基、面素、巰基、d.22烴基、C6-25芳基、Cw烴氧基、Cwo芳氧基、甲?；?、Cw烴基?；6.20芳基?；?、d_7烴硫基、C5_10芳硫基、羧酸(-C—0)OH)、酯(-C(-0)OR5)、酰氧基(國(guó)OC—0)R5)、城酰基(-C^O)NR5R6)、tM(-NR5C(=0)R6)和^^(-NR5r6);和R5和R6獨(dú)立選自H、Q.7烴基和C6-2Q芳基。本發(fā)明第一方面的藥物組合物中的過(guò)渡金屬羰基化合物包含羰基配體和以115方式與過(guò)渡金屬中心共價(jià)結(jié)合的環(huán)戊二烯基配體、茚基配體或藥基配體。這些有機(jī)金屬化合物滿足本領(lǐng)域公知的18電子規(guī)則。在考慮來(lái)自配體配位的任何電子貢獻(xiàn)之前，本發(fā)明藥物組合物或化合物中的過(guò)渡金屬在其價(jià)電子層中已有一些電子。周期表中過(guò)渡金屬的族號(hào)給出已有電子數(shù)。在本說(shuō)明書(shū)中，周期表各族按照IUPAC系統(tǒng)編號(hào)為1-18。環(huán)戊二烯基配體、茚基配體或藥基配體通過(guò)其兀軌道以115方式與過(guò)渡金屬連接，使得其貢獻(xiàn)出5個(gè)電子給金屬價(jià)電子層。各羰基配體通常給過(guò)渡金屬價(jià)電子層貢獻(xiàn)2個(gè)電子。配體L(如上式(I)所示)也可與金屬配位。L代表陰離子配體，例如r，通常給金屬價(jià)電子層貢獻(xiàn)1個(gè)電子。與金屬配位的羰基配體和L配體的總數(shù)是由18電子規(guī)則決定的。如果過(guò)渡金屬選自周期表的某一族，使得它具有偶數(shù)個(gè)電子，即『6或8,而且沒(méi)有L配體(一個(gè)電子的陰離子配體)與金屬配位，則為了滿足18電子規(guī)則，有機(jī)金屬絡(luò)合物將會(huì)具有+1的形式電荷，因?yàn)樗仨毷ヒ粋€(gè)電子?；蛘?，當(dāng)g為6時(shí)，一個(gè)羰基配體(雙電子供體)可由L配體(單電子供體)取代。在這樣的化合物中，有機(jī)金屬絡(luò)合物不帶電荷。在本發(fā)明化合物中，來(lái)自周期表第6或8族的過(guò)渡金屬的氧化態(tài)為+2。而本發(fā)明的化合物中來(lái)自周期表第7或9族的過(guò)渡金屬的氧化態(tài)為+1。同樣的規(guī)則適用于式(II)的化合物。Fe或Ru的氧化態(tài)為+2。取代基與過(guò)渡金屬絡(luò)合物的環(huán)戊二烯基、茚基或藥基環(huán)連接，將會(huì)精細(xì)地改變分子的電子性質(zhì)。因此，包含特定類型的取代基，可允許調(diào)節(jié)釋放一氧化碳的分子(CORM)向生理性耙標(biāo)釋放CO的釋放速率。取代基的化學(xué)性質(zhì)還可增加CORM在含水生理性液體中的溶解度。WO03/066067(Haas,W.等)提出若干種類的有機(jī)金屬化合物可用作CORM。然而，WO03/066067沒(méi)有包含對(duì)于許多這樣類型的有機(jī)金屬化合物的實(shí)現(xiàn)性爿〉開(kāi)內(nèi)容(enablingdisclosure)。此外，該文件并未提供數(shù)據(jù)以支持這些分子作為CORM，而只是考慮到這些種類的化合物是潛在的CORM候選者，這是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，在他們采用的試驗(yàn)條件下，WO03/066067所提議的用作CORM的若干類有機(jī)金屬化合物，實(shí)際上并未向生理性靶標(biāo)釋放CO。本發(fā)明人吃驚地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明化合物在釋放CO后在含水生理性液體中并不沉淀。據(jù)信環(huán)戊二烯環(huán)上存在的取代基(RO增加了溶解度和/或使所得CORM副產(chǎn)物穩(wěn)定化，因而阻止其分解為不溶物。在生物體系中形成不溶性副產(chǎn)物或產(chǎn)物，會(huì)導(dǎo)致不良生理效應(yīng)。如果過(guò)渡金屬選自周期表第6或8族，則為了滿足18電子規(guī)則，本發(fā)明的有機(jī)金屬化合物具有+2氧化態(tài)的過(guò)渡金屬。gp=0,使得沒(méi)有L配體存在，化合物將會(huì)帶電荷，即在上式(1)中2=1。所得離子化合物將會(huì)由有機(jī)金屬陽(yáng)離子和抗衡陰離子(以上式(I)中由Y表示)組16成。預(yù)測(cè)具有+2氧化態(tài)過(guò)渡金屬(即g=6或8)的式(i)化合物和式(n)化合物的CORM副產(chǎn)物，在含水生理性液體中的溶解度會(huì)大于具有+1氧化態(tài)金屬的化合物的CORM副產(chǎn)物的溶解度。優(yōu)選過(guò)渡金屬氧化態(tài)為+2。具體地講，對(duì)于其中的過(guò)渡金屬呈+2氧化態(tài)而且具有+1(2=1)形式電荷的化合物來(lái)說(shuō)，在含水生理性液體中的溶解度可能更大。如果有機(jī)金屬絡(luò)合物具有形式電荷，則它將會(huì)與抗衡陰離子締合?？购怅庪x子(用上式(I)和(II)中的Y表示)可具有大于或等于1的負(fù)電荷(用"q"表示)。根據(jù)本發(fā)明，有機(jī)金屬陽(yáng)離子的電荷不能超過(guò)+1(除非例如配體或組成中含有季氮)。如果抗衡陰離子的電荷超過(guò)-1，則為了平衡整個(gè)化合物的電荷，必定有超過(guò)一個(gè)有機(jī)金屬陽(yáng)離子。例如，如果抗衡陰離子為硫酸根(S042，，陽(yáng)離子為『？？6(<:0)3]+1，則化合物的分子式可寫為[CpFe(CO)3]2(S04),而且在以上式(I)中以單個(gè)有機(jī)金屬陽(yáng)離子表示為[CpFe(CO)3](S04V2。優(yōu)選抗衡陰離子選自卣素(例如r、cr、Br-或r);磺酸根(例如TsO-、MsCT、TfO-、BsO，；硼酸根(例如BF"BPV);六氟磷酸根(PF6-);高卣酸根(例如C1(V);硫酸根(SO-);磷酸根(PO-);有機(jī)酸的羧酸根陰離子，例如以下酸陰離子2-乙酰M苯甲酸根、乙酸根、抗壞血酸根、天冬氨酸根、苯曱酸根、樟腦磺酸根、肉桂酸根、檸檬酸根、乙二胺四乙酸根、乙烷二磺酸根、乙烷磺酸根、富馬酸根、葡庚糖酸根、葡糖酸根、谷氨酸根、乙醇酸根、草酰乙酸根、羥基萘羧酸根、羥乙磺酸根、乳酸根、乳糖酸根、月桂酸根、馬來(lái)酸根、蘋果酸根、曱磺酸根、粘酸根、油酸根、草酸根、棕櫚酸根、雙羥萘酸根、泛酸根、苯乙酸根、苯磺酸根、丙酸根、丙酮酸根、水楊酸根、硬脂酸根、琥珀酸根、磺胺酸根、酒石酸根、甲苯磺酸根和戊酸根；或氨基酸陰離子，例如甘氨酸根等，或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何其它藥學(xué)上可4矣受的陰離子，例如以下文獻(xiàn)介紹的那些SBerge等、JournalofPharmaceuticalScience(1977)、^(1)1-19;PGould、InternationalJournalofPharmaceutics(1986)、H、201-217。最優(yōu)選的抗衡陰離子是有機(jī)羧酸或M酸的羧酸陰離子。當(dāng)過(guò)渡金屬來(lái)自第6族時(shí)，該金屬可以與4個(gè)羰基配體配位，使得所得有機(jī)金屬化合物為具有+1電荷的陽(yáng)離子?；蛘?，第6族過(guò)渡金屬可以是中性的，如果它與3個(gè)羰基以及用L表示的陰離子配體配位。如果過(guò)渡金屬來(lái)自第6族，則優(yōu)選p為l,x為3，使得過(guò)渡金屬與L配體配位。L選自H、鹵素、Cw烴基、Cw4芳基、Cw烴氧基、C6-14芳氧基、Cw烴硫基、CwQ芳硫基、酰氧基(-0C(O)R5)、氨基?；?-C(=0)NR5R6)、酰M(漏NR,0)R6)、M総氧基(國(guó)OC(:0)NR5R6)和M硫代H&硫基(-SC(-S)NR5r6)。特別地，L選自H、卣素、Cw烴基、Cw4芳基、d.7烴絲和Cw4芳氧基。更優(yōu)選L為H、鹵素、Cw烴基、Cw4芳基。最優(yōu)選的是L為C1、Br或I。第6-9族的一些過(guò)渡金屬可能引起不良生理副作用或與其相關(guān)。優(yōu)選的過(guò)渡金屬M(fèi)選自Fe、Ru、Mn和Mo。最優(yōu)選的是這樣的化合物其中M為Fe和Mo中的一種。Fe是特別優(yōu)選的。在式(II)化合物中，M'優(yōu)選為Fe。L'選自第一組陰離子(單電子供體)配體或選自第二族中性(雙電子供體)配體。在第一組配體中，優(yōu)選H、鹵素、-N02、畫(huà)ONO-、-ON02、國(guó)OH、Cw烴基、C屮芳基、Cw烴氧基和C屮芳氧基。更優(yōu)選第一組的L'為鹵素、-N02、-ONO、-ON02、-OH、d.7烴基或C6_14芳基。最優(yōu)選Cl、Br、1和掘02。第二組配體通過(guò)O、S、N或P配位。在第二組配體列表的每一項(xiàng)中，位于最先的是配位原子。第二組配體的具體實(shí)例為OH2(水)OHR7，例如C2HsOHOR7R8，例如四氫p夫喃0=CR7R8,例如(CH3)2CO0=C(NR7Rs)Ry,例如CH3CON(CH3)20=C(OR7)R8，例如CH3COOCH30=SR7R8，例如DMSO0=S(0)R7R8，例如(CH3)2S02SH2HSR7SR7R8S(0)R7R8,例如通過(guò)S配位的DMSOS=CR7R8，例如(CH3》CSS=C(NR7R8)R9,例如CH3C(S)N(CH3)2S=C(OR7)R8，例如CH3C(S)OCH3NH3NH2R7NHR7R8NR7R8R9通過(guò)芳環(huán)中的spZN配位的l^類配體，例如吡"^定、組氨酸或腺噪呤(ademine)。在本發(fā)明的藥物組合物中，式(i)或式(n)的化合物在與環(huán)戊二烯基、茚基或藥基環(huán)連接的取代基r1中含有酯基或酰胺基。如本文所示，所選化合物將co釋放到生物體系，起始化合物溶于含水生理性液體中。本發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)，環(huán)戊二烯基、茚基或芴基環(huán)與酯基或酰胺基偶聯(lián)，賦予釋放co后形成的副產(chǎn)物額外的溶解度和/或穩(wěn)定性。與Cp基團(tuán)相連的R1取代基包括以-[Alk]n-O-C(O)-Ch或-[Alk]n-C(O)-O-Qi表示的酯基或以-[AlkL-NR^CCCO-Q!或-["1^-0;0)"^(^(^表示的酰胺基。優(yōu)選R1為酯基-[Alk]n-O-C(O)-Qi或-[Alk]n國(guó)C(O)-O-Q。在本發(fā)明本方面的一個(gè)實(shí)施方案中，R1為-[Alk]n-O-C(O)-Q！單元，其中酯單元通過(guò)其"烴氧基"氧原子與Cp基連接，這種連接可以是直接連接或通過(guò)以"Alk"表示的亞烴基間隔基單元連接。在該實(shí)施19方案中，優(yōu)選亞烴基間隔基單元存在，即11=1。據(jù)信，當(dāng)酯基通過(guò)其氧與亞烴基間隔基連接、繼而與Cp基團(tuán)連接時(shí)，co釋放后形成的副產(chǎn)物或產(chǎn)物的溶解度更高和/或更穩(wěn)定。此外，酯基通過(guò)亞烴基間隔基與Cp環(huán)連接的化合物更易合成。在這個(gè)具體的實(shí)施方案中，亞烴基間隔基單元"Alk，，為d.28亞烴基。優(yōu)選"Alk"為直鏈或支鏈飽和Cwo亞烴基，其不包括亞烯基、亞炔基和環(huán)亞烴基(cycloalkylene)亞類。具體地講，優(yōu)選"Alk，，為不分枝或直鏈飽和Ci6亞烴基。更優(yōu)選"Alk"為不分枝和未取代C2-5亞烴基。在一個(gè)替代實(shí)施方案中，R'為-[Alk]n-C(0)-0-Q,，其中酯基通過(guò)其羰基碳原子通過(guò)任選的亞烴基間隔基單元與Cp基團(tuán)連接。當(dāng)酯基以該方式與Cp連接時(shí)，任選的亞烴基間隔基對(duì)來(lái)自CORM的副產(chǎn)物或產(chǎn)物的溶解度具有較小影響。然而，據(jù)信在該實(shí)施方案和前述實(shí)施方案中，亞烴基間隔基的長(zhǎng)度可能對(duì)CORM分子釋放CO的特性具有調(diào)節(jié)效應(yīng)，并對(duì)CORM副產(chǎn)物或產(chǎn)物具有穩(wěn)定效應(yīng)。當(dāng)n為1時(shí)，"Alk"優(yōu)選為直鏈或支鏈飽和Cwo亞烴基，其不包括亞烯基、亞炔基和環(huán)亞烴基亞類。更優(yōu)選的是"Alk"為直鏈或非支鏈飽和C^6亞烴基或更優(yōu)選C,.5亞烴基。最優(yōu)選的是"Alk"為直鏈飽和CM亞烴基。當(dāng)Cp代表配體R2取代基的數(shù)量由r確定，可以為1、2、3或4。當(dāng)r為1、2或3時(shí)，有幾種可能的立體異構(gòu)體，其中R2取代基的位置相對(duì)于R!的位置不同。以上給出的結(jié)構(gòu)式涵蓋所有這些可能的立體異構(gòu)體，見(jiàn)下表。<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>以R3表示的取代基也可與茚基配體或藥基配體的芳環(huán)直接連接:對(duì)于茚基配體，本文所用的以下結(jié)構(gòu)中的標(biāo)記(R3)s包括具有1、2、或4個(gè)與苯環(huán)或芳環(huán)連接的W取代基的茚基配體。以上結(jié)構(gòu)式涵蓋對(duì)于各可能數(shù)量的R3芳環(huán)取代基來(lái)說(shuō)的所有可能異構(gòu)體。例如，如果有2個(gè)R3取代基，則以上結(jié)構(gòu)式包括4,5、4，6、4，7、5,6、5,7和6,7異構(gòu)體。同樣，標(biāo)記(R3)s和(R3)t各自代表具有與各自相應(yīng)的芳環(huán)連接的1、2、3或4個(gè)R3取代基的藥基配體。以下結(jié)構(gòu)式也涵蓋所有可能的r3芳環(huán)取代基異構(gòu)體，如同以上對(duì)茚基配體的描述。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>R3芳環(huán)取代基可各自獨(dú)立選自H、羥基、硝基、氰基、卣素、巰基、d-22烴基、Q-25芳基、Q-7烴氧基、Cs.h)芳氧基、曱酰基、Q.7烴基?；6_2Q芳基?；?、Cw烴硫基、Cwq芳硫基、羧酸(-C(O)OH)、酯(畫(huà)C—0)OR5)、酰氧基(-0C(O)R5)、M醜基(-QH3)NR5r6)、酰氨基(-nr5qh3)R6)和氨基(-NR5116),其中115和116獨(dú)立選自H、Cw烴基和。6.20芳基。優(yōu)選R3選自H、羥基、硝基、M、鹵素、d.22烴基、(36.25芳基、Q.7烴氧基、C5.1()芳氧基和氨基(-NR5116)。更優(yōu)選R3為H、卣素、Cw2烴基和Q.25芳基。具體地講，R3為H、甲基、乙基或苯基。最尤其是R3為H。R3芳環(huán)取代基的數(shù)量可因Cp基團(tuán)的特性而異，從1至8。優(yōu)選具有1、2或3個(gè)R3芳環(huán)取代基。最優(yōu)選其中共有1個(gè)或2個(gè)R3芳環(huán)取代基的茚基配體或芴基配體。當(dāng)兩個(gè)以上取代基(R,、112或R3)與過(guò)渡金屬羰基絡(luò)合物的Cp基團(tuán)(環(huán)戊二烯基配體、茚基配體和芴基配體)連接時(shí)，所得有機(jī)金屬羰基化合物可具有手性中心。除非另有說(shuō)明，否則具體化合物包括所有這些異構(gòu)體形式，包括其(全部或部分)外消旋及其它混合物。這些異構(gòu)體形式的制備方法(例如不對(duì)稱合成)和分離方法(例如分步結(jié)晶法和色語(yǔ)法)是本領(lǐng)域已知的，或者通過(guò)本文所述方法或已知方法、按照已知方式容易獲取的。在本發(fā)明第一方面的另一實(shí)施方案中，優(yōu)選式(I)或式(II)化合物中的Cp為在有機(jī)金屬化學(xué)領(lǐng)域中已經(jīng)對(duì)與環(huán)戊二烯環(huán)連接的取代基對(duì)金屬絡(luò)合物的作用進(jìn)行了許多研究。因此，該領(lǐng)域的科學(xué)文獻(xiàn)中有多種合成方法，用于制備取代的環(huán)戊二烯環(huán)。優(yōu)選環(huán)戊二烯環(huán)含有1個(gè)或4個(gè)R2取代基，即r=l或4。更優(yōu)選r=l。如果環(huán)戊二烯環(huán)含有一個(gè)R2取代基，即當(dāng)Fl時(shí)，則相對(duì)于環(huán)戊二烯環(huán)上的R,來(lái)說(shuō)R2將會(huì)位于2位或3位。通常環(huán)上連接有兩個(gè)取代基(即1，2或1,3取代基)的環(huán)戊二烯基化合物必須通過(guò)色語(yǔ)分離。在本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案中，優(yōu)選上式(I)或式(II)中的Cp配體為茚基配體。茚基配體含有一側(cè)與苯環(huán)稠合的環(huán)戊二烯環(huán)。未配位的茚基陰離子為10電子芳香系，相比之下環(huán)戊二烯負(fù)離子是6電子芳環(huán)。茚基配體電子性質(zhì)的這種差異可精細(xì)地改變配位后有機(jī)金屬絡(luò)合物的電子性質(zhì)，繼而可影響CO釋放速率。除了這種電子效應(yīng)之外，額外的芳烴環(huán)可以屏蔽或提供空間屏障。這可能會(huì)增加含有茚基配體的CORM的動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性。本領(lǐng)域還熟知的是，茚基配體的結(jié)合模式或齒合度(hapticity)在反應(yīng)(例如環(huán)滑動(dòng))期間可能變化，其中配體的齒合度可從"5變?yōu)閠i3。結(jié)合才莫式的變化可有助于生理環(huán)境中CORM的反應(yīng)速率，因而改變CO釋放速率。在Cp基團(tuán)為茚基配體的實(shí)施方案中，！^取代基與茚基配體的5元環(huán)戊二烯基-型環(huán)連接。R!可與茚基配體的l、2或3位連接，如圖所示。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>茚環(huán)上R！的位置可能有助于用于制備配體的特定合成方法。例如，通過(guò)使用例如茚滿酮的原料，可將&引入到茚基配體的2位。最多2個(gè)R2取代基可連接在茚基系統(tǒng)的環(huán)戊二烯基部分。優(yōu)選r為1.在Cp為環(huán)戊二烯基配體或茚基配體的實(shí)施方案中，5元環(huán)或環(huán)戊二烯基部分可含有不止一個(gè)取代基(R，和R2)。第二取代基可加至配體上，進(jìn)一步提高CORM、CORM副產(chǎn)物的溶解度，或者可能進(jìn)一步有助于調(diào)節(jié)CORM化合物釋放CO的釋放速率。第二取代基R2可獨(dú)立選自任何R,組。如果112選自任何R組，R2不限于與R,所選基團(tuán)相同。然而，優(yōu)選如果R2獨(dú)立選自R!組，R2和R！相同。例如，當(dāng)R，為畫(huà)CH2-0畫(huà)C(0)國(guó)Me時(shí)，則R2為-CH2-0-C(0)-Me。如果R2不選自R!組，優(yōu)選R2選自H、d.22烴基和C9-25芳基。最優(yōu)選R2為H或甲基，尤其是H。除了增加溶解度之外，本發(fā)明人相信，在Cp基團(tuán)上作為取代基的酯基或酰胺基的存在，可增加或加速某些生理環(huán)境中的CO釋放速率。一些這樣的環(huán)境酶，例如酯酶，能夠水解本發(fā)明化合物或藥物組合物中的酯基或酰胺基。酯基或酰胺基的水解將會(huì)導(dǎo)致形成親核部分，例如能夠"攻擊"金屬中心并因而觸發(fā)CO從CORM化合物中釋放出來(lái)的羧酸部分。本發(fā)明人也相信，R！Cp-取代基的長(zhǎng)度對(duì)CORM副產(chǎn)物或產(chǎn)物具有穩(wěn)定效應(yīng)。本發(fā)明人提出，酯基或酰胺基的羰基-氧原子可以配位，因而在CO釋放后使過(guò)渡金屬中心穩(wěn)定。原則上，配位可以是與另外的附近分子的金屬中心配位(分子間配位)或與相同分子的金屬配位(分子內(nèi)配位)。具體地講，當(dāng)酯基或酰胺基通過(guò)亞烴基間隔基與Cp單元連接時(shí)，羰基-氧原子可以"環(huán)接(reachround)"并以分子內(nèi)方式與金屬配位，使得整個(gè)配體構(gòu)成鰲合物。除了可通過(guò)羰基氧原子分子內(nèi)配位提供的穩(wěn)定效應(yīng)外，形成Rj取代基組成部分的Q！和/或Q2基團(tuán)可含有可與金屬中心配位的原子或基團(tuán)。該原子或基團(tuán)可以是配位(ligating)原子或基團(tuán)，并可優(yōu)選與金屬而非羰基氧原子配位。配位原子或基團(tuán)是可以作為配體與金屬配位的原子或化學(xué)官能團(tuán)。通常，配位原子或基團(tuán)具有孤對(duì)電子或者帶有負(fù)電荷，允許其與金屬配位。當(dāng)R,的總長(zhǎng)度對(duì)羰基氧原子來(lái)說(shuō)太短，以致不能到達(dá)金屬中心而以分子內(nèi)方式配位時(shí)，或者當(dāng)Q!和/或Q2基團(tuán)的配位部分與金屬形成比羰基氧原子更強(qiáng)的鍵時(shí)，則可發(fā)生Q和/或Q2的配位原子或基團(tuán)的優(yōu)選配位。在本發(fā)明的藥物組合物和化合物中，(^和Q2各自獨(dú)立選自H、任選取代的C,.22烴基和任選取代的C6_25芳基。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，Q!和/或Q2不含配位原子或基團(tuán)并選自H、任選取代的Cw2烴基和任選取代的Q—25芳基，其中任選的取代基選自Cwo烴基和(:6_14芳基。優(yōu)選Q!和/或Q2選自H、任選取代的C-W烴基和任選取代的Cw4芳基。更優(yōu)選(^和/或Q2選自H、d.5烴基、Cw()芳基和千基。最優(yōu)選的是Q!和/或Q2選自H、C!.5烴基、芐基和苯基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Q！和/或Q2含有能作為配位原子或基團(tuán)的基團(tuán)，或者含有極性官能團(tuán)，其可進(jìn)一步增加化合物的溶解度。Q!和Q2各自獨(dú)立選自H、任選取代的d.22烴基和任選取代的C6-25芳基，其中任選的取代基選自下列提供的那些。優(yōu)選Q!和/或Q2選自H、任選取代的Cwo烴基和任選取代的CW4芳基。更優(yōu)選和/或Q2選自H、d—5烴基和C6.K)芳基。在該實(shí)施方案中，其中Q!和/或Q2為可祐—任選取代的基團(tuán)，優(yōu)選任選的取代基選自a-氨基酸基團(tuán)、羥基、醚、酉旨、氧代基、酰氧基、氨基、"tJ^酰基(amido)和酰^^(acylamido)。更優(yōu)選任選的取代基選自a-氨基酸基團(tuán)、羥基、酯和Cw烴基氨基。最優(yōu)選的是任選的取代基為羥基。在R1為-[Alk]n-O-C(O)-Q且n=l的實(shí)施方案中，優(yōu)選Q！選自H、取代的烴基和任選取代的Q-25芳基，其中優(yōu)選取代基與前述實(shí)施方案所列的相同。更優(yōu)選Q!選自H、取代的C^22烴基和任選取代25的<36.4芳基。更具體地講，(^選自H和任選取代的Cwo芳基。在又一個(gè)實(shí)施方案中，W為-[Alk]n-C(0)-0-Ch且n為0，使得羰基與Cp基團(tuán)環(huán)直接連接。在該實(shí)施方案中，(^選自H、任選取代的Cw2經(jīng)基和任選取代的C6-25芳基。優(yōu)選Q！為H、d.22烴基和0_25芳基。更優(yōu)選Q為H或Q.7烴基。最優(yōu)選的是Q,為H或甲基。本發(fā)明該方面的一個(gè)實(shí)施方案，如上所述，可以與本發(fā)明第一方面的另一個(gè)實(shí)施方案結(jié)合起來(lái)。具有直接與過(guò)渡金屬中心配位的亞硝酰配體的有機(jī)金屬化合物，以及含有這類化合物的藥物組合物，都排除在本發(fā)明之外。本發(fā)明的藥物組合物通常包含藥學(xué)上可接受的賦形劑、栽體、緩沖劑、穩(wěn)定劑或本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的其它材料。這類材料應(yīng)當(dāng)是無(wú)毒的，不應(yīng)過(guò)分干擾活性成分的功效。栽體或其它材料的準(zhǔn)確性質(zhì)取決于給藥途徑，例如口服、靜脈內(nèi)、經(jīng)皮、皮下、鼻內(nèi)、吸入、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)或栓劑途徑。供口服用的藥物組合物可以呈片劑、膠嚢劑、粉劑或液體形式。片劑可包含固體栽體，例如明膠或輔料或緩慢釋放聚合物。液體藥物組合物通常包含液體載體，例如水、石油、動(dòng)植物油、礦物油或合成油?？砂睇}水溶液、葡萄糖或其它糖類溶液或二醇類(例如乙二醇、丙二醇或聚乙二醇)。也可包含藥學(xué)上可接受量的其它溶劑，尤其是當(dāng)需要它們?nèi)芙饨M合物中含有的特定羰絡(luò)金屬化合物時(shí)。對(duì)于靜脈內(nèi)、皮膚或皮下注射，或注射在患病部位而言，活性成分通常呈胃腸外可接受的溶液劑形式，其是無(wú)熱原的并具有合適的pH、等滲性和穩(wěn)定性。本領(lǐng)域相關(guān)技術(shù)人員將會(huì)制備合適的溶液劑，使用例如等張賦形劑，例如氯化鈉注射劑、林格液注射劑、乳酸林格液注射劑。防腐劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、抗氧化劑和/或其它添加劑可視需要加入。也已知用于無(wú)針注射的遞送系統(tǒng)，因此可制備用于這類系統(tǒng)的組合物。優(yōu)選按預(yù)防有效量或治療有效量給藥(視情況而定，盡管預(yù)防可以認(rèn)為就是治療)，這足以顯示出對(duì)個(gè)體的益處。實(shí)際給藥量、給藥速率和時(shí)程將取決于所治療疾病的特性和嚴(yán)重程度。治療處方，例如劑量等的確定，在全科醫(yī)生和其它醫(yī)學(xué)博士的職責(zé)范圍之內(nèi)，通常要考慮所治療的疾病、各患者的狀況、給藥部位、給藥方法和醫(yī)生們已知的其它因素。上述技術(shù)和方案的實(shí)例可參見(jiàn)Remington'sPharmaceuticalSciences,第16版,Osol,A.(編著)，1980。當(dāng)配制本發(fā)明的藥物組合物時(shí)，必須考慮活性成分和/或溶劑的毒性。應(yīng)當(dāng)考慮藥物的益處與毒性的平衡。通常確定組合物的劑量和配制，使得所提供的藥物益處超過(guò)成分毒性所致的任何危險(xiǎn)。本發(fā)明的第二方面是下式(III)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>(III)其中Y為抗衡陰離子；q為Y的電荷并選自1、2或3;Cp選自其中r、s和t各自獨(dú)立選自1、2、3或4;和R為畫(huà)[Alk]n畫(huà)O-C(O)-Q！、-[息]n-C(O)陽(yáng)O國(guó)Q、畫(huà)[Alk]n國(guó)NR4-C(0)-Q!或國(guó)網(wǎng)n國(guó)C(0)媽Q2，n為0或1;Alk為Cw8亞烴基；Qj和Q2各自獨(dú)立選自H、任選取代的d.22烴基和任選取代的C6_25芳基；R2各自獨(dú)立選自R,、H、Cm烴基、Q-25芳基、Cw烴氧基、C5-10芳氧基、鹵素、曱?；w經(jīng)基?；虲6—2o芳基?；籖4選自H、d.22烴基和C6.25芳基；R3各自獨(dú)立選自H、羥基、硝基、氰基、卣素、巰基、d.22烴基、C6-25芳基、d.7烴氧基、C5.H)芳氧基、甲酰基、d—7烴基酰基、C6_20芳基?；w烴硫基、C5.〗0芳硫基、羧酸(隱QH3)0H)、酯(-C—0)OR5)、酰氧基(-OC(-0)R5)、M?；?-C—0)NR5116)、酰氨基(-NR5C^O)R6)和^J^-NR5R6);和R5和R6獨(dú)立逸自H、Cw烴基和C6-2Q芳基。在本發(fā)明的第二方面，優(yōu)選當(dāng)Cp基團(tuán)為茚基或芴基時(shí)，芳環(huán)取代基R3選自H、羥基、硝基、M、鹵素、Q-22烴基、C6-25芳基、Cw烴氧基、Cwo芳氧基和M(-NR5R6)。更優(yōu)選R3為H、鹵素、d_22烴基和C^5芳基。具體地講，R3為H、曱基、乙基或苯基。最尤其是R3為H。當(dāng)R3不為H時(shí)，優(yōu)選有1、2或3個(gè)R3芳環(huán)取代基。更優(yōu)選的是茚基配體或藥基配體，其中共有1或2個(gè)R3芳環(huán)取代基。本發(fā)明第二方面的化合物優(yōu)選具有Cp基團(tuán)，其為環(huán)戊二烯基配體或茚基配體28該環(huán)優(yōu)選含有1或4個(gè)R2取代基，即r=l或4,但更優(yōu)選r=l。第二取代基R2可獨(dú)立選自任何R!組。優(yōu)選的是，如果R;j是獨(dú)立選自R!組，則R2和R,相同。如果R2不是選自Rj且的基團(tuán)，則優(yōu)選R2選自H、Q-22烴基和C9-25芳基。最優(yōu)選R2為H或甲基，尤其是H。在本發(fā)明的該方面，&優(yōu)選為-[Alk]n-O-C(O)-Q！或-[Alk]n-C(O)-O-Q!。最優(yōu)選的是R,為-[Alk]n-C(O)-O-Qi。在一個(gè)實(shí)施方案中，R！為-[Alk]n-O-C(O)-Q,或-[Alk]n-C(O)-O-Qj，尤其是-[Alk]n-C(O)-O-Q、和n為0。在該實(shí)施方案中，Q!優(yōu)選選自H、任選取代的Cwo烴基和任選取代的Q-m芳基。特別地，任選的取代基選自d-k)烴基、C^4芳基、a-氨基酸基團(tuán)、羥基、醚、酯、氧代基、酰氧基、氨基、氨基?；王０被?。更優(yōu)選的是，任選取代基選自a-氨基酸基團(tuán)、羥基、酯和Cw烴基氨基。最優(yōu)選的是任選取代基為羥基。在該實(shí)施方案中Q！的最優(yōu)選基團(tuán)為Cwo烴基和Cwo經(jīng)基烴基，尤其是甲基、乙基和羥乙基。在第二方面的一個(gè)替代實(shí)施方案中，R！為-[Alk]n-0-C(0)-(^或-[Alk]n-C(O)-O-Q!,更尤其是-[Alk]n-C(O)-O-Q!，且n為1。"Alk，，優(yōu)選為直鏈或支鏈飽和Cwo亞烴基，其不包括亞烯基、亞炔基和環(huán)亞經(jīng)基亞類。更優(yōu)選的是"Alk"為直鏈或非支鏈飽和Cw亞烴基或更優(yōu)選d.s亞烴基。最優(yōu)選的是"Alk"為直鏈飽和CM亞烴基，尤其是d或C2亞烴基。優(yōu)選Q!選自H、任選取代的d—h)烴基和任選取代的。6.14芳基。更優(yōu)選(^選自H、Cw烴基、Cwq芳基和千基。最優(yōu)選的是(^選自H、d.5烴基、卡基和苯基。優(yōu)選的任選取代基與前述實(shí)施方案中所列出的一樣?？购怅庪x子Y可選自上文本發(fā)明第一方面中所列出的抗衡陰離子。優(yōu)選的抗衡陰離子Y的電荷q為-l，例如當(dāng)Y為卣素，硼酸根或六氟磷酸根時(shí)。最優(yōu)選的是Y為Cr、BF4-或PF「。本發(fā)明的第三方面是將CO引入哺乳動(dòng)物體內(nèi)的方法，所述方法包括給予本發(fā)明的藥物組合物或化合物的步驟。引入CO的方法用于治療高血壓(例如急性高血壓、肺動(dòng)脈高血壓和慢性高血壓)、輻射損傷、內(nèi)毒素休克、炎癥、炎性相關(guān)疾病(例如譯喘和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)、氧過(guò)多引起的損傷、細(xì)胞凋亡、癌癥、移植排斥、動(dòng)脈硬化、缺血后器官損傷、心肌梗塞、心絞痛、出血性休克、膿毒病、陰莖勃起功能阻礙和成人呼吸窘迫綜合征。本文給出的數(shù)據(jù)是WO02/092075和WO2004/045598所述工作的延續(xù)。根據(jù)這些文件所述的工作，優(yōu)選本發(fā)明的方法用于治療高血壓(例如急性高血壓、肺動(dòng)脈高血壓和慢性高血壓)、內(nèi)毒素休克、炎癥、炎性相關(guān)疾病(例如哮喘和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)、氧過(guò)多引起的損傷、癌癥、移植排斥、動(dòng)脈硬化、缺血后器官損傷、心肌梗塞、心絞痛、出血性休克、膿毒病和成人呼吸窘迫綜合征。更優(yōu)選的是用于治療以下疾病的方法高血壓、內(nèi)毒素休克、炎癥、炎性相關(guān)疾病(例如哮喘和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)、缺血后器官損傷、心肌梗塞和膿毒病。甚至更優(yōu)選的是用于治療高血壓、缺血后器官損傷和心肌梗塞的方法。本發(fā)明的該方面也包括處理離體或分離的器官的方法，其包括用本發(fā)明的藥物組合物接觸所述器官。羰絡(luò)金屬產(chǎn)生可用的一氧化碳(CO)以限制缺血后損傷。用本發(fā)明方法處理的器官是從血液供給分離開(kāi)來(lái)的器官。器官可以是離體的(例如供體體外的捐贈(zèng)器官)，或可以是分離的，所述分離是指器官在患者體內(nèi)并為手術(shù)目的而與血液供應(yīng)分離。器官可以是例如循環(huán)器官、呼吸器官、泌尿器官、消化器官、生殖器官、神經(jīng)器官、肌肉或皮瓣或者含活細(xì)胞的人造器官。最優(yōu)選的器官是心、肺、腎或肝?？梢酝ㄟ^(guò)將器官暴露給組合物的任何方法(例如浸入或泵送)，實(shí)現(xiàn)與含羰絡(luò)金屬的組合物的接觸。優(yōu)選用組合物灌注連接于身體的分離的器官(即旁通器官(bypassorgan))。離體的器官優(yōu)選浸入組合物中。在WO02/092075和WO2004/045598中，部分本發(fā)明人證明，羰絡(luò)金屬化合物可用于治療特定疾病。因此，通過(guò)工作的延續(xù)，本發(fā)明也提供本文所述的羰絡(luò)金屬化合物在制備用于將CO給予生理性靶標(biāo)(尤其是哺乳動(dòng)物)、以提供生理效應(yīng)(例如刺激神經(jīng)傳遞或血管舒張)或用于治療以下任何疾病的藥物中的用途高血壓(例如急性高血壓、肺動(dòng)脈高血壓和慢性高血壓)、輻射損傷、內(nèi)毒素休克、炎癥、炎性相關(guān)疾病(例如哞喘和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)、氧過(guò)多引起的損傷、細(xì)胞凋亡、癌癥、移植排斥、動(dòng)脈硬化、缺血后器官損傷、心肌梗塞、心絞痛、出血性休克、膿毒病、陰莖勃起功能阻礙和成人呼吸窘迫綜合征。這樣的藥物可用于通過(guò)以下途徑給予口服、靜脈內(nèi)、皮下、鼻內(nèi)、吸入、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)或栓劑途徑。優(yōu)選本發(fā)明不包括將羰絡(luò)金屬或其分解產(chǎn)物通過(guò)皮膚或粘膜給予生物體。更優(yōu)選本文所述的羰絡(luò)金屬化合物的用途是用于制備治療以下疾病的藥物高血壓(例如急性高血壓、肺動(dòng)脈高血壓和慢性高血壓)、內(nèi)毒素休克、炎癥、炎性相關(guān)疾病(例如哞喘和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)、氧過(guò)多引起的損傷、癌癥、移植排斥、動(dòng)脈硬化、缺血后器官損傷、心肌梗塞、心絞痛、出血性休克、膿毒病和成人呼吸窘迫綜合征。更優(yōu)選的是治療以下疾病的藥物高血壓、內(nèi)毒素休克、炎癥、炎性相關(guān)疾病例如哮喘和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、缺血后器官損傷、心肌梗塞和膿毒病。進(jìn)一步更優(yōu)選的是治療高血壓、缺血后器官損傷和心肌梗塞的藥物。本發(fā)明還提供本文所述的羰絡(luò)金屬在離體處理(例如通過(guò)灌注處理)活的哺乳動(dòng)物器官中的用途，例如在貯存和/或運(yùn)輸用于移植手術(shù)的器官期間進(jìn)行處理。為了該目的，羰絡(luò)金屬呈溶解形式，優(yōu)選溶于水溶液中?；钇鞴倏梢允呛谢罴?xì)胞的任何組織，例如心、腎、肝、皮膚或肌瓣等。本發(fā)明的第四方面是用于制備藥用溶液劑的藥盒。藥盒包含本文所述的化合物和藥學(xué)上可接受的溶劑。某些本文所述的化合物一旦溶解就會(huì)釋放CO。因此，將這樣的CORM貯存在溶液中是不可能的，因?yàn)镃ORM會(huì)分解或失活而不能將CO遞送到生理性靶標(biāo)。優(yōu)選在即將給予人或哺乳動(dòng)物患者之前，用本發(fā)明的藥盒來(lái)制備這類CORM。定義本文所用的術(shù)語(yǔ)"生理性液體"是指適于向生理體系給藥的液體，例如水或鹽水溶液，或者是指生理體系中已經(jīng)存在的液體，例如血漿或血液。本文所用的術(shù)語(yǔ)"抗衡陰離子"是指具有形式負(fù)電荷的原子或基團(tuán)，其存在是為了平4軒有機(jī)金屬陽(yáng)離子的電荷。該術(shù)語(yǔ)包括本領(lǐng)域已知適合作為有機(jī)金屬絡(luò)合物的抗衡陰離子的陰離子，例如BF4-、PF「等。抗衡陰離子可以是強(qiáng)酸的共軛堿。作為強(qiáng)酸的共輒堿的抗衡陰離子的實(shí)例是cr、so42-、F、CKV等?？购怅庪x子也可以是弱酸或有機(jī)酸的共軛堿，例如CH3COCT等?？购怅庪x子的電荷可大于1，例如在S042—中。優(yōu)選抗衡陰離子不作為對(duì)陽(yáng)離子有機(jī)金屬絡(luò)合物的親核試劑。首字母縮寫OTs、OBs、OMs和OTf代表甲苯磺酸、對(duì)溴苯磺酸、甲磺酸和三氟甲磺酸的陰離子，正如本領(lǐng)域公知的那樣。亞烴基亞烴基本文所用的術(shù)語(yǔ)"亞烴基"是指從烴化合物的同一碳原子或者分別從兩個(gè)不同碳原子上去掉兩個(gè)氫原子所獲得的二配位基部分，所述烴化合物是具有l(wèi)-20個(gè)碳原子(除非另有說(shuō)明)的脂族或脂環(huán)族的飽和、部分不飽和或完全不飽和烴化合物。因此，術(shù)語(yǔ)"亞烴基，，包括亞烯基、亞炔基、環(huán)亞烴基等，如下所述。在此情況下，前綴(例如C!4、Q-7、Cwo、C2.7、C3-7等)給出碳原子數(shù)或^f灰原子數(shù)的范圍。例如，本文所用的術(shù)語(yǔ)"Cw亞烴基"是指具有l(wèi)-4個(gè)碳原子的亞烴基。亞烴基的實(shí)例包括Cy亞烴基("低級(jí)亞烴基")、Cw亞烴基和d.20亞烴基。直鏈飽和d.7亞烴基的實(shí)例包括但不限于-(CH2)n-，其中n為1-7的整數(shù)，例如-CH2-(亞曱基)、-CH2CH2-(亞乙基)、-012012(:112-(亞丙32基)和-。1^2(:112(^仏(3112-(亞丁基)。支鏈飽和c!-7亞烴基的實(shí)例包括但不限于-ch(ch3>、-ch(ch3)ch2-、-ch(ch3)ch2ch2-、-ch(ch3)ch2ch2ch2-、-ch2ch(ch3)ch2-、-ch2ch(gh3)ch2gh2-、-ch(gh2ch3)-、-ch(ch2ch3)ch2xh2ch(ch2ch3)ch2-。直鏈部分不飽和Cw亞烴基的實(shí)例包括但不限于-CH-CH-(亞乙烯基)、-ch=ch-ch2-、-ch2-ch=ch2-、-ch=ch-ch2-ch2-、-ch=ch-ch2-ch2-ch2-、-ch=ch-ch=ch-、-ch=ch-ch=ch-ch2-、-ch=ch-ch=ch-ch2-ch2-、-ch=ch-ch2-ch=ch-和-ch=ch-ch2-ch2-ch=ch-。支鏈部分不飽和d-7亞烴基的實(shí)例包括但不限于-C(CH3^CH-、-c(ch3—ch-ch2-和-chk:h-ch(ch3)國(guó)。脂環(huán)族飽和亞烴基的實(shí)例包括但不限于環(huán)戊亞基(例如環(huán)戊-1,3-亞基)和環(huán)己亞基(例如環(huán)己-1,4-亞基)。脂環(huán)族部分不飽和Cw亞烴基的實(shí)例包括但不限于環(huán)戊烯亞基(例如4-環(huán)戊烯-l,3-亞基)、環(huán)己烯亞基(例如2-環(huán)己烯-l,4-亞基；3-環(huán)己烯-l,2-亞基；2,5-環(huán)己二烯-1,4-亞基)。本文所用的術(shù)語(yǔ)"飽和"是指沒(méi)有碳-碳雙鍵或碳-碳三鍵的化合物和/或基團(tuán)。本文所用的術(shù)語(yǔ)"不飽和"是指具有至少一個(gè)碳-碳雙鍵或碳-碳三鍵的化合物和/或基團(tuán)?；衔锖?或基團(tuán)可以是部分不飽和或完全不飽和的。烴基本文所用的術(shù)語(yǔ)"烴基"是指從具有1-20個(gè)碳原子(除非另有說(shuō)明)的烴化合物的碳原子上去掉一個(gè)氫原子所得到的單價(jià)部分，所述烴化合物是脂族或脂環(huán)族的飽和或不飽和(例如部分不飽和、完全不飽和)烴化合物。因此，術(shù)語(yǔ)"烴基"包括烯基、炔基、環(huán)烴基、環(huán)烯基、環(huán)炔基等，如下所述。優(yōu)選的術(shù)語(yǔ)"烴基"僅包括環(huán)烴基。更優(yōu)選"烴基"不包括烯基、炔基、環(huán)烴基、環(huán)烯基和環(huán)炔基。就烴基而言，前綴(例如Cw、Cw、Cwo、Cw、Cw等)給出碳原子數(shù)或碳原子數(shù)的范圍。例如，本文所用的術(shù)語(yǔ)"Cw烴基"是指具有l(wèi)-4個(gè)碳原子的烴基。烴基的實(shí)例包括CM烴基、Q.7烴基和Cwo烴基。注意第一前綴因其它限制而異；例如，對(duì)于不飽和烴基，第一前綴必須至少為2;對(duì)于環(huán)狀和支鏈烴基，第一前綴必須至少為3;等。(未取代的)飽和烴基的實(shí)例包括但不限于曱基(d)、乙基(C。、丙基(Q)、丁基(Ct)、戊基(Cs)、己基(C6)和庚基(C7)。(未取代的)飽和直鏈烴基的實(shí)例包括但不限于甲基(d)、乙基(C2)、正丙基(C3)、正丁基(Gt)、正戊基(戊烷基)(Cs)、正己基(C6)和正庚基(C7)。(未取代的)飽和支鏈烴基的實(shí)例包括異丙基(C3)、異丁基(co、仲丁基(CO、叔丁基(C4)、異戊基(C5)和新戊基(Cs)。烯基本文所用的術(shù)語(yǔ)"烯基"是指具有一個(gè)或多個(gè)碳-碳雙鍵的烴基。烯基的實(shí)例包括Cw烯基、C2.7烯基、C2.20烯基。(未取代的)不飽和烯基的實(shí)例包括但不限于乙彿基(-chk:h2)、l-丙烯基(-O^CH-CH3)、2-丙烯基(烯丙基、-CH-CH=CH2)、異丙烯基(l-甲基乙烯基、-C(CH3)=CH2)、丁烯基(Q)、戊烯基(C5)和己烯基(C6)。炔基本文所用的術(shù)語(yǔ)"炔基"是指具有一個(gè)或多個(gè)碳-碳三鍵的烴基。炔基的實(shí)例包括C24炔基、C2.7炔基、C2.20炔基。(未取代的)不飽和炔基的實(shí)例包括但不限于乙炔基(-OCH)和2-丙炔基(炔丙基、-CH2-C=CH)。環(huán)烴基本文所用的術(shù)語(yǔ)"環(huán)烴基"是指也為環(huán)狀基團(tuán)的烴基；也就是說(shuō)，從碳環(huán)化合物的碳環(huán)的脂環(huán)族環(huán)原子上去掉氬原子所得到的單價(jià)部分，所述碳環(huán)可以是飽和或不飽和(例如部分不飽和、完全不飽和)，該部分具有3-20個(gè)碳原子(除非另有說(shuō)明)，包括3-20個(gè)環(huán)原子。因此，術(shù)語(yǔ)"環(huán)烴基"包括環(huán)烯基和環(huán)炔基。優(yōu)選各環(huán)具有3-7個(gè)環(huán)原子。環(huán)烴基的實(shí)例包括Cwo環(huán)烴基、Cw5環(huán)烴基、C3-K)環(huán)烴基、34c^環(huán)烴基。環(huán)烴基的實(shí)例包括但不限于源自以下的基團(tuán)飽和單環(huán)烴化合物環(huán)丙烷(C3)、環(huán)丁烷(CO、環(huán)戊烷(Cs)、環(huán)己烷(。6)、環(huán)庚烷(C7)、甲基環(huán)丙烷(Ct)、二甲基環(huán)丙烷(Cs);不飽和單環(huán)烴化合物環(huán)丙烯(C3)、環(huán)丁烯(C4)、環(huán)戊烯(Cs)、環(huán)己烯(。6)、甲基環(huán)丙烯(C4)、二曱基環(huán)丙烯(Cs)、曱基環(huán)丁烯(Cs);飽和多環(huán)烴化合物苧烷(do)、蒈烷(Cq)、蒎烷(C。)、莰烷(d。)、降蒈烷(C7)、降蒎烷(C)、降莰烷(C7);不飽和多環(huán)烴化合物莰烯(Qo)、苧烯(C化)、蒎烯(Qo)。芳基本文所用的術(shù)語(yǔ)"芳基"是指從芳族化合物的芳族環(huán)原子上去掉氫原子所得到的單價(jià)部分，該部分具有3-20個(gè)環(huán)原子(除非另有說(shuō)明)。優(yōu)選各環(huán)具有5-7個(gè)環(huán)原子。在此情況下，前綴(例如C3-2f)、C5_7、C5-6等)給出環(huán)原子數(shù)或環(huán)原子數(shù)的范圍，無(wú)論是碳原子還是雜原子。例如，本文所用的術(shù)語(yǔ)"C5-6芳基"是指具有5或6個(gè)環(huán)原子的芳基。芳基的實(shí)例包括C3，20芳基、Cs-20芳基、Cws芳基、C5—!2芳基和C5-k)芳基。環(huán)原子可以都為碳原子，正如在"碳芳基(carboaryl)"中。碳芳基的實(shí)例包括C3-20碳芳基、(^5.2()碳芳基、Cw5碳芳基、C^2碳芳基和Cwo碳芳基。碳芳基的實(shí)例包括但不限于源自以下的那些苯(即苯基)(C6)、萘(do)、奠(do)、蒽(C!4)、菲(Cm)、并四苯(ds)和芘(C6)。含有稠環(huán)(至少一個(gè)為芳環(huán))的芳基的實(shí)例包括但不限于源自以下的基團(tuán)茚滿(例如2,3-二氫-lH-茚)(C9)、茚((39)、異茚(C9)、四氫化35萘(l,2,3,4-四氫化萘(do)、二氫苊(C!2)、芴(C"、非那烯(phenalene，C13)、醋菲(acephenanthrene)(Q5)和醋蒽(C化)。任選的取^本文所用的術(shù)語(yǔ)"任選取代的"是指可未取代或取代的母體基團(tuán)。除非另有說(shuō)明，否則本文所用的術(shù)語(yǔ)"取代的"是指帶有一個(gè)或多個(gè)取代基的母體基團(tuán)。本文所用的術(shù)語(yǔ)"取代基"具有通常含義，是指與母體基團(tuán)共價(jià)結(jié)合或稠合(如果合適的話)的化學(xué)部分。各種各樣的取代基是眾所周知的，其形成和引入各種母體基團(tuán)的方法也是眾所周知的。取代基的定義在下文列出。在上式(I)中，基團(tuán)Q，、Q2和/或R3是指本身可任選被選自以下列出的額外取代基的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代的化學(xué)部分。a-氨基酸基團(tuán)本文所用的術(shù)語(yǔ)"a-氨基酸基團(tuán)"是指具有以下結(jié)構(gòu)的基團(tuán)其對(duì)應(yīng)于下式RCaH(NH2)COOH的a-氨基酸。a-氨基酸基團(tuán)作為任選的取代基可通過(guò)其氨基氮原子、通過(guò)其羰基碳原子來(lái)共價(jià)結(jié)合(這兩者都如上式所示)或通過(guò)其羧酸氧原子來(lái)共價(jià)結(jié)合。剩下的與羰基碳原子或與氨基氮原子的鍵可以與另外的a-M酸基團(tuán)連接而形成肽鏈。優(yōu)選肽鏈長(zhǎng)度不超過(guò)5個(gè)a-氨基酸基團(tuán)。如果a-氣基酸基團(tuán)是通過(guò)羰基碳原子或羧酸氧原子結(jié)合的話，則與氨基氮原子連接的基團(tuán)可選自H、d.22烴基、Cw4芳基、Cw2烴氧基羰基和Cw4芳氧基羰基?；蛘?，如果a-M酸基團(tuán)是通過(guò)氨基氮原子結(jié)合的話，則與羰基碳原子連接的基團(tuán)可選自H、Cm烴基、C6.14芳基、CL22烴氧基和Cw4芳氡基。a-氛基酸的實(shí)例包括天然氛基酸和非天然氨基酸。天然氛基酸包括具有非極性(疏水)R基團(tuán)的氨基酸丙氨酸，Ala，A;異亮氨酸，He,I;亮氨酸，Leu，L;甲疏氨酸，Met,M;苯丙氨酸，Phe,F;脯氨酸，Pro,P;色氨酸，Trp，W;和纈氨酸，Val，V;具有極性而不帶電荷的R基團(tuán)的氨基酸天冬酰胺，Asn，N;半胱氨酸，Cys，C;谷氨酰胺，Gln，Q;甘氨酸，Gly,G;絲氨酸，Ser，S;蘇氨酸，Thr,T;和酪氨酸，Tyr,Y;具有(潛在)帶正電荷R基團(tuán)的氬基酸精氨酸，Arg，R;組氨酸，His,H;和賴氨酸，Lys,K;和具有(潛在)帶負(fù)電荷R基團(tuán)的氨基酸天冬氨酸，Asp,D;谷氨酸，Glu，E。a-氨基酸基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于-OCO-CHMeNHC(0)OC(CH3)3，這是Boc保護(hù)的丙氨酸a-氨基酸基團(tuán)。鹵素-F、-Cl、-Br和-I。羥基-OH。硝基-N02。氰基(腈，甲腈)-CN。醚-OR、其中R為醚取代基，例如Cw烴基(也稱為d.7烴氧基，如下所述)或C5_2o芳基(也稱為C5.2Q芳氧基)，優(yōu)選烴基。烴氧基-OR，其中R為烴基，例如Cw烴基。Cw烴氧基的實(shí)例包括但不限于-OMe(甲氧基)、-OEt(^|L^)、-O(nPr)(正丙MO、畫(huà)O(iPr)(異丙氧基)、-O(nBu)(正丁氧基)、-O(sBu)(仲丁氧基)、-O(iBu)(異丁氧基)和-O(tBu)(叔丁氧基)。氧代基(酮基，-酮)=0。石克酮(石危酮)=S。亞氨基(亞胺)=NR5，其中115為亞氨基取代基，例如氫、Cw烴基或Cs-20芳基，優(yōu)選氬或d.7烴基。酯基的實(shí)例包括但不限于-NH、=NMe、=NEt*=NPh。曱酰基(醛，甲醛)-C(-O)H。?；?酮基)-C(=0)R5，其中RS為?；〈鏑w烴基(也稱為d.7烴基酰基或Cw烴酖基)或Cwo芳基(也稱為Cwo芳基?；?，優(yōu)選Cw烴基。?；膶?shí)例包括但不限于-C—0)CH3(乙?；?、-C(=0)CH2CH3(丙?；?、-C(=0)C(CH3)3(叔丁?；?和-C(K))Ph(苯曱酰基、苯曱酮)。羧基(羧酸)-C(=0)OH。硫代羧基(硫代羧酸)-C(=S)SH。巰基代羧基(Thiolocarboxy)(巰基代羧酸(thiolocarboxylicacid)):-C(=0)SH。硫酮代羧基(Thionocarboxy)(硫酮代羧酸(thionocarboxylicacid)):-C(=S)OH。亞M酸-C(-NH)OH。異羥肟酸-C(=NOH)OH。酉旨(羧酸基、羧酸酯、氧基羰基)-C(=0)OR5，其中RS為酯取代基，例如Cw烴基或Cs-2o芳基，優(yōu)選Cw烴基。酯基的實(shí)例包括但不限于-q^o)ocH3、-q^o)ocH2CH3、-C(=0)OC(CH3)3和-C—0)OPh。酰氧基(反酯)-OC(=0)R5,其中RS為酰llJ^取代基，例如烴基或C5-20芳基，優(yōu)選d.7烴基。酰氧基的實(shí)例包括但不限于-OC(=0)CH3(乙酰氧基)、-OC(=0)CH2CH3、-OC(=0)C(CH3)3、-OC(=0)Ph和-0C(O)CH2Ph。氧基羰基氧基(Oxycarboyloxy):-OC(=0)OR5,其中115為酯取代基，例如d.7烴基或C5^芳基，優(yōu)選d.7經(jīng)基。酯基的實(shí)例包括但不限于-OC(=0)OCH3、-OC(=0)OCH2CH3、-OC(=0)OC(CH3)3和畫(huà)OC(,OPh。氨基-NR5R6，其中115和116獨(dú)立地為氨基取代基，例如氬、d-7烴基(也稱為Cw烴基氨基或二-Cw烴基氨基)或(^.2()芳基，優(yōu)選H或38d—7烴基，或者就"環(huán)狀"氛基而言，115和116與它們所連接的氮原子一起形成具有4-8個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)。氨基可以是伯氨基(-NH2)、仲氨基(-NHRS)或叔氨基(-NHR5116)，在陽(yáng)離子形式時(shí)，可以為季氨基(-^5r6r7)。氨基的實(shí)例包括但不限于-NH2、-nhch3、-nhc(ch3)2、-N(CH3)2、->^^2013)2和->^11。環(huán)狀氨基的實(shí)例包括但不限于氮雜環(huán)丙烷-l-基(aziridino)、氮雜環(huán)丁烷-l-基(azetidino)、吡咯烷-l-基、哌咬-l-基、哌溱-l-基、嗎啉代和硫代嗎啉代。氨基?；?狄曱酰基、氨曱酰、絲羰基、甲酰胺):-C(=0)NR5R6,其中115和W獨(dú)立地為氨基取代基，正如對(duì)氨基所定義的一樣。氨基酰基的實(shí)例包括但不限于-Q^O)NH2、-C(=0)NHCH3、-C(=0)N(CH3)2、-C(=0)NHCH2CH3和-C—0)N(CH2CH3)2,以及其中R5和R6與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)結(jié)構(gòu)的氨基?；?，例如哌啶-l-基羰基、嗎啉代羰基、硫代嗎啉代羰基和哌溱-l-基羰基。硫代氨基?；?thioamido)(硫代氨曱酰)-C(=S)NR5R6,其中R5和W獨(dú)立地為M取代基，正如對(duì)氬基所定義的一樣。酰氨基(?；被?-NR5C(=0)R6，其中RS為酰胺取代基，例如氫、d.7烴基或Cs-20芳基，優(yōu)選氫或Cw烴基；W為酰基取代基，例如Cw烴基、C3.20雜環(huán)基或C5-2Q芳基，優(yōu)選氫或d.7烴基。酰胺基的實(shí)例包括但不限于-NHC(K))CH3、-NHC(=0)CH2CH3和-NHC(O)Ph。RS和W—起形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)，例如琥珀酰亞胺基、馬來(lái)酰亞胺基和鄰苯二甲酰亞胺基那樣。琥珀酰亞胺基馬來(lái)酰亞胺基鄰苯二甲酰亞胺基氨基羰基氧基-OC(=0)NR5R6,其中R5和W獨(dú)立地為M取代基，正如對(duì)氨基所定義的一樣。氨基羰基氧基的實(shí)例包括但不限于-OC(=0)NH2、-OC(-O)NHMe、-OC(=0)NMe"^OC(=0)NEt2。氨基硫代羰基硫基-SC(=S)NR5R6，其中W和W獨(dú)立地為氨基取代基，正如對(duì)氨基所定義的一樣。氨基羰基氧基的實(shí)例包括但不限f-SC(=S)NH2、-SC(=S)NHMe和-SC(-S)畫(huà)e2。脲基-N(R5)CONR6R7，其中R6和R7獨(dú)立地為氨基取代基，正如對(duì)氨基所定義的一樣，而RS為脲基取代基，例如氫、Cw烴基或05.2()芳基，優(yōu)選氫或C!-7烴基。胍基-NH-C(=NH)NH2。亞M:=NR，其中R為亞M取代基，例如氫、Cw烴基或C5.20芳基，優(yōu)選H或C.7烴基。亞氨基的實(shí)例包括但不限于-NH、=NMe和=函。脒(脒基)-C(=NR)NR2，其中R各自為脒取代基，例如氫、d.7烴基或(35.2()芳基，優(yōu)選H或C,.7烴基。巰基(巰基、巰基)-SH。硫醚(硫化物)-SR,其中R為硫醚取代基，例如Cw烴基(也稱為d-7烴硫基)或C5.2Q芳基，優(yōu)選d.7烴基。Cw烴硫基的實(shí)例包括但不限于-SCH3和-SCH2CH3。锍化物(亞磺?；嗧?-S(=0)R，其中R為锍取代基，例如Cw烴基或(35.2。芳基，優(yōu)選Cw烴基。砜(磺?；?-S(=0)2R,其中R為砜取代基，例如Cw烴基或C5_20芳基，優(yōu)選Cw烴基。砜基的實(shí)例包括但不限于-S(-0)2CH3(甲烷磺?；?、曱磺酰基)、-S(=0)2CF3(三氟甲磺?；?triflyl))、-S(=0)2CH2CH3(乙磺?；?esyl》、-5(=0)20^9(九氟丁磺?；?110肌￡^1))、-S(=0)2CH2CF3(三氟代乙烷磺?；?tresyl))、-S(=0)2CH2CH2NH2(?；酋；?、-3(=0)211(苯基磺?；?、苯磺?；?besyl))、4-甲基苯基磺?；?曱苯磺?；?、4-溴苯基磺?；?對(duì)溴苯磺?；?和4-硝基苯基(硝基苯基(nosyl))。亞磺酸(亞磺基)-S(=0)OH、-S02H?；撬?磺基)-S(=0)2OH、-S03H。亞磺酸酯(亞磺酸酯)-S(=0)OR;其中R為亞磺酸酯取代基，例40如(31.7烴基或(35.2()芳基，優(yōu)選Cw烴基?；撬狨?磺酸酯)-S(=0)2OR,其中R為磺酸酯取代基，例如Cw烴基或C5-2G芳基，優(yōu)選d.7烴基。亞磺酰氧基-OS(=0)R，其中R為亞磺?；趸〈鏳.7烴基或C5.2Q芳基，優(yōu)選d.7烴基?；酋Ｑ趸?OS(=0)2R，其中R為磺酰氧基取代基，例如Cw烴基或Cwq芳基，優(yōu)選Cw烴基。硫酸酯-OS(=0)2OR;其中R為硫酸酯取代基，例如Q.7烴基或C5-2。芳基，優(yōu)選Cw烴基。氨亞磺?；?氨亞磺酰；亞磺酸酰胺；亞磺酰胺(sulfmamide)):-S(=0)NR5R6，其中115和116獨(dú)立地為氨基取代基，正如對(duì)氨基所定義的一樣。氨磺酰基(氨磺酰(sulfmamoyl);磺酰胺；磺酰胺)-S(=0)2NR5R6，其中115和116獨(dú)立地為氨基取代基，正如對(duì)氨基所定義的一樣。磺氨基-NR5S(=0)2OH,其中115為氨基取代基，正如對(duì)氨基所定義的一樣?；酋J^(Sulfonamino):-NR5S(=0)2R，其中R5為氨基取代基，正如對(duì)氨基所定義的一樣，而R為磺酰氨基取代基，例如Cw烴基或C5-20芳基，優(yōu)選Cw烴基。亞磺酰氨基(Sulfmamino):-NR5S(=0)R，其中115為氨基取代基，正如對(duì)氨基所定義的一樣，而R為亞磺酰氨基取代基，例如Cw烴基或Cs-20芳基，優(yōu)選d.7烴基。磷酸基(phospho):-P(=0)2。氧膦基(氧化膦)-P(=0)R2，其中R為氧膦基取代基，例如Cw烴基或C5-2Q芳基。膦酸(膦?；?-P(=0)(OH)2。膦酸酯(膦酸酯)-P(=0)(OR)2，其中R為膦酸酯取代基，例如-H、Cw烴基或C5.2Q芳基。磷酸(膦酰氧基)-OP(=0)(OH)2。磷酸酯(膦酰氧基酯)-OP(-0)(OR)2,其中R為磷酸酯取代基，例如-H、d.7烴基或C5-20芳基。亞磷酸-OPH(=0)(OH)。亞磷酸酯-OP(OR)2,其中R為亞磷酸酯取代基，例如-H、C!.7烴基或Cs-2。芳基。亞磷酰胺(phosphoramidite):-OP(OR5)-NR62，其中115和116為亞磷酰胺取代基，例如-H、Cw烴基或C5-2Q芳基。氨基磷酸(phosphoramidate):-op(=0)(or5)-nr62，其中r5和R6為M磷酸取代基，例如-H、d.7烴基或Cs.20芳基。曱硅烷氧基(曱硅烷基醚)-OSiR3,其中SiR3為曱硅烷基，如上所述。異構(gòu)體某些化合物可以一種或多種特定的幾何異構(gòu)體、旋光異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體形式存在，這些在本文統(tǒng)稱為"異構(gòu)體"(或"異構(gòu)體形式")。注意，除了以下討論的互變異構(gòu)體形式之外，本文所用的術(shù)語(yǔ)"異構(gòu)體"中明確排除的是結(jié)構(gòu)(或組成)異構(gòu)體(即原子間的連接不同、而不僅僅是原子空間位置不同的異構(gòu)體)。例如甲氧基(-OCH3)與其結(jié)構(gòu)異構(gòu)體羥曱基(-CH20H)是不同的。以上的例外不包括互變異構(gòu)體形式，例如酮式-、烯醇式-和烯醇鹽形式，例如以下互變異構(gòu)對(duì)酮/烯醇(如下所示)、亞胺/烯胺、酰胺/亞氨基醇、脒/脒、亞硝基/肟、硫酮/烯硫醇(enethio1)、N-亞硝基/羥基偶氮基、和硝基/異硝基?！狢—c^yc=c酮烯醇H+\O管，，c=c'烯醇鹽注意，術(shù)語(yǔ)"異構(gòu)體，，中特別包含具有一種或多種同位素取代的化合物。例如，H可以呈任何同位素形式，包括^、2H(D)和SH(T)。除非另有說(shuō)明，否則具體化合物包括所有這類異構(gòu)體形式，包括(全部或部分)其外消旋及其它混合物。鹽可以便利或理想地制備、純化和/或處理活性化合物的相應(yīng)鹽，例如藥學(xué)上可接受的鹽。藥學(xué)上可接受的鹽的實(shí)例可參見(jiàn)Berge等，1977,"PharmaceuticallyAcceptableSalts,"J.Pharm.Sci,.第66巻，第1國(guó)19頁(yè)。例如，如果化合物是陰離子型的，或者具有陰離子型官能團(tuán)(例如酸性基團(tuán)(例如-COOH可以變?yōu)?COCT)),則可以與合適陽(yáng)離子形成鹽。合適的無(wú)機(jī)陽(yáng)離子的實(shí)例包括但不限于堿金屬離子(例如Na+和K+)、堿土金屬陽(yáng)離子(例如Ca^和Mg^)和其它陽(yáng)離子(例如Al+3)。合適的有機(jī)陽(yáng)離子的實(shí)例包括但不限于銨離子(即NH4+)和取代的銨離子(例如NH3R+、NH2R2+、NHR3+、NR/)。除非另有說(shuō)明，否則具體化合物也包括其鹽形式。溶劑合物可以方便或理想地制備、純化和/或處理活性化合物相應(yīng)的溶劑合物。本文所用的術(shù)語(yǔ)"溶劑合物"在常規(guī)意義上是指溶質(zhì)(例如活性化合物、活性化合物的鹽)和溶劑的復(fù)合物。如果溶劑是水，溶劑合物就可方便地稱為水合物。除非另有說(shuō)明，否則具體化合物也包括其溶劑合物形式。本申請(qǐng)所述的藥物治療包括對(duì)人的治療和獸醫(yī)學(xué)治療，因此藥物組合物包括用于人治療或獸醫(yī)學(xué)治療的組合物。附圖簡(jiǎn)述43參考附圖，介紹了說(shuō)明本發(fā)明的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，其中圖1是表,給出某些實(shí)施例化合物的CO釋放數(shù)據(jù)和溶解度數(shù)據(jù)，圖2是表，給出本發(fā)明的某些化合物的溶解度、CO釋放、細(xì)胞毒性和抗炎作用的數(shù)據(jù)，也給出兩種對(duì)比化合物(CORM-358和CORM-360)的數(shù)據(jù)。發(fā)明實(shí)施方案和實(shí)-險(xiǎn)數(shù)據(jù)檢測(cè)過(guò)渡金屬羰基絡(luò)合物釋放的CO使用分光光度計(jì)，通過(guò)測(cè)定脫氧肌紅蛋白(deoxy-Mb)向一氧化碳肌紅蛋白(carbonmonoxymyoglobin)(MbCO)的轉(zhuǎn)化，測(cè)定羰絡(luò)金屬絡(luò)合物釋放的CO。MbCO在500-600nm間有特征性吸收譜，在540nm的變化用于定量測(cè)定CO的釋放量。通過(guò)將已知濃度肌紅蛋白溶于已配好的已知濃度和pH的磷酸緩沖液中，制備新鮮肌紅蛋白溶液。每次讀數(shù)之前都加入連二亞硫酸鈉(0.1。/。)將肌紅蛋白轉(zhuǎn)化成脫氧-Mb。用Heliosa分光光度計(jì)測(cè)定所有光"i普。細(xì)胞毒性在與10、50或lOOpM的各化合物一起孵育24小時(shí)的RAW264.7巨噬細(xì)胞中測(cè)定細(xì)胞毒性。用AlamarBlue和LDH釋放測(cè)定法，測(cè)定細(xì)胞活力的損失占對(duì)照的百分率。在表2中，*表示在100pM測(cè)得的毒性；**表示在50pM測(cè)得的毒性；***表示在10nM測(cè)得的毒性；V表示細(xì)胞是活的而且直到10(HiM也未測(cè)出毒性?？寡鬃饔迷谥嗵?LPS)(lng/ml)存在或不存在的情況下，在與10、50或100pM的各化合物一起孵育24小時(shí)的RAW264.7巨噬細(xì)胞中測(cè)定抗炎作用。亞硝酸鹽用作炎癥指示劑。在表2中，*表示在100^1\4測(cè)得的炎癥減少；**表示在50nM測(cè)得的炎癥減少；"t表示在l(^M測(cè)得的炎癥減少；"無(wú)"表示化合物對(duì)炎癥無(wú)影響。在表2中，N.D尸未檢測(cè)。C5H5COOMe的制備在-78。C，在氬氣中，將156.3ml(0.25mol)n-BuLi(1.6M/己烷)力口入到20.65ml(0.25mol)新裂化(freshlycracked)環(huán)戊二烯和280ml無(wú)水THF中，制備LiCp溶液。加入完成后，讓系統(tǒng)緩慢升至室溫，再攪拌1小時(shí)。在這段時(shí)間內(nèi)，形成大量白色沉淀。接著，讓系統(tǒng)再冷卻至-78。C(在此時(shí)沉淀開(kāi)始再溶解)，滴加19.3ml(0.25mol)氯甲酸甲酯。這使白色沉淀完全消失，形成黃/橙色溶液。升至室溫并再攪拌1小時(shí)后，產(chǎn)生白色沉淀(LiCl)。加入500ml水，分離兩層。水層用2x100ml醚洗滌，然后合并的有機(jī)萃取液用5x250ml水、lx飽和鹽水洗涂。再經(jīng)干燥(MgS04，在O'C,45分鐘)，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得到黃色油狀物。黃色油狀物無(wú)需進(jìn)一步純化就可使用。C5HsCOOMe與Fe(CO)s反應(yīng)(lO)在氬氣中，將得自以上反應(yīng)的產(chǎn)物與20ml(0.15mol)Fe(CO)s和110ml庚烷/二甘醇二曱醚(10:l)回流20小時(shí)。接著將系統(tǒng)冷卻至-18'C過(guò)夜，所得紫色沉淀收集在燒結(jié)濾器(sinter)中。用冷戊烷洗滌2次。沉淀得到產(chǎn)物[Fe(Cp-COOMe)(CO)2]2，通過(guò)硅膠柱色語(yǔ)法純化，用汽油洗脫，除去未反應(yīng)的Fe(CO)s，再用汽油/醚(l:l)洗脫產(chǎn)物。用該方法得到約2.5-3g[Fe(Cp-COOMe)(CO)2]2。或者，粗產(chǎn)物[Fe(Cp-COOMe)(CO)2]2通過(guò)DCM/己烷重結(jié)晶純化(先在高真空度下經(jīng)過(guò)數(shù)小時(shí)，除去任何殘留溶劑和未反應(yīng)的Fe(CO)5)。該方法得到更高收率，按照此方法得到約4g產(chǎn)物。45CsH5COOMe與Fe2(CO)9的反應(yīng)(ll)合成[Fe(Cp-COOMe)(CO)2]2的替代方法包括與Fe2(CO)9的反應(yīng)。在氬氣中，將上述反應(yīng)制備的C5H5COOMe與20g(55.0mmol)Fe2(CO)9和200ml脫氧庚烷(氬氣吹掃)回流24小時(shí)?；亓骱螅鋮s至-18°C過(guò)夜，生成紫色結(jié)晶沉淀，將其收集在燒結(jié)濾器中，用戊烷洗滌數(shù)次。將庚烷上清液再循環(huán)，這可提高收率。收率通常為4.5-6g。(17.4-23.2%，基于Fe2(CO)9)。該途徑的優(yōu)點(diǎn)是不需要重結(jié)晶。/7^「Q-CO(9A^「C(9力力的為、浙炎蕃I.R.(CH2C12)v謹(jǐn)=2010.13,1973.15cm國(guó)1(末端CO),1793.23cm"(橋聯(lián)CO),1718.26cm"(C=0)。'H-NMR(d6-丙酮)5=3.90(3H),5.17(2H)，5.45(2H)。2和15mg(0.375mmol)NaH(60%分散在礦物油中)在18ml乙二醇中攪拌過(guò)夜。接著，加入DCM和脫氧水，分離兩層。水層用DCM洗滌，合并的DCM萃取液用脫氧水洗滌3次，飽和鹽水洗滌1次。再經(jīng)過(guò)干燥(MgS04),用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去溶劑。所得固體用醚洗滌數(shù)次。得到1.001g深紫色固體，收率87.5。/。。樣品從DCM/己烷重結(jié)晶，這降^f氐收率達(dá)約62%。I.R.(CH2C12)vmax=2012,13,1975,15cm"(末端CO),1785.23cm"(橋聯(lián)CO),1718.26cm"(C=0)。JH隱NMR(CD2C12)5=3.97(2H),4.45(2H),5.03(2H),5.35(與DCM峰混淆)(2H)。lFe(Cp-C02CH2CH2OH)(CO)3I[PF6{CORM-337}的制備(12)在CO氣氛下，將500mg(0.943mmol)[Fe(Cp-C02CH2CH20H)(CO)2]2和615mg(1.86mmol,0.985當(dāng)量)芳茂鐵六氟磷酸鹽(ferrociniumhexafluorophosphate)放入Schlenk管中。力口入70mlCO-飽和DCM/THF混合物(2:1)，系統(tǒng)在避光處攪拌2.5-3天，同時(shí)將CO周期性通入溶液中。接著，開(kāi)始產(chǎn)生一些黃色沉淀，加入醚(150ml)，使沉淀完全。攪拌10分鐘后，產(chǎn)物收集在燒結(jié)濾器中，用醚洗涂數(shù)次，然后真空干燥。得到485mg淺黃色固體。收率59.7%。/Fe(t>O92C7/2C7/20//」~#救孩I.R.(固體)vmax=2134.4,2102.1,2077.6cm"(CO),1719.6cm—1(OO)。^畫(huà)NMR(d6-丙酮)S=3.89(2H),4.40(2H)，6.20(2H),6.77(2H)。碘乙酸甲酯的制備以下方法是根據(jù)修改的文獻(xiàn)方法(14)。將溴乙酸甲酯(20.00g，12.40ml,130.74mmol)和碘化鈉(25.10g,167.34mmo1,1.28當(dāng)量)的丙酮(90ml)混合物在室溫下攪拌15小時(shí)，再在50°C加熱2小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，過(guò)濾除去溴化鈉，所得固體用乙醚(2x50ml)洗滌。濾液用真空濃縮，用乙醚(100ml)稀釋，有機(jī)層用水(2x50m1))、鹽水(50ml)洗滌，干燥(無(wú)水硫酸鈉)并蒸發(fā)，得到碘乙酸曱酯(18.69g,93.46mmo1,72%,深紅色油狀物)。!HNMR(400MHz,CDC13)53.73(3H,s，OCH3),3.68(2H,s,ICH2)。3-碘丙酸甲酯的制備采用上述修改的Finkelstein方法(14)，自3-溴丙酸甲酯(20.00g,119,75mmol)和碘化鈉(22.98g,153.28mmo1,1.28當(dāng)量)于丙酮(80ml)中制備3-碘丙酸曱酯(23.10g,107.94mmol,90%，橙色油狀物)。NMR(400MHz,CDC13)53.71(3H,s,OCH3),3.31(2H,s,/=7.2Hz,ICH2),2.97(2H,s，J=7.2Hz,CH2C02)。環(huán)戊-l，3-二烯乙酸曱酯和環(huán)戊-l，4-二蜂乙酸甲酯的制備采用修改的文獻(xiàn)方法(15,16)制備上述化合物。在氮?dú)庀?，?78。C，在15分鐘內(nèi)，將碘乙酸甲酯(18.50g,92.51mmol)的無(wú)水四氬呔喃(60ml)溶液滴加到2.0M環(huán)戊二烯鈉(46.26ml，92.51mmol)的四氬呔喃溶液中。將所得反應(yīng)混合物在-78。C再攪拌3小時(shí)，然后升至室溫，過(guò)濾，所得固體用乙醚(200ml)洗滌。合并的有機(jī)層經(jīng)真空濃縮。粗制油狀物通過(guò)快速硅膠色譜法純化，用10%乙酸乙酯/異己烷洗脫，得到3-環(huán)戊-l,3-二烯乙酸曱酯(l-烴基Cp)和3-環(huán)戊-l,4-二烯乙酸曱酯(2-烴基Cp)(2.37g,17.31mmo1,19%)，為黃色液體，比例約為l:l。HNMR(500MHz,CDC13)56.53(1H,m,環(huán)戊二烯CH),6.46(2H,m,環(huán)戊二烯CH),6.37(2H,m,環(huán)戊二烯CH),6.23(1H,m,環(huán)戊二烯CH),3.72(3H,s,OCH3),3.71(3H，s,OCH3),3.47(2H,m,烴基CH2),3.44(2H，m,烴基CH2),3.04(2H,m,環(huán)烴基CH2),3.02(2H,m，環(huán)烴基CH2)。3-環(huán)戊-l，3-二烯基丙酸曱酯和3-環(huán)戊-l，4-二烯基丙酸曱酯的制備48采用修改的文獻(xiàn)方法(16)，制備上述化合物。在氮?dú)庵校?78。C，在15分鐘內(nèi)，將2.0M環(huán)戊二烯鈉的四氫呋喃溶液(105.10ml，210.28mmol)滴加到3-碘丙酸甲酯(45.00g,210.28mmol)的無(wú)水乙醚(280ml)和無(wú)水四氫呋喃(200ml)攪拌溶液中。所得反應(yīng)混合物在-78。C攪拌2小時(shí)，再在-20。C貯存15小時(shí)。所得紅色懸浮液用1M氯化銨溶液(800ml)猝滅，有機(jī)相用乙醚(5x400ml萃取)。合并的有機(jī)層用1M氯化銨溶液(2x500ml)洗滌，干燥(無(wú)水^琉酸鈉)，過(guò)濾并真空濃縮。粗制油狀物通過(guò)快速硅膠色語(yǔ)法純化，采用5%乙酸乙酯/異己烷洗脫，得到3-環(huán)戊-l,3-二烯基丙酸曱酯(l-烴基Cp)和3-環(huán)戊-l,4-二烯基丙酸甲酯(2-烴基Cp)(14.72g,96.72mmo1,46%)，為黃色液體，比例為1.2:1。主要異構(gòu)體(l-烴基Cp):NMR(400MHz,CDC13)56.40(1H，m,Cp-H3,與xb重疊)，6.25(1H,m,Cp曙H4),6.02(1H,m,Cp-H2),3.66(3H:s,OCH3),2.93(2H,dd,J=3.7和1.9Hz,Cp-H5),2.71(2H,m,CH2C02,與xb重疊)，2.55(2H,m,CpCH2,與xb重疊)；次要異構(gòu)體(2-烴基Cp):JHNMR(400MHz,CDC13)56.40(1H,m,Cp-H3,與xa重疊)，6.39(1H:m，Cp-H4,與xa重疊)，6.16(1H,m，Cp畫(huà)Hl),3.66(3H,s,OCH3)，2.88(2H，dd,J=2.9和1.5Hz,Cp陽(yáng)H5),2.71(2H,m,CH2C02,與xa重疊),2.55(2H,m,CpCH2,與xa重疊)。lFe(CsH4CH2C02Me)(CO)2l2的制備在氮?dú)庵校谑覝叵?，?-環(huán)戊-l,3-二烯基乙酸曱酯(l-烴基Cp)和3-環(huán)戊-l,4-二烯基乙酸甲酯(2-烴基Cp)(2.00g,14.59mmol)的脫氣庚烷(55ml)混合物加入到壬羰基二鐵(diironnonacarbonyl)(5.31g，14.59mmol)中。所得反應(yīng)混合物在110。C加熱回流并攪拌18小時(shí)，然后冷卻至環(huán)境溫度，在此期間觀察到栗色樣結(jié)晶沉淀。溶液在水箱中進(jìn)一步冷卻l小時(shí)，然后通過(guò)燒結(jié)漏斗過(guò)濾溶液。收集的結(jié)晶用脫氣己烷(4x50ml)充分洗滌。將結(jié)晶溶于脫氣的二氯甲烷(4x50ml)中，真空濃縮溶劑，得到鐵夾心絡(luò)合物(2.67g,5.36mmol,30y。，栗色樣結(jié)晶)。IR(固體)vmaxcm"1979(s，末端CO),1946(s,末端CO),1759(s,橋聯(lián)C二O),1737(s,酯O0)。HNMR(500畫(huà)z,CD2C12,室溫)54.76(4H,s,4x環(huán)戊二烯CH),4.69(4H,s,4x環(huán)戊二烯CH),3.74(6H，s,2xOCH3),3.56(4H,s,2x烴基CH2);13CNMR(126MHz,CD2C12，-30。C)5272.5(2x橋聯(lián)。=0)，210.3(2x末端CO),171.2(2x酯OO):98.0(2x季環(huán)戊二烯C),89.7(4x環(huán)戊二烯CH),89.4(4x環(huán)戊二烯CH),52.5(2xOCH3),32.4(2x烴基CH2)。lFe(C5H4CH2CH2C02Me)(CO)2l2的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>使用以上鐵夾心化合物方法，自3-環(huán)戊-1,3-二烯基丙酸曱酯和3-環(huán)戊_1,4_二烯基丙酸甲酯的混合物(1.2:1,14.50g,95.96mmol)和壬羰基二鐵(34.90g,95.96mmol)在脫氣庚烷(350ml)中制備[Fe(C5H4CH2CH2C02Me)(CO)2〗2(12.75g，24.20mmol,50%),為栗色樣結(jié)晶。IR(固體)vmaxcm"1976(s,末端CO),1937(s,末端CO),1788(s,橋聯(lián)C=0),1715(s,酯C=0);'HNMR(500MHz,CD2C12,室溫)54.67(4H,s,4x環(huán)戊二烯CH),4.56(4H,s,4x環(huán)戊二烯CH),3.71(6H,s,2xOCH3),2.80(4H,s，2x火圣基CH2),2.66(4H,s,2x少圣基CH2);1HNMR(500MHz,CD2C12,國(guó)30。C)54.67(4H,s,4x環(huán)戊二烯CH),4.57(4H,s,4x環(huán)戊二烯CH),3.67(6H,s，2xOCH3),2.76(4H,s,2x烴基CH2),2.68(4H,s,2x烴基CH2);H畫(huà)R(500MHz,CD2C12,隱50。C)54.58(8H,s,8x環(huán)戊二烯CH),3.65(6H,s,2xOCH3),2.68(8H,s,4x經(jīng)基CH2);13CNMR(126MHz,CD2C12,室溫)5172.7(2x酯C=0),105.6(2x季環(huán)戊二烯C),88.3(4x環(huán)戊二烯CH),87.4(4x環(huán)戊二烯CH),51.5(2xOCH3),34.3(2x烴基CH2),22.5(2x烴基CH2);13CNMR(126MHz,CD2CI2,-30°C)5272.9(2x橋聯(lián)C=0),210.8(2x末端CO),173.1(2x酯C=0),105.2(2x季環(huán)戊二烯C),87.9(4x環(huán)戊二烯CH),87.0(4x環(huán)戊二烯CH),52.1(2xOCH3),34.3(2x烴基CH2),22.5(2x烴基CH2)。三羰基2-(環(huán)戊二烯基)乙酸甲酯l四氟硼酸鐵[Fe(C5H4CH2C02Me)(CO)3IBF4CORM-351的制備以下方法是根據(jù)修改的文獻(xiàn)方法(12)。在氮?dú)庀?，將芳茂鐵四氟硼酸鹽(274mg,1.004mmol,2當(dāng)量)加入到鐵夾心化合物[Fe(C5H4CH2C02Me)(CO)2]2(250mg,0.502mmol)中。加入脫氣二氯曱烷/四氫呋喃的無(wú)水混合物(33ml;2:1)，再將一氧化碳通入到所得反應(yīng)混合物中達(dá)15分鐘。在18小時(shí)和24小時(shí)后，向反應(yīng)混合物中通入一氧化碳達(dá)10分鐘，從而在一氧化碳?xì)夥障聰嚢璺磻?yīng)混合物。總共，在一氧化碳?xì)夥障?，共攪拌反?yīng)混合物達(dá)36小時(shí)，然后反應(yīng)瓶中充入氮?dú)?。真空濃縮反應(yīng)混合物，所得黑色固體用脫氣乙醚(5x20ml)洗滌，然后產(chǎn)物用脫氣二氯曱烷(5x20ml)萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)真空濃縮，得到橙色固體，再用脫氣二氯曱烷(20ml)洗滌。所得黃色固體溶于丙酮(20ml)，過(guò)濾，真空除去溶劑，得到標(biāo)題化合物(66.4mg,0.183mmol，36%，黃色固體)。IR(固體)vmaxcm"2121(s,末端CO),2065(s,末端CO),1737(s,酯CO);!HNMR(500MHz,CD3COCD3,室溫，低濃度樣品)S6.25(2H,t,2x環(huán)戊二烯CH)，6.08(2H,t,2x環(huán)戊二烯CH)，3.87(2H,s,烴基CH》，3.77(3H,s,OCH3);HNMR(500MHz,CD3COCD3,室溫,高濃度樣品)56.22(2H,s,2x環(huán)戊二烯CH),6.06(2H,s,2x環(huán)戊二烯CH),3.86(2H,s,烴基CH2),3.77(3H,s,OCH3);13CNMR(126MHz,CD3COCD3,-30。C)5204.7(3x末端CO),170.9(酉旨C=0),106.4(季環(huán)戊二烯C)，92.9(2x環(huán)戊二烯CH),89.7(2x環(huán)戊二烯CH),53.4(OCH3),32.1(烴基CH2)。三羰基[3-(環(huán)戊二烯基)丙酸甲酯l四氟硼酸鐵[Fe(C5H4CH2CH2C02Me)(CO)3]BF4CORM-352的制備采用芳茂鐵氧化法(12),在一氧化碳?xì)夥障?，自鐵夾心化合物[Fe(C5H4CH2CH2C02Me)(CO)2]2(900mg,1.71mmol)和芳茂鐵四氟硼酸鹽(933mg,3.42mmol,2當(dāng)量)，制備[Fe(C5H4CH2CH2C02Me)(CO)3]BF4(95.0mg,0.251mmol,15%)達(dá)36小時(shí)，為黃色固體。IR(固體)vmaxcm"2059(s,末端CO),2009(s,末端CO),1735(s,52酯CO);&NMR(400MHz,CD3COCD3,室溫，低濃度樣品)56.15(2H,t,2x環(huán)戊二烯CH),6.07(2H,t,2x環(huán)戊二烯CH),3.67(3H,s,OCH3),2.94(2H,t,經(jīng)基CH2),2.80(2H,t,烴基CH2,信號(hào)與CD3COCD3NMR溶劑中的H2O信號(hào)重疊)。HNMR(500MHz,CD3COCD3,室溫,高濃度樣品)56.13(2H,s,2x環(huán)戊二烯CH)，6.05(2H,s,2x環(huán)戊二烯CH),3.67(3H,s，OCH3),2.93(2H,t,烴基CH2),2.82(2H,t,烴基CH2,信號(hào)與CD3COCD3NMR溶劑中的1120信號(hào)重疊)；13CNMR(126MHz,CD3COCD3,國(guó)30。C)5203.7(3x末端CO),172.1(酯C=0),114.1(季環(huán)戊二烯C),89.4(2x環(huán)戊二烯CH),88.8(2x環(huán)戊二烯CH),51.4(OCH3)，32.8(烴基CH2),22.2(烴基CH2)。Fe(C5H4C02Me)(CO)3HFeCl4]CORM-357的制備在氬氣下，將400mg(0.851mmol)[Fe(C5H4-COOMe)(CO)2]2溶于20ml苯中。再滴加S02C12的苯溶液，同時(shí)進(jìn)行攪拌。立即形成黃色沉淀。通過(guò)IR光譜監(jiān)測(cè)反應(yīng)，當(dāng)二聚體原料不存在時(shí)，停止加料。所得沉淀收集在燒結(jié)濾器中，用苯和少量冷二氯曱烷(DCM)洗滌。再?gòu)腄CM重結(jié)晶(即樣品溶于沸騰的DCM中，再冷卻至-18'C過(guò)夜)。分離出所得黃色結(jié)晶，用乙醚洗滌，真空干燥。得到101mg(0.219mmol)產(chǎn)物。Nf=460.66。收率26%。在-18。C，從MeCN/乙醚/戊烷稀釋液中得到X-射線級(jí)的結(jié)晶。)HNMR(CD3CN):S(ppm)v.寬，因?yàn)轫槾趴购怆x子13CNMR(CD3CN):S(ppm)60.6(CH3),91.3(ipsoCp),97.2(Cp),99.8(Cp),161.7(C=0),202.7(CO)170NMR(CD3CN):S(ppm)399.2(CO)IR(MeCN)v(cm"):2132(s),2089(vs),1745(m)|iKm/z):(IVT),235(Nf畫(huà)CO)5207(MT國(guó)2CO)元素Fe2C10H7O5CLt實(shí)測(cè)值(計(jì)算值)C:26.14(26.07),H:1.62(1.53)，CI:30.80(30.78)|{MeC5H3(COOH)}Mn(CO)3l(兩種異構(gòu)體的混合物)的制備CORM-359是兩種異構(gòu)體大致等量的混合物-o和o(1.50g,6.88mmol)的無(wú)水THF(15ml)溶液冷卻至-78。C。再滴加1.5當(dāng)量BuLi(6.45ml,10.32mmol,1.6Msoln/己烷)，同時(shí)攪拌。在-78。C再繼續(xù)攪拌10分鐘，然后讓反應(yīng)物升至室溫。將溶液倒在大大過(guò)量的干冰上，讓其反應(yīng)，直到?jīng)]有剩余固體C02。再加入乙醚，將反應(yīng)物倒入水中。水洗部分丟棄，有機(jī)相再用1MNaOH(水溶液)萃取3次。合并的堿性含水萃取液用乙醚洗滌2次，用10。/oHCl(水溶液)酸化。再加入乙醚，溶解沉淀產(chǎn)物，分離兩相。有機(jī)相再用水洗滌2次，最后用飽和鹽水洗滌，然后經(jīng)MgS04干燥。除去溶劑，得到512mg(1.95mmol)黃/褐色固體。粗收率28%。將該產(chǎn)物的樣品從己烷重結(jié)晶，得到184mg(0.702mmol)黃色固體。Nf=262.10。重結(jié)晶收率10%(盡管并非所有樣品都重結(jié)晶)。NMR(CD2C12):S(ppm)2.05(s,3HMe,異構(gòu)體1,相對(duì)強(qiáng)度1.35),2.29(s,3HMe,異構(gòu)體2,相對(duì)強(qiáng)度1.0),4.79(寬,Cp3H),5.38(寬，Cp2H),5.49("=9.2Hz,Cp1H)。因?yàn)閷捵V，所以僅可能有限歸屬。對(duì)于Cp質(zhì)子，異構(gòu)體間沒(méi)有差異。13CNMR(CD2C12):S(ppm)13.4(Me兩種異構(gòu)體)，80.4,80.8(CpC-C02H,2種異構(gòu)體)，81.8,84.1,84.7,87.2,87.7,88.2(CpC國(guó)H,2種異構(gòu)體，3C每種異構(gòu)體)103.5，108.4(CpC-Me,2種異構(gòu)體)，171.8(C=054寬，2種異構(gòu)體)，223.3(CO，2種異構(gòu)體)170NMR(CD2C12):S(ppm)378.0(CO異構(gòu)體1),379.1(CO異構(gòu)體2)55MnNMR(CD2Cl2):沒(méi)有得到IR(CH2C12)v(cm"):2031(s)，1948(vs),1727(w)，1691(w)質(zhì)譜(m/z):261(M_伊-元素MnC10H7O5實(shí)測(cè)值(計(jì)算值)C:47.31(45.83),H:3.24(2.69)。2和228mg(1.34mmol)AgNCb與15ml丙酮一起攪拌。通過(guò)IR光譜監(jiān)測(cè)反應(yīng)，1.5小時(shí)后顯示反應(yīng)完成。所得溶液通過(guò)硅藻土過(guò)濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得到紅色油狀殘余物。在石油醚中制備硅膠柱(40/60)。將溶于少量DCM的化合物溶液上樣。用石油醚洗脫，沒(méi)有條帶移動(dòng)。用石油醚/乙醚(l:l)洗脫，得到非常少量的黃色條帶。產(chǎn)物用乙醚洗脫，顯示鮮紅色條帶。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上去除溶劑，用石油醚洗滌，真空千燥，得到所需固體產(chǎn)物。得到78mg鮮紅色固體(0.263mmo1)。Nf=297.00。收率21%。在-18。C,從乙醚溶液中得到X-射線級(jí)的結(jié)晶。!HNMR(CD2C12):S(ppm)3.93(s,CH3),5.21(s,Cp2H),5.78(s,Cp2H)13CNMR(CD2C12):S(ppm)53.0(Me)，82.7(Cp),83.9(Cpipso),91.5(Cp),164.0COO),209.0(CO)170NMR(CD2C12):S(ppm)393.7(CO)IR(CH2C12)v(cm"):2076(s),2036(s)質(zhì)譜(m/z):按照EI+方式，沒(méi)有觀察到相關(guān)峰元素FeC9H7N07實(shí)測(cè)值(計(jì)算值)C:35.73(36.40),H:2.44(2.38)，N:4.66(4.72)|Fe(C5H4-C02Me)(CO)2BrCORM-382的制備在氬氣下，將400mg(0.851mmol)[Fe(C5H4-C02Me)(CO)2]2溶于20mlDCM中。然后滴加150mg(0.936mmol)Br2的5mlDCM溶液，同時(shí)進(jìn)行攪拌。完成滴加后，繼續(xù)再攪拌30分鐘，然后通過(guò)IR光譜顯示反應(yīng)完成。將反應(yīng)物溶液移入分液漏斗中，加入更多DCM。將其用脫氧Na2S203(水溶液)洗滌3次，再用脫氧水洗滌1次。再經(jīng)干燥(MgS04)，過(guò)濾，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑，得到紅褐色固體。在石油醚(40/60)中制備硅膠柱。將溶于少量DCM的產(chǎn)物溶液上樣。柱子先用石油醚洗脫，但沒(méi)有條帶移動(dòng)。用乙醚增加極性，最終用石油醚/乙醚(2:3)洗脫產(chǎn)物，得到深紅色條帶。去除溶劑，得到深紅色固體產(chǎn)物，再經(jīng)真空干燥。得到268mg(0.851mmol)產(chǎn)物。Mr=314.90。收率50%。在誦18。C，從乙醚溶液中得到X-射線級(jí)的結(jié)晶。NMR(CD2C12):S(ppm)3.90(s,Me3H),5.19(s,Cp2H),5.70(s,Cp2H)13CNMR(CD2C12):S(ppm)52.7(Me),83.2(Cp),84.0(Cpipso),90.8(Cp),164.3(C=0),210.8(CO)17ONMR(CD2C12):S(ppm)385.7(CO)IR(CH2C12)v(cm"):2060(s),2018(s)質(zhì)譜(m/z):314(!VT),286(VT-CO)，258(lvf-2CO)元素FeC9H704Br實(shí)測(cè)值(計(jì)算值)C:34.68(34.33),H:2.14(2.24),Br:25.16(25.37)2溶于14ml無(wú)水THF中。然后滴加127mg(1.06mmo1)S0C12的5ml無(wú)水THF溶液，同時(shí)攪拌。完成滴加后，再繼續(xù)攪拌25分鐘。接著，IR顯示仍有一些原料存在。因此，制備SOCl2的稀的THF溶液并將等分的該溶液加入，將反應(yīng)物攪拌5分鐘，然后記錄IR光鐠直到反應(yīng)完成。接著，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上去除溶劑，殘余物上樣到硅膠柱上。硅膠柱先用石油醚制備，再用氯仿洗脫，產(chǎn)物最終用乙醚洗脫，為紅色條帶。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑，產(chǎn)物從乙醚/石油醚重結(jié)晶。得到252mg(0.932mmol)紅色結(jié)晶固體。Mr=270.45。收率44%。在-18。C，從更稀的乙醚溶液中生長(zhǎng)出X-射線級(jí)的結(jié)晶。HNMR(CD2C12):S(ppm)3.93(s,Me3H),5.18(s,Cp2H),5.70(s,Cp2FQ13CNMR(CD2C12):5(ppm)52.7(Me),83.0(Cp),84.5(Cpipso),91.6(Cp),164.4(C=0),210.5(CO)170NMR(CD2C12):S(ppm)386.4(CO)IR(CH2C12)v(cm"):2064(s),2022(s)質(zhì)譜(m/z):270(IvT),242(VT-CO),214(Ivf-2CO)元素FeC9H704Cl實(shí)測(cè)值(計(jì)算值)C:39.77(39.97),H:2.34(2.61),CI:12.94(13.11)2溶于40mlDCM。滴加497mg(1.96mmol)I2的20mlDCM溶液，同時(shí)攪拌。完成滴加后，繼續(xù)再攪拌3小時(shí)，然后通過(guò)IR光譜顯示反應(yīng)完成。將反應(yīng)物溶液移入分液漏斗中，加入更多DCM。再用脫氧Na2S203(水溶液)洗滌3次，用脫氧水洗滌l次。再經(jīng)干燥(MgS04)，過(guò)濾，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑，得到黑色固體。再經(jīng)真空干燥。得到1.03g產(chǎn)物。Mr=361.90。收率84%。在-18。C，從乙醚溶液中得到X-射線級(jí)的結(jié)晶。&NMR(CD2C12):S(ppm)3.90(s,Me3H)，5.13(s,Cp2H),5.72(s,Cp2H)13CNMR(CD2C12):S(ppm)52.6(Me),83.7(Cp),89.9(Cp),164.2(C=0),212.0(CO)170NMR(CD2C12):5(ppm)384.9(CO)IR(CH2C12)v(cm"):2050(s),2010(s)質(zhì)譜(m/z):362(JvT)，334(Ivf國(guó)CO),306(M"國(guó)2CO)元素FeC9H704I實(shí)測(cè)值(計(jì)算值)C:29.86(29.87),H:1.71(1.95),I:35.06(35.07)該化合物在參考文獻(xiàn)18中有報(bào)告。參考文獻(xiàn)1.PiantadosiCA.Toxicityofcarbonmonoxide:hemoglobinsvs.histotoxicmechanisms(—氧4b碳的毒性血紅蛋白和組織毒性才幾制).載于Carbonmonoxide.(PenneyDG編著).1996;第8章.2.SjostrandT.Endogenousformationofcarbonmonoxideinmanundernormalandpathologicalconditions(在正常和病理?xiàng)l4牛下人體內(nèi)一氧化碳的內(nèi)源性產(chǎn)生).ScanJClinLabInvest1949;1:201-14.3.CoburnRF,BlakemoreWS,ForsterRE.Endogenouscarbonmonoxideproductioninman(人體內(nèi)內(nèi)源')"生一氧4b碳的產(chǎn)生).JClinInvest1963;42:1172-8.4.CoburnRF,WilliamsWJ，F(xiàn)orsterRE.Effectoferythrocytedestructiononcarbonmonoxideproductioninman(紅纟田月包石皮壞^f人體內(nèi)一氧化石友產(chǎn)生的效應(yīng)).JClinInvest1964;43:1098-103.5.CoburnRF,WilliamsWJ,KahnSB.Endogenouscarbonmonoxideproductioninpatientswithhemolyticanemia(〉容血'l"生貧血患者體內(nèi)內(nèi)源性一氧化石友的產(chǎn)生).JClinInvest1966;45:460-8.6.SjostrandT.Theformationofcarbonmonoxidebyinvitrodecompositionofhaemoglobininbilepigments(在膽色素中，血紅纟田月包體外分解形成一氧化碳).ActaPhysiolScand1952;26:328-33.7.CoburnRF,WilliamsWJ,WhiteP,KahnSB.Theproductionofcarbonmonoxidefromhemoglobininvivo(血纟工蛋白在體內(nèi)產(chǎn)生一氧4b碳).JClinInvest1967;46:346-56.8.TenhunenR,MarverHS,SchmidR.Microsomalhemeoxygenase.Characterizationoftheenzyme(《敬體血纟工素力口氧酶酶的表;f正).JBiol.Chem.1969;244:6388-94.9.ScharfSM,PermuttS,Bromberger-BarneaB.EffectsofhypoxicandCOhypoxiaonisolatedhearts(低氧和CO低氧對(duì)分離的心臟的影響).JApplPhysiol1975;39:752-8.10.G.L.GrunewaldandD.P.Davis.J.Org.Chem.,1978,43,3074.11.N.J.Coville,M.S.Loonat,D.White和L.Carlton,59Organometallics,1992，11,1082.12.D.Catheline和D.Astruc,Organometallics,1984,3,1094-1100.13.H.H.Hammud和G.M.Moran,J.Organomet.Chem.,1986,307255.14.E,S.Hand,S.C.Johnson和DC.Baker,J.Org.Chem.,1997,62,1348-1355.15.P.-H.Yeh,Z.Pang和R.F.Johnston,丄Organomet.Chem.,1996,509,123-129.16.R,A丄.Gendron,D丄Berg和T.Barclay,Can.J.Chem.,2002,80,1285-1292.17.A.Chaloyard,N.elMurr,Inorg.Chem.,1980,18,3217.18.N.丄Coville，M.S.Loonat，D.White和L.Carlton，Og,膨to〃,cs,1992,11,1082.19.P.Hublau,C.Sergheraert,L.Ballester禾口M.Dautrevaux,五wr.J.她dC/2ew.,1983,18,131.20.M.LePlouzennec,F.LeMoigne,口R.Dabard,丄Orgawome/".C/z縱，1977,132,409.權(quán)利要求1.一種用于給予CO的藥物組合物，其包含的活性成分是下式(I)或下式(II)的化合物，[CpM(CO)xLp]+z(Y-q)z/q(I)其中-M為選自周期表第6、7、8或9族的過(guò)渡金屬；Y為抗衡陰離子；q為Y的電荷并選自1、2或3；x為2、3或4；Z為0或1，而x、z和p滿足下式13-g＝2x-z+p其中g(shù)為M在周期表中的族號(hào)，而且其中當(dāng)g為6時(shí)，p為0或1；或者當(dāng)g為7、8或9時(shí)，p為0；L為選自以下的配體H、鹵素、C1-7烴基、C6-14芳基、C1-7烴氧基、C6-14芳氧基、C1-7烴硫基、C5-10芳硫基、酰氧基(-OC(＝O)R5)、氨基?；?-C(＝O)NR5R6)、酰氨基(-NR5C(＝O)R6)、氨基羰基氧基(-OC(＝O)NR5R6)和氨基硫代羰基硫基(-SC(＝S)NR5R6)；[CpM′(CO)2L′]+z(Y-q)z/q(II)其中M′為Fe或Ru；Y為抗衡陰離子；q為Y的電荷并選自1、2或3；L′為選自以下第一組或第二組的配體第一組配體H、鹵素、-NO2、-ONO、-ONO2、-OH、-SCN、-NCS、-OCN、-NCO、C1-7烴基、C6-14芳基、C1-7烴氧基、C6-14芳氧基、C1-7烴硫基、C5-10芳硫基、酰氧基(-OC(＝O)R7)、氨基?；?-C(＝O)NR7R8)、酰氨基(-NR7C(＝O)R8)、氨基羰基氧基(-OC(＝O)NR7R8)、(SC(＝O)R7)、-SC(S)R7、-SC(S)OR7、-SC(O)NR7R8、-SC(O)OR7、氨基硫代羰基硫基(-SC(＝S)NR7R8)、-OC(＝S)R7、-N(C(＝O)R7)2和-C(O)(OR7)；-O-PR7R8R9；-O-PR73-n(OR8)n，其中n＝1、2或3；-O-PR7(3-n)(NR8R9)n，其中n＝1、2或3；第二組配體OR7R8、O＝CR7R8、O＝C(NR7R8)R9、O＝C(OR7)R8、O＝SR7R8、O＝S(O)R7R8、SR7R8、S(O)R7R8、S＝CR7R8、S＝C(NR7R8)R9、S＝C(OR7)R8、NR7R8R9、NCR7；N*，其中N為N*表示的芳環(huán)中的芳族氮原子；PR7R8R9；PR7(3-n)(OR8)n，其中n＝1、2或3；PR7(3-n)(NR8R9)n，其中n＝1、2或3；O＝PR7R8R9；O＝PR7(3-n)(OR8)n，其中n＝1、2或3；O＝PR7(3-n)(NR8R9)n，其中n＝1、2或3；R7、R8和R9獨(dú)立選自H、任選取代的C1-7烴基和任選取代的C6-20芳基，前提條件是R7、R8和R9中與相同O、N或S原子連接的任意兩個(gè)基團(tuán)可與該原子一起形成具有5、6或7個(gè)環(huán)原子的任選取代的雜環(huán)；當(dāng)L′來(lái)自所述第一組時(shí)，則z＝0，而當(dāng)L′來(lái)自所述第二組時(shí)，則z＝1；而且其中在式(I)和式(II)中-Cp選自或其中r、s和t各自獨(dú)立選自1、2、3或4；和R1為-[Alk]n-O-C(O)-Q1、-[Alk]n-C(O)-O-Q1、-[Alk]n-NR4-C(O)-Q1或-[Alk]n-C(O)-NQ1Q2，n為0或1；Alk為C1-28亞烴基；Q1和Q2各自獨(dú)立選自H、任選取代的C1-22烴基和任選取代的C6-25芳基；R2各自獨(dú)立選自R1、H、C1-22烴基、C6-25芳基、C1-7烴氧基、C5-10芳氧基、鹵素、甲?；?、C1-7烴基酰基和C6-20芳基?；?；R4選自H、C1-22烴基和C6-25芳基；R3各自獨(dú)立選自H、羥基、硝基、氰基、鹵素、巰基、C1-22烴基、C6-25芳基、C1-7烴氧基、C5-10芳氧基、甲酰基、C1-7烴基酰基、C6-20芳基?；1-7烴硫基、C5-10芳硫基、羧酸(-C(＝O)OH)、酯(-C(＝O)OR5)、酰氧基(-OC(＝O)R5)、氨基?；?-C(＝O)NR5R6)、酰氨基(-NR5C(＝O)R6)和氨基(-NR5R6)；和R5和R6獨(dú)立選自H、C1-7烴基和C6-20芳基。2.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中M或M'為Fe。3.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述化合物表示為式(I)且z為1。4.權(quán)利要求1、2或3中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中Y選自卣素、磺酸根、硼酸根、六氟磷酸根、高卣酸根、硫酸根、磷酸根、有機(jī)酸或M酸的羧酸根陰離子。5.權(quán)利要求1或2的藥物組合物，其中所述化合物表示為式(I)且g為6,而p為1。6.權(quán)利要求5的藥物組合物，其中L選自H、鹵素、d.7烴基、C6-14芳基、Cw烴氧基和C6.14芳氡基。7.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述化合物表示為式(II)且L'選自卣素和-ONO2。8.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中Cp為9.權(quán)利要求8的藥物組合物，其中r為1或4。10.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中Cp為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>11.權(quán)利要求10的藥物組合物，其中r為l。12.權(quán)利要求10或11的藥物組合物，其中s為1、2或3。13.權(quán)利要求1、10、11或12中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中R3選自H、羥基、硝基、氰基、鹵素、Q.22烴基、C6-25芳基、d.7烴氧基、C5-K)芳氧基和氨基(-NR5116)。14.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中R2與R,相同。15.權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中R2選自H、da烴基和C9.25芳基。16.權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中&為-[Alk]n-O-C(O)-Q！單元且n為1。17.權(quán)利要求16的藥物組合物，其中Q!選自H、取代的Cw2烴基和任選取代的C6.25芳基。18.權(quán)利要求17的藥物組合物，其中所述取代的Cw烴基和所述任選取代的。6.25芳基中的取代基選自a-氨基酸、羥基、醚、酯、氧代基、酰氧基、氨基、氨基?；王０坊?。19.權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中&為畫(huà)[Alk]n-C(O)畫(huà)O-Q且n為1。20.權(quán)利要求19的藥物組合物，其中Ch選自H、任選取代的Cwo烴基和任選取代的C6.14芳基。21.權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中R！為隱[Alk]n畫(huà)C(O)-O國(guó)Q且n為0。22.權(quán)利要求21的藥物組合物，其中Q！選自H、任選取代的da烴基和任選取代的C6_25芳基。23.權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)的藥物組合物，其通過(guò)口服、靜脈內(nèi)、經(jīng)皮、皮下、鼻內(nèi)、吸入、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)或栓劑途徑遞送。24.—種下式(III)的化合物[CpFe(CO)3〗+1(Y-q)1/q(III)其中Y為抗衡陰離子；q為Y的電荷并選自1、2或3;和Cp選自其中r、s和t各自獨(dú)立選自1、2、3或4;和R為-[Alk]n-O國(guó)C(O)國(guó)Q、-[Alk]n國(guó)C(O)國(guó)O曙Q！、n為0或1;Alk為d-28亞烴基；Ql和Q2各自獨(dú)立選自H、任選取代的d.22烴基和任選取代的C6—25芳基；R2各自獨(dú)立選自RpH、d.22烴基、Q-25芳基、Cw烴氧基、C5-10R2)r或芳M、鹵素、甲?；?、C!.7烴基?；虲6-20芳基酰基；R4選自H、d_22烴基和C6_25芳基；R3各自獨(dú)立選自H、羥基、硝基、^、面素、巰基、d.22烴基、C6-25芳基、Cw烴氧基、Cwo芳氧基、曱酰基、d.7烴基?；?、C6.20芳基?；?、d-7烴硫基、C5_10芳硫基、羧酸(誦QH3)0H)、酯(畫(huà)C(-0)OR5)、酰氧基(-OC—0)R5)、氨基?；?-C^O)NR5R6)、tM(-NR5C(=0)R6)和氨基(-順5116);和R5和R6獨(dú)立逸自H、Q-7烴基和C6-2Q芳基。25.權(quán)利要求24的化合物，其中R3選自H、羥基、硝基、氰基、鹵素、Cw2烴基、C6-25芳基、Cw烴氧基、C5-!o芳氧基和氨基(-NR5R6)。26.權(quán)利要求24或25的化合物，其中Cp為27.權(quán)利要求24-26中任一項(xiàng)的化合物，其中R！為-[Alk]n畫(huà)O-C(O)誦Q或-[Alk]n誦C(O)-O-Q且其中n為0。28.權(quán)利要求27的化合物，其中Q!選自H、任選取代的Q-u)烴基和任選取代的CV14芳基。29.權(quán)利要求28的化合物，其中所述任選取代的d-化烴基和所述任選取代的Cw4芳基中的任選的取代基選自d.K)烴基、C卬芳基、a-M酸基團(tuán)、羥基、醚、酯、氧代基、酰氧基、氨基、氨基酰基和酰胺基。30.權(quán)利要求24-26中任一項(xiàng)的化合物，其中Ri為國(guó)[Alk]n-O國(guó)C(O)陽(yáng)Q！或畫(huà)[Alk]n-C(O)-O-Q！且n為1。31.權(quán)利要求30的化合物，其中Alk為直鏈或支鏈飽和Cwo亞烴基。32.權(quán)利要求30或31的化合物，其中(^選自H、任選取代的Cwo烴基和任選取代的C6.14芳基。33.權(quán)利要求24-32中任一項(xiàng)的化合物，其中Y選自卣素、磺酸根、硼酸根、六氟磷酸根、高卣酸根、硫酸根、磷酸根、有機(jī)酸或氨基酸的羧酸根陰離子。34.—種將CO作為生理有效藥物引入哺乳動(dòng)物中的方法，所述方法包括給予權(quán)利要求1-23中任一項(xiàng)的藥物組合物的步驟，表示為式(I)或式(II)的化合物當(dāng)被給予時(shí)可釋放CO。35.權(quán)利要求34的方法，所述方法用于刺激神經(jīng)傳遞或血管舒張，或用于治療任何高血壓、輻射損傷、內(nèi)毒素休克、炎癥、炎性相關(guān)疾病、氧過(guò)多引起的損傷、細(xì)胞凋亡、癌癥、移植排斥、動(dòng)脈硬化、缺血后器官損傷、心肌梗塞、心絞痛、出血性休克、膿毒病、陰莖勃起功能阻礙和成人呼吸窘迫綜合征。36.—種用于處理離體或分離的器官的方法，所述方法包括使所述器官接觸權(quán)利要求1-23中任一項(xiàng)的藥物組合物。37.權(quán)利要求36的方法，其中所述羰絡(luò)金屬產(chǎn)生可用的一氧化碳(CO)以限制缺血后損傷。38.權(quán)利要求37的方法，其中所述器官是離體的。39.權(quán)利要求37的方法，其中所述器官是在體內(nèi)，或與身體連接、但從血液供給中分離開(kāi)來(lái)。40.權(quán)利要求36-39中任一項(xiàng)的方法，其中所述接觸步驟包括用所述組合物灌注所述器官。41.權(quán)利要求24-33中任一項(xiàng)的化合物在刺激神經(jīng)傳遞或血管舒張、或治療以下疾病中的用途任何高血壓、輻射損傷、內(nèi)毒素休克、炎癥、炎性相關(guān)疾病、氧過(guò)多引起的損傷、細(xì)胞凋亡、癌癥、移植排斥、動(dòng)脈硬化、缺血后器官損傷、心肌梗塞、心絞痛、出血性休克、膿毒病、陰莖勃起功能阻礙和成人呼吸窘迫綜合征。42.權(quán)利要求41的化合物在用于處理分離的器官以限制分離器官缺血后損傷的用途，所述分離的器官是在體內(nèi)，或與身體連接、但從血液供給中分離開(kāi)來(lái)。43.權(quán)利要求24-33中任一項(xiàng)的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物通過(guò)口服、靜脈內(nèi)、皮下、鼻內(nèi)、吸入、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)或栓劑途徑給予，用于通過(guò)CO作為生理有效藥物來(lái)刺激神經(jīng)傳遞或血管舒張，或用于治療任何高血壓、輻射損傷、內(nèi)毒素休克、炎癥、炎性相關(guān)疾病、氧過(guò)多引起的損傷、細(xì)胞凋亡、癌癥、移植排斥、動(dòng)脈硬化、缺血后器官損傷、心肌梗塞、心絞痛、出血性休克、膿毒病、陰莖勃起功能阻礙和成人呼吸窘迫綜合征。44.一種產(chǎn)生藥用溶液劑的藥盒，所述藥盒包含固體形式的權(quán)利要求24-33中任一項(xiàng)的化合物和藥學(xué)上可接受的溶劑。全文摘要用于將一氧化碳治療性給予人和其它哺乳動(dòng)物的化合物、藥物組合物和方法，其采用至少具有取代的環(huán)戊二烯配體、茚基配體或芴基配體以及兩個(gè)以上羰基配體的過(guò)渡金屬絡(luò)合物。文檔編號(hào)A61K31/28GK101466372SQ200780010681公開(kāi)日2009年6月24日申請(qǐng)日期2007年1月23日優(yōu)先權(quán)日2006年1月24日發(fā)明者B·E·曼,D·A·斯卡彭斯,R·A·莫特利尼,R·阿奇爾,T·R·約翰遜,T·佩里爾申請(qǐng)人:黑莫科姆有限公司;謝菲爾德大學(xué)