專利名稱：：治療血液病的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及治療血液病的方法和化合物。相關(guān)領(lǐng)域描述紅細(xì)胞的主要功能是將氧運(yùn)送至機(jī)體組織，而次要功能包括養(yǎng)分和細(xì)胞因子的運(yùn)輸以及細(xì)胞代謝物的吸收。貧血——被定義為紅細(xì)胞或紅細(xì)胞能力的損失，導(dǎo)致血液輸送氧的能力下降——可以是慢性或急性的。慢性貧血可能由外部紅細(xì)胞異常、內(nèi)部異常或受損的紅細(xì)胞生成引起。外部或外在細(xì)胞異常包括抗體介導(dǎo)的疾病例如輸血反應(yīng)和成紅細(xì)胞增多癥、紅細(xì)胞機(jī)械損傷例如微血管病性溶血性貧血、血栓性血小板減少性紫癜和播散性血管內(nèi)凝血。此外，寄生蟲——例如原質(zhì)團(tuán)——感染、由于諸如鉛中毒導(dǎo)致的化學(xué)損傷以及諸如脾功能亢進(jìn)導(dǎo)致單核系統(tǒng)中的隔絕可導(dǎo)致紅細(xì)胞疾病和缺陷。通過擾亂干細(xì)胞或定型細(xì)胞的增殖和分化，可發(fā)生受損的紅細(xì)胞生成。一些更常見的紅細(xì)胞生成的疾病包括再生障礙性貧血、鐮狀細(xì)胞性貧血、卩-珠蛋白生成障礙性貧血、再生不良性貧血、單純紅細(xì)胞再生障礙以及與腎衰減或內(nèi)分泌紊亂相關(guān)的貧血。成紅細(xì)胞的增殖和分化障礙包括DNA合成缺陷諸如受損的維生素B?；蛉~酸利用和巨幼紅細(xì)胞性貧血、血紅素或珠蛋白合成缺陷、以及未知起源的貧血，例如鐵粒幼紅細(xì)胞性貧血，與慢性感染諸如瘧疾、錐蟲病、HIV、肝炎病毒或其它病毒相關(guān)的貧血，以及由骨髓不足引起的骨髓病性貧血。貧血的癥狀包括感覺虛弱或疲勞、蒼白、呼吸急促、心輸出量增加，這可導(dǎo)致心悸和發(fā)汗。在嚴(yán)重的情況下，貧血可導(dǎo)致因心力衰竭而死亡。目前的貧血治療取決于患者所患貧血的類型?？山ㄗh監(jiān)督飲食以增加鐵攝取，以及鐵補(bǔ)充。在一些情況下，藥物或輸血可能是必要的。鐮狀細(xì)胞性疾病和(3-珠蛋白生成障礙性貧血是世界上最常見的遺傳病中的兩種。這些疾病由分子突變引起，所述分子突變影響成人血紅蛋白A((x2(32)的P-珠蛋白基因，并且已經(jīng)確定，這些疾病可通過再激活患者血液中胎兒血紅蛋白(HbF，a2丫2)的產(chǎn)生而得到改善。甚至胎兒血紅蛋白的小的增加也降低鐮狀細(xì)胞性疾病的發(fā)病率和死亡率，而較高水平對于完全改善所述癥狀是必要的。在P-珠蛋白生成障礙性貧血中，胎兒珠蛋白合成的增加——其降低過量的不平衡的a-珠蛋白鏈10%——通常足以減輕該貧血至不要求定期輸血的水平。短鏈脂肪酸和2-9個碳的衍生物誘導(dǎo)，珠蛋白在培養(yǎng)的紅系細(xì)胞、動物模型和報(bào)道基因測定中的表達(dá)，所述報(bào)道基因測定檢測活化Y-珠蛋白基因啟動子的活性。若干種短鏈脂肪酸誘導(dǎo)Y-珠蛋白啟動子，并具有生物和臨床活性。HbF的藥理學(xué)再引入已經(jīng)利用一種原型(prototype)短鏈脂肪酸——丁酸精氨酸一一在患者中實(shí)現(xiàn)，得到足以改善貧血并減輕臨床并發(fā)癥的水平。在II期臨床中用脈沖丁酸鹽治療的患者的疾病得到生物化學(xué)和臨床上的改善，其中具有優(yōu)異的安全性。然而，原型短鏈脂肪酸作為治療劑具有局限性。丁酸精氨酸和苯丁酸鹽在體外要求100的水平，而在體內(nèi)迅速被代謝，這使得下列成為必要大的量(對于苯丁酸鈉而言是20g)、對于丁酸精氨酸而言是靜脈輸注、以及小心調(diào)節(jié)劑量給藥以防止紅細(xì)胞生成的繼發(fā)性抑制。盡管在該領(lǐng)域中已經(jīng)取得了進(jìn)展，但是對于新的和/或改良的總體上治療和預(yù)防血液病的方法以及化合物和藥物組合物仍存在需求。概述本發(fā)明至少部分涉及通過向?qū)ο笫┯糜行Я康氖絀化合物治療或預(yù)防所述對象中的血液病的方法22<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>其中R1是羥基或垸氧基；X是C(O)、C(S)、SO、S02或P02;尺2和113各自獨(dú)立是氫、垸基、鹵素、羥基、硫醇、烯基、炔基、芳基、?；?、烷氧基、氨基、烷基氨基或雜環(huán)基；R4是烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基垸基、酰氨基、垸基氨基、氨基、芳基氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基氨基羰基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、垸氧基羰氧基、芳基羰氧基、芳氧基、硫醇、垸硫基、芳硫基、烯基、雜環(huán)基、雜芳基、鹵素或R5是氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基垸基、酰氨基、垸基氨基、氨基、芳基氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基氨基羰基、烷氧基、烷氧基羰基、垸基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳基羰氧基、芳氧基、硫醇、烷硫基、芳硫基、烯基、雜環(huán)基、羥基、硝基、鹵素或任選地連接至116以形成環(huán)；仗6是氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基垸基、酰氨基、烷基氨基、氨基、芳基氨基、垸基羰基、芳基羰基、垸基氨基羰基、垸氧基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、垸氧基羰氧基、芳基羰氧基、芳氧基、硫醇、烷硫基、芳硫基、烯基、雜環(huán)基、羥基、硝基、鹵素或任選地連接至R5或R7以形成環(huán)；R"是氫、垸基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、酰氨基、垸基氨基、氨基、芳基氨基、垸基羰基、芳基羰基、烷基氨基羰基、烷氧基、烷氧基羰基、垸基羰氧基、垸氧基羰氧基、芳基羰氧基、芳氧基、硫醇、烷硫基、芳硫基、烯基、雜環(huán)基、羥基、硝基、鹵素或任選地連接至R6或R8以形成環(huán)；R8是氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、酰氨基、垸基氨基、氨基、芳基氨基、烷基羰基、芳基羰基、垸基氨基羰基、烷氧基、烷氧基羰基、垸基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳基羰氧基、芳氧基、硫醇、烷硫基、芳硫基、烯基、雜環(huán)基、羥基、硝基、鹵素或任選地連接至R"或W以形成環(huán)；R9是氫、垸基、烯基、炔基、芳基、芳基垸基、酰氨基、垸基氨基、氨基、芳基氨基、垸基羰基、芳基羰基、垸基氨基羰基、垸氧基、垸氧基羰基、烷基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳基羰氧基、芳氧基、硫醇、垸硫基、芳硫基、烯基、雜環(huán)基、羥基、硝基、鹵素或任選地連接至RS以形成環(huán)；以及它們的外消旋物、分離的對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體、和藥學(xué)上可接受的鹽；條件是當(dāng)R"是R時(shí)，R5、R6、R7、118和119每一個都不是氫；并且當(dāng)R6、R7、RS和R9每一個都是氫時(shí)，115不是甲氧基；并且當(dāng)R5、R7、R8、W是氫時(shí)，W不是甲氧基；并且當(dāng)R5、RS和W是氫時(shí)，RS和R"不是在另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明至少部分涉及通過向?qū)ο笫┯糜行Я康氖絀I化合物治療或預(yù)防所述對象中的血液病的方法甲氧基。其中R"是羥基或垸氧基；Y是C(O);n是0或者從1至5的整數(shù);R^和RW各自獨(dú)立是氫、垸基、卣素、羥基、硫醇、烯基、炔基、芳基、酰基、烷氧基、氨基、烷基氨基、雜環(huán)基或者任選地接合以形成環(huán)；R"是CR"'RU"rU'"、烯基、環(huán)烷基、炔基、芳基烷基、酰氨基、垸基氨基、氨基、芳基氨基、羰基垸基、垸基羰基、芳基羰基、院基氨基羰基、垸氧基羰基、烷基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳基羰氧基、硫醇、烷硫基、芳硫基、烯基、雜環(huán)基、雜芳基、羥基、鹵素或R15;R"'和R""各自獨(dú)立是氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基垸基、酰氨基、烷基氨基、氨基、芳基氨基、烷基羰基、芳基羰基、垸基氨基羰基、烷氧基、烷氧基羰基、垸基羰氧基、垸氧基羰氧基、芳基羰氧基、芳氧基、硫醇、烷硫基、芳硫基、烯基、雜環(huán)基、羥基、鹵素或R"'和R""任選地接合以形成環(huán)；R"'"是烯基、炔基、芳基、芳基烷基、酰氨基、烷基氨基、氨基、芳基氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基氨基羰基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳基羰氧基、芳氧基、硫醇、烷硫基、芳硫基、烯基、雜環(huán)基、羥基或鹵素；R"是氫、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、酰氨基、烷基氨基、氨基、芳基氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基氨基羰基、垸氧基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳基羰氧基、芳氧基、硫醇、烷硫基、芳硫基、烯基、雜環(huán)基或任選地連接至R"以形成環(huán)；R"是氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基垸基、酰氨基、烷基氨基、氨基、芳基氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基氨基羰基、垸氧基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、垸氧基羰氧基、芳基羰氧基、芳氧基、硫醇、烷硫基、芳硫基、烯基、雜環(huán)基、羥基或任選地連接至R^或R"以形成環(huán)；R"是氫、烯基、炔基、芳基、芳基垸基、酰氨基、烷基氨基、氨基、芳基氨基、烷基羰基、芳基羰基、垸基氨基羰基、焼氧基、烷氧基羰基、25烷基羰氧基、垸氧基羰氧基、芳基羰氧基、芳氧基、硫醇、烷硫基、芳硫基、烯基、雜環(huán)基、鹵素或任選地連接至R13或R15以形成環(huán)；R"是氫、烯基、炔基、芳基、芳基垸基、酰氨基、烷基氨基、氨基、芳基氨基、烷基羰基、芳基羰基、垸基氨基羰基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳基羰氧基、芳氧基、硫醇、烷硫基、芳硫基、烯基、雜環(huán)基、鹵素或任選地連接至R"或R"以形成環(huán)；R"是氫、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、酰氨基、烷基氨基、氨基、芳基氨基、垸基羰基、芳基羰基、垸基氨基羰基、垸氧基、垸氧基羰基、垸基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳基羰氧基、芳氧基、硫醇、垸硫基、芳硫基、烯基、雜環(huán)基、鹵素或任選地連接至R"以形成環(huán)；以及它們的外消旋物、分離的對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體、和藥學(xué)上可接受的鹽；條件是當(dāng)R"是R15時(shí)，R12、R13、R14、R"和R"每一個都不是氫；并且條件是當(dāng)n是2，R"是R15，而R^、RlQ、R12、R"和R"是氫時(shí)，則R"和R"不是甲氧基；并且條件是當(dāng)n是1，R11是R15，而R，R1Q'、R13、Ri4和R"是氫時(shí)，則1112和尺15不是甲在又一個實(shí)施方式中，本發(fā)明至少部分涉及通過向?qū)ο笫┯糜行Я康氖絀II化合物治療或預(yù)防所述對象中的血液病的方法-氧基。其中R"是羥基或烷氧基；Z是C(S)、SO、S02或P02;m是0或l-5的整數(shù)；R'和R"各自獨(dú)立是氫、烷基、鹵素、羥基、硫醇、烯基、炔基、芳基、?；?、垸氧基、氨基、烷基氨基或雜環(huán)基；R"是氫、垸基、環(huán)垸基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、酰氨基、烷基氨基、氨基、芳基氨基、垸基羰基、芳基羰基、烷基氨基羰基、垸氧基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳基羰氧基、芳氧基、硫醇、垸硫基、芳硫基、烯基、雜環(huán)基、雜芳基、羥基或鹵素；以及它們的外消旋物、分離的對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體、和藥學(xué)上可接受的鹽。在另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明至少部分涉及通過向?qū)ο笫┯糜行Я康南率交衔镏委熁蝾A(yù)防所述對象中的血液病的方法o在一個實(shí)施方式中，本發(fā)明至少部分涉及有效量的式i、式n、式ino或kA。^\AQH和藥學(xué)上可接受載體的藥物組合物。在另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明至少部分涉及式i、式n和式(m)化合物以及它們的外消旋物、分離的對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體、和藥學(xué)上可接受的鹽。27在一個實(shí)施方式中，本發(fā)明至少部分涉及通過向?qū)ο笫┯糜行Я康氖絀化合物治療或預(yù)防所述對象中的血液病的方法R3其中R1是羥基或垸氧基；X是C(O)、C(S)、SO、S02或P02;W和R3各自獨(dú)立是氫、垸基、卣素、羥基、硫醇、烯基、炔基、芳基、?；?、烷氧基、氨基、烷基氨基或雜環(huán)基；R"是垸基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基烷基、酰氨基、烷基氨基、氨基、芳基氨基、烷基羰基、芳基羰基、垸基氨基羰基、垸氧基、垸氧基羰基、垸基羰氧基、垸氧基羰氧基、芳基羰氧基、芳氧基、硫醇、垸硫基、R5芳硫基、烯基、雜環(huán)基、雜芳基、鹵素或R8;R5是氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、酰氨基、烷基氨基、氨基、芳基氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基氨基羰基、垸氧基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、垸氧基羰氧基、芳基羰氧基、芳氧基、硫醇、烷硫基、芳硫基、烯基、雜環(huán)基、羥基、硝基、鹵素或任選地連接至W以形成環(huán)；W是氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、酰氨基、烷基氨基、氨基、芳基氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基氨基羰基、烷氧基、垸氧基羰基、垸基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳基羰氧基、芳氧基、硫醇、垸硫基、芳硫基、烯基、雜環(huán)基、羥基、硝基、鹵素或任選地連接至R5或R7以形成環(huán)；R7是氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、酰氨基、垸基氨基、氨基、芳基氨基、垸基羰基、芳基羰基、烷基氨基羰基、垸氧基、烷氧基28羰基、烷基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳基羰氧基、芳氧基、硫醇、垸硫基、芳硫基、烯基、雜環(huán)基、羥基、硝基、鹵素或任選地連接至W或R8以形成環(huán)；R8是氫、垸基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、酰氨基、烷基氨基、氨基、芳基氨基、烷基羰基、芳基羰基、垸基氨基羰基、垸氧基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、浣氧基羰氧基、芳基羰氧基、芳氧基、硫醇、烷硫基、芳硫基、烯基、雜環(huán)基、羥基、硝基、鹵素或任選地連接至R7或R9以形成環(huán)；R9是氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基垸基、酰氨基、烷基氨基、氨基、芳基氨基、烷基羰基、芳基羰基、垸基氨基羰基、烷氧基、垸氧基羰基、烷基羰氧基、垸氧基羰氧基、芳基羰氧基、芳氧基、硫醇、烷硫基、芳硫基、烯基、雜環(huán)基、羥基、硝基、鹵素或任選地連接至R9以形成環(huán)；以及它們的外消旋物、分離的對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體、和藥學(xué)上可接受的鹽；條件是當(dāng)W是RB時(shí)、R5、R6、R7、RS和R"每一個都不是氫；并且當(dāng)R6、R7、RS和W每一個都是氫時(shí)，Rs不是甲氧基；并且當(dāng)R5、R7、R8、W是氫時(shí)，W不是甲氧基；并且當(dāng)R5、118和119是氫時(shí)，W和W不是在一個實(shí)施方式中，R2、R3、R5、R6、W和Rs每一個都是氫，而R'是烷氧基(例如甲氧基)。在另一個實(shí)施方式中，R2、R3、R5、R"和Rs每一個都是氫、并且R1和W每一個都是垸基(例如甲基)。甲氧基。在一個實(shí)施方式中，W是羥基、X是C(0)并且W是在又一個實(shí)施方式，R2、R3、R5、RS和W每一個都是氫并且RS和R7每一個都是羥基。在進(jìn)一步的實(shí)施方式，R2、R3、R5、RS和R9每一個都是氫并且W和R7通過-0-CH2-O-連接，以形成環(huán)。在又一個實(shí)施方式，R2、R3、R5、^和119每一個都是氫，W是烷氧基(例如甲氧基)并且RS是羥基。在另一個實(shí)施方式中，W是羥基、x是c(o)并且W是雜芳基，例如喹啉或者取代或未取代的噻吩(例如氯代噻吩)。在一個實(shí)施方式中，本發(fā)明至少部分涉及通過向?qū)ο笫┯糜行Я康氖絀化合物治療或預(yù)防所述對象中的血液病的方法，其中所述式I化合物是在另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明至少部分涉及通過向?qū)ο笫┯糜行Я康氖絀I化合物治療或預(yù)防所述對象中的血液病的方法其中R"是羥基或烷氧基；Y是C(O);n是0或從l至5的整數(shù);30R"和RW各自獨(dú)立是氫、烷基、鹵素、羥基、硫醇、烯基、炔基、芳基、酰基、烷氧基、氨基、垸基氨基、雜環(huán)基或者任選地接合以形成環(huán)；R"是CRirRirRir、烯基、環(huán)烷基、炔基、芳基烷基、酰氨基、垸基氨基、氨基、芳基氨基、羰基垸基、垸基羰基、芳基羰基、烷基氨基羰基、垸氧基羰基、烷基羰氧基、垸氧基羰氧基、芳基羰氧基、硫醇、烷硫基、芳硫基、烯基、雜環(huán)基、雜芳基、羥基、鹵素或R15;R"'和R""各自獨(dú)立是氫、垸基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、酰氨基、烷基氨基、氨基、芳基氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基氨基羰基、垸氧基、垸氧基羰基、烷基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳基羰氧基、芳氧基、硫醇、烷硫基、芳硫基、烯基、雜環(huán)基、羥基、鹵素或R"'和R""任選地接合以形成環(huán)；R""'是烯基、炔基、芳基、芳基烷基、酰氨基、烷基氨基、氨基、芳基氨基、垸基羰基、芳基羰基、垸基氨基羰基、烷氧基、垸氧基羰基、烷基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳基羰氧基、芳氧基、硫醇、烷硫基、芳硫基、烯基、雜環(huán)基、羥基或鹵素；1112是氫、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、酰氨基、烷基氨基、氨基、芳基氨基、烷基羰基、芳基羰基、垸基氨基羰基、烷氧基、烷氧基羰基、垸基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳基羰氧基、芳氧基、硫醇、烷硫基、芳硫基、烯基、雜環(huán)基雜環(huán)基或任選地連接至R13以形成環(huán)；R^是氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、酰氨基、垸基氨基、氨基、芳基氨基、垸基羰基、芳基羰基、垸基氨基羰基、烷氧基、烷氧基羰基、垸基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳基羰氧基、芳氧基、硫醇、烷硫基、芳硫基、烯基、雜環(huán)基、羥基或任選地連接至R^或R"以形成環(huán)；R"是氫、烯基、炔基、芳基、芳基垸基、酰氨基、烷基氨基、氨基、芳基氨基、烷基羰基、芳基羰基、垸基氨基羰基、烷氧基、垸氧基羰基、烷基羰氧基、垸氧基羰氧基、芳基羰氧基、芳氧基、硫醇、垸硫基、芳硫基、烯基、雜環(huán)基、鹵素或任選地連接至1113或尺15以形成環(huán)；R"是氫、烯基、炔基、芳基、芳基垸基、酰氨基、垸基氨基、氨基、芳基氨基、垸基羰基、芳基羰基、垸基氨基羰基、垸氧基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、垸氧基羰氧基、芳基羰氧基、芳氧基、硫醇、烷硫基、芳硫基、烯基、雜環(huán)基、鹵素或任選地連接至R"或R"以形成環(huán)；R"是氫、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、酰氨基、垸基氨基、氨基、芳基氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基氨基羰基、烷氧基、垸氧基羰基、垸基羰氧基、垸氧基羰氧基、芳基羰氧基、芳氧基、硫醇、烷硫基、芳硫基、烯基、雜環(huán)基、鹵素或任選地連接至R"以形成環(huán)；以及它們的外消旋物、分離的對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體、和藥學(xué)上可接受的鹽；條件是當(dāng)R"是r15時(shí)，R12、R13、R14、R"和R'6每一個都不是氫；并且條件是當(dāng)n是2，R11是Rl5，而R1G、R1D'、R12、R15和R"是氫時(shí)，則R"和R"不是甲氧基；并且條件是當(dāng)n是1，R11是，而R，R1Q'、R13、R"和R"是氫時(shí)，則R^和R"不是甲在一個實(shí)施方式中，R"是羥基，n是5，R^和R'Q'是氫，而R"是烷基羰基。在另一個實(shí)施方式中，R"是羥基，n是2，R^和RW每一個都是氫，而R"是CR"'R""R『。在進(jìn)一步的實(shí)施方式，R"'和RU"通過-(CH2)r接合形成環(huán)己基環(huán)，而R11"'是取代或未取代的雜環(huán)基雜環(huán)基(例如氯代噻吩)。氧基。32在一個實(shí)施方式中，RJ'是羥基，n是0并且R"是R15。在一個實(shí)施方式中，R13、R14、R"和R"是氫，而R。是芳硫基烷基或垸氧基取代的芳氧基。在另一個實(shí)施方式中，R12、R14、R"和R"是氫，而R。是取代或未取代的雜環(huán)基，例如色烯-2-酮、硝基-取代的吡唑、或氯-取代的吡唑。在又一個實(shí)施方式，R12、R13、R"和R"是氫并且R。是烷氧基(例如乙氧基)。在進(jìn)一步的實(shí)施方式，R12、R。和R"是氫，而仗13和R"通過-N(H)C(0)CH2S-連接以形成環(huán)。在又一個實(shí)施方式，r"、r"和r"每一個都是氫，而1112和1113通過-CH-C(CH3)0-連接以形成環(huán)。在一個實(shí)施方式中，R"是羥基，n是0，而R11是取代或未取代的雜環(huán)基雜環(huán)基(例如取代的芳基-取代呋喃)或者取代或未取代的環(huán)垸基(例如四氫苯并噻二唑或二氫苯并噻吩酮)。在一個實(shí)施方式中，R"是羥基，n是l，R^和RW是氫并且R"是取代或未取代的環(huán)烷基(例如二甲基環(huán)丁烷羧酸)。在另一個實(shí)施方式中，R"是羥基，n是1，R"和111()'是氫并且R11是在一個實(shí)施方式中，R12、R"和R"是氫，而1114和1115通過-0-012-0-連接形成環(huán)。在另一個實(shí)施方式中，Ri'是羥基，n是l，R^和R"'是氫并且RU是取代或未取代的雜環(huán)基，例如取代的噻唑烷二酮、取代的吡啶酮或取代的吡唑。在又一個實(shí)施方式，R"是羥基，n是l，R^和R'a'是氫，而R"是未取代的或取代的芳基氨基(例如三氟硫基-取代的芳基氨基)。在進(jìn)一步的實(shí)施方式，R"是羥基，n是l，R"和RW是氫，并且R"是未取代的或者取代的芳硫基(例如甲氧基苯硫基)或者未取代的或取代的雜環(huán)基硫基、例如，取代的三唑硫基、取代的噻二唑硫基或取代的噻吩硫基。在另一個實(shí)施方式中，R"是羥基，n是1,R^和R^是氫并且R"是CR"'R""R"'"，并且R'"是氫，R""是氨基，而R""'是烷氧基-取代的芳基。在一個實(shí)施方式中，R"是羥基，n是l，R^是氫并且RW是垸基。在一個實(shí)施方式中，111()'是異丙基，而R"是取代或未取代的芳硫基，例如，烷氧基-取代的苯硫基或烷氧基-取代的嘧啶硫基。在另一個實(shí)施方式中，rw是乙基并且r11是雜芳基氨基(例如喹唑啉基氨基)。在又一個實(shí)施方式，R'是羥基，n是l，R"和RW通過-(CH2)5-連接形成環(huán)己基環(huán)，并且R"是雜環(huán)基取代的羰基垸基。在一個實(shí)施方式中，式(II)化合物不包括這樣的化合物，其中R1是羥基，R"是烷基，例如乙基，R'G'是氫，n是l，并且R"是芳基氨基，例如喹唑啉-4-基氨基。在一個實(shí)施方式中，式(n)化合物不包括這樣的化合物，其中R1是羥基，R^是氫，RW是烷基，例如乙基，n是l，并且R"是芳基氨基，例如喹唑啉-4-基氨基。在另一個實(shí)施方式中，式(II)化合物不包括這樣的化合物，其中^是羥基、R"和RW每一個都是氫，n是l，并且R"是芳基氨基(例如三氟硫基-取代的芳基氨基)。在另一個實(shí)施方式中，式(II)化合物不包括2-(喹唑啉-4-基氨基)丁酸或[4-[(三氟甲基)磺?；鵠-苯胺基]-乙酸([4-[(trifboromethyl)sulfanyl]畫anilino]aceticacid)。在一個實(shí)施方式中，本發(fā)明至少部分涉及通過向?qū)ο笫┯糜行Я康氖絀I化合物治療或預(yù)防所述對象中的血液病的方法，其中所述式II化合物是:34<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>以及它們的外消旋物和分離的對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體。在另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明至少部分涉及通過向?qū)ο笫┯糜行Я康氖絀II化合物治療或預(yù)防所述對象中的血液病的方法(III)其中R「是羥基或垸氧基；Z是C(S)、SO、S02或P02;m是0或者1-5的整數(shù)；R"和R"'各自獨(dú)立是氫、垸基、鹵素、羥基、硫醇、烯基、炔基、芳基、?；?、垸氧基、氨基、烷基氨基或雜環(huán)基；R"是氫、烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、芳基垸基、酰氨基、烷基氨基、氨基、芳基氨基、垸基羰基、芳基羰基、垸基氨基羰基、垸氧基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳基羰氧基、芳氧基、硫醇、烷硫基、芳硫基、烯基、雜環(huán)基、雜芳基、羥基或鹵素；以及它們的外消旋物、分離的對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體、和藥學(xué)上可接受的鹽。在一個實(shí)施方式中，R「是羥基，Z是SO"m是0，并且R"是例如通過硝基和氟取代的雙取代芳基。在又一個實(shí)施方式，本發(fā)明至少部分涉及通過向?qū)ο笫┯糜行Я康氖絀II化合物治療或預(yù)防所述對象中的血液病的方法，其中所述式III化合物是在另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明至少部分涉及通過向?qū)ο笫┯糜行Я康南率交衔镏委熁蝾A(yù)防所述對象中的血液病的方法在又一個實(shí)施方式，本發(fā)明至少部分涉及式I化合物:R3(I)其中R、是羥基或烷氧基；X是C(O)、C(S)、SO、S02或P02;W和R3各自獨(dú)立是氫、烷基、鹵素、羥基、硫醇、烯基、炔基、芳基、?；?、垸氧基、氨基、垸基氨基或雜環(huán)基；R4是垸基、環(huán)垸基、烯基、炔基、芳基垸基、酰氨基、烷基氨基、氨基、芳基氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基氨基羰基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、垸氧基羰氧基、芳基羰氧基、芳氧基、硫醇、烷硫基、芳硫基、烯基、雜環(huán)基、雜芳基、鹵素或R°;R5是氫、垸基、烯基、炔基、芳基、芳基垸基、酰氨基、垸基氨基、氨基、芳基氨基、烷基羰基、芳基羰基、垸基氨基羰基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳基羰氧基、芳氧基、硫醇、烷硫基、芳硫基、烯基、雜環(huán)基、羥基、硝基、鹵素或任選地連接至R6以形成環(huán)；R6是氫、垸基、烯基、炔基、芳基、芳基垸基、酰氨基、垸基氨基、氨基、芳基氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基氨基羰基、垸氧基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳基羰氧基、芳氧基、硫醇、垸硫基、芳硫基、烯基、雜環(huán)基、羥基、硝基、鹵素或任選地連接至尺5或W以形成環(huán)；R"是氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基垸基、酰氨基、垸基氨基、氨基、芳基氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基氨基羰基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、垸氧基羰氧基、芳基羰氧基、芳氧基、硫醇、烷硫基、芳硫基、烯基、雜環(huán)基、羥基、硝基、鹵素或任選地連接至W或W以形成環(huán)；R8是氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、酰氨基、烷基氨基、氨基、芳基氨基、烷基羰基、芳基羰基、垸基氨基羰基、烷氧基、烷氧基羰基、垸基羰氧基、垸氧基羰氧基、芳基羰氧基、芳氧基、硫醇、垸硫基、芳硫基、烯基、雜環(huán)基、羥基、硝基、鹵素或任選地連接至R7或R9以形成環(huán)；R9是氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基垸基、酰氨基、烷基氨基、氨基、芳基氨基、烷基羰基、芳基羰基、垸基氨基羰基、烷氧基、垸氧基羰基、垸基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳基羰氧基、芳氧基、硫醇、烷硫基、芳硫基、烯基、雜環(huán)基、羥基、硝基、鹵素或任選地連接至RS以形成環(huán)；以及它們的外消旋物、分離的對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體、和藥學(xué)上可接受的鹽；條件是當(dāng)R"是R8日寸，R5、R6、R7、W和R"每一個都不是氫；并且當(dāng)R6、R7、RS和W每一個都是氫時(shí)，RS不是甲氧基；并且當(dāng)R5、R7、R8、W是氫時(shí)，W不是甲氧基；并且當(dāng)R5、RS和W是氫時(shí)，116和117不是甲氧基；條件是所述化合物不是下式化合物:v、OHCl本發(fā)明還至少部分涉及式II化合物其中R"是羥基或烷氧基；Y是C(O);n是0或從l至5的整數(shù);39,和RW各自獨(dú)立是氫、烷基、鹵素、羥基、硫醇、烯基、炔基、芳基、酰基、烷氧基、氨基、垸基氨基、雜環(huán)基或者任選地接合以形成環(huán)；R"是CR"'R""R"'"、烯基、環(huán)烷基、炔基、芳基烷基、酰氨基、烷基氨基、氨基、芳基氨基、羰基垸基、垸基羰基、芳基羰基、垸基氨基羰基、烷氧基羰基、垸基羰氧基、垸氧基羰氧基、芳基羰氧基、硫醇、垸硫基、芳硫基、烯基、雜環(huán)基、雜芳基、羥基、鹵素或R15;R"'和R""各自獨(dú)立是氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基垸基、酰氨基、烷基氨基、氨基、芳基氨基、垸基羰基、芳基羰基、垸基氨基羰基、垸氧基、垸氧基羰基、烷基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳基羰氧基、芳氧基、硫醇、烷硫基、芳硫基、烯基、雜環(huán)基、羥基、鹵素或者R"'和RH"任選地接合以形成環(huán)；R""'是烯基、炔基、芳基、芳基垸基、酰氨基、烷基氨基、氨基、芳基氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基氨基羰基、垸氧基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳基撥氧基、芳氧基、硫醇、烷硫基、芳硫基、烯基、雜環(huán)基、羥基或鹵素；R"是氫、烯基、炔基、芳基、芳基垸基、酰氨基、烷基氨基、氨基、芳基氨基、烷基羰基、芳基羰基、垸基氨基羰基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、垸氧基羰氧基、芳基羰氧基、芳氧基、硫醇、烷硫基、芳硫基、烯基、雜環(huán)基或任選地連接至R"以形成環(huán)；R"是氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、酰氨基、垸基氨基、氨基、芳基氨基、垸基羰基、芳基羰基、垸基氨基羰基、垸氧基、垸氧基羰基、烷基羰氧基、垸氧基羰氧基、芳基羰氧基、芳氧基、硫醇、烷硫基、芳硫基、烯基、雜環(huán)基、羥基或任選地連接至R"或R"以形成環(huán)；R"是氫、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、酰氨基、烷基氨基、氨基、芳基氨基、烷基羰基、芳基羰基、垸基氨基羰基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、垸氧基羰氧基、芳基羰氧基、芳氧基、硫醇、烷硫基、芳硫基、烯基、雜環(huán)基、鹵素或任選地連接至R"或R15以形成環(huán)；R"是氫、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、酰氨基、烷基氨基、氨基、芳基氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基氨基羰基、垸氧基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、垸氧基羰氧基、芳基羰氧基、芳氧基、硫醇、垸硫基、芳硫基、烯基、雜環(huán)基、鹵素或任選地連接至R"或R16以形成環(huán)；R"是氫、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、酰氨基、垸基氨基、氨基、芳基氨基、烷基羰基、芳基羰基、垸基氨基羰基、烷氧基、垸氧基羰基、垸基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳基羰氧基、芳氧基、硫醇、烷硫基、芳硫基、烯基、雜環(huán)基、鹵素或任選地連接至R"以形成環(huán)；以及它們的外消旋物、分離的對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體、和藥學(xué)上可接受的鹽；條件是當(dāng)R"是R15時(shí)，R12、R13、R14、R"和R"每一個都不是氫；并且條件是當(dāng)n是2，RU是r15，而R"、R1Q'、R12、R15和R"是氫時(shí)，則R"和R15不是甲氧基；并且條件是當(dāng)n是1，R11是R15，而R10、R10'、R13、R"和R"是氫時(shí)，則尺12和1115不是甲氧基;并且條件是所述化合物不是下式的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>在進(jìn)一步的實(shí)施方式，本發(fā)明至少部分涉及式m化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>(III)其中R"是羥基或烷氧基；Z是C(S)、SO、S02或P02;m是0或者1-5的整數(shù)；R"和R"各自獨(dú)立是氫、烷基、鹵素、羥基、硫醇、烯基、炔基、芳基、?；?、垸氧基、氨基、烷基氨基或雜環(huán)基；R"是氫、烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、芳基垸基、酰氨基、烷基氨基、氨基、芳基氨基、垸基羰基、芳基羰基、垸基氨基羰基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳基羰氧基、芳氧基、硫醇、垸硫基、芳硫基、烯基、雜環(huán)基、雜芳基、羥基或鹵素；以及它們的外消旋物、分離的對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體、和藥學(xué)上可接受的鹽；條件是所述化合物不是在一個實(shí)施方式中，本發(fā)明的化合物不包括在S.Casteneda等，說oodCe&,Mo/ecw/as，35(2005)217-226中描述的化合物。術(shù)語"烷基"包括飽和脂肪族基團(tuán)，包括直鏈烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等)、支鏈烷基(異丙基、叔丁基、異丁基等)、環(huán)烷基(脂環(huán)族)基團(tuán)(環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基)、垸基取代的環(huán)垸基、和環(huán)垸基取代的垸基基團(tuán)。術(shù)語垸基進(jìn)一步包括烷基基團(tuán)，其可進(jìn)一步包括取代烴骨架的一個或多個碳的氧、氮、硫或磷原子。在某些實(shí)施方式中，直鏈或支鏈垸基在其骨架中具有6個或更少的碳原子(例如對于直鏈為CrC6，對于支鏈為C3-C6)，并且更優(yōu)43選4個或更少。同樣，優(yōu)選的環(huán)烷基在它們的環(huán)結(jié)構(gòu)中具有3-8個碳原子，并且更優(yōu)選在環(huán)結(jié)構(gòu)中具有5或6個碳。術(shù)語C,-C6包括含有1至6個碳原子的烷基基團(tuán)。而且，術(shù)語烷基包括"未取代的垸基"和"取代的垸基"，后者是指具有取代基的烷基部分，所述取代基取代烴骨架的一個或多個碳上的氫。這類取代基可包括例如烯基、炔基、鹵素、羥基、垸基羰氧基、芳基羰氧基、浣氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、垸氧基羰基、氨基羰基、垸基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、氰基、氨基(包括烷基氨基、二垸基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、和垸基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲?；碗寤?、脒基、亞氨基、硫氫基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、垸基亞硫?；⒒撬峄?、氨磺酰、亞磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基基、烷基芳基、或者芳族或雜芳族部分。環(huán)烷基可被進(jìn)一步取代，例如用上述的取代基取代。"烷基芳基"或"芳基垸基"部分是用芳基取代的垸基(例如苯甲基(芐基))。術(shù)語"烷基"還包括天然和非天然氨基酸的側(cè)鏈。術(shù)語"芳基"包括這樣的基團(tuán)，包括5-和6-元單環(huán)芳族基團(tuán)，其可包括零至四個雜原子，例如，苯、苯基、吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、異噻唑、咪唑、三唑、四唑、吡唑、噁唑、異噁唑、吡啶、吡嗪、噠嗪和嘧啶等。而且，術(shù)語"芳基"包括多環(huán)芳基基團(tuán)，例如三環(huán)、二環(huán)，例如萘、苯并噁唑、苯并二噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噻吩、亞甲二氧苯基、喹啉、異喹啉、萘啶、吲哚、苯并呋喃、嘌呤、苯并呋喃、氮雜嘌呤或中氮茚。這些在環(huán)結(jié)構(gòu)中具有雜原子的芳基基團(tuán)也可被稱為"芳基雜環(huán)基"、"雜環(huán)基"、"雜芳基"或"雜芳族基團(tuán)"。芳族環(huán)可以在一個或多個環(huán)位置用諸如上述的取代基進(jìn)行取代，例如鹵素、羥基、烷氧基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、垸氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯、烷基羰基、烷基氨基羰基、芳基烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、垸基羰基、芳基羰基、芳基烷基羰基、烯基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷硫基羰基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲?；碗寤?、脒基、亞氨基、硫氫基、垸硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、垸基亞硫酰基、磺酸基、氨磺酰、亞磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基基、垸基芳基、或者芳族或雜芳族部分。芳基基團(tuán)也可以與脂環(huán)族或非芳香族的雜環(huán)基稠合或橋接，以便形成多環(huán)(例如1、2、3、4-四氫化萘)。術(shù)語"烯基"包括在長度和可能的取代上類似于上述烷基的不飽和脂肪族基團(tuán)，但其包含至少一個雙鍵。例如，術(shù)語"烯基"包括直鏈烯基基團(tuán)(例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基等)、支鏈烯基基團(tuán)、環(huán)烯基(脂環(huán)族)基團(tuán)(環(huán)丙烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)辛烯基)、垸基或烯基取代的環(huán)烯基基團(tuán)、以及環(huán)垸基或環(huán)烯基取代的烯基基團(tuán)。術(shù)語烯基進(jìn)一步包括烯基基團(tuán)，其包括取代烴骨架的一個或多個碳的氧、氮、硫或磷原子。在某些實(shí)施方式中，直鏈或支鏈烯基基團(tuán)在其骨架上具有6個或更少的碳原子(例如對于直鏈為C2-C6，對于支鏈為C3-C6)。同樣，優(yōu)選的環(huán)烯基在它們的環(huán)結(jié)構(gòu)中具有3-8個碳原子，并且更優(yōu)選在環(huán)結(jié)構(gòu)中具有5或6個碳。術(shù)語CVC6包括含有2至6個碳原子的烯基基團(tuán)。而且，術(shù)語烯基包括"未取代的烯基"和"取代的烯基"，后者是指具有取代基的烯基部分，所述取代基取代烴骨架的一個或多個碳上的氫。這類取代基可包括例如烷基基團(tuán)、炔基基團(tuán)、鹵素、羥基、垸基羰氧基、芳基羰氧基、垸氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、垸氧基羰基、氨基羰基、垸基氨基羰基、二垸基氨基羰基、烷硫基羰基、垸氧基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、氰基、氨基(包括烷基氨基、二垸基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和垸基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亞氨基、硫氫基、垸硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、垸基亞硫?；?、磺酸基、氨磺酰、亞磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基基、垸基芳基、或者芳族或雜芳族部分。術(shù)語"炔基"包括在長度和可能的取代上類似于上述垸基的不飽和脂肪族基團(tuán)，但其包含至少一個三鍵?；鶊F(tuán)(例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等)、支鏈炔基基團(tuán)、以及環(huán)烷基或環(huán)烯基取代的炔基基團(tuán)。術(shù)語炔基進(jìn)一步包括炔基基團(tuán)，其包括取代烴骨架的一個或多個碳的氧、氮、硫或磷原子。在某些實(shí)施方式中，直鏈或支鏈炔基基團(tuán)在其骨架上具有6個或更少的碳原子(例如對于直鏈為CrC6，對于支鏈為C3-Ce)。術(shù)語CVC6包括含有2至6個碳原子的炔基基團(tuán)。而且，術(shù)語炔基包括"未取代的炔基"和"取代的炔基"，后者是指具有取代基的炔基部分，所述取代基取代烴骨架的一個或多個碳上的氫。這類取代基可包括例如烷基基團(tuán)、炔基基團(tuán)、鹵素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯、垸基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二垸基氨基羰基、垸硫基羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、氰基、氨基(包括烷基氨基、二垸基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亞氨基、硫氫基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亞硫?；⒒撬峄?、氨磺酰、亞磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基基、烷基芳基、或者芳族或雜芳族部分。除非另外說明碳的數(shù)目，如本文所使用，"低碳烷基"是指如上所定義的垸基基團(tuán)，但在其骨架結(jié)構(gòu)中具有一至五個碳原子。"低碳烯基"和"低碳炔基"具有例如2-5個碳原子的鏈長。術(shù)語"?；?包括含有酰基(CH3CO-)或羰基的化合物和部分。它包括取代的?；糠?。術(shù)語"取代的酰基"包括?；鶊F(tuán)，其中一個或多個氫原子被例如下列基團(tuán)取代烷基基團(tuán)、炔基基團(tuán)、鹵素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、垸基氨基羰基、二垸基氨基羰基、垸硫基羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、氰基、氨基(包括垸基氨基、二垸基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括垸基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亞氨基、硫氫基、垸硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亞硫?；⒒撬峄?、氨磺酰、亞磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基基、烷基芳基、或者芳族或雜芳族部分。術(shù)語"酰氨基"包括這樣的部分，其中酰基部分被鍵合至氨基基團(tuán)。例如，該術(shù)語包括烷基羰氨基、芳基羰氨基、氨基甲?；碗寤鶊F(tuán)。術(shù)語"芳?；?包括其中芳基或雜芳族部分結(jié)合至羰基基團(tuán)的化合物和部分。芳?；鶊F(tuán)的例子包括苯羧基、萘羧基等。術(shù)語"烷氧基垸基"、"烷基氨基垸基"和"硫代烷氧基烷基"包括如上所述的烷基基團(tuán)，其進(jìn)一步包括取代烴骨架的一個或多個碳的氧、氮或硫原子，例如氧、氮或硫原子。術(shù)語"垸氧基"包括共價(jià)連接至氧原子的、取代的和未取代的烷基、烯基和炔基基團(tuán)。烷氧基基團(tuán)的例子包括甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丙氧基、丁氧基和戊氧基基團(tuán)。取代的烷氧基基團(tuán)的例子包括鹵化垸氧基基團(tuán)。垸氧基基團(tuán)可以用諸如下列的基團(tuán)取代烯基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、垸基氨基羰基、二烷基氨基羰基、垸硫基羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、氰基、氨基(包括垸基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和垸基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲?；碗寤?、脒基、亞氨基、硫氫基、垸硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、垸基亞硫?；?、磺酸基、氨磺酰、亞磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基基、烷基芳基、或者芳族或雜芳族部分。鹵素取代的烷氧基基團(tuán)的例子包括但不限于氟代甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯代甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基等。術(shù)語"胺"或"氨基"包括其中氮原子共價(jià)連接至至少一個碳或雜原子上的化合物。術(shù)語"烷基氨基"包括其中氮結(jié)合到至少一個另外的垸基基團(tuán)的基團(tuán)和化合物。術(shù)語"二烷基氨基"包括其中氮原子結(jié)合到至少兩個另外的垸基的基團(tuán)。術(shù)語"芳基氨基"和"二芳基氨基"包括其中氮分別結(jié)合到至少一個或兩個芳基的基團(tuán)。術(shù)語"烷基芳基氨基"、"烷基氨基芳基"或"芳基氨基烷基"是指這樣的氨基基團(tuán)，其被結(jié)合到至少一個烷基基團(tuán)和至少一個芳基基團(tuán)。術(shù)語"烷氨基垸基"或"垸基氨基烷基"是指結(jié)合到氮原子的烷基、烯基或炔基，該氮原子也結(jié)合至烷基基團(tuán)。術(shù)語"酰胺"或"氨基羰基"包括含有氮原子的化合物或部分，所述氮原子結(jié)合至羰基或硫代羰基上的碳。該術(shù)語包括"烷氨基羰基"或"垸基氨基羰基"基團(tuán)，其包括結(jié)合至氨基基團(tuán)的烷基、烯基、芳基或炔基，該氨基基團(tuán)結(jié)合至羰基基團(tuán)。它包括芳基氨羰基基團(tuán)，其包括結(jié)合至氨基基團(tuán)的芳基或雜芳基部分，所述氨基基團(tuán)結(jié)合至羰基或硫代羰基基團(tuán)的碳上。術(shù)語"烷基氨基羰基"、"烯基氨羰基"、"炔基氨羰基"、"芳基氨羰基"、"烷基羰基氨基"、"烯基羰基氨基"、"炔基羰基氨基"和"芳基羰基氨基"被包括在術(shù)語"酰胺"之內(nèi)。酰胺還包括脲基團(tuán)(氨基羰基氨基)和氨基甲酸酯(氧代羰基氨基)。術(shù)語"羰基"或"羧基"包括含有用雙鍵連接至氧原子的碳的化合物和部分。羰基可用允許本發(fā)明的化合物發(fā)揮其目標(biāo)功能的任何部分進(jìn)一步取代。例如，羰基部分可以用垸基、烯基、炔基、芳基、垸氧基、氨基等取代。含有羰基的部分的例子包括醛、酮、羧酸、酰胺、酉旨、酐等。術(shù)語"硫代羰基"或"硫代羧基"包括含有用雙鍵連接至硫原子的碳的化合物和部分。術(shù)語"醚"包括含有鍵合至兩個不同的碳原子或雜原子的氧的化合物或部分。例如，該術(shù)語包括"垸氧基烷基"，其是指共價(jià)鍵合至氧原子的垸基、烯基、或炔基基團(tuán)，所述氧原子共價(jià)鍵合至另一個垸基基團(tuán)。術(shù)語"酯"包括含有鍵合至氧原子的碳或雜原子的化合物和部分，所述氧原子鍵合至羰基基團(tuán)的碳。術(shù)語"酯"包括垸氧基羧基基團(tuán)，諸如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、戊氧基羰基等。所述垸基、烯基、或炔基基團(tuán)如上所定義。術(shù)語"硫醚"包括含有硫原子的化合物和部分，所述硫原子鍵合至兩個不同碳或雜原子。硫醚的例子包括但不限于垸硫代烷基、烷硫代烯基、和烷硫代炔基。術(shù)語"垸硫代烷基"包括其中烷基、烯基、或炔基基團(tuán)鍵合至硫原子的化合物，所述硫原子鍵合至垸基基團(tuán)。類似地，術(shù)語"烷硫代烯基"和"垸硫代炔基"指其中烷基、烯基、或炔基鍵合至硫原子的化合物或部分，所述硫原子共價(jià)鍵合至炔基。48術(shù)語"羥基(hydroxy)"或"羥基(hydroxyl)"包括具有-OH或-O—的基團(tuán)。術(shù)語"鹵素"包括氟、溴、氯、碘等。術(shù)語"全鹵化"一般指其中所有氫原子都被卣素取代的部分。術(shù)語"多環(huán)基(polycydyl)"或"多環(huán)基團(tuán)(polycyclicradical)"是指其中兩個或更多個碳由兩個鄰接環(huán)共有的兩個或更多個環(huán)(例如環(huán)垸基、環(huán)烯基、環(huán)炔基、芳基和/或雜環(huán)基基)，例如所述環(huán)是"稠環(huán)"。通過非鄰接原子連接的環(huán)被稱為"橋接"環(huán)。所述多環(huán)的每一個環(huán)可用上述的取代基取代，例如鹵素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、芳基烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳基烷基羰基、烯基羰基、氨基羰基、烷硫基羰基、垸氧基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、氰基、氨基(包括烷基氨基、二垸基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和垸基芳基氨基)、酰氨基(包括垸基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲?；碗寤?、脒基、亞氨基、硫氫基、垸硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、垸基亞硫?；⒒撬峄?、氨磺酰、亞磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基基、烷基、垸基芳基、或者芳族或雜芳族部分。術(shù)語"雜原子"包括除了碳或氫之外的任何元素的原子。優(yōu)選的雜原子是氮、氧、硫和磷。術(shù)語"環(huán)"指環(huán)烷基或芳基，如這些術(shù)語在本文中所使用和定義。術(shù)語"前體藥物部分"包括能夠在體內(nèi)代謝的部分以及在體內(nèi)可有利地保持酯化或以其它方式保護(hù)的部分。優(yōu)選地，前體藥物部分通過酯酶或通過其它機(jī)理在體內(nèi)被代謝成羥基基團(tuán)或其它有利的基團(tuán)。前體藥物及其應(yīng)用的例子在本領(lǐng)域中是熟知的(參見，例如Berge等(1977)"PharmaceuticalSalts",/P/zarm.5W.66:1-19)。前體藥物可以在化合物的最后分離和純化期間原位進(jìn)行制備，或通過單獨(dú)使游離酸形式的純化化合物或羥基與合適的酯化劑反應(yīng)加以制備。羥基基團(tuán)可通過用羧酸處理而被轉(zhuǎn)化成酯。前體藥物部分的例子包括取代的和未取代的、支化的或無支鏈的低碳烷基酯部分(例如丙酸酯)、低碳烯基酯、二低碳烷基-氨基低碳-烷基酯(例如二甲基氨基乙基酯)、酰氨基低碳垸基酯(例如乙酰氧基甲基酯)、酰20078氧基低碳烷基酯(例如新戊酰氧基甲基酯)、芳基酯(苯酯)、芳基-低碳烷基酯(例如芐酯)、取代的(例如用甲基、鹵素、或甲氧基取代基取代的)芳基和芳基-低碳垸基酯、酰胺、低碳-垸基酰胺、二-低碳烷基酰胺和羥基酰胺。將注意到，本發(fā)明的一些化合物的結(jié)構(gòu)包括不對稱碳原子，從而可能以外消旋混合物或以分離的異構(gòu)體形式存在。因此，可以理解，除非另外指出，源于這種不對稱性的異構(gòu)體(例如，所有對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體)被包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。這類異構(gòu)體可以通過傳統(tǒng)分離技術(shù)和通過立體化學(xué)控制合成以基本上純的形式獲得。而且，在本申請中討論的結(jié)構(gòu)以及其它化合物和部分也包括它們的所有互變異構(gòu)體。本發(fā)明至少部分涉及通過向?qū)ο笫┯糜行Я康谋景l(fā)明的化合物(例如式I、II、III或本文中另外描述的化合物，包括分離的對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體)來治療或預(yù)防所述對象中的血液病的方法。術(shù)語"治療"包括治愈以及改善狀況——疾病或病癥例如血液病——的至少一個癥狀。因此，血液病或其至少一個癥狀的預(yù)防在本文中也被考慮在內(nèi)。術(shù)語"血液病"包括可通過施用本發(fā)明的化合物(例如式I、II、III或本文中另外描述的化合物)進(jìn)行治療、預(yù)防或以另外的方式改善的疾病。血液病是血液和血液形成器官的任何疾病。術(shù)語血液病包括營養(yǎng)性貧血(例如缺鐵性貧血、缺鐵性咽下困難、普-文二氏綜合征、維生素B,2缺乏性貧血、內(nèi)因子引起的維生素B,2缺乏性貧血、惡性貧血、葉酸鹽缺乏性貧血和其它營養(yǎng)性貧血)；骨髓增生異常綜合征；由化療、放射或其它藥劑或療法導(dǎo)致的骨髓敗壞或貧血；溶血性貧血(例如酶病癥引起的貧血、磷酸脫氫酶(G6PD)缺乏引起的貧血、蠶豆病、谷胱甘肽代謝障礙引起的貧血、糖酵解酶障礙引起的貧血、核苷酸代謝障礙引起的貧血以及未指明酶障礙引起的貧血)；珠蛋白生成障礙性貧血((X-珠蛋白生成障礙性貧血、p-珠蛋白生成障礙性貧血、鄰-珠蛋白生成障礙性貧血、珠蛋白生成障礙性貧血特征、遺傳性胎兒血紅蛋白持續(xù)(HPFP)和未指明珠蛋白生成障礙性貧血)；鐮狀細(xì)胞病(危象性鐮狀細(xì)胞性貧血、無危象性鐮狀細(xì)胞性貧血、雙雜合性鐮狀形成病癥、鐮狀細(xì)胞特性和其它鐮狀細(xì)胞病)；遺傳性溶血性貧血(遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥、遺傳性橢圓形紅細(xì)胞性貧血、其它血紅蛋白病和其它指50明的遺傳性溶血性貧血，例如口形紅細(xì)胞增多)；獲得性溶血性貧血(例如藥物誘發(fā)性自身免疫性溶血性貧血，其它自身免疫性溶血性貧血，例如溫型自身免疫性溶血性貧血、藥物誘發(fā)性非自身免疫性溶血性貧血、溶血性尿毒癥綜合征和其它非自身免疫性溶血性貧血例如微血管病性溶血性貧血)；再生障礙性貧血(例如獲得性單純紅細(xì)胞再生障礙(幼紅細(xì)胞減少癥)、其它再生障礙性貧血例如全身再生障礙性貧血和范科尼貧血、急性出血后貧血和慢性病中的貧血)；凝血不良(例如播散性血管內(nèi)凝血(去纖維蛋白綜合征))，遺傳性VIII因子缺乏(血友病A)，遺傳性IX因子缺乏(克里斯馬斯病)和其它凝血不良，例如馮維勒布蘭德氏病、遺傳性XI因子缺乏(血友病C)、紫癜(例如血小板功能異常(qualitativeplateletdefects)和格蘭茲曼氏病(Glanzmann'sdisease))、嗜中性白細(xì)胞減少、粒細(xì)胞缺乏癥、多形核嗜中性粒細(xì)胞的功能性疾病、白細(xì)胞的其它疾病(例如嗜曙紅細(xì)胞增多、白細(xì)胞增多、淋巴細(xì)胞增多、淋巴細(xì)胞減少、單核細(xì)胞增多和漿細(xì)胞增多)；脾臟疾??；高鐵血紅蛋白血癥；血液和血液形成器官的其它疾病(例如家族性紅細(xì)胞增多癥、繼發(fā)性紅細(xì)胞增多、原發(fā)性血小板增多和嗜堿粒細(xì)胞增多)；血小板減少；傳染性貧血；再生障礙性或再生不良性貧血；血紅蛋白C、D和E病、勒卜氏血紅蛋白病、以及HbH和HbS?。皇а?、放療或化療引起的貧血，或者放療或化療引起的血小板減少和中性白細(xì)胞減少；鐵粒幼細(xì)胞貧血；骨髓病性貧血；抗體介導(dǎo)性貧血；和某些涉及淋巴網(wǎng)狀組織和網(wǎng)狀組織細(xì)胞系統(tǒng)的疾病(例如朗氏細(xì)胞組織細(xì)胞增多病、嗜酸細(xì)胞性肉芽腫、漢-許-克病(Hand-Schiiller-Christiandisease)、噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥和感染相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征)。在一個實(shí)施方式中，經(jīng)施用于對象以治療血液病，式I、II、III或本文中另外描述的化合物刺激胎兒血紅蛋白生成、血細(xì)胞生成、紅細(xì)胞生成、髓細(xì)胞生成和/或嗜中性粒細(xì)胞生成。在一個實(shí)施方式中，式I、II、III或另外描述的化合物被施用給所述對象，以聯(lián)合一種或多種細(xì)胞因子治療血液病。在一個實(shí)施方式中，細(xì)胞因子選自IL-3、GM-CSF、G-CSF、干細(xì)胞因子(SCF)和IL-6。在本發(fā)明的治療方法中，本發(fā)明的一種或多種化合物可以被單獨(dú)施用給對象，或者更典型地，本發(fā)明的化合物將與傳統(tǒng)賦形劑混合、作為藥物組合物的一部分進(jìn)行給藥，所述賦形劑即適合于腸胃外給藥、經(jīng)口給藥或其它期望給藥的藥學(xué)上可接受的無機(jī)或有機(jī)載體物質(zhì)，其不與活性化合物發(fā)生有害反應(yīng)并且不有害于其受者。在另一個實(shí)施方式中，本發(fā)明至少部分涉及有效量的式i、式n、式niO或Z(T^^OH的化合物和它們的外消旋物、分離的對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體以及藥學(xué)上可接受載體的藥物組合物。術(shù)語"藥學(xué)上可接受載體"包括能夠與本發(fā)明的化合物(一種或多種)共施用并使兩者發(fā)揮其目標(biāo)功能例如治療或預(yù)防血液病的物質(zhì)。合適的藥學(xué)上可接受載體包括但不限于水、鹽溶液、醇、植物油、聚乙二醇、明膠、乳糖、直鏈淀粉、硬脂酸鎂、滑石、硅酸、粘性石蠟、芳香油、甘油單脂肪酸酯和甘油二脂肪酸酯、petroethral脂肪酸酯、羥甲基纖維素、聚乙烯吡咯垸酮等。該藥物制劑可進(jìn)行滅菌，并且如果期望，可與助劑混合，所述助劑例如潤滑劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑、乳化劑、影響滲透壓的鹽、緩沖劑、著色劑、調(diào)味劑和/或芳香物等不與本發(fā)明的活性化合物進(jìn)行有害反應(yīng)的物質(zhì)。本質(zhì)上是堿性的本發(fā)明化合物能夠與各種無機(jī)和有機(jī)酸形成很多種鹽?？捎糜谥苽浔举|(zhì)上是堿性的本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受酸加成鹽的酸是那些形成非毒性酸加成鹽的酸，所述非毒性酸加成鹽即含藥學(xué)上可接受陰離子的鹽，例如氫氯化物、氫溴化物、氫碘化物、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異煙酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、擰檬酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、龍膽酸鹽、延胡索酸鹽、葡糖酸鹽、glucaronate、糖二酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、谷氨酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽和palmoate[即，1，1'-亞甲基-二-(2-羥基-3-萘甲酸鹽)]鹽。盡管這類鹽對于施用給對象例如哺乳動物而言必須是藥學(xué)上可接受的，但是首先從反應(yīng)混合物中以藥學(xué)上不可接受的鹽分離本發(fā)明的化合物，然后通過用堿性試劑處理而將后者簡單轉(zhuǎn)化回游離堿化合物并隨后將后者游離堿轉(zhuǎn)52化成藥學(xué)上可接受的酸加成鹽在實(shí)踐中也經(jīng)常是需要的。本發(fā)明的堿性化合物的酸加成鹽容易通過用基本上等量的、在水性溶劑介質(zhì)或合適的有機(jī)溶劑例如甲醇或乙醇中的、選擇的無機(jī)酸或有機(jī)酸處理該堿性化合物進(jìn)行制備。經(jīng)小心蒸發(fā)溶劑，容易獲得期望的固體鹽。未在前述實(shí)驗(yàn)部分中具體描述的本發(fā)明的其它化合物的制備可利用對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員明顯的上述反應(yīng)的組合進(jìn)行。本質(zhì)上是酸性的本發(fā)明的化合物能夠形成很多種堿式鹽?？杀挥米髦苽浔举|(zhì)上是酸性的本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受堿式鹽的試劑的化學(xué)堿是那些與這類化合物形成無毒性堿式鹽的堿。這類無毒性堿式鹽包括但不限于那些衍生于諸如堿金屬陽離子(例如鉀和鈉)和堿土金屬陽離子(例如鈣和鎂)的藥學(xué)上可接受陽離子的鹽、銨或水溶性胺加成鹽諸如N-甲基葡糖胺(葡甲胺)、以及低碳鏈垸醇銨和藥學(xué)上可接受有機(jī)胺的其它堿式鹽。本質(zhì)上是酸性的本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受堿加成鹽可以通過常規(guī)方法利用藥學(xué)上可接受陽離子而形成。因此，這些鹽可通過用期望的藥學(xué)上可接受陽離子的水溶液處理本發(fā)明的化合物并將形成的溶液蒸發(fā)至干——優(yōu)選在減壓下進(jìn)行——而容易地進(jìn)行制備?？蛇x地，本發(fā)明的化合物的低碳垸基醇溶液可與期望金屬的醇鹽混合，并且溶液隨后被蒸發(fā)至干。本發(fā)明的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽可通過經(jīng)口、腸胃外或局部途徑而被施用。一般而言，這些化合物最期望以有效劑量施用，這取決于所治療的對象的體重和狀況以及所選擇的具體給藥途徑。根據(jù)所治療的對象的種類和其對所述藥物的個體反應(yīng)，以及根據(jù)所選擇的藥物制劑的類型和進(jìn)行這類給藥的時(shí)間期限和間隔，可以進(jìn)行各種變化。本發(fā)明的藥物組合物可單獨(dú)施用或與其它已知的治療對象——例如哺乳動物——的血液病的組合物聯(lián)合。優(yōu)選的哺乳動物包括貓、狗、豬、大鼠、小鼠、猴、猩猩、狒狒和人。在一個實(shí)施方式中，所述對象患有血液病。在另一個實(shí)施方式中，所述對象處于患血液病的風(fēng)險(xiǎn)中。術(shù)語"聯(lián)合"已知的組合物旨在包括本發(fā)明的組合物和已知組合物的同時(shí)給藥；本發(fā)明組合物的首先給藥，然后是已知組合物的給藥；和已知組合物的首先給藥，然后是本發(fā)明組合物的給藥。任何在本領(lǐng)域中己知的用于治療血液病的治療組合物可用于本發(fā)明的方法中。本發(fā)明的化合物可通過前述途徑的任何一種進(jìn)行單獨(dú)給藥或聯(lián)合藥學(xué)上可接受載體或稀釋劑進(jìn)行給藥，并且給藥可以以單劑量或多劑量進(jìn)行。例如，本發(fā)明的新的治療劑可以以很多種不同的劑型有利地給藥，即它們可以以片劑、膠囊、錠劑、含片、硬糖、粉劑、噴霧劑、乳劑、油膏劑、栓劑、凝膠劑、凝膠、糊劑、洗劑、軟膏劑、水混懸液、注射液、酏劑、糖漿劑等形式與各種藥學(xué)上可接受的惰性載體聯(lián)合。這類載體包括固體稀釋劑或填料、無菌水介質(zhì)和各種無毒性有機(jī)溶劑等。而且，口服藥物組合物可以被適當(dāng)甜化和/或調(diào)味。一般而言，本發(fā)明的藥學(xué)上有效的化合物在這類劑型中按重量計(jì)以大約5.0%至大約70%的范圍的濃度水平存在。對于經(jīng)口施用，含有各種賦形劑諸如微晶纖維素、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸二鈣和甘氨酸的片劑可與各種崩解劑例如淀粉(并優(yōu)選玉米、馬鈴薯或木薯淀粉)、藻酸和某些配位硅酸鹽一起使用，連同如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明膠和阿拉伯膠的造粒粘結(jié)劑一起。此外，諸如硬脂酸鎂、十二垸基硫酸鈉和滑石的潤滑劑對于壓片目的通常非常有用。相似類型的固體組合物也可被用作明膠膠囊中的填料；就此而論，優(yōu)選的材料還包括乳糖(lactose)或乳糖(milksugar)以及高分子量聚乙二醇。當(dāng)水混懸液和/或酏劑期望用于經(jīng)口施用時(shí)，活性成分可與各種增甜劑或調(diào)味劑、著色劑或染料、以及——若需要——還有乳化劑和/或懸浮劑混合，連同諸如水、乙醇、丙二醇、甘油和它們的各種類似組合。對于腸胃外施用(包括腹膜內(nèi)、皮下、靜脈內(nèi)、皮內(nèi)或肌內(nèi)注射)，本發(fā)明的治療化合物在芝麻油或花生油中或在含水丙二醇中的溶液可以被利用。如果需要，該水溶液應(yīng)當(dāng)被適當(dāng)緩沖(優(yōu)選大于8的pH)，并且首選使液體稀釋劑是等滲的。這些水溶液適于靜脈內(nèi)注射目的。油性溶液適合于關(guān)節(jié)內(nèi)、肌內(nèi)和皮下注射目的。通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)制藥技術(shù)，容易在無菌條件下制備這些溶液。對于腸胃外應(yīng)用，合適的制劑的例子包括溶液，優(yōu)選油性或水性溶液以及混懸液、乳液或埋植劑，包括栓劑。治療化合物可以以多劑型或單劑型進(jìn)行無菌配制，例如被分散在液體載體諸如常用于注射劑中的無菌生理鹽水或5%葡萄糖鹽水溶液。此外，當(dāng)治療皮膚炎癥時(shí)局部施用本發(fā)明的化合物也是可能的。局部施用方法的例子包括經(jīng)皮、頰部或舌下應(yīng)用。對于局部應(yīng)用，治療化合物可被適當(dāng)混合入藥理學(xué)上惰性的局部載體，例如凝膠、軟膏、洗液或乳膏。這類局部載體包括水、甘油、乙醇、丙二醇、脂肪醇、甘油三酯、脂肪酸酯或礦物油。其它可能的局部載體是液體石蠟、棕櫚酸異丙酯、聚乙二醇、95%乙醇、5%聚氧乙烯單月桂酸酯水溶液、5%十二烷基硫酸鈉水溶液等。此外，如需要，諸如抗氧化劑、濕潤劑、粘度穩(wěn)定劑等也可被加入。對于腸內(nèi)應(yīng)用，特別合適的是具有滑石和/或糖類載體粘結(jié)劑或類似物的片劑、錠劑或膠囊，載體優(yōu)選是乳糖和/或玉米淀粉和/或馬鈴薯淀粉。糖漿劑、酏劑或類似物可被使用，其中利用了增甜載體。緩釋組合物可以被配制，包括其中活性成分例如通過微膠囊化、多重包衣等用可差異降解的包衣進(jìn)行衍生的那些緩釋組合物?？梢岳斫?，在給定治療中使用的活性化合物的實(shí)際優(yōu)選的量將根據(jù)所采用的具體化合物、所配制的具體組合物、應(yīng)用模式、具體給藥部位等而變化。對于給定給藥方案的最適給藥速率可以由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員使用關(guān)于前述教導(dǎo)進(jìn)行的常規(guī)劑量測定試驗(yàn)加以確定。一般而言，用于治療的本發(fā)明的化合物可以以現(xiàn)有療法中使用的多個劑量施用給對象。例如，本發(fā)明的一種或多種化合物的合適的有效劑量將在每日每千克受者體重0.01至100毫克的范圍內(nèi)，優(yōu)選在每日每千克受者體重0.1至50毫克的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在每日每千克受者體重1至20毫克的范圍內(nèi)。需要的劑量被每日一次適當(dāng)?shù)厥┯?，或者多個亞劑量例如2至5個亞劑量在一天中以合適的間隔或其它合適的方案進(jìn)行施用。還將理解，對于本發(fā)明化合物的施用，通常將采取常規(guī)己知的預(yù)防措施，以確保在正常使用環(huán)境下它們的功效。特別是當(dāng)用于體內(nèi)治療人和動物時(shí)，醫(yī)生應(yīng)當(dāng)采取所有合理的預(yù)防措施，以避免常規(guī)已知的抵觸和毒性效應(yīng)。而且，本發(fā)明還涉及式i、n、in化合物或本文另外描述的化合物在制備藥物中的應(yīng)用。所述藥物可包括藥學(xué)上可接受載體并且所述化合物具有有效量，例如治療血液病的有效量。發(fā)明例證實(shí)施例1:55胎兒血紅蛋白的小分子誘導(dǎo)物的鑒定使用計(jì)算機(jī)建模技術(shù)，鑒定胎兒血紅蛋白的小分子誘導(dǎo)物。利用FLO分子建模軟件的TFIT模塊，構(gòu)建藥效團(tuán)。假設(shè)羧酸以模擬方式結(jié)合至受體，因此，通過施加5kJ疊加能量約束(superimpositionenergyconstraint)偏置羧基氧的疊加。在計(jì)算中使用五百次TFIT迭代。TFIT產(chǎn)生了低能疊加的集合。具有最緊密重疊的疊加被取出來作為初始藥效團(tuán)模板。測試該藥效團(tuán)，以判斷它能否區(qū)分活性和無活性化合物。TFIT被首先用于確定藥效團(tuán)和已經(jīng)在以前的研究中被鑒定為在(3/V-珠蛋白啟動子驅(qū)動報(bào)道基因測定中無活性的四種化合物之間的最佳匹配。接下來，TFIT被用于確定在(3/Y-珠蛋白啟動子驅(qū)動報(bào)道基因測定中有活性的五種另外的化合物將如何好地匹配所述模板。所述模板被用于設(shè)計(jì)和選擇新的測試化合物?；衔飶目衫玫幕衔飻?shù)據(jù)庫中進(jìn)行選擇，并通過用TFIT將它們擬合至所述模板上加以評價(jià)。通過所述建模產(chǎn)生的化合物在(3/，珠蛋白啟動子驅(qū)動報(bào)道基因測定中進(jìn)行測試，并發(fā)現(xiàn)在該測定中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的活性(表1)。在表1中所示的所有化合物具有在約100%-200%之間的Y珠蛋白啟動子誘導(dǎo)百分比(％)(在未處理對照之上)。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>其次，通過改進(jìn)原始藥效團(tuán)模板，在藥效團(tuán)周圍構(gòu)建"假"受體。通過添加最有活性的新化合物中的兩種，構(gòu)建新模板。主要就化合物含有的另外的結(jié)構(gòu)信息方面選擇化合物。"使用"FLO構(gòu)建"假(pseudo)"結(jié)合位點(diǎn)。該"假"結(jié)合位點(diǎn)由選擇來與配體形成氫鍵的官能團(tuán)以及將模擬所述結(jié)合位點(diǎn)的疏水表面的官能團(tuán)組成。胍基被選擇來與配體的酸性基團(tuán)形成氫鍵。吡咯基被用于模擬結(jié)合位點(diǎn)氫鍵供體。這些基團(tuán)位于模板分子附近并且以10kJ約束被錨定于化學(xué)上互補(bǔ)配體原子。FLO的"模擬(pseudo)"程序自動用丙烷填充剩余的體積，以模擬結(jié)合位點(diǎn)的疏水表面。該結(jié)構(gòu)接下來經(jīng)受若干輪的動力學(xué)。一旦模板原子被除去，則丙烷殼體、吡咯基和胍基表示受體結(jié)合位點(diǎn)。為確保適度量的結(jié)合位點(diǎn)柔性，允許結(jié)合位點(diǎn)的原子隨著分子機(jī)械力場移動，并施加額外的平坦良性約束(flatwellconstraint)[半徑0.5A，二次懲罰20kJ/A2]。為測試該"假"結(jié)合位點(diǎn)，使用FLO+的對接模塊SDOCK+，二十個化合物(在(3Ay-珠蛋白啟動子驅(qū)動報(bào)道基因測定中，14個有活性，而6個無活性)被對接入結(jié)合位點(diǎn)模型。對于每種對接的構(gòu)象，F(xiàn)LO+使用由接觸能、氫鍵合能、極性去溶劑化、暴沸、內(nèi)能和熵組成的經(jīng)驗(yàn)評分函數(shù)計(jì)算預(yù)測的結(jié)合自由能。對于大多數(shù)活性化合物，預(yù)測的自由能(報(bào)道為Pi或-logK,)落在6.6和6.9之間，其中氫鍵合能在7.4和8.9kJ/mol之間。四種無活性化合物的P'值范圍在5.6至6.2，其中氫鍵合能在5.6和7.0kJ/mol之間。P'和氫鍵合能組合被用于區(qū)分活性化合物和無活性化合物。然后，待篩選化合物選自13,000個商業(yè)可得化合物的數(shù)據(jù)庫。僅選擇帶有酸性基團(tuán)且少于24個重原子的分子，得到630個化合物。使用SDOCK+，將這些化合物對接入結(jié)合位點(diǎn)。使用FLO+，對結(jié)合模式迸行評分，并且每種化合物的最好的IO種構(gòu)象被保留，用于視覺檢驗(yàn)。使用P1和氫鍵合能作為標(biāo)準(zhǔn)，選擇30個化合物進(jìn)行體外測試。這些化合物的得分范圍在pi5.1(氫鍵合能-8.1kJ/mol)至Pl8.8(氫鍵合9.4kJ/mo1)。這些化合物的二十六個被獲得并測試。表2示出了所述二十六個化合物的p/Y-珠蛋白啟動子驅(qū)動報(bào)道基因測定結(jié)果。"*"表示，珠蛋白啟動子誘導(dǎo)相對于未處理對照增加80-100%;"**"表示Y-珠蛋白啟動子誘導(dǎo)相對于未處理對照增加100%-200%;而"***"表示Y-珠蛋白啟動子誘導(dǎo)相)^于未處理對照增加超過200%。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table>實(shí)施例2:胎兒珠蛋白mRNA表達(dá)的體外刺激該實(shí)施例證明，通過報(bào)道基因測定和分子建模預(yù)測具有活性的測試化合物在體外培養(yǎng)的細(xì)胞中產(chǎn)生胎兒(力珠蛋白mRNA的顯著增加。而且，所需的濃度(5-40微摩爾濃度)顯著低于前代誘導(dǎo)物所需的濃度(100-200微摩爾濃度)，這使得這些化合物更適合于治療和藥理組合物。通過RT-PCR分析對照和從臍帶血培養(yǎng)的處理的類紅細(xì)胞集落中的Y-珠蛋白mRNA。相比于未處理對照水平，采用每個化合物的胎兒珠蛋白mRNA的誘導(dǎo)(增加)被示于下面的表3中?；衔颵的R對映異構(gòu)體證明了胎兒珠蛋白誘導(dǎo)作用，而S對映異構(gòu)體在(相同的)3種培養(yǎng)物中的2種中不誘導(dǎo)胎兒珠蛋白。表3:胎兒珠蛋白mRNA的增加<table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table>這些胎兒珠蛋白誘導(dǎo)水平高于先前報(bào)道誘導(dǎo)劑進(jìn)行的誘導(dǎo)，并且在較低的濃度下發(fā)生，即，這些試劑具有較高的效力。在相關(guān)的研究中，檢測若干種候選化合物的相關(guān)熒光素酶報(bào)道基因誘導(dǎo)、y-珠蛋白基因誘導(dǎo)和f細(xì)胞生成。檢測化合物的相對體外y-珠蛋白基因報(bào)道分子刺激如下化合物P>M>W=R=Y。檢測化合物的相對體外y-珠蛋白基因誘導(dǎo)如下P>R=M〉Y>W>。檢測化合物的相對體外F細(xì)胞生成如下W>Y>R>M>P。F細(xì)胞生成的相對效力如下R>M>Y>P>W。實(shí)施例3:對類紅細(xì)胞和髓樣細(xì)胞體外生長的效應(yīng)該實(shí)施例證明，通過報(bào)道基因測定和分子建模預(yù)測具有活性的測試化合物在類紅細(xì)胞和髓樣細(xì)胞集落數(shù)方面或者在各種培養(yǎng)條件下從各種來源的體外培養(yǎng)的細(xì)胞中表達(dá)胎兒珠蛋白的細(xì)胞比例方面產(chǎn)生顯著增加。類似于本文描述的其它體外測試，這些生物效應(yīng)所需的濃度(5-40微摩爾濃度)顯著低于前代誘導(dǎo)物所需的濃度(100-200微摩爾濃度)，這使得這些化合物更適合于治療和藥理組合物。在該分子模型中被預(yù)測為Y-珠蛋白誘導(dǎo)物的化合物在一系列測定中評價(jià)其活性1)通過胎兒珠蛋白基因啟動子的刺激活性(該作用可改善鐮狀細(xì)胞病和(3珠蛋白生成障礙性貧血)，和2)對刺激類紅細(xì)胞或髓樣細(xì)胞生長和增殖的任何效應(yīng)，該作用可治療血細(xì)胞缺乏。在高水平(例如3U/ml的促紅細(xì)胞生成素)或降低水平(在降低量(0.5U/ml)而不是3U(或3000mU)/ml——其對于這些實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)而言是標(biāo)準(zhǔn)的——的促紅細(xì)胞生成素存在下，通過對發(fā)展中的集落進(jìn)行計(jì)數(shù)，評價(jià)BFU-E細(xì)胞增殖)的造血生長因子存在或不存在的情況下，從人的臍帶血或若干類型的外周血，在半固體或兩相混懸培養(yǎng)基中培養(yǎng)類紅細(xì)胞爆發(fā)集落形成單位(Erythroidburst-formingunits(BFU-E))(祖紅細(xì)胞)和集落形成單位粒細(xì)胞-巨卩耆細(xì)胞(colony-formingunitsgranulocyte-macrophage(CFU畫GM))(髓樣細(xì)胞集落)。對來源于下列的樣品進(jìn)行實(shí)驗(yàn)l)P-珠蛋白生成障礙性貧血患者，其在基線處(和在未處理的對照培養(yǎng)中)表達(dá)不同水平的胎兒珠蛋白并代表多種潛在個體應(yīng)答，2)正常臍帶血樣品，其在基線處(以及在未處理的對照培養(yǎng)中)表達(dá)40-50%的胎兒珠蛋白，3)分離自正常成人外周血的CD34+細(xì)胞，其在未處理的對照培養(yǎng)中和基線處表達(dá)低水平的胎兒珠蛋白，和4)鐮狀細(xì)胞病患者的外周血，所述患者接受羥基脲治療。這些生物樣品在刺激人患者表達(dá)胎兒珠蛋白方面提供了一定范圍的潛在難度。實(shí)驗(yàn)h在存在或不存在(+A)所述測試化合物的情況下，對造血集落進(jìn)行計(jì)數(shù)，并比較于在造血生長因子單獨(dú)存在的情況下從同一對象發(fā)展而來的集落(未處理的對照集落)，并通過FACScan分析對表達(dá)胎兒珠蛋白的細(xì)胞(F-細(xì)胞)的比例進(jìn)行分析?；衔颩、N、P、R、T、2-甲基-1-苯并呋喃-4-羧酸、V、W、X、Y、Z、F和3-(5-氯代噻吩-3-基)丙烯酸在與胎兒珠蛋白mRNA誘導(dǎo)所需的相同低濃度下都導(dǎo)致F-細(xì)胞比例顯著增加，高于未處理對照中的F-細(xì)胞百分比，以及在所述化合物存在下，導(dǎo)致類紅細(xì)胞集落數(shù)的增加。實(shí)驗(yàn)2.-在無任何測試化合物(對照)而僅有優(yōu)化組的造血生長因子的情況下或者在測試化合物M、P、T、2-甲基-l-苯并呋喃-4-羧酸、V、W、X、Y、AK、AC或Al之一存在的情況下，從珠蛋白生成障礙性貧血患者培養(yǎng)類紅細(xì)胞集落。相比于在僅有優(yōu)化組的生長因子的情況下培養(yǎng)的匹配對照培養(yǎng)，所有所列測試化合物都增加了集落數(shù)。集落數(shù)得以增加，超出對照培養(yǎng)(。/。BFU-E/對照)25%至230%之間。每一所列測試化合物在至少5個不同患者的血液中進(jìn)行測試，并且差異在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著。在相關(guān)的研究中，從臍帶血培養(yǎng)的BFU-E在存在或不存在化合物M、P、R、T、W、Y、Z、Al、F或3-(5-氯代噻吩-3-基)丙烯酸的情況下進(jìn)行測試。相比于對照，所述測試化合物都誘導(dǎo)集落數(shù)的增加。在該研究中，所述測試化合物比起在相同來源的對照培養(yǎng)中多50-250%的集落。實(shí)驗(yàn)3:相比于對照——來自同一個體的未處理的髓樣細(xì)胞集落，代表性的新化合物M、W、X、Y和A1也刺激髓樣細(xì)胞集落的生成。在具有活性炭吸附胎牛血清、P-巰基乙醇、BSA的IMDM(Iscove'sModifiedDulbecco'sMedia)甲基纖維素培養(yǎng)基中，在其中不添加生長因子來支持髓細(xì)胞生成的培養(yǎng)中，建立對照集落。在與類紅細(xì)胞集落增加所需的濃度相同的濃度的新化合物存在下培養(yǎng)的臍帶血中，觀察到從新髓樣細(xì)胞集落的30-75%的增加。實(shí)驗(yàn)4:從成人血液培養(yǎng)的類紅細(xì)胞是低-HbF表達(dá)的，并且在珠蛋白白表達(dá)方面最難以改變。本實(shí)驗(yàn)分析了在代表性測試化合物存在或不存在的情況下從成人血液培養(yǎng)的類紅細(xì)胞。通過在Flt-3配體、肝細(xì)胞因子(SCF)和IL-3中培養(yǎng)純化的CD34+細(xì)胞若干天，然后在EPO中生長14天，產(chǎn)生類紅細(xì)胞。為了處理，細(xì)胞如上在T75瓶中培養(yǎng)，然后在第8天分入多個瓶中，并開始用測試化合物進(jìn)行處理。化合物P或其它測試化合物從儲存液中進(jìn)行稀釋，其中微升體積的儲存液被加入每一培養(yǎng)瓶中，得到最終工作濃度。每兩天通過血細(xì)胞計(jì)數(shù)器計(jì)數(shù)對細(xì)胞進(jìn)行計(jì)數(shù)。利用RNeasyPlusMiniKit(Qiagen)和使用IQSybrGreenSupermix在OpticonMonitor儀(MJResearch)上進(jìn)行的qRT-PCR，每兩天從1(^個細(xì)胞收集RNA。一式三份測定樣品，并使用Larkmov等人建議的方法分析從該儀器得到的原始數(shù)據(jù)，其中P-肌動蛋白和G3PD作為對照進(jìn)行測定(持家基因)。使用35x4.6mm;3mmPoIyCATA柱(NestGroup),通過陽離子交換HPLC，進(jìn)行血紅蛋白的分離，如以前由CherylRognemd和Ching-NanOu所述并由柱生產(chǎn)商所概述。使用ct-珠蛋白、P-珠蛋白、y-珠蛋白、P-肌動蛋白和B3PD的已知序列，設(shè)計(jì)QPCR引物。設(shè)計(jì)引物以跨過至少一個外顯子。結(jié)果表明，類紅細(xì)胞在類紅細(xì)胞期的第12-14天達(dá)到高峰。相比于單獨(dú)用促紅細(xì)胞生成素培養(yǎng)的對照細(xì)胞，在20mM化合物P存在下，細(xì)胞計(jì)數(shù)得以增加。不同劑量的化合物P的比較表明，對a-珠蛋白的生成/表達(dá)沒有影響，但在同一劑量下存在p-珠蛋白生成的互逆降低，伴隨胎兒珠蛋白mRNA表達(dá)的增加。活性特異于誘導(dǎo)y(胎兒)珠蛋白，其中P-珠蛋白互逆下降。血紅蛋白F蛋白水平以化合物P劑量依賴性的方式增加，其中相比于來自同一對象、僅具有一個類紅細(xì)胞分化周期的未處理對照培養(yǎng)，在100微摩爾濃度的化合物P下產(chǎn)生的胎兒珠蛋白表達(dá)增加19倍。實(shí)驗(yàn)5.-在另外的研究中，在僅添加生長因子的情況下或在添加測試化合物的情況下，評價(jià)從臍帶血樣培養(yǎng)的類紅細(xì)胞(紅細(xì)胞)集落的比較生長。比較在僅具有標(biāo)準(zhǔn)生長因子的條件下(對照)或在添加有測試化合物或丁酸精氨酸(AB)(AB導(dǎo)致減少的集落數(shù))的條件下從臍帶血樣培養(yǎng)的類紅細(xì)胞集落的生長。在添加測試化合物下，利用相同的生長因子(EPO和11-3)，從同一樣品建立對照和測試培養(yǎng)。所測試的化合物是M、P、R、T、W、Y、Z、Al、F和3-(5-氯代噻吩-3-基)丙烯酸。以前顯示為陽性增殖劑的兩種化合物被包括在內(nèi)，用于比較。除了化合物Al和3-(5-氯代噻吩-3-基)丙烯酸，所有測試化合物都導(dǎo)致紅細(xì)胞集落數(shù)增加，超過對照數(shù)目的至少25%，并且是統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的。這些結(jié)果表明，所述測試化合物甚至在最大生長因子的條件下和在無貧血的情況下都刺激紅細(xì)胞生成。實(shí)驗(yàn)6:來自接受羥基脲(HU)--種化療劑，其抑制骨髓生長并降低紅細(xì)胞生成——治療的4例鐮狀細(xì)胞病患者的外周血的類紅細(xì)胞集落被單獨(dú)培養(yǎng)，或在添加測試化合物M、P、2-甲基-l-苯并呋喃-4-羧酸、V、W、Y(外消旋混合物)或Al的情況下進(jìn)行培養(yǎng)。L-精氨酸被添加作為中性對照，并對類紅細(xì)胞集落數(shù)沒有影響。丁酸精氨酸(AB)、乙酸苯酯(PA)和羥基脲(HU)的加入導(dǎo)致類紅細(xì)胞集落數(shù)相比于對照條件下降。如在下面的表5中所概述，測試化合物M、P、2-甲基-1-苯并呋喃畫4-羧酸、V、W、Y(外消旋混合物)或A1(以表5中所示的濃度)的加入導(dǎo)致類紅細(xì)胞集落數(shù)的增加，超出對照條件至少25%。用*標(biāo)記的化合物顯著不同。2-甲基-l-苯并呋喃-4-羧酸和化合物V需要額外的樣品進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)評價(jià)，但在3/3個不同的患者培養(yǎng)物中具有陽性效應(yīng)。這些結(jié)果表明測試化合物特別是在貧血和骨髓抑制的狀況下剌激類紅細(xì)胞生成。表5:相對于僅含有生長因子的對照條件，來自鐮狀細(xì)胞患者+A測試化合物的類紅細(xì)胞集落生長變化％<table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table>總之，在該實(shí)施例描述的實(shí)驗(yàn)表明，代表性的測試化合物在類紅細(xì)胞和髓樣細(xì)胞集落數(shù)方面或者在與血液病癥——包括貧血、鐮狀細(xì)胞性貧血和p-珠蛋白生成障礙性貧血——相關(guān)的培養(yǎng)條件下從各種來源的體外培養(yǎng)的細(xì)胞中表達(dá)胎兒珠蛋白的細(xì)胞比例方面產(chǎn)生顯著增加。實(shí)施例4:非人靈長類模型中的體內(nèi)功效在非人靈長類模型中評價(jià)化合物P、Y和W，以評價(jià)這些候選化合物在刺激胎兒珠蛋白表達(dá)或紅細(xì)胞生成中的功能活性。如下所述，這些研究證明了所述化合物誘導(dǎo)胎兒珠蛋白表達(dá)或紅細(xì)胞生成的有力體內(nèi)活性。幼年狒狒被插入靜脈和動脈導(dǎo)管，并每日切開靜脈放出一設(shè)定量的血液，以從基線正常血紅蛋白水平(12-13g/dl)維持其中血紅蛋白水平為7.0-7.5g/dl的貧血。輸注生理鹽水，以代替抽出的血液量。這種程度的靜脈切開放血術(shù)每10-20天更換血量。在施用測試化合物之前和之后，分析基線貧血的胎兒珠蛋白mRNA。珠蛋白鏈蛋白合成確認(rèn)該mRNA結(jié)果。在穩(wěn)定水平的貧血建立之后，測試化合物被每日施用一次，或靜脈內(nèi)或經(jīng)口施用，并且經(jīng)由動脈導(dǎo)管抽出血液，以通過HPLC-MS進(jìn)行珠蛋白mRNA分析或血漿中測試化合物分析。從血漿水平建立藥物動力學(xué)曲線，并且確定測試化合物的口服利用度(比較IV和口服血漿水平之間的曲線下面積)。化合物M(100mg/kg)、P(25mg/kg)、2-甲基-l-苯并呋喃-4-羧酸(100mg/kg)、W(100mg/kg)和Y(10mg/kg)的藥物動力學(xué)曲線表明，這些化合物在可耐受的單口服劑量之后很好地保持在治療水平之上>8小時(shí)。人等效劑量為狒狒劑量的20-50%。分別需要非常低劑量的化合物P(25mg/kg)和化合物Y(10mg/kg)。以前報(bào)道的化合物通常要求100-500mg/kg/劑量，以誘導(dǎo)胎兒珠蛋白?；衔颵還特別不產(chǎn)生不期望的高初始爆發(fā)水平(initialbursUevel)并持續(xù)24小時(shí)以上。人等效劑量為狒狒劑量的10-20%。因此，對于化合物Y，人等效劑量為l-2mg/kg--個對于藥物組合物非常有利的劑量。在貧血狒狒中的化合物P和化合物Y治療誘導(dǎo)出3至6倍y-珠蛋白mRNA表達(dá)。前代化合物通常僅誘導(dǎo)2倍胎兒珠蛋白mRNA。在進(jìn)一步的體內(nèi)研究中，化合物AK、Y和M在狒狒中進(jìn)行評價(jià)，并且在可耐受的低劑量下表現(xiàn)出胎兒珠蛋白表達(dá)的顯著增加。如前面實(shí)施例所示，這3個化合物都刺激類紅細(xì)胞體外增殖，并在經(jīng)口施用后具有有利的藥物動力學(xué)曲線。所述化合物被施用給貧血狒狒，并研究其對胎兒珠蛋白誘導(dǎo)——已知其減輕鐮狀細(xì)胞性貧血和P珠蛋白生成障礙性貧血的病理——的藥效學(xué)效應(yīng)。在貧血狒狒5002中，通過RNAse保護(hù)測定的基線胎兒珠蛋白mRNA為非《珠蛋白的26%。在以5mg/kg/劑量的化合物Y治療的情況下，胎兒珠蛋白mRNA增加至非-a珠蛋白的48%——相對于基線水平增加了85%。利用50mg/kg的化合物AK的治療誘導(dǎo)出51%的胎兒珠蛋白mRNA增加一一相對于基線水平增加了96%。40mg/kg化合物M的治療誘導(dǎo)出67%的胎兒珠蛋白mRNA增加——相對于基線水平增加了257%。人等效劑量為這些劑量的20%，或者分別為1mg/kg、10mg/kg或8mg/kg。因此，這3個化合物非常適合于劑量為人類患者能夠容易耐受的藥物組合物。在相關(guān)的研究中，化合物P在靜脈放血的貧血狒狒中進(jìn)行評價(jià)，顯示出無胎兒珠蛋白基線表達(dá)以及100%的珠蛋白表達(dá)為卩珠蛋白。利用化合物P的治療產(chǎn)生7。/。胎兒珠蛋白的誘導(dǎo)，并伴隨著卩珠蛋白表達(dá)的下降。這些發(fā)現(xiàn)表明，這些化合物是治療卩血紅蛋白病和珠蛋白生成障礙性貧血的優(yōu)秀候選物。實(shí)施例5:在體內(nèi)轉(zhuǎn)基因小鼠模型中胎兒珠蛋白表達(dá)的誘導(dǎo)該實(shí)施例證明，化合物W增加了轉(zhuǎn)基因小鼠模型中人胎兒珠蛋白mRNA表達(dá)和血細(xì)胞比容。含有人胎兒珠蛋白基因和微基因座控制區(qū)(LCR)的轉(zhuǎn)基因小鼠未接受治療(對照)或者用測試化合物治療，并且，珠蛋白mRNA通過RT-PCR進(jìn)行分析。通過每天一次、每周5天、IP注射2周，化合物W被施用給用微-LCR-201Y-珠蛋白基因啟動子進(jìn)行基因改造的小鼠，并且Y-珠蛋白mRNA通過qPCR進(jìn)行測定。每周分析一次血細(xì)胞比容。在對照小鼠和化合物W治療的小鼠之間人胎兒珠蛋白mRNA表達(dá)和血細(xì)胞比容的顯著差異在初步實(shí)驗(yàn)中被發(fā)現(xiàn)，如在下面的表4中所概述。表4:在轉(zhuǎn)基因小鼠中通過化合物W誘導(dǎo)Y-珠蛋白<table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table>實(shí)施例6:化合物Y對映異構(gòu)體的合成硫b代苯甲酸銫向硫代苯甲酸(50.0g，361.8mmol)在甲醇(362mL)中的溶液在5分鐘內(nèi)分批加入Cs2C03(130g，398mmol)。所產(chǎn)生的混合物被攪拌10分鐘，直到所有固體溶解。所產(chǎn)生的溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(rotovap)上濃縮。用500mL丙酮稀釋固體殘余，并過濾出白色固體(CsHC03)。重復(fù)該過程兩次，以確保所有CsHC03被除去。然后，濃縮丙酮，以提供硫代苯甲酸銫(Strijtveen,B.;Kellogg，R.M.CW1986，51,3664)，為黃色固體(81.5g,83%);!H薩R(300MHz，CD3OD)S7.25-7.38(m,3H),8.09((](!,/=1.4,8.2Hz,2H)。W)-2-苯甲酰基硫代-3-甲基丁酸.向CS)-(-)-2-溴-3-甲基丁酸(4.20g,23.2mmol)在DMF(41mL)中的溶液加入硫代苯甲酸銫(6.08g，22.5mmol)。混合物在室溫下攪拌20h。所產(chǎn)生的溶液用醚(200mL)稀釋，并用H2O(4x40mL)洗滌。干燥(他2504)醚層，并濃縮。通過己烷重結(jié)晶粗殘余，提供(i)-2-苯甲酰基硫代-3-甲基丁酸，為淺黃色固體(4.05g，75。/。)；'HNMR(300MHz,CDC13)51.09(d，《/=7.4Hz,3H),1.11(d,/=7.4Hz，3H),2.40(m，1H)，4.37(d，/=5.9Hz,1H),7,45(t,J=7.4Hz,2H),7.57(t,/=7.4Hz，1H)，7.97(d,7.4Hz，2H),11.9(brs,1H);13CNMR(75MHz,CDC13)S19.8，20.6,30.5，53.1，127.6，128.8，133.9，136.3，177.9,190.3;IR(純樣(neat))3100，2967,1709,1669cm";[a]D22=+95.6(c1,CH2C12)。所有光譜數(shù)據(jù)與以前公布的相同(Strijtveen,B.;Kellogg,R.M.JOg.C/zem.1986，51，3664).ffl-2-苯甲?；虼?3-甲基丁酸.向("-(+)-2-溴-3-甲基丁酸(4.20g,23.2mmol)在DMF(41mL)中的溶液加入硫代苯甲酸銫(6.08g，22.5mmol)。混合物在室溫下攪拌20h。所產(chǎn)生的溶液用醚(200mL)稀釋，并用H2O(4x40mL)洗滌。干燥(Na2S04)醚層，并濃縮。通過己烷重結(jié)晶粗殘余，提供(5)-2-苯甲?；虼?3-甲基丁酸，為淺黃色固體(3.89g,72。/。)；^NMR(300MHz，CDC13)51.09(d,J=7.4Hz，3H)，1.11(d，/=7.4Hz,3H)，2.40(m,1H),4.37(d,/=5,9Hz,1H),7.45(t,/=7.4Hz,2H)，7.57(t,7.4Hz,1H),7.97(d,/=7.4Hz,2H),12.0(brs，1H);13CNMR(75MHz，CDC13)519.8,20.6,30.5，53.1,127.6，128.8，133.9,136.3，177.9，190.3;IR(純樣)3100，2967,1709,1669cm";[a]D22=-94.2(c1,CH2C12)。(iO-2-巰基-3-甲基丁酸.向(i)-2-苯甲?；虼?3-甲基丁酸(4.05g,17.0mmol)在CH2C12(68mL)中的溶液加入3M含水NH4OH(68mL)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?h。所產(chǎn)生的溶液用2MKOH水溶液(68mL)稀釋并用CH2Cl2(6x70mL)洗滌，以除去苯甲酰胺。然后，水層用濃HC1水溶液酸化至pH2，并用CH2Cl2(4x70mL)萃取。有機(jī)萃取液被干燥(Na2S04)并濃縮，以提供("-2-巰基-3-甲基丁酸，為白色固體(2.10g，92。/。)；^NMR(300MHz,CDC13)51.05(d，J=6.7Hz，3H)，1.09(d,/=6.7Hz，3H),1,96(d,/=9.7Hz,1H)，2.07(m，1H),3.13(dd，J=8.1,9.7Hz,1H);13C畫R(75MHz,CDC13)319.3,20,8，32.6,48,8,179.8;IR(純樣)3100,2966,1705cm";[a]D22=+41.0(c1，醚)。(。-2-巰基-3-甲基丁酸.向(5)-2-苯甲?；虼?3-甲基丁酸(3.89g，16.3mmol)在CH2C12(65mL)中的溶液加入3M含水NH4OH(65mL)。混合物在室溫下攪拌3h。所產(chǎn)生的溶液用2MKOH水溶液(65mL)稀釋并用CH2Cl2(6x65mL)洗滌，以除去苯甲酰胺。然后，水層用濃HCl水溶液酸化至pH2，并用CH2Cl2(4x65mL)萃取。有機(jī)萃取液被干燥(Na2S04)并濃縮，以提供(5>2-巰基-3-甲基丁酸，為白色固體(2.00g,91。/。)；^NMR(300MHz,CDC13)S1.05(d,/=6.7Hz，3H)，1.09(d,/=6,7Hz,3H),1.96(d，/=9.7Hz,1H)，2.07(m,1H)，3.13(dd,8.1，9.7Hz,1H);13CNMR(75MHz,CDC13)519.3,20.8,32.6,48.8,179.8;IR(純樣)3100,2966，1705cm";[a]D22=-40.2(cl，醚)。6R)-化合物Y.向(及)-2-巰基-3-甲基丁酸(2.10g,15.6mmol)加入NaOH水溶液(1.0M，在HzO中，37,6mL，37.6mmol)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?0分鐘。所產(chǎn)生的溶液冷卻至O°C，用DMF(20mL)稀釋，并且加入在DMF(10mL)中的4,6-二甲氧基-2-(甲磺酰)嘧啶(3.42g，15.6mmol)(稍微改變的Fukuda，S.;Akiyoshi,Y.;Hori，K./.Og.C/^w.1999,64,4768的步驟；4，6-二甲氧基-2-(甲磺酰)嘧啶可從Aldrich商購獲得)。將混合物溫?zé)嶂潦覝?，并攪拌lh。所得到的溶液用2MHC1猝滅，并用乙酸乙酯萃取。組合的萃取液用鹽水洗滌，進(jìn)行干燥(Na2S04)并濃縮。通過硅膠色層法進(jìn)行純化(梯度柱，乙酸乙酯-己烷，1:5—1:1—1:0)，提供("-化合物Y，為白色晶體(3.77g，88%);'HNMR(300MHz，CDC13)51.15(d，J:6.4Hz,3H),U7(y=6.4Hz，3H),2.41(m,1H)，3.89(s，6H)，4.16(d,J=5.9Hz,1H)，5.78(s，1H);13C雨R(75MHz，CDCI3)S20.1，20.9，30.1，54.4,54.9，86.5，169.4,170.9,177.9;IR(純樣)3050,2964，1710,1581,1557cm:[a]D22=+127.2(c1，CH2C12)。、》mhs,。yvs',!jU、。H一N、DH、一N(。-化合物Y.向(5)-2-巰基-3-甲基丁酸(2.00g，14.9mmol)加入NaOH水溶液(1.0M，在H20中，35.8mL,35.8mmol)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?0分鐘。所產(chǎn)生的溶液冷卻至O°C，用DMF(20mL)稀釋，并且加入在DMF(10mL)中的4,6-二甲氧基-2-(甲磺酰)嘧啶2'3(3.25g，14.9mmol)。將混合物溫?zé)嶂潦覝?，并攪拌lh。所得到的溶液用2MHC1猝滅，并用乙酸乙酯萃取。混合的萃取液用鹽水洗滌，進(jìn)行干燥(Na2S04)并濃縮。通過硅膠色層法進(jìn)行純化(梯度柱，乙酸乙酯-己烷，1:5—1:1—1:0)，提供(5>化合物Y，為白色晶體(3.65g，90。/。);!HNMR(300MHz,CDCl3)5U5(d，/=6.4Hz，3H),1.176.4Hz，3H)，2.41(m,1H)，3.89(s,6H),4.16(d，/=5.9Hz，1H)，5.78(s,1H);13CNMR(75MHz,CDC13)520.1，20,9,30.1,54.4,54.9，86.5,169.4，170.9，177.9;IR(純樣)3050，2964，1710,1581，1557cm";[a]D22=-127.3(cl,CH2Cl2)。實(shí)施例7:化合物Y的S對映異構(gòu)體的選擇性活性化合物Y以外消旋混合物天然存在，并具有上文所述的高度有利的PK性質(zhì)。本文所描述的實(shí)驗(yàn)證明了化合物Y的S對映異構(gòu)體顯著刺激類紅細(xì)胞增殖，而R對映異構(gòu)體不刺激細(xì)胞增殖?；衔颵的R對映異構(gòu)體具有刺激胎兒珠蛋白表達(dá)的活性(見表3)?；衔颵-S對映異構(gòu)體的增殖活性在從下列3種個體來源的外周血培養(yǎng)的類紅細(xì)胞集落中進(jìn)行體外測試服用羥基脲并且其內(nèi)源性紅細(xì)胞生成受到抑制的鐮狀細(xì)胞性貧血患者、正常成人對象以及兩個臍帶血樣品。用單獨(dú)的低濃度促紅細(xì)胞生成素(0.5U/ml)以及用化合物Y的一種或另一種對映異構(gòu)體或外消旋混合物，或者用高濃度的EPO(3單位/ml=3000mU/ml、其是正常生理濃度的100-倍)建立類紅細(xì)胞培養(yǎng)。以高EPO建立的培養(yǎng)比用低EPO的外消旋混合物或低EPO的R對映異構(gòu)體多產(chǎn)生了25-45%(平均35%)的集落。加入同一濃度的化合物Y的S-對映異構(gòu)體比外消旋混合物(范圍38-50%)多產(chǎn)生平均45%的類紅細(xì)胞集落。因此，S對映異構(gòu)體證明了體外刺激類紅細(xì)胞集落增殖的活性。實(shí)施例8:分子作用機(jī)理不受理論束縛，認(rèn)為本文描述的化合物通過新的高度特異的分子作用機(jī)理起作用，如下文進(jìn)一步闡述。紅細(xì)胞kruppd樣因子~~EKLF，是一種哺乳動物P-樣珠蛋白基因開關(guān)的必需轉(zhuǎn)錄因子，并且它通過結(jié)合其鋅指至啟動子而特異性地激活成人|3-珠蛋白基因的轉(zhuǎn)錄。已表明，對于由本文所述化合物激活Y珠蛋白基因而言，轉(zhuǎn)錄因子EKLF是必需的。以前認(rèn)為EKLF主要激活(3(成人)珠蛋白基因。通過本文描述的化合物，轉(zhuǎn)錄因子EKLF被主動募集至Y珠蛋白基因啟動子。人SWI/WNF復(fù)合體是一種遍在多聚復(fù)合體，其通過以ATP依賴性方式重塑核小體結(jié)構(gòu)來調(diào)節(jié)基因表達(dá)。SWI/SNP復(fù)合體含有兩種核心ATPase——BRG1或BRM——之一。這些復(fù)合體能夠與序列特異性轉(zhuǎn)錄因子相互作用，以或促進(jìn)或抑制耙基因活化，取決于啟動子臨近序列(promotercontext)和復(fù)合體含量。SWI/SNF復(fù)合體染色質(zhì)修飾核心ATPaseBrgl對于通過本文描述的化合物進(jìn)行Y珠蛋白誘導(dǎo)而言是必需的。Brgl—一輔激活物SWI/SNF復(fù)合體染色質(zhì)修飾核心ATPase，通過本文所述的化合物被主動募集至Y珠蛋白啟動子，并且這種募集依賴于EKLF的存在。73評價(jià)兩種化合物化合物P和W。原代類紅細(xì)胞暴露于高效力誘導(dǎo)物——化合物P，導(dǎo)致啟動子的高度乙?；娲枰謴?fù)合體HDAC3、NCoR，尤其是從胎兒珠蛋白基因啟動子替代。此外，暴露于該化合物誘導(dǎo)紅細(xì)胞kruppel樣因子(EKLF)和Brahma相關(guān)基因1(Brgl)ATPase蛋白募集至y珠蛋白基因啟動子，導(dǎo)致Y珠蛋白基因的選擇性轉(zhuǎn)錄激活。這是一種對于胎兒(Y珠蛋白)基因啟動子的選擇性效應(yīng)，不產(chǎn)生普遍的上位效應(yīng)或者對卩珠蛋白啟動子的任何效應(yīng)——如其它試劑往往引起的。轉(zhuǎn)錄因子EKLF和重塑復(fù)合物Brgl和PolII變成結(jié)合至與基因活化有關(guān)的啟動子。相比之下，對于(3珠蛋白基因啟動子不存在效應(yīng)。這些化合物因此單獨(dú)對珠蛋白基因啟動子產(chǎn)生高度特異的激活效應(yīng)，這對于促使|3珠蛋白基因疾病的治療是有益的，并且提供了導(dǎo)向分子活性。等同物本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將認(rèn)識到或只是使用常規(guī)實(shí)驗(yàn)就能夠確定本文描述的具體步驟的許多等同物。這類等同物被認(rèn)為在本發(fā)明的范圍之內(nèi)并被下列權(quán)利要求所覆蓋。整個申請中引用的所有參考文獻(xiàn)、專利和專利申請的內(nèi)容通過引用而被并入。這些專利、申請和其它文件的合適的成分、過程和方法可被選擇用于本發(fā)明及其實(shí)施方式。權(quán)利要求1.一種治療或預(yù)防對象的血液病的方法，其包括向所述對象施用有效量的式I化合物其中R1是羥基或烷氧基；X是C(O)、C(S)、SO、SO2或PO2；R2和R3各自獨(dú)立是氫、烷基、鹵素、羥基、硫醇、烯基、炔基、芳基、?；?、烷氧基、氨基、烷基氨基或雜環(huán)基；R4是烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基烷基、酰氨基、烷基氨基、氨基、芳基氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基氨基羰基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳基羰氧基、芳氧基、硫醇、烷硫基、芳硫基、烯基、雜環(huán)基、雜芳基、鹵素或R5是氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、酰氨基、烷基氨基、氨基、芳基氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基氨基羰基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳基羰氧基、芳氧基、硫醇、烷硫基、芳硫基、烯基、雜環(huán)基、羥基、硝基、鹵素或任選地連接至R6以形成環(huán)；R6是氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、酰氨基、烷基氨基、氨基、芳基氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基氨基羰基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳基羰氧基、芳氧基、硫醇、烷硫基、芳硫基、烯基、雜環(huán)基、羥基、硝基、鹵素或任選地連接至R5或R7以形成環(huán)；R7是氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、酰氨基、烷基氨基、氨基、芳基氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基氨基羰基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳基羰氧基、芳氧基、硫醇、烷硫基、芳硫基、烯基、雜環(huán)基、羥基、硝基、鹵素或任選地連接至R6或R8以形成環(huán)；R8是氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、酰氨基、烷基氨基、氨基、芳基氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基氨基羰基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳基羰氧基、芳氧基、硫醇、烷硫基、芳硫基、烯基、雜環(huán)基、羥基、硝基、鹵素或任選地連接至R7或R9以形成環(huán)；R9是氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、酰氨基、烷基氨基、氨基、芳基氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基氨基羰基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳基羰氧基、芳氧基、硫醇、烷硫基、芳硫基、烯基、雜環(huán)基、羥基、硝基、鹵素或任選地連接至R8以形成環(huán)；以及它們的外消旋物、分離的對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體、和藥學(xué)上可接受的鹽；條件是當(dāng)R4是時(shí)，R5、R6、R7、R8和R9每一個都不是氫；并且當(dāng)R6、R7、R8和R9每一個都是氫時(shí)，R5不是甲氧基；并且當(dāng)R5、R7、R8、R9是氫時(shí)，R6不是甲氧基；并且當(dāng)R5、R8和R9是氫時(shí)，R6和R7不是甲氧基。2.權(quán)利要求1所述的方法，其中R1是羥基、X是C(O)、R4是甲氧基。3.權(quán)利要求2所述的方法，其中R6、RS和W每一個都是氫，而R7是烷氧基。4.權(quán)利要求3所述的方法，其中W是甲氧基。5.權(quán)利要求2所述的方法，其中W和R8每一個都是氫，并且R6和W每一個都是烷基。6.權(quán)利要求5所述的方法，其中W和W是甲基。7.權(quán)利要求2所述的方法，其中W和W每一個都是氫并且Re和R7每一個都是羥基。8.權(quán)利要求2所述的方法，其中RS和^每一個都是氫并且R"和R7通過-OCH2-0-連接以形成環(huán)。9.權(quán)利要求2所述的方法，其中116和119每一個都是氫，R"是烷氧基并且RS是羥基。10.權(quán)利要求l所述的方法，其中W是雜芳基。11.權(quán)利要求IO所述的方法，其中W是喹啉或者取代或未取代的噻吩。12.權(quán)利要求ll所述的方法，其中R"是氯代噻吩。13.權(quán)利要求l所述的方法，其中所述化合物是14.一種治療或預(yù)防對象的血液病的方法，其包括向所述對象施用有效量的式II化合物(II)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中R"是羥基或垸氧基；Y是C(O);n是0或者從l至5的整數(shù)；R1(^R1Q'各自獨(dú)立是氫、垸基、卣素、羥基、硫醇、烯基、炔基、芳基、酰基、烷氧基、氨基、烷基氨基、雜環(huán)基或者任選地接合以形成環(huán)；R11是CRU'R""R"'"、烯基、環(huán)垸基、炔基、芳基烷基、酰氨基、烷基氨基、氨基、芳基氨基、羰基烷基、烷基羰基、芳基羰基、烷基氨基羰基、垸氧基羰基、烷基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳基羰氧基、硫醇、垸硫基、喻芳硫基、烯基、雜環(huán)基、雜芳基、羥基、鹵素或R15;R"'和R""各自獨(dú)立是氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基垸基、酰氨基、烷基氨基、氨基、芳基氨基、烷基羰基人芳基羰基、烷基氨基羰基、烷氧基、烷氧基羰基、垸基羰氧基、垸氧基羰氧基、芳基羰氧基、芳氧基、硫醇、烷硫基、芳硫基、烯基、雜環(huán)基、羥基、鹵素或R"'和R""任選地接合以形成環(huán)；R"'"是烯基、炔基、芳基、芳基烷基、酰氨基、垸基氨基、氨基、芳基氨基、烷基羰基、芳基羰基、垸基氨基羰基、烷氧基、烷氧基羰基、垸基羰氧基、垸氧基羰氧基、芳基羰氧基、芳氧基、硫醇、垸硫基、芳硫基、烯基、雜環(huán)基、羥基或鹵素；R^是氫、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、酰氨基、烷基氨基、氨基、芳基氨基、烷基羰基、芳基羰基、垸基氨基羰基、烷氧基、烷氧基羰基、垸基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳基羰氧基、芳氧基、硫醇、烷硫基、芳硫基、烯基、雜環(huán)基或任選地連接至R。以形成環(huán)；W是氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基垸基、酰氨基、垸基氨基、氨基、芳基氨基、垸基羰基、芳基羰基、垸基氨基羰基、垸氧基、烷氧基羰基、垸基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳基羰氧基、芳氧基、硫醇、垸硫基、芳硫基、烯基、雜環(huán)基、羥基或任選地連接至R"或R"以形成環(huán)；R"是氫、烯基、炔基、芳基、芳基垸基、酰氨基、烷基氨基、氨基、芳基氨基、垸基羰基、芳基羰基、垸基氨基羰基、垸氧基、烷氧基羰基、垸基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳基羰氧基、芳氧基、硫醇、垸硫基、芳硫基、烯基、雜環(huán)基、鹵素或任選地連接至R^或R"以形成環(huán)；R"是氫、烯基、炔基、芳基、芳基垸基、酰氨基、烷基氨基、氨基、芳基氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基氨基羰基、烷氧基、烷氧基羰基、垸基羰氧基、垸氧基羰氧基、芳基羰氧基、芳氧基、硫醇、烷硫基、芳硫基、烯基、雜環(huán)基、鹵素或任選地連接至R"或R"以形成環(huán)；R"是氫、烯基、炔基、芳基、芳基垸基、酰氨基、垸基氨基、氨基、芳基氨基、垸基羰基、芳基羰基、烷基氨基羰基、烷氧基、烷氧基羰基、垸基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳基羰氧基、芳氧基、硫醇、垸硫基、芳硫基、烯基、雜環(huán)基、鹵素或任選地連接至R"以形成環(huán)；以及它們的外消旋物、分離的對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體、和藥學(xué)上條件是當(dāng)r11是A15時(shí)，r12、r13、r14、r。和r"每一個都不是氫；并且條件是當(dāng)n是2，R"是R15，而R1Q、RlQ'、R12、R"和r"是氫時(shí)，則r"和r"不是甲氧基；并且條件是當(dāng)n是1，r11是A15，而r10、r10'、r13、r"和r"是氫時(shí)，則r。和r"不是甲15.權(quán)利要求14所述的方法，其中r"是羥基。16.權(quán)利要求15所述的方法，其中n是5，R^和R^'是氫，而R11是烷基羰基。17.權(quán)利要求15所述的方法，其中n是2，R^和RW每一個都是氫，而r"是cr"'r""ru'"。18.權(quán)利要求17所述的方法，其中R"'和R""通過-(CH2)5-連接形成環(huán)己基環(huán)，并且ru'"是取代或未取代的雜環(huán)基。19.權(quán)利要求18所述的方法，其中r""'是氯代噻吩。20.權(quán)利要求15所述的方法，其中n是0。可接受的鹽;氧基。21.權(quán)利要求20所述的方法，其中R"是22.權(quán)利要求21所述的方法，其中R13、R14、R"和R"是氫。23.權(quán)利要求22所述的方法，其中R^是芳硫基烷基。24.權(quán)利要求22所述的方法，其中R12是垸氧基取代的芳氧基,25.權(quán)利要求21所述的方法，其中R12、R14、R"和R"是氫26.權(quán)利要求25所述的方法，其中1113是取代或未取代的雜環(huán)基。27.權(quán)利要求26所述的方法，其中1113是色烯-2-酮，硝基-取代的吡唑、或氯取代的吡唑。28.權(quán)利要求21所述的方法，其中R12、R13、R"和R"是氫，并且R"是烷氧基。29.權(quán)利要求28所述的方法，其中R。是乙氧基。30.權(quán)利要求21所述的方法，其中R12、R"和R"是氫，并且R13和R"通過-N(H)C(0)CH2S-連接以形成環(huán)。31.權(quán)利要求21所述的方法，其中R14、R"和R"每一個都是氫，并且R"和R"通過-CP^C(CH3)0-連接以形成環(huán)。32.權(quán)利要求20所述的方法，其中R"是取代或未取代的雜環(huán)基,33.權(quán)利要求32所述的方法，其中R11是取代芳基-取代的呋喃。34.權(quán)利要求20所述的方法，其中R"是取代或未取代的環(huán)烷基。35.權(quán)利要求34所述的方法，其中R11是四氫苯并噻二唑或二氫苯并噻吩酮。36.權(quán)利要求15所述的方法，其中n是l。37.權(quán)利要求36所述的方法，其中R"和R"'是氫。38.權(quán)利要求37所述的方法，其中R11是取代或未取代的環(huán)垸基。39.權(quán)利要求38所述的方法，其中R"是二甲基環(huán)丁垸羧酸。40.權(quán)利要求37所述的方法，其中R"是K。41.權(quán)利要求40所述的方法，其中R12、R"和R"是氫，并且R14和R15通過-0-CH2-0-連接以形成環(huán)。42.權(quán)利要求37所述的方法，其中R"是取代或未取代的雜環(huán)基。43.權(quán)利要求42所述的方法，其中R11是取代的噻唑烷二酮、取代的吡啶酮或取代的吡唑。44.權(quán)利要求37所述的方法，其中R11是取代或未取代的芳基氨基。45.權(quán)利要求44所述的方法，其中R11芳基氨基是三氟硫基-取代的芳基氨基。46.權(quán)利要求37所述的方法，其中R11是取代或未取代的芳硫基或者取代或未取代的雜環(huán)基硫基。47.權(quán)利要求46所述的方法，其中R"是甲氧基苯硫基。iv壬il亜步日/^未的卡;沐.曰ff汰R11縣Sv^的二她絡(luò)其、助i的噻二唑硫基或取代的噻吩硫基。48.49.權(quán)利要求37所述的方法，其中R"是CR"'RU"R"'"。50.權(quán)利要求49所述的方法，其中R"'是氫，R""是氨基，而R11'"是烷氧基-取代的芳基。51.權(quán)利要求36所述的方法，其中R"是氫，而R^'是烷基。52.權(quán)利要求51所述的方法，其中RW是異丙基。53.權(quán)利要求52所述的方法，其中R11是取代或未取代的芳硫基。54.士nAI面擊SF^士的卡、、/土甘cbD11且'(^每甚.3/ff的蘢硫甚成'驚氧基-取代的嘧啶硫基。55.權(quán)利要求51所述的方法，其中RW是乙基。56.權(quán)利要求55所述的方法，其中R"是雜芳基氨基。57.權(quán)利要求56所述的方法，其中R"是喹唑啉基氨基。58.權(quán)利要求36所述的方法，其中R"禾BR^通過-(CH2)5-連接以形成環(huán)己基環(huán)。59.權(quán)利要求58所述的方法，其中R"是雜環(huán)基取代的羰基烷基。60.權(quán)利要求14所述的方法，其中所述化合物是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>61.—種治療或預(yù)防對象的血液病的方法，其包括向所述對象施用有效量的式m化合物其中R"是羥基或烷氧基；Z是C(S)、SO、S02或P02;m是0或l-5的整數(shù)；R"和R"'各自獨(dú)立是氫、垸基、鹵素、羥基、硫醇、烯基、炔基、芳基、酰基、烷氧基、氨基、烷基氨基或雜環(huán)基；R"是氫、烷基、環(huán)垸基、烯基、炔基、芳基、芳基垸基、酰氨基、烷基氨基、氨基、芳基氨基、垸基羰基、芳基羰基、烷基氨基羰基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳基羰氧基、芳氧基、硫醇、烷硫基、芳硫基、烯基、雜環(huán)基、雜芳基、羥基或鹵素；以及它們的外消旋物、分離的對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體、和藥學(xué)上可接受的鹽。62.權(quán)利要求61所述的方法，其中R"是羥基，Z是SO"m是0，并且R"是雙取代的芳基。63.權(quán)利要求62所述的方法，其中R's被硝基和氟取代。64.權(quán)利要求61所述的方法，其中所述化合物具有下式65.—種治療或預(yù)防對象的血液病的方法，其包括向所述對象施用有效量的具有下式的化合物66.權(quán)利要求l、14、61或65任一項(xiàng)所述的方法，其中所述血液病是鐮狀細(xì)胞性貧血、P-珠蛋白生成障礙性貧血、嗜中性白細(xì)胞減少或血小板減少。67.權(quán)利要求l、14、61或65任一項(xiàng)所述的方法，其中所述化合物刺激胎兒血紅蛋白生成。68.權(quán)利要求l、14、61或65任一項(xiàng)所述的方法，其中所述化合物刺激血細(xì)胞生成。69.權(quán)利要求l、14、61或65任一項(xiàng)所述的方法，其中所述化合物刺激紅細(xì)胞生成。70.權(quán)利要求l、14、61或65任一項(xiàng)所述的方法，其中所述化合物刺激髓細(xì)胞生成。71.權(quán)利要求l、14、61或65任一項(xiàng)所述的方法，其中所述化合物刺激嗜中性粒細(xì)胞生成。72.權(quán)利要求l、14、61或65任一項(xiàng)所述的方法，其中所述化合物與一種或多種細(xì)胞因子聯(lián)合施用。73.權(quán)利要求72所述的方法，其中所述細(xì)胞因子選自IL-3、GM-CSF、C-CSF、SCF和IL隱6。74.—種藥物組合物，其包含有效量的權(quán)利要求1、13、14、60、61或65任一項(xiàng)所述的化合物和它們的外消旋物、分離的對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體，以及藥學(xué)上可接受載體。75.式I化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>(I)其中R1是羥基或垸氧基；X是C(O)、C(S)、SO、S02或P02;W和W各自獨(dú)立是氫、烷基、卣素、羥基、硫醇、烯基、炔基、芳基、?；?、垸氧基、氨基、烷基氨基或雜環(huán)基；R4是烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基烷基、酰氨基、烷基氨基、氨基、芳基氨基、垸基羰基、芳基羰基、烷基氨基羰基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳基羰氧基、芳氧基、硫醇、烷硫基、芳硫基、烯基、雜環(huán)基、雜芳基、鹵素或RB;R5是氫、垸基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、酰氨基、垸基氨基、氨基、芳基氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基氨基羰基、垸氧基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳基羰氧基、芳氧基、硫醇、垸硫基、芳硫基、烯基、雜環(huán)基、羥基、硝基、鹵素或任選地連接至R"以形成環(huán)；116是氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、酰氨基、烷基氨基、氨基、芳基氨基、垸基羰基、芳基羰基、垸基氨基羰基、垸氧基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、垸氧基羰氧基、芳基羰氧基、芳氧基、硫醇、垸硫基、芳硫基、烯基、雜環(huán)基、羥基、硝基、鹵素或任選地連接至Rs或R"以形成環(huán)；R7是氫、垸基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、酰氨基、烷基氨基、氨基、芳基氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基氨基羰基、烷氧基、垸氧基羰基、烷基羰氧基、垸氧基羰氧基、芳基羰氧基、芳氧基、硫醇、烷硫基、芳硫基、烯基、雜環(huán)基、羥基、硝基、鹵素或任選地連接至RS或118以形成環(huán)；RS是氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、酰氨基、垸基氨基、氨基、芳基氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基氨基羰基、垸氧基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳基羰氧基、芳氧基、硫醇、烷硫基、芳硫基、烯基、雜環(huán)基、羥基、硝基、鹵素或任選地連接至尺7或W以形成環(huán)；R9是氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基垸基、酰氨基、烷基氨基、氨基、芳基氨基、烷基羰基、芳基羰基、垸基氨基羰基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳基羰氧基、芳氧基、硫醇、烷硫基、芳硫基、烯基、雜環(huán)基、羥基、硝基、鹵素或任選地連接至RS以形成環(huán)；以及它們的外消旋物、分離的對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體、和藥學(xué)上可接受的鹽；氫；并且當(dāng)R6、R7、W和R9每一個都是氫時(shí)，RS不是甲氧基；并且當(dāng)R5、R7、R8、W是氫時(shí)，W不是甲氧基；并且當(dāng)R5、RS和R、是氫時(shí)，W和R7不是甲氧基；并且條件是所述化合物不是權(quán)利要求13的化合物。76.式II化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>其中R"'是羥基或垸氧基；Y是C(O);n是0或從l至5的整數(shù)；R^和RW各自獨(dú)立是氫、烷基、鹵素、羥基、硫醇、烯基、炔基、芳基、?；?、烷氧基、氨基、垸基氨基、雜環(huán)基或者任選地接合以形成環(huán)；R11是CRU'R""R"'"、烯基、環(huán)垸基、炔基、芳基垸基、酰氨基、垸基氨基、氨基、芳基氨基、羰基垸基、烷基羰基、芳基羰基、垸基氨基羰基、條件是當(dāng)W是時(shí)，R5、R6、R7、R8和R9每一個都不是烷氧基羰基、烷基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳基羰氧基、硫醇、烷硫基、芳硫基、烯基、雜環(huán)基、雜芳基、羥基、鹵素或R;R"'和R""各自獨(dú)立是氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、酰氨基、烷基氨基、氨基、芳基氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基氨基羰基、烷氧基、烷氧基羰基、垸基羰氧基、垸氧基羰氧基、芳基羰氧基、芳氧基、硫醇、烷硫基、芳硫基、烯基、雜環(huán)基、羥基、鹵素或者R"'和R""任選地接合以形成環(huán)；R""'是烯基、炔基、芳基、芳基烷基、酰氨基、烷基氨基、氨基、芳基氨基、垸基羰基、芳基羰基、烷基氨基羰基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳基羰氧基、芳氧基、硫醇、烷硫基、芳硫基、烯基、雜環(huán)基、羥基或鹵素；R"是氫、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、酰氨基、烷基氨基、氨基、芳基氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基氨基羰基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳基羰氧基、芳氧基、硫醇、垸硫基、芳硫基、烯基、雜環(huán)基或任選地連接至R"以形成環(huán)；R"是氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基垸基、酰氨基、烷基氨基、氨基、芳基氨基、烷基羰基、芳基羰基、垸基氨基羰基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳基羰氧基、芳氧基、硫醇、垸硫基、芳硫基、烯基、雜環(huán)基、羥基或任選地連接至R^或R"以形成環(huán)；R"是氫、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、酰氨基、烷基氨基、氨基、芳基氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基氨基羰基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳基羰氧基、芳氧基、硫醇、垸硫基、芳硫基、烯基、雜環(huán)基、鹵素或任選地連接至R"或R"以形成環(huán)；R"是氫、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、酰氨基、垸基氨基、氨基、芳基氨基、垸基羰基、芳基羰基、垸基氨基羰基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、垸氧基羰氧基、芳基羰氧基、芳氧基、硫醇、烷硫基、芳硫基、烯基、雜環(huán)基、鹵素或任選地連接至R"或R"以形成環(huán)；R"是氫、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、酰氨基、垸基氨基、氨基、芳基氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基氨基羰基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、垸氧基羰氧基、芳基羰氧基、芳氧基、硫醇、垸硫基、芳硫基、烯基、雜環(huán)基、鹵素或任選地連接至R。以形成環(huán)；以及它們的外消旋物、分離的對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體、和藥學(xué)上可接受的鹽；條件是當(dāng)R"是R15時(shí)，R12、R13、R14、R"和R"每一個都不是氫；并且條件是當(dāng)n是2，R"是R15，而RlG、R1Q、R12、R"和R16是氫時(shí)，則R14和R15不是甲氧基；并且條件是當(dāng)n是1，R11是F^5，而R10、R'o'、R13、R"和R"是氫時(shí)，則R'2和R"不是甲氧基；并且條件是所述化合物不是權(quán)利要求60的化合物。77.式III化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>R"是羥基或烷氧基；Z是C(S)、SO、S02或P02;m是0或1-5的整數(shù)；R"和R"'各自獨(dú)立是氫、烷基、鹵素、羥基、硫醇、烯基、炔基、芳基、?；?、烷氧基、氨基、烷基氨基或雜環(huán)基；R"是氫、烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、芳基垸基、酰氨基、烷基氨基、氨基、芳基氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基氨基羰基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、垸氧基羰氧基、芳基羰氧基、芳氧基、硫醇、烷硫基、芳硫基、烯基、雜環(huán)基、雜芳基、羥基或鹵素；以及它們的外消旋物、分離的對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體、和藥學(xué)上可接受的鹽；條件是所述化合物不是權(quán)利要求64的化合物。全文摘要本發(fā)明描述了治療血液病的方法。所述方法包括應(yīng)用式(I)、(II)或(III)化合物。所述血液病具體是貧血、珠蛋白生成障礙性貧血或鐮狀細(xì)胞病。文檔編號A61K31/192GK101489544SQ200780026109公開日2009年7月22日申請日期2007年5月9日優(yōu)先權(quán)日2006年5月9日發(fā)明者R·M·威廉斯,R·博杰克,S·P·珀賴因,T·J·格雷肖克申請人:?，斂固蒯t(yī)藥公司;科羅拉多州立大學(xué)研究基金會