專利名稱：幫助治療化學療法誘導的神經(jīng)病的方法和藥物制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及幫助治療化學療法誘導的(例如順鉑誘導的)神經(jīng)病的方 法和藥物制劑。
背景技術：
盡管化學治療劑對癌癥治療是至關重要的，但是它們的使用可能受到
副作用如神經(jīng)病的限制，所述神經(jīng)病可導致至少部分身體感覺(bodily sensation)喪失。 一種這類化學治療劑的例子是順鉑(cisplatin)，其被廣泛用 于若干種癌癥包括膀胱腫瘤、睪丸腫瘤和卵巢腫瘤的治療中(Williams et al., (1979) Br. Med. J. 1 : 1689-1691 )。盡管順鉑在癌癥的治療中能提供有益作 用，但是其對外周神經(jīng)系統(tǒng)毒性的作用限制了可施用的總劑量(Mollman, (1990)N. Engl. J. Med 322: 126-127)。特別地，對用順鉑治療的患者的病理 學檢査揭示了大量感覺神經(jīng)纖維的選擇性損傷或缺失，這可導致身體多個 部分感覺的喪失(Thompson et al., (1984) Cancer 54: 1269-1275)。從該神經(jīng)
損傷中恢復是不穩(wěn)定的，且許多用順鉑治療的癌癥存活者遭受持久的神經(jīng) 損傷和感覺缺失。(Cavaletti et al.， (1994) Anticancer Res 14: 1287- 1292)。
在臨床試驗中，多種試劑已顯示作為神經(jīng)保護劑抵抗順鉑誘導的神經(jīng) 損傷的潛在活性。這些試劑中的一些包括具有生長因子活性的ACTH4-9 片段(ORG2766) (Gerritsen et al.， (1990) N. Engl. J. Med. 322: 89-94)，和硫醇 氨磷汀(thiols amifostine) (Kemp et al.， (1996) J. Clin. Oncol. 14: 2101-2112)和 谷胱甘肽(Pirovano et al., (1992) Tumori 78: 253-257)。在臨床前研究中，如 神經(jīng)生長因子(Apfel et al.， (1992) Ann. Neurol. 31 : 76-80)、神經(jīng)營養(yǎng)蛋白-3(Gao et al.， (1995) Ann. Neurol. 38 (1 ): 30畫37)和谷氨酸鹽(Boyle et ai， (1999) J. NeuroOncol. 41 : 107-116)等化合物已顯示幫助預防由順鉑引起的神經(jīng)損 傷的能力。盡管所有這些試劑顯示幫助預防順鉑誘導的神經(jīng)損傷的潛能，但是仍然存在對能夠達成該功能的額外試劑的需要。本發(fā)明提供了這樣的 試劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及含有來普利寧(leteprinim)(其多種形式的任一，包括來普 利寧的鹽和酸)的組合物，及其幫助在癌癥患者中預防化學療法誘導的 (例如順鉑誘導的)神經(jīng)損傷的用途。本發(fā)明還提供了施用來普利寧和來 普利寧配制物以幫助減輕化學療法誘導的神經(jīng)病的方法。因此，本發(fā)明包 括可被用于幫助預防化學療法誘導的(例如順鉑誘導的)神經(jīng)損傷的方法 和藥物制劑。
特別地，根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案包括一種方法，所述方法包括對 患者施用來普利寧(SPI-082)從而幫助治療化學療法誘導的神經(jīng)病。根據(jù)本
發(fā)明的另一個實施方案包括一種方法，所述方法包括對患者施用來普利寧 (SPI-082)從而幫助治療順鉑誘導的神經(jīng)病。根據(jù)本發(fā)明的另一種方法包括 施用化學治療劑(例如順鉑)以幫助治療癌癥，和施用來普利寧從而幫助 治療化學治療劑誘導的(例如順鉑誘導的)神經(jīng)病。根據(jù)本發(fā)明的另一方 法包括施用順鉑以幫助治療癌癥和施用來普利寧從而幫助治療順鉑誘導的 神經(jīng)病。
根據(jù)本發(fā)明，來普利寧的施用可在開始用化學治療劑(例如順鉑)治 療之前開始，或來普利寧的施用可在開始用化學治療劑(例如順鉑)治療 之后開始。在某些實施方案中，可以(但不限于)在每周的基礎上少于每 天一次(即每一周七天至多六次)，更優(yōu)選地每周兩次(即每一周七天兩 次)施用來普利寧?？梢?但不限于)施用從任何有效量到高達其有毒量 的化學治療劑。例如，可每周兩次施用順鉑。來普利寧和化學治療劑(例 如順鉑)的施用也可基本同時發(fā)生。當施用基本同時發(fā)生時，來普利寧和 化學治療劑(例如順鉑)可以是不同藥物制劑的部分或相同藥物制劑的部 分。適當?shù)膩砥绽麑巹┝靠砂?但不限于)從約25 mg/kg到約100 mg/kg，例如約50mg/kg。在一個實施方案中，來普利寧和任選的另一活 性劑可被配制為懸浮液，任選地被配制為緩沖的懸浮液。
7本發(fā)明的實施方案還包括包含來普利寧的藥物制劑，其中該藥物制劑 與說明信息一起出售，所述信息指導施用藥物制劑以幫助治療化學治療劑 誘導的(例如順鉑誘導的)神經(jīng)病。在某些實施方案中，說明信息會指導 以一種或多種上述方法的方式施用來普利寧。伴隨著這類說明信息的藥物 制劑可包含來普利寧作為唯一的活性成分，或可還包含至少一種其他活性 劑(例如化學治療劑，如順鉑)。這些藥物制劑還可包含其他活性或非活 性的成分。
根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑也可包括包含化學治療劑(例如順鉑)和來普 利寧的藥物制劑，其中藥物制劑中的化學治療劑旨在幫助治療癌癥，來普 利寧旨在幫助治療順鉑誘導的神經(jīng)病。
附圖概述


圖1顯示來普利寧對順鉑誘導的體重改變的影響。
圖2顯示來普利寧對順鉑誘導的感官知覺(sensory perception)改變的影 響，在熱板范例(hotplateparadigm)中測量。
圖3禾n 4顯示來普利寧分別對順鉑誘導的H-波幅和潛伏期(latency)改 變的影響。
圖5顯示來普利寧對順鉑誘導的敏感神經(jīng)傳導速度(SNCV)改變的影響。
圖6顯示來普利寧對順鉑誘導的軸突直徑改變的影響。
圖7顯示來普利寧對順鉑誘導的g-比例改變的影響。
圖8顯示來普利寧對順鉬施用后退化的與未退化的纖維比例改變的影響。
發(fā)明詳述 I.定義
指導信息本文使用的術語"指導信息"將表示伴隨著藥物產(chǎn)品的材
料，其提供了如何施用該藥物制劑的描述。該指導信息一般被稱作藥物制 劑的"標簽"。指導信息可以以許多形式出現(xiàn)，包括但不限于含有關于藥物制劑的信息的紙插入物，C.D. Rom或網(wǎng)站地址。
前藥本文使用的術語"前藥"將表示下述化合物，其在體內(nèi)例如通 過水解快速轉(zhuǎn)化為本發(fā)明中有用的化合物。前藥的徹底討論在Higuchi ^ a/., Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14， of the A.C.S.D. Symposium Series禾口 Roche (ed.)， Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987中提供。
基本同時本文使用術語"基本同時"將表示同時施用兩種藥物制劑 (即來普利寧和順鉑)。根據(jù)該定義，"同時"將被理解為包括精確地同 時以及在約IO分鐘范圍內(nèi)。
治療和幫助治療本文中使用術語"治療"和"幫助治療"將表示預 防、抑制、減緩、或部分或全部地逆轉(zhuǎn)順鉑施用后的神經(jīng)損傷的發(fā)展。關 于癌癥，該術語包括預防癌癥、延遲癌癥的發(fā)展或生長、縮小或消除癌 癥，所述癌癥包括實體瘤。因此，這些術語適當時包括醫(yī)學治療和/或預防 性治療二者。
本文使用術語"一周兩次"表示在7天的周期內(nèi)藥物制劑被施用兩 次。 一般地，這些施用可在7天周期的過程中被平均分隔，但是該特征不 是必需的且在7天周期的過程中兩次施用之間可以任何間隔發(fā)生。
本文使用的術語"來普利寧"是指1^-4-羧基苯基-3-(6-氧代氫嘌呤-9-基)丙酰胺(N-4-carboxyphenyl-3-(6-oxohydropurin-9-yl) propanamide)及其 多種形式，例如來普利寧酸及其鹽形式。來普利寧也已知可被稱為AIT-082、 SPI-082和SPI-205。
本發(fā)明的來普利寧組合物和方法可被用于治療至少部分與任何化學治 療劑的施用相關的外周神經(jīng)病。示范性的化學治療劑種類包括，但不限于 鬼臼毒素(podophyllotoxin)、萜類(terpenoid)(例如紫杉烷和長春花生物堿 (vinca alkaloids))、抗代謝物、蒽環(huán)類藥(anthracycline)、烷化劑(例如鉑 (platin))和其他抗腫瘤劑。長春花生物堿特別包括長春新堿(vincristine)、 長春堿(vinblastine)、長春瑞濱(vinorelbine)和長春地辛(vindesine)。其他示 范性化學治療劑包括，但不限于依托泊苷(etoposide)、替尼泊苷 (teniposide)、順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、紫
9杉醇(paclitaxel)、多西紫杉醇(docetaxel)、蘇拉明(suramin)、六甲蜜胺 (altretamine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、阿糖胞苷(cytambine)、達卡巴嗪 (dacarbazine)、多西紫杉醇(docetaxel)、依托泊苷(etoposide)、氟達拉濱 (fludarabine)、異環(huán)磷酰胺(ifosfamide)與美司鈉(mesna)、他莫昔芬 (tamoxifen)、替尼泊苷(teniposide)和硫鳥嘌呤(thioguanine)。與溶瘤細胞藥 物的施用相關聯(lián)的外周神經(jīng)病在C. M. Haskell, "Cancer Treatment" (5.sup.th Ed., W. B. Saunders, Philadelphia, 2001 )， Ch. 10， pp. 104- 214中描述。在一 個實施方案中，本發(fā)明涉及治療與施用長春花生物堿(例如長春新堿)、 紫杉烷(例如紫杉醇/ Taxol )或烷化劑(例如順鉑)相關聯(lián)的藥物誘導 的外周神經(jīng)病。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及治療與順鉑的施用相關聯(lián) 的藥物誘導的外周神經(jīng)病。
順鉑是一種在許多常見的和難以治療的腫瘤治療中廣泛應用的抗腫瘤 劑。順鉑由于其作為DNA合成抑制劑的作用而適合用作抗癌劑，該抑制 劑妨礙細胞分裂。目前，神經(jīng)病(例如神經(jīng)損傷)被認為是受劑量限制的 毒性，其癥狀在多于約300 mg/m2的累積劑量后發(fā)生。順鉑神經(jīng)病主要影 響大纖維感覺神經(jīng)元，并通常與感覺神經(jīng)的信號振幅下降相關，導致嚴重 無能的感覺性共濟失調(diào)(sensory ataxia)。該神經(jīng)病可在停止順鉑治療后繼續(xù) 發(fā)展。本發(fā)明顯示來普利寧能夠幫助治療或預防順鉑誘導的神經(jīng)損傷。
根據(jù)涉及的個體受試者的具體需要，本發(fā)明的來普利寧組合物可以以 多種劑量和用藥法施用以提供有效的治療。所選來普利寧組合物的有效量 可基于下述因素而變化，所述因素包括但不限于化學治療化合物的活性、 患者的生理學、患者的疾病或病癥，和來普利寧和/或化學治療劑的施用方 法/頻率/模式。最初，可調(diào)節(jié)劑量和給藥方案以確定針對具體患者的最適
在減輕化學治療劑誘導的神經(jīng)病中有效的最小來普利寧劑量濃度(藥 重量比患者重量)為約25mg/kg、約30mg/kg、約35 mg/kg、約40 mg/kg 或約45 mg/kg。在減輕化學治療劑誘導的神經(jīng)病中有效的最大劑量為約 100 mg/kg、 75 mg/kg、約65 mg/kg、約60 mg/kg或約55 mg/kg。在減輕 化學治療劑誘導的(例如順鉑誘導的)神經(jīng)病中有效的一種劑量濃度為約50 mg/kg。來普利寧組合物可以在一周七天的基礎上每周少于每天一次 (例如每周三到六次)被施用，或每周兩次。與用藥法無關，施用之間的 時間間隔不必相等但是可以相等。
可使用大量不同的途徑(包括口服、局部、經(jīng)皮、腹膜內(nèi)、皮下或靜 脈內(nèi))施用來普利寧組合物。也可通過注射進腦脊液或直接灌輸進入腦來 施用有效量的化合物。在一個實施方式中，給藥方式是皮下給藥。
可通過將來普利寧施用給患者(例如需要治療的哺乳動物)來實現(xiàn)本 發(fā)明的方法，所述來普利寧被單獨施用或作為藥物配制品施用。另外，來 普利寧可與可藥用賦形劑和載體材料(如惰性固體稀釋劑、水性溶液或無 毒有機溶劑)組合。如果需要的話，這些藥物配制物也可含有防腐劑和穩(wěn) 定劑等等，以及小量的輔助物質(zhì)如濕潤劑或乳化劑、pH緩沖劑以及增強 活性成分有效性的其它物質(zhì)等。可藥用載體可選自本領域普遍己知的那 些，包括但不限于人血清白蛋白、離子交換劑、葡萄糖、氧化鋁、卵磷 脂，緩沖物質(zhì)如磷酸鹽、甘氨酸、山梨酸、山梨酸鉀、丙二醇、聚乙二 醇，和鹽或電解質(zhì)如硫酸魚精蛋白、氯化鈉或氯化鉀?？墒褂闷渌d體。 液體組合物也可含有除水以外的額外液相。這類額外液相的例子是甘油、 植物油如棉籽油、有機酯如油酸乙酯，和水-油乳劑。在一個實施方案中， 來普利寧配制物可以是被任選地緩沖的疏水懸浮液。在另一實施方案中， 來普利寧配制物可以是被任選地緩沖的脂質(zhì)懸浮液?？捎贸Ｒ?guī)緩沖液(例 如酸或鹽)來緩沖配制物。在另一實施方案中，用例如來普利寧的鹽或酸 形式(例如來普利寧的鉀鹽形式)緩沖配制物。在另一實施方案中，來普 利寧配制物是用來普利寧鉀鹽形式緩沖的脂質(zhì)懸浮液。
材料和方法 l.動物
將十周齡的雌性Dark Agouti大鼠(Janvier, Le Genest-St-Isle, France)隨 機分配在5個試驗組中(a)接受皮下(s.c.)來普利寧酸懸浮液安慰劑處理的 對照組(11= 17); (b)接受皮下來普利寧鹽(0.9。/。NaCl)安慰劑處理的對照組(n =17); (c)單獨用順鉑處理的組(n = 17); (d)接受50 mg/kg/d皮下來普利寧酸懸浮液處理的用順鉑處理的組(n = 17);和(e)接受50 mg/kg/d皮下來普利 寧鉀鹽溶液處理的用順鉑處理的組(n = 17)。動物每籠兩只居住，并維持在 具有受控溫度(21-22。C)和逆轉(zhuǎn)的光-暗周期(12h/12h)的房間內(nèi)，食物和水可 無限制地獲得。所有的實驗根據(jù)管理規(guī)程進行。
2. 誘導順鉑神經(jīng)病，藥理學治療&監(jiān)測和測試時間表 通過每周兩次腹膜內(nèi)(i.p.)注射0.1 mg/ml順鉑溶液(Sigma, L'Isle
d，Abeau Chesnes， France)持續(xù)4周誘導神經(jīng)病，劑量為每次注射2 mg/kg。 從順鉑施用的第一天起到研究結束時(第7周)，每天進行來普利寧處 理。順鉑和來普利寧鉀鹽溶解在0.9%NaCl的無菌溶液(鹽水)中。來普 利寧酸懸浮液及其安慰劑形式在5%葡萄糖溶液中制備。每天新鮮制備來 普利寧酸性懸浮液及其安慰劑和來普利寧鉀鹽溶液。每天記錄體重和存活 率。每周進行一次熱板(Hotplate)和肌電圖描記(EMG)檢驗。在第5周收集 每組中5只動物的坐骨神經(jīng)用于組織學分析。
3. 感覺測試熱板
將大鼠個體置于被加熱至52°C的加熱板(Medite OTS 40, Microm, Francheville, Rh6ne， France)上的玻璃缸(高度17 cm;直徑21 cm)
內(nèi)。觀察并記錄動物行為，尤其是足的拍打(licking)和調(diào)整的跳躍(跳躍 以逃避熱)。感到熱疼痛(通過拍打和跳躍證明)所需的時間與熱敏明度 相關，并且在熱靈敏度降低時趨向于提高。
4. 肌電圖描記
使用Neuromatic 2000M肌電圖機(EMG) (Dantec， Les Ulis, France)進行 電生理記錄。通過腹膜內(nèi)注射60 mg/kg氯胺酮鹽酸鹽(Imalgene 500, Rh6ne M6rieux， Lyon， France)禾口 4 mg/kg透明素(hyaline) (Rompum 2%， Bayer Pharma, Kiel, Germany)麻醉大鼠。用加熱燈將正常體溫維持在30。C并通過 置于尾部表面上的接觸溫度計(Quick, Bioblock Scientific, Illkirch, France)控 制。
刺激坐骨神經(jīng)后記錄后足墊肌肉內(nèi)的H-波反射。將參比電極和接地針 (ground needle)置于大鼠下背上。用單次0.2 ms脈沖以超極限強度刺激坐 骨神經(jīng)。記錄振幅(mV)和H-波的潛伏期。還記錄敏感神經(jīng)傳導速度(SNCV)。如下放置尾部皮膚電極在尾的基
部插入?yún)⒈柔?，并在朝向尾末端距離參比針30 mm處放置陽極針。將接地 針插入陽極和參比針之間。用一系列20個脈沖(0.2 ms)以12.8mA的強 度刺激尾神經(jīng)。速度以m/s為單位表達。
5. 形態(tài)測定分析
在研究結束時，選定每組五只動物用于組織學分析，從而評價50 mg/kg來普利寧對順鉑誘導的病理學改變的影響。用腹膜內(nèi)注射100 mg/kg Imalgdne 500將動物麻醉。切下5 mm的坐骨神經(jīng)區(qū)段用于組織學研究。 用磷酸鹽緩沖溶液(pH = 7.4)中4。/。的戊二醛(Sigma, L，Isle d，Abeau-Chesnes, France)溶液將組織固定過夜并于+4。C下在30%蔗糖中保持直至使用。在 磷酸鹽緩沖液中P/()的四氧化鋨(Sigma, L，Isle d，Abeau-Chesnes， France)溶液 中將神經(jīng)樣品后固定2小時，在梯度醇溶液中脫水，并包埋在Epon中。 然后將包埋的組織置于+ 7(TC下三天，允許組織蠟聚合。用切片機切割 1.5 pm的橫向切片，用1。/。甲苯胺藍溶液(Sigma， L，Isle d，Abeau-Chesnes， France)染色2分鐘，脫水并置于Eukitt中。
使用光學顯微鏡(Nikon， Tokyo, Japan)檢査來自每個坐骨神經(jīng)樣品的一 個切片。使用半自動化數(shù)字圖像分析軟件(Biocom, Fmnce)在切片的整個表 面上進行分析。對于每根纖維而言，軸突和髓鞘尺寸被自動計算并以表面 積0im勺報告。這兩種參數(shù)被用于計算每根纖維g-比例(軸突直徑/纖維直 徑)的等價面積(即[A/(A+M)]0.5， A^由突面積，M4遣鞘面積)，其表明 相對髓鞘厚度。髓鞘厚度與g-比例成反比。
然后通過計算器手動對退化的纖維數(shù)進行計數(shù)。下述纖維被認為是經(jīng) 歷退化過程的纖維無軸突的有髓鞘纖維、豐余髓鞘質(zhì)(redundant myelin) 和與其軸突直徑相比顯示具有過大的鞘厚度的纖維。
6. 數(shù)據(jù)分析
在實驗過程中通過雙通道方差分析(ANOVA)比較體重。通過ANOVA
針對每個個體時間點分析行為數(shù)據(jù)、電生理數(shù)據(jù)和組織學數(shù)據(jù)，并隨后使 用Fisher Protected Least Significant Difference作為事后檢驗(PLSD)。顯著 性水平設定在p < 0.05。結果表述為均值士均值的標準差(s.e.m.)。結果
1. 體重
與在研究中始終顯示漸進的體重增加的對照大鼠相反，接受順鉑的所
有動物早在使用順鉑之后的那天就顯示顯著的體重減輕(p《o.ooi:雙誦道 ANOVA)(見圖1)。在順鉑施用的第3周和第4周觀察到最嚴重的體重 減輕。在撤銷順鉑治療后，大鼠顯示漸進的體重增加，但是維持低于對照 的水平(約20%)。這些結果證明用來普利寧酸或來普利寧鉀鹽處理并不 不能預防生長停滯的出現(xiàn)，但是與單獨順鉑處理組相比伴隨著改進的生長 模式(高于單獨順鉑處理組約10%)。
2. 感覺測試熱板
圖2顯示從第2周開始，與對照組相比，來自順鉑單獨處理組的大鼠 顯示閾值潛伏期分數(shù)的顯著提高(p Fisher's PLSD檢驗)。在第4
周(順鉑施用的最后一周)觀察到最嚴重的功能障礙，其時間分數(shù)比對照 組高約30%。甚至在研究結束時，來自順鉑單獨處理組的動物仍未恢復對 照動物的表現(xiàn)水平。
在圖2中還可看出，用來普利寧酸或用來普利寧鉀鹽處理顯著地改善 了順鉑處理的大鼠的熱板表現(xiàn)(p Fisher's PLSD檢驗)。從第3周
直到第7周，觀察到顯著的作用。在觀察到最嚴重順鉑功能障礙的第4 周，用來普利寧酸或用來普利寧鉀鹽處理的順鉑-大鼠顯示僅高出對照值約 15%的時間分數(shù)。在研究結束時(第7周)，接受來普利寧酸或來普利寧 鉀鹽的用順鉑處理的大鼠的表現(xiàn)與對照大鼠的表現(xiàn)相當。這些結果證明來 普利寧能夠幫助預防與順鉑治療相關的病狀。
3. 電生理測量 a. H-波振幅
如圖3中所示，早在開始順鉑施用后1周就在順鉑單獨處理組中觀察 到H-波振幅的顯著降低。H-波振幅最嚴重的降低在第4周發(fā)生，此時損失 超出對照水平的45%。在撤銷順鉑處理后(后-順鉑時間點)開始恢復并 在第7周(研究結束時)完成恢復。與順鉑單獨處理組相比，用來普利寧或用來普利寧鉀鹽處理的順鉑大
鼠顯示改善的H-波表現(xiàn)。早在第2周這些差異就是明顯的。在第4周時 (此時順鉑單獨處理組中H-波幅的損失是最大的)，接受來普利寧的順鉑 大鼠顯示比對照值僅低約20%的11-波幅。到第5周為止，用來普利寧處理 的順鉑大鼠恢復至對照大鼠的H-波分數(shù)。這些結果也證明來普利寧能夠幫 助預防或減輕與順鉑施用相關的生理學改變。
b. H-波潛伏期
圖4顯示與對照大鼠相比，從第2周開始順鉑單獨處理組中H-波潛伏 期的顯著延長(p Fisher's檢驗)。在第4周觀察到最嚴重的改變，
其潛伏期分數(shù)延長約12%。在第7周，順鉑單獨處理的大鼠在該度量上完 全恢復。
用來普利寧酸或用來普利寧鉀鹽處理顯著地減弱順鉑誘導的H-波潛伏 期改變(p S0.05，F(xiàn)isher，s檢驗)。在順鉑單獨處理組中改變最大的第4周 時，在接受來普利寧處理的順鉑組中僅觀察到潛伏期分數(shù)約4%的延長 (與對照值相比)。
c. 感覺神經(jīng)傳導速度
早在第1周開始就在順鉑組中觀察到SNCV的漸進性降低(p S0.05， Fisher's檢驗)(圖5)。在第4周觀察到最嚴重的功能障礙，分數(shù)低于對 照值約15%。恢復從第5周開始但是性能未回復到對照水平。
用來普利寧處理顯著地改進了順鉑處理的大鼠的SNCV表現(xiàn)。在順鉑 單獨處理組中SNCV功能障礙最大的第4周時，與接受來普利寧的順鉑大 鼠相關的功能障礙低于對照值至多7%。在第7周時，用來普利寧處理的 順鉑大鼠的性能與對照大鼠的性能相當。
4.形態(tài)測定分析
a. 軸突直徑
盡管從順鉑單獨處理的大鼠中收獲的神經(jīng)纖維軸突直徑比其他組中的 略大，但是組之間不存在顯著的統(tǒng)計學差異(p > 0.05, ANOVA)(圖6)。 用來普利寧治療未顯著改變順鉑處理的大鼠的軸突尺寸。
b. 髓鞘厚度各組之間不存在關于神經(jīng)纖維髓鞘厚度的統(tǒng)計學顯著差異(p > 0.05, ANOVA)(圖7)。
c.退化纖維的百分比
如圖8中所示，順鉑單獨處理組的坐骨神經(jīng)中退化纖維的比例比對照 大鼠顯著更大(p S0.05,Fisher，s檢驗)。另外，用來普利寧處理顯著降低 了順鉑處理的大鼠的坐骨神經(jīng)中退化纖維的比例。
上面描述的結果顯示化學治療劑(在該情況下為順鉑)的施用誘導顯 著的神經(jīng)功能障礙，所述神經(jīng)功能障礙由H-波信號改變(波幅被降低，潛 伏期被延長)和SNCV改變以及延遲的對熱的反應性表明。感覺神經(jīng)病的 這些征兆被組織學結果支持，所述組織學結果顯示具有軸突退化特征的坐 骨神經(jīng)纖維比例的顯著提高，盡管這些被影響的纖維(感覺纖維或運動纖 維)的性質(zhì)未被鑒定。
上面描述的結果還證明用來普利寧處理能夠顯著地減輕化學治療劑誘 導的(在該情況下為順鉑誘導的)神經(jīng)功能障礙，并能夠加速從該病癥回 復。這些改進在大部分被研究的參數(shù)(H-波幅和潛伏期，SNCV和軸突退 化)中是明顯的，并顯示與熱板測試中觀察到的改進相符。
組織學結果顯示順鉑單獨處理組的軸突直徑被輕微提高。這可能代表 軸突退化，這是作為順鉑施用的結果在發(fā)育的大鼠腦中觀察到的現(xiàn)象 (Rzeski et al., (2004) Ann. Neurol. 56 :351-360)。來普利寧治療似乎完全預防 該軸突腫脹?？偠灾@些結果顯示用來普利寧每天處理能夠改善順鉑 相關的感覺神經(jīng)病。
含有所述活性成分的藥物制劑適用于施用給人或其它哺乳動物。典型 地，所述藥物制劑是無菌的，并不含有施用時會引起有害反應的有毒的、 致癌的或致突變的化合物。該藥物制劑的施用可在化學治療劑施用開始之 前、之中或之后進行。
本發(fā)明的方法可使用如上所述的活性成分或其生理學可接受的鹽、衍 生物、前藥或溶劑化物完成。活性成分可作為純化合物施用，或作為含任 一種或所有成分的藥物制劑施用。
藥物制劑包括下述組合物，其中以達到其期望目的的有效量施用活性成分。更特別地，"治療有效量"是指有效預防實體瘤發(fā)生、使其消退、 延緩其發(fā)展或減小其尺寸的用量。治療有效量的確定在本領域技術人員的 能力內(nèi)，特別是考慮到本文所提供的詳細公開內(nèi)容。
"治療有效劑量"是指引起達到所期望效果的活性成分用量。這類活 性成分的毒性和治療效力可在細胞培養(yǎng)或?qū)嶒瀯游镏型ㄟ^標準藥物操作確
定，例如確定LD5Q (群體50%致死的劑量)和ED5Q (群體50%治療有效 的劑量)。有毒效應和治療效應之間的劑量比例為治療指數(shù)，其被表示為 LDso和EDs。之間的比例。高治療指數(shù)是優(yōu)選的。獲得的數(shù)據(jù)可用于闡明 用于人的劑量范圍?；钚猿煞值膭┝績?yōu)選位于包括幾乎沒有毒性或沒有毒 性的EDso的循環(huán)濃度范圍內(nèi)。劑量可在該范圍內(nèi)根據(jù)所使用的劑型和所使 用的施用途徑改變。
精確的配方和劑量由個體醫(yī)生考慮患者的條件決定。給藥量和間隔可 被單獨調(diào)整，以提供足夠維持治療或預防效果的活性成分水平。
所施用的藥物制劑的用量可取決于被治療的患者、患者的體重、痛苦 的嚴重性、施用的方式和開處方的醫(yī)生的判斷。
活性成分可單獨施用，或與根據(jù)預期的施用途徑和標準藥物實踐選擇 的藥物載體混合施用。因此，可以使用一種或多種生理學可接受載體(包 括賦形劑和輔料)以常規(guī)方式配制用于本發(fā)明用途的藥物制劑，所述載體 是便于將活性成分加工為可藥物使用的制劑的。
當施用治療有效量的活性成分時，組合物可以是無熱原的、腸胃外可 接受的水性溶液。這類具有合適的pH、等滲性、穩(wěn)定性等的腸胃外可接 受溶液的配制屬于本領域技術人員水平之內(nèi)。用于靜脈注射的優(yōu)選制劑典 型地應含有等滲運載體，盡管該特征不是必需的。
對獸醫(yī)用途而言，活性成分作為合適的可接受配方根據(jù)正常獸醫(yī)實踐 施用。獸醫(yī)師可容易地確定最適合特定動物的給藥方案。
可對實施方案進行多種改變和修飾，而不偏離本發(fā)明的范圍和精神使 用，所述改變和修飾可按照不同于本文特定描述的方式來實踐。上述描述 旨在用于說明而非限制。本發(fā)明的范圍僅由權利要求書確定。
本文已使用的術語和表達作為術語的描述而非限制使用，并且在這類術語和表達的使用中不意欲排除所示和所述特征的等同或其部分，承認多 種修飾可能在本發(fā)明所要求的范圍內(nèi)。另外，本發(fā)明任何實施方案的任意 一種或多種特征可以與本發(fā)明任意其它實施方案的任意一種或多種特征組 合，而不偏離本發(fā)明的范圍。
除非另有說明，用于說明書和權利要求書中的表達成分用量、性質(zhì) (如分子量)、反應條件等的所有數(shù)字等應理解為在所有情況下由術語 "約"修飾。因此，除非指出反例，說明書和附加的權利要求書中公開的 數(shù)量參數(shù)是近似值，其可根據(jù)本發(fā)明想要獲得的所需性質(zhì)而變化。至少， 并不企圖限制將等同原則應用于權利要求書的范圍，每個數(shù)量參數(shù)至少應 按照經(jīng)報導的有效數(shù)字的位數(shù)并通過應用常規(guī)約數(shù)技術解釋。盡管公開本 發(fā)明廣大范圍的數(shù)量范圍和參數(shù)為約數(shù)，但特定實施例中公開的數(shù)量值則 是盡可能精確地報導的。然而，任何數(shù)量值固有地包含誤差，這是從它們 各自檢測測量中發(fā)現(xiàn)的標準差必然地產(chǎn)生的。
除非在本文另有說明或同上下文明顯抵觸，描述本發(fā)明的上下文中
(特別是在以下的權利要求書上下文中)使用的術語"一個"("a"， "an") 和"這個"("the")和類似的指代被解釋為包括單數(shù)和復數(shù)。對本文數(shù)值 范圍的敘述僅意圖用作為引用落入該范圍的每個單獨的值的速記方法 (shorthand method)。除非本文另有說明，每個單獨的值都被并入說明書， 就像其被單獨地并入本文一樣。除非在本文另有說明或與上下文明顯抵 觸，本文所述的所有方法可以以任何合適的順序進行。本文所提供的任何 和所有實例或舉例文字(例如"例如")的使用僅意欲用來更好地闡述本 發(fā)明，而非對本發(fā)明所要求保護的范圍設定限制。說明書中沒有提及的文 字應被解釋為指代實施本發(fā)明必需的任何不要求保護的元素。
本文公開的備選元素或?qū)嵤┓桨傅姆纸M不應解釋為限制。各組成員可 被單獨提到或要求保護，或與本文發(fā)現(xiàn)的組的其它成員或其它元素任意組 合。應當理解，由于便利和/或?qū)＠脑颍?一組的一個或多個成員可以被 包括進一組中或從該組刪除。當任何這類包括或刪除發(fā)生時，本申請文件 被認為含有經(jīng)改寫的組，以滿足對權利要求書中所用的所有馬庫什組的字 面支持。本文描述了本發(fā)明的某些實施方案，包括本發(fā)明的發(fā)明人已知的實現(xiàn) 本發(fā)明的最佳模式。當然，本領域常規(guī)技術人員閱讀上述描述后會明白這 些實施方案的變更。本發(fā)明人預期熟練的技術人員能適當?shù)夭捎眠@類變 更，且本發(fā)明人意欲使得本發(fā)明以與本文特定描述不同的方式應用。因 此，至少可適用的法律允許，本發(fā)明包括附加的權利要求書中所述的主體 內(nèi)容的所有修飾和等價物。另外，除非本文另有說明或與上下文明顯抵 觸，在其所有可能變化中，上述元件的任何組合由本發(fā)明所包括。
另外，在本申請文件中，引用了大量專利和印刷出版物作為參考文 獻。上述各參考文獻和印刷出版物通過引用其整體并入本文。
最后，應理解本文公開的本發(fā)明的實施方案僅用于闡述本發(fā)明的原 則。其它可使用的修飾也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。因此，通過示例而非限制的 方式，可根據(jù)本文的教導利用本發(fā)明的備選形式。因此，本發(fā)明并非被限 制為如精確地所示和所述的。
權利要求
1.一種方法，包括對有需要的患者施用來普利寧懸浮液從而幫助治療化學療法誘導的神經(jīng)病。
2. 根據(jù)權利要求1的方法，其中所述來普利寧的施用在開始用化學治 療劑治療之前開始；所述來普利寧的施用在開始用所述化學治療劑治療之 后開始；或所述來普利寧的施用和所述化學治療劑的施用基本同時發(fā)生。
3. 根據(jù)權利要求1的方法，其中所述來普利寧每周施用六次或更少。
4. 根據(jù)權利要求1的方法，其中所述來普利寧每周施用兩次。
5. 根據(jù)權利要求2的方法，其中所述來普利寧的施用和所述化學治療 劑的施用基本同時發(fā)生。
6. 根據(jù)權利要求5的方法，其中所述來普利寧和所述化學治療劑是同 一藥物制劑的部分。
7. 根據(jù)權利要求1的方法，其中所述來普利寧的施用以少于約100 mg/kg的劑量進行。
8. 根據(jù)權利要求1的方法，其中所述來普利寧的施用以約50 mg/kg的 劑量進行。
9. 根據(jù)權利要求2的方法，其中所述化學治療劑選自鬼臼毒素、萜 類、抗代謝物、蒽環(huán)類藥、垸化劑、其他抗腫瘤劑，及它們的組合。
10. 根據(jù)權利要求2的方法，其中所述化學治療劑選自長春新堿、長 春堿、長春瑞濱、長春地辛、依托泊苷、替尼泊苷、順鉑、卡鉑、奧沙利 鉑、紫杉醇、多西紫杉醇、蘇拉明、六甲蜜胺、苯丁酸氮芥、阿糖胞苷、 達卡巴嗪、多西紫杉醇、依托泊苷、氟達拉濱、異環(huán)磷酰胺與美司鈉、他 莫昔芬、替尼泊苷、硫鳥嘌呤，及它們的組合。
11. 根據(jù)權利要求2的方法，其中所述化學治療劑選自長春花生物 堿、紫杉烷、烷化劑，及它們的組合。
12. 根據(jù)權利要求2的方法，其中所述化學治療劑選自長春新堿、紫 杉醇、順鉑，及它們的組合。
13. 根據(jù)權利要求2的方法，其中所述化學治療劑為順鉑。
14. 根據(jù)權利要求13的方法，其中所述順鉑每周施用兩次。
15. 幫助治療化學療法誘導的神經(jīng)病的藥物制劑，其包含來普利寧懸 浮液。
16. 根據(jù)權利要求15的藥物制劑，其中所述來普利寧包含少于約100 mg/kg的劑量。
17. 根據(jù)權利要求15的藥物制劑，其中所述來普利寧包含約50 mg/kg 的劑量。
18. 根據(jù)權利要求15的藥物制劑，其為懸浮液形式。
19. 一種方法，包括對有需要的患者施用來普利寧從而幫助治療順鉑 誘導的神經(jīng)病。
20. —種方法，包括對有需要的患者施用幫助治療癌癥的順鉑，和施 用來普利寧懸浮液從而幫助治療順鉑誘導的神經(jīng)病。
21. 根據(jù)權利要求19的方法，其中所述來普利寧的施用在開始用順鉑 治療之前開始，或所述來普利寧的施用在開始用順鉑治療之后開始。
22. 根據(jù)權利要求20的方法，其中所述來普利寧每日施用。
23. 根據(jù)權利要求20的方法，其中所述順鉑每周施用兩次。
24. 根據(jù)權利要求20的方法，其中所述來普利寧每日施用且所述順鉑 每周施用兩次。
25. 根據(jù)權利要求20的方法，其中所述來普利寧的施用和所述順鉑的 施用基本同時發(fā)生。
26. 根據(jù)權利要求25的方法，其中所述來普利寧和所述順鉑是同一藥 物制劑的部分。
27. 根據(jù)權利要求19的方法，其中所述來普利寧施用以少于約100 mg/kg的劑量進行。
28. 根據(jù)權利要求27的方法，其中所述來普利寧施用以約50 mg/kg的 劑量進行。
29. 包含來普利寧懸浮液的藥物制劑，其中所述藥物制劑與下述說明 信息一起出售，所述信息指導對有需要的患者施用所述藥物制劑以幫助治 療順鉑誘導的神經(jīng)病。
30. 根據(jù)權利要求29的藥物制劑，其中所述說明信息指導所述藥物制 劑的施用在開始用順鉑治療之前開始，或所述藥物制劑的施用在開始用順 鉑治療之后開始。
31. 根據(jù)權利要求29的藥物制劑，其中當順鉑治療和所述藥物制劑的 施用均已開始后，所述說明信息指導所述藥物制劑被每日施用。
32. 根據(jù)權利要求29的藥物制劑，其中當順鉑治療和所述藥物制劑的 施用均已開始后，所述說明信息指導所述順鉑每周被施用兩次。
33. 根據(jù)權利要求29的藥物制劑，其中當順鉑治療和所述藥物制劑的 施用均已開始后，所述說明信息指導所述藥物制劑被每日施用且所述順鉑 每周被施用兩次。
34. 根據(jù)權利要求29的藥物制劑，其中當順鉑治療和所述藥物制劑的 施用均已開始后，所述說明信息指導所述藥物制劑的施用和所述順鉑治療 基本同時發(fā)生。
35. 根據(jù)權利要求34的藥物制劑，其中所述藥物制劑還包含順鉑。
36. 根據(jù)權利要求29的藥物制劑，其中所述說明信息指導所述藥物制 劑施用以遞送少于約100 mg/kg來普利寧劑量的用量進行。
37. 根據(jù)權利要求29的藥物制劑，其中所述說明信息指導所述藥物制 劑施用以遞送約50 mg/kg來普利寧劑量的用量進行。
38. 包含順鉑和來普利寧的藥物制劑，其中所述藥物制劑中的所述順 鉑旨在幫助治療癌癥，所述來普利寧旨在幫助治療順鉑誘導的神經(jīng)病。
39. 根據(jù)權利要求15的藥物制劑，其中所述制劑被皮下施用。
40. 根據(jù)權利要求1、 19或20中任一項的方法，其中所述來普利寧被 皮下施用。
41. 根據(jù)權利要求15的藥物制劑，其中所述來普利寧包含酸形式的來 普利寧。
42. 根據(jù)權利要求l、 19或20中任一項的方法，其中所述來普利寧包 含酸形式的來普利寧。
43. 根據(jù)權利要求15的藥物制劑，其中所述來普利寧包含鹽形式的來 普利寧。
44.根據(jù)權利要求l、 19或20中任一項的方法，其中所述來普利寧包 含鹽形式的來普利寧。
全文摘要
使用來普利寧懸浮液幫助治療化學療法誘導的神經(jīng)病的方法和藥物制劑。
文檔編號A61K31/522GK101657199SQ200780028717
公開日2010年2月24日 申請日期2007年8月1日 優(yōu)先權日2006年8月1日
發(fā)明者古魯·雷迪, 多瑞亞·米若卓斯基, 路吉·萊納茲 申請人:光譜醫(yī)藥公司