專利名稱：：用于區(qū)域麻醉和/和疼痛緩解的遞送揮發(fā)性麻醉劑的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明一般地涉及麻醉和疼痛控制領(lǐng)域。更具體地，輕或麻醉的受試者來減輕疼痛的方法。2.
背景技術(shù)：
：數(shù)以百萬計的人正罹患疼痛。疼痛可以是不嚴(yán)重的，比如頭痛、急性下腰痛和急性肌肉痛，或者是嚴(yán)重的，比如慢性疼痛。慢性疼痛可能與癌癥治療、HIV、糖尿病或其它病癥有關(guān)。慢性疼痛可以是難于治療的，許多慢性疼痛患者表示目前對疼痛的藥物治療并不能很好地控制他們的疼痛，或者他們的藥物治療顯著地與不良反應(yīng)相聯(lián)系(例如，惡心和嘔吐、依賴性、耐藥性等)。為解決慢性疼痛控制的問題，已研發(fā)出鞘內(nèi)輸液泵和神經(jīng)刺激器。鞘內(nèi)輸液泵旨在連續(xù)地或近似連續(xù)地遞送液態(tài)的麻醉劑和/或鎮(zhèn)痛劑。許多這種輸液泵是可以完全植入的，相比長期使用外部系統(tǒng)，這有助于減少感染。上述輸液泵還可以是程序控制的，從而允許患者或其醫(yī)師調(diào)節(jié)給藥量或日給藥計劃，以幫助適應(yīng)患者的變化的需要。神經(jīng)刺激器可以各種形式獲得，其刺激神經(jīng)從而緩解疼痛。鞘內(nèi)泵和神經(jīng)刺激器都有不足，包括產(chǎn)生耐藥性即治療效杲隨時間變差。此外，鞘內(nèi)輸液泵和神經(jīng)刺激器都不適于在手術(shù)前使患者麻醉。已知許多引起麻醉或鎮(zhèn)痛的方法。遞送全身麻醉劑將使患者無意識并且不知道手術(shù)。作為對比，可以將麻醉劑例如硬膜外地或在神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯中近神經(jīng)地區(qū)域施用至脊推，從而只麻醉患者身體的一部分。對于全身麻醉劑，在手術(shù)前將全身麻醉劑遞送至患者通常使用如下方法來進(jìn)行，先靜脈注射麻醉劑，隨后插管并給藥可吸入麻醉氣體。值得指出的是，全身麻醉劑的作用機(jī)理仍未被完全理解。給藥全身麻醉劑可能帶來相當(dāng)大的不良副作用。必須將大導(dǎo)管置入氣管，這可能導(dǎo)致上氣道的外傷。許多患者報告手術(shù)后的嘶啞以及嘴和喉的觸痛。此外，需要大量氣體來注滿身體從而達(dá)到目標(biāo)器官，這對非目標(biāo)器官特別是心臟有不良作用，從而在全身麻醉期間增加心肺發(fā)病的風(fēng)險。特別是在年長者中，存在關(guān)于全身麻醉后延續(xù)的認(rèn)知功能障礙的確實(shí)證據(jù)(Moller等人，1998)。另外，相比全身麻醉，區(qū)域麻醉技術(shù)顯得帶來更少的心肺原因的總體發(fā)病率和死亡率(Rasmussen等人，2003;Rogers等人，2000)。顯然，存在對疼痛控制和區(qū)域麻醉的改善方法的需要。更進(jìn)一步，存在對遞送麻醉劑如面代醚或者揮發(fā)性麻醉劑的新增方法的需要，以治療疼痛或用于手術(shù)操作用途。發(fā)明概述本發(fā)明通過提供給藥麻醉劑并在需要疼痛減輕的受試者中減輕疼痛的新方法來克服現(xiàn)有技術(shù)的局限，所述受試者是比如人或者患病動物或者實(shí)驗(yàn)動物如小鼠或大鼠。所述方法優(yōu)選包含局部或區(qū)域遞送，比如鞘內(nèi)或硬膜外遞送，其以減少慢性或急性疼痛的有效量將水基溶液中的揮發(fā)性麻醉劑遞送至受試者。在某些實(shí)施方式中，所述麻醉劑可以被遞送至受試者以使該受試者在手術(shù)前麻醉。應(yīng)該理解，如本文所用，措辭"疼痛減輕"意在涵蓋由麻醉、鎮(zhèn)痛和/或?qū)可嫱从X的神經(jīng)沖動的抑制如通過部分神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯所引起的疼痛減輕。相對以前用于區(qū)域麻醉的方法，本發(fā)明具有幾個實(shí)質(zhì)上的優(yōu)勢。這些優(yōu)勢包括(1)本發(fā)明的揮發(fā)性麻醉劑是可以快速滴定的，因此給藥本發(fā)明的揮發(fā)性麻醉劑可以導(dǎo)致發(fā)生非?？斓逆?zhèn)痛或區(qū)域麻醉。(2)本發(fā)明允許麻醉劑在給藥后快速消散，因此所述麻醉或鎮(zhèn)痛可以快速終止。這些特性對醫(yī)師特別有價值，因?yàn)獒t(yī)師可能希望按需要快速改變區(qū)域麻醉或鎮(zhèn)痛的藥量。(3)目前用于區(qū)域麻醉的某些藥物可能無法有效地用于不同個體，出于以下各種原因，包括耐藥性、藥物相互作用、矛盾反應(yīng)等。另外，(4)本發(fā)明的揮發(fā)性麻醉劑通常是非阿片類化合物，這向醫(yī)師提供了各種益處，因?yàn)榘⑵惥哂心承┤秉c(diǎn)，包括耐藥性、藥物相互作用和依賴性等。本發(fā)明的一方面涉及在需要疼痛減輕的受試者中減輕疼痛的方法，包含以減輕疼痛的有效量向所述受試者區(qū)域地或局部地遞送溶于溶液中的揮發(fā)性麻醉劑。在優(yōu)選實(shí)施方式中，所述麻醉劑通過除靜脈內(nèi)以外的途徑被遞送，因?yàn)殪o脈內(nèi)遞送可能潛在地帶來全身麻醉，這雖然未特別地排除在本發(fā)明之外，但卻不是優(yōu)選的方面。優(yōu)選的揮發(fā)性麻醉劑是溶于藥學(xué)上可接受的水溶液中的卣代醚麻醉劑。所述麻醉劑優(yōu)選可以鞘內(nèi)地、硬膜外地或以神經(jīng)阻滯方法遞送，從而減輕如慢性疼痛或急性疼痛。在某些實(shí)施方式中，溶液中的揮發(fā)性麻醉劑被遞送從而在手術(shù)前使受試者的一部分麻醉。在優(yōu)選實(shí)施方式中，所述揮發(fā)性麻醉劑是囟化的揮發(fā)性麻醉劑，選自異氟烷、氟烷、安氟醚、七氟醚、地氟醚、甲氧氟烷及其混合物，特別優(yōu)選異氟烷。所述溶液，比如異氟烷溶液，可以配制為濃度約5ng/ml的溶液至濃度約100ng/ml的溶液。所述溶液可以在溶液中包含約5%到約75y。v/v、約10%到約50%v/v或約10%v/v的麻醉劑。所述麻醉劑可以是異氟烷和/或所述溶液可以是人工腦脊液。當(dāng)硬膜外或鞘內(nèi)給藥時，希望在脊髓液中達(dá)到約250ng/ml到約50，000ng/ml的活性劑濃度。所述活性劑的遞送可以是連續(xù)的、周期的或一次性的事件，或者所述活性劑在分開的場合可以向受試者既周期地給藥也連續(xù)地給藥。減輕可以包含對所述受試者的身體的一部分的痛覺消除。計劃用于腸胃外給藥的情況下，包含揮發(fā)性麻醉劑的水溶液是無菌的。這可以通過確保全部原料都無菌并且在給藥前將它們保持在無菌條件下來達(dá)到。對作為基礎(chǔ)的水溶液，所述溶液的性質(zhì)據(jù)信不是關(guān)鍵，考慮的溶液如生理鹽水或者甚至被配制用來模擬天然體液的溶液如人工腦脊液。然而，高度優(yōu)選將水包油乳液如脂肪乳液排除在本發(fā)明的溶液之外。本發(fā)明的又一個方面涉及包含本發(fā)明麻醉劑溶液的密封容器。所述容器的內(nèi)部可以是無菌的。所述容器可以包含注射針頭可輕易穿過的橡膠塞。所述容器可以包含注射器的腔體部分。所述容器可以包含滴注腔。所述滴注腔可以與導(dǎo)管連接。所述導(dǎo)管可以是硬膜外導(dǎo)管或鞘內(nèi)導(dǎo)管。所述容器可以是塑料袋、玻璃瓶或塑料瓶。所述容器可以與輸液泵連接。所述輸液泵可以是鞘內(nèi)泵、硬膜外遞送輸液泵或患者自控鎮(zhèn)痛(PCA)泵。所述輸液泵可以是程序控制的。措辭"抑制"、"減少"或"預(yù)防"或者這些術(shù)語的任何變化，在用于本權(quán)利要求書和/或本說明書中時包括任何為達(dá)到希望結(jié)果的可測量減少或完全抑制。措辭"有效的"，在用于本說明書和/或權(quán)利要求書中時，是指足以實(shí)現(xiàn)希望的、預(yù)期的或計劃的結(jié)果。與措辭"包含"在本權(quán)利要求書和/或本說明書中一起使用時，使用單詞"一"或"一個"可以指"一"，但其也符合"一或多，，、"至少一"和"一或一以上"的含義。預(yù)期本說明書中討論的任意實(shí)施方式可以實(shí)施于本發(fā)明的任意方法或組合物，反之亦然。此外，本發(fā)明的組合物可以用來完成本發(fā)明的方法。在本申請全文中，措辭"約"被用來表示某值包括用來測定該值的裝置、方法的誤差的固有變化，或者存在于研究對象中的變化。在本權(quán)利要求書中使用措辭"或"被用來表示"和/或"，除非清楚地指出其僅涉及擇一選擇或供選對象是相互排除的，8盡管本公開支持涉及擇一選擇和"和/或"的定義。作為在本說明書和權(quán)利要求書使用，單詞"包含(comprising)"(及其任意形式如"包括(comprise)"和"含有(comprises)")、"具有(having)"(及其任意形式如"擁有(have)"和"有(has)")、"包括(including)"(及其任意形式如"包括(includes)"和"包括(include)")或"包含(containing)"(及其任意形式如"包含(contains)"和"包含(contain)")是包含性的或開放式的，并不排除其它的未列出的元素或方法步驟。本發(fā)明的其它目標(biāo)、特征和優(yōu)勢將通過下述詳細(xì)說明變得明顯。然而應(yīng)理解，雖然下述詳細(xì)說明和具體實(shí)施例表示本發(fā)明的具體實(shí)施方式，但其僅通過舉例說明方式提供，因?yàn)橥ㄟ^該詳細(xì)說明在本發(fā)明主旨和范圍內(nèi)的變化和修飾對本領(lǐng)域技術(shù)人員將變得明顯。圖1:流程圖，表示將麻醉氣體遞送至受試者的一般方法。圖2:通過鞘內(nèi)給藥異氟烷溶液對疼痛的抑制，使用熱板測試來測量。圖3:使用人工腦脊液(ACSF)中的鞘內(nèi)異氟烷對疼痛的抑制。表示以1.46mg異氟烷的劑量給藥異氟烷-ACSF后爪子從熱板撤回的時間過程。圖4:刺激反應(yīng)(SR)圖，表示在鞘內(nèi)注射異氟烷-ACSF后10分鐘的時間點(diǎn)，劑量的最大可能效果(MPE)。發(fā)明詳述本發(fā)明提供在需要疼痛減輕的受試者中減輕疼痛的方法。特別地，盡管揮發(fā)性麻醉劑通常在全身麻醉方法期間吸入，發(fā)(例如，鞘內(nèi)地，硬膜外地或通過神經(jīng)阻滯)從而抑制或阻滯痛覺。通常，所迷方法可以涉及以減輕疼痛的有效量向受試者遞送卣代醚麻醉劑。本發(fā)明可以用于慢性或急性疼痛的疼痛控制。在其它實(shí)施方式中，9所述麻醉劑可以被遞送至受試者從而在手術(shù)前使受試者的至少一部分麻醉劑通常，適宜與所描述方法一起使用的卣代醚麻醉劑或揮發(fā)性麻醉劑包括這樣的試劑，盡管其在室溫下通常是液體，但可以在室溫下容易地變成氣體或已經(jīng)是氣體，并且能夠減輕疼痛，例如，沒有明顯的副作用。例如，可能希望選擇這樣的麻醉劑，其被身體盡量少地代謝或因其它原因是惰性的。這樣一來，對肝和腎的毒性就被盡量地降低。類似地，可能希望所述麻醉劑具有短暫的半衰期，或者快速起作用從而促進(jìn)可滴定性(即受試者可以容易地根據(jù)他或她經(jīng)受的疼痛量來調(diào)節(jié)遞送量)。還可能希望不產(chǎn)生耐藥性(不類似阿片類或局部麻醉劑)或依賴性(類似阿片類物質(zhì))的活性劑氣體。揮發(fā)性麻醉劑是麻醉劑的熟知類別，其包括卣代醚化合物，異氟烷、七氟醚、氟烷、安氟醚、地氟醚、甲氧氟烷和二乙醚。在某些實(shí)施方式中，氙也可用于本發(fā)明。上述麻醉劑中的一種麻醉劑或其混合物可以特別適宜地用于本文描述的方法。在各種實(shí)施方式中，氣體麻醉劑可用于本發(fā)明。例如，給藥，所述麻醉^r法是比如硬膜外、鞘內(nèi)或神經(jīng)阻^帶方、i?？紤]除鹵代麻醉劑以外的氣體麻醉劑，實(shí)例包括或者包括氙、一氧化二氮、環(huán)丙烷和乙醚。在各種實(shí)施方式中，其它生物活性氣體(例如氧化氮等)可以在溶液中被遞送至本發(fā)明的受試者?！慰梢越o藥一種以上麻醉劑，并且在整個單個治療周期中可以在不同時間給藥不同麻醉劑。例如，2、3、4或更多種麻醉劑可以同時地或重復(fù)地給藥至受試者。當(dāng)化合物重復(fù)地給藥至受試者時，給藥化合物的間隔期可以是約l-60秒、1-60分、1-24小時、1-7天、l-6周或更長，或者任何可從中推論的范圍。在某些情況中，可能希望根據(jù)不同S代醚化合物的物理和生理性質(zhì)來遞送它們。給藥要給藥的麻醉劑的量取決于具體希望的適應(yīng)癥，所述給藥是例如鞘內(nèi)地或硬膜外地給藥。例如，劑量將取決于計劃要治療的疼痛類型。例如，相對急性疼痛，如果麻醉劑的遞送是意在減少慢性疼痛，那么所述劑量可以是不同的。類似地，如果活性劑被用來使受試者麻醉(局部地或全身地)，所述劑量可以是不同的。受試者的身體特征在確定合適的劑量中也是重要的。如體重、年齡等的特征可以是重要因素。例如，麻醉劑可以具有隨年齡增加的效力，這在揮發(fā)性麻醉劑異氟烷的情況中已被證實(shí)。揮發(fā)性麻醉劑的溫度也可以被看作選擇合適劑量的因素，因?yàn)樵S多麻醉劑的溶解度可以被麻醉劑和/或水溶液的溫度影響。例如，溫度的增加可以增加溶解度，從而增加活性劑的效力，該性質(zhì)在某些麻醉劑中已被證實(shí)。具體劑量還可以取決于所選的給藥方案。例如，活性劑還可以連續(xù)地或周期地遞送。相對地，活性劑可以作為一次性事件以單次給藥來給藥。揮發(fā)性麻醉劑(例如離代麻醉劑化合物)可以以這樣的量來輸液，即導(dǎo)致約250到約50，000納克/ml范圍的脊髓液水平，取決于所選麻醉劑和希望的效果。在某些實(shí)施方式中，可以給藥鹵代麻醉劑或揮發(fā)性麻醉刑從而達(dá)到約5到約500，000納克/ml的腦脊液(CSF)濃度。雖然劑量范圍將根據(jù)所選化合物和患者的差異性而變化，但通常事實(shí)如下低劑量如約0.01到約10，000納克/ml更適于治療輕度疼痛至中度疼痛，而高劑量如約10000納克/ml到約500，000納克/ml或以上適于治療重度疼痛和誘導(dǎo)麻醉。當(dāng)然，可以一次性地(用于輕度的單次發(fā)生的疼痛)、重復(fù)地(用于中度疼痛或慢性疼痛)或連續(xù)地(用于重度疼痛或麻醉目的)提供劑量。也可以使用這些給藥方案的組合。例如，罹患重度疼痛的受試者可以需要連續(xù)給藥以及爆發(fā)性疼痛所需的周期性額外給藥。在麻醉劑(例如揮發(fā)性麻醉劑，異氟烷等)與溶液混合ii的實(shí)施方式中所述揮發(fā)性麻醉劑的濃度可以不同，所述溶液是比如鹽水或人工CSF溶液。例如，溶液可以包含約l到約99%、約10到約75%、約10到約50%、約20到約50%、約50%、約45%、約40%、約35%、約30%、約25%、約20%、約15%、約10%、約5%或任何可從中推論的范圍的v/v比例的麻醉劑。在這些實(shí)施方式中，所述麻醉劑可以是揮發(fā)性麻醉劑，比如異氟烷，而所述溶液可以是人工腦脊液(ACSF)溶液。在各種實(shí)施方式中以及如下述實(shí)施例所示，可以使用含約10%揮發(fā)性麻醉劑如異氟烷的溶液，該溶液可以作為彈丸注射連續(xù)地和/或重復(fù)地給藥從而達(dá)到鎮(zhèn)痛和/或麻醉。因此，如下述實(shí)施例所示，可以使用揮發(fā)性麻醉劑的10%v/v溶液來引起鎮(zhèn)痛。更高濃度的揮發(fā)性麻醉劑可以用于各種實(shí)施方式從而誘導(dǎo)區(qū)域麻醉。遞送活性劑的方法本發(fā)明的麻醉劑可以區(qū)域地或局部地遞送。"區(qū)域的"或"局部的"麻醉，如本文所用，區(qū)別于全身麻醉并且是指這樣的麻醉方法，其允許麻醉劑向身體特定區(qū)域如神經(jīng)或神經(jīng)束附近的優(yōu)選遞送。作為對比，全身麻醉允許麻醉劑的全身給藥，例如通過靜脈內(nèi)給藥。區(qū)域或局部麻醉一般允許較低全身濃度(盡管局部高濃度)的麻醉劑，其被給藥至受試者用于鎮(zhèn)痛或者減少受試者身體的至少一部分的痛覺。比如說，鞘內(nèi)麻醉、硬膜外麻醉和神經(jīng)阻滯是區(qū)域或局部麻醉的實(shí)例?？梢杂糜趨^(qū)域或局部麻醉的麻醉劑的具體濃度包括約250到約50，000納克/ml、約250到約25000納克/ml、約250到約10000納克/ml、約250到約5000納克/ml、約250到約2500納克/ml或者約250到約1000納克/ml。本發(fā)明可以與各種神經(jīng)阻滯方法一起使用。本發(fā)明的神經(jīng)阻滯方法可以與或不與超聲顯影一起進(jìn)行，例如，可以用超聲機(jī)來顯影神經(jīng)阻滯方法中涉及的身體區(qū)域，比如，例如肩、頸、下背等的各種神經(jīng)束。發(fā)明人預(yù)期本發(fā)明可以與髖關(guān)節(jié)置換、肩關(guān)節(jié)置換和/或分娩相關(guān)過程結(jié)合使用。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的組合物和方法可以用于疼痛控制。疼痛控制與全身麻醉的區(qū)別在于可將較低全身濃度的麻醉劑給藥至受試者以增加鎮(zhèn)痛或減少痛覺，優(yōu)選不使所述受試者無意識?？梢杂糜谔弁纯刂频穆樽韯┑木唧w濃度包括約250到約50,000納克/ml、約250到約25000納克/ml、約250到約10000納克/ml、約250到約5000納克/ml、約250到約2500納克/ml或者約250到約1000納克/ml。麻醉劑的硬膜外或鞘內(nèi)給藥可以通過本領(lǐng)域的已知技術(shù)來完成，例如使用鞘內(nèi)或硬膜外導(dǎo)管。所述導(dǎo)管應(yīng)置于這種神經(jīng)附近，其對醫(yī)師希望抑制的任何疼痛感覺信息的傳播是關(guān)鍵的，但不損傷該神經(jīng)?？紤]的其它給藥路徑包括注射、輸液、連續(xù)輸液、局部灌注直接浸洗(bathing)目標(biāo)細(xì)胞、通過導(dǎo)管、通過納米顆粒遞送、局部給藥(例如，在栽體賦形劑、局部控制釋放貼劑中)、關(guān)節(jié)內(nèi)、靜脈內(nèi)和/或口服給藥?？梢允褂煤线m的生物載體或藥學(xué)上可接受的輔料。給藥的化合物在各種實(shí)施方式中可以是外消旋的、異構(gòu)體純化的或異構(gòu)體純的。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的麻醉劑不是靜脈內(nèi)給藥的。靜脈內(nèi)給藥通常用于全身麻醉(Mathias等人2004)并且常常導(dǎo)致麻醉劑在受試者全身的快速分布。因此，在某些實(shí)施方式中，靜脈內(nèi)給藥不適合與區(qū)域或局部麻醉一起使用。圖l提供流程圖，描述遞送面代醚麻醉劑的一般方法。如圖l所示，方法(100)起始于選擇卣代醚化合物(102)。所述卣代醚麻醉劑可以是標(biāo)準(zhǔn)的揮發(fā)性麻醉氣體，或者是能夠減輕疼痛或能夠容易地變成氣體的活性劑，如前文所描述。溶液選出卣代醚麻醉劑后，可以將其溶于溶液(104)。所述溶液可以是水溶液，比如鹽水、人工腦脊液、受試者自己的腦脊液13等。在一些變化中，其它溶液可能是合適的。鹽水的各種制劑已知于本領(lǐng)域并可用于本發(fā)明。例如，所述鹽水可以是乳酸鹽林格溶液、醋酸鹽林格溶液、磷酸緩沖鹽水(PBS)、杜爾貝科磷酸緩沖鹽水(D-PBS)、Tris-緩沖鹽水(TBS)、漢克平衡鹽溶液(HBSS)或標(biāo)準(zhǔn)檸檬酸鹽溶液(SSC)。本發(fā)明的鹽水溶液在某些實(shí)施方式中是"生理鹽水"(即含約0.9%w/vNaCl的溶液)。生理鹽水相比血液具有稍高水平的重量摩爾滲透壓濃度，然而，在各種實(shí)施方式中，所述鹽水在受試者如人類患者的身體中可以是等滲的。生理鹽水(NS)通常頻繁用在靜脈內(nèi)滴注(IVs)中，其用于不能口服液體和發(fā)生重度脫水的患者。在某些實(shí)施方式中，"二分之一生理鹽水"(即約0.45%NaCl)或"四分之一生理鹽水"(即約0.22。/。NaCl)可以用于本發(fā)明?？蛇x地，約5%的右旋糖或者約4.5g/dL的葡萄糖可以包括在鹽水中。在各種實(shí)施方式中，一種或多種的鹽、緩沖劑、氨基酸和/或抗微生物劑可以包括在鹽水中。各種人工腦脊液(ACSF)溶液可以用于本發(fā)明。在某些實(shí)施方式中，所述ACSF是緩沖的鹽溶液(pH7.4)，具有如下組成(以mM計)NaCl，120;KC1，3;NaHCO"25;CaCl"2.5;MgCl"0.5;葡萄糖，12。ACSF還可以得自各種商業(yè)來源，比^口HarvardApparatus(Holliston，Massachusetts)。在各種實(shí)施方式中，防腐劑或穩(wěn)定劑可以包括在組合物或溶液中。例如，對微生物作用的預(yù)防可以由防腐劑如各種抗細(xì)菌劑和抗真菌劑引起，所述防腐劑包括但不限于對羥苯甲酸酯(例如，對羥苯甲酸甲酯、對幾苯甲酸丙酯)、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞或其組合?？砂ǖ倪m于可注射用途的試劑包括無菌水溶液或分散液以及用于臨時制備無菌可注射水溶液或分散液的無菌粉末(美國專利5，466，468，特別通過引用將其整體并入本文)。在全部情況中，組合物優(yōu)選是無菌的并且必須是液體以促進(jìn)方便的可注射性。溶液優(yōu)選在生產(chǎn)和貯藏條件下是穩(wěn)定的并且必須防止微生物如細(xì)菌和真菌的污染作用?？砂ǖ姆€(wěn)定劑的實(shí)例包括緩沖劑，氨基酸如甘氨酸和賴氨酸，碳水化合物如右旋糖、甘露糖、半乳糖、果糖、乳糖、蔗糖、麥芽糖、山梨糖醇、甘露糖醇等。合適的穩(wěn)定劑或防腐劑可以按照希望的給藥途徑來選擇?；衔镌谌芤褐械闹亓糠秶梢宰兓?。例如，在各種實(shí)施方式中，組合物可以包含約1-5重量％的麻醉劑、約1-5重量％的防腐劑或穩(wěn)定劑、約1-5重量％的NaCl和約85%-97%的水。麻醉劑與水的比例可以按需要變化從而達(dá)到希望的效果(疼痛減輕或鎮(zhèn)痛、區(qū)域麻醉等)。溶液和/或組合物還可以在給藥前滅菌。滅菌方法是本領(lǐng)域熟知的，包括加熱、煮沸、加壓、過濾、暴露于消毒化學(xué)品(例如氯消毒隨后脫氯或?qū)⒙葟娜芤褐谐?、氣化、高壓滅菌等。活性劑氣體可以以任意多種的方式溶于溶液。例如，其可以被鼓泡通過溶液，例如使用汽化器，或者其通過攪動被增溶。在某些實(shí)施方式中，麻醉劑如卣化醚或揮發(fā)性麻醉劑可以以液體形式量取并直接混入溶液中。當(dāng)然，也可以使用將麻醉劑溶于溶液中的其它適宜方法。卣化醚麻醉劑被增溶以后，可使用本領(lǐng)域熟知的技術(shù)將其硬膜外地或鞘內(nèi)地(圖1，106)給藥至需要疼痛減輕(包括麻醉形式的疼痛減輕)的受試者。在某些實(shí)施方式中，揮發(fā)性麻醉劑與溶液在密閉真空容器中混合，所述經(jīng)合并的溶液隨后被機(jī)械攪動3-5分鐘并置于溫度適中的超聲儀中直至使用。在優(yōu)選實(shí)施方式中，本發(fā)明的溶液基本上不含水包油乳液如大豆乳液。水包油乳液可以改變麻醉劑的藥物動力學(xué)和/或分布，這在某些情況下可能是不希望的。另外，在各種實(shí)施方式中，水包油乳液不被希望用于鞘內(nèi)或硬膜外應(yīng)用，因?yàn)獒t(yī)師可能不希望將油注射到推管中。鹽水、人工CSF或患者自己的CSF可以用于鞘內(nèi)或硬膜外給藥本發(fā)明的麻醉劑。脂肪乳液還具有其它缺點(diǎn)和風(fēng)險。例如，根據(jù)給藥途徑，脂肪乳液可以在注射時引起疼痛或剌激。脂肪乳液還造成并非無實(shí)據(jù)的感染風(fēng)險，因?yàn)檫^去曾觀察到被細(xì)菌污染的丙泊酚乳液。本發(fā)明通過提供可以在注射時減少痛覺和可能具有減少的污染15風(fēng)險的溶液來尋求解決這些局限。本發(fā)明的藥物組合物包含有效量的一種或多種麻醉劑或生物學(xué)活性氣體或額外的試劑，其溶于或分散于藥學(xué)上可接受的載體。措辭"藥學(xué)上或藥理上可接受的"指這樣的分子個體和組合物，其在向動物給藥時不會引起不利的、過敏的或其它不希望的反應(yīng)，所述動物合適時是例如人。在本發(fā)明公開的背景下，本領(lǐng)域技術(shù)人員將獲知藥物組合物的制備，其包含溶液中的至少一種麻醉劑或生物學(xué)活性氣體或者額夕卜的活性成分，如Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,第20版(2000)所舉例說明，將其通過引用并入本文。此外，對于動物(例如人)給藥，應(yīng)理解制劑需符合FDAOfficeofBiologicalStandards要求的無菌、致熱原性、一般安全性和純度的標(biāo)準(zhǔn)。實(shí)施例引入下述實(shí)施例來示范本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解，后續(xù)實(shí)施例中公開的技術(shù)代表由發(fā)明人發(fā)現(xiàn)在本發(fā)明實(shí)踐中起到良好作用的技術(shù)，因此可以被認(rèn)為是其實(shí)踐的優(yōu)選模式。然而，在本公開的背景下，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解，可以在公開的具體實(shí)施方式中做出許多變化并且還能獲得相似或相同的結(jié)果，而不背離本發(fā)明主旨和范圍。實(shí)施例I異氟烷和七氟醚的鞘內(nèi)給藥本研究被設(shè)計用來評價麻醉劑氣體的直接鞘內(nèi)注射在減輕疼痛和提供鎮(zhèn)痛中的效力。本研究在一(l)個月期間進(jìn)行，使用麻醉氣體異氟烷和七氟醚，其如下述研究所示被直接鞘內(nèi)注射或被溶于鹽水中。所用受試動物是大鼠，因?yàn)榇笫缶哂刑弁?鎮(zhèn)痛測試的確定模型。具體地，使用重于350gffl的Sprague-Dawley大鼠。用戊巴比妥(50mg/kg)麻醉上述大鼠，通過對有害刺激的角膜反射和爪子撤回反射來確定動物的麻醉深度。剃凈大鼠頸部并用消毒溶液清洗以避免手術(shù)中的細(xì)菌污染。進(jìn)行后頸肌肉的正中線外科解剖，從而達(dá)到枕窠(occipito-atlantoid)膜。確認(rèn)該膜并隨后解剖。將無菌聚乙烯導(dǎo)管引入蛛網(wǎng)膜下腔直到脊髓的腰膨大(在各動物中測得為大約7-8cm)。閉合手術(shù)傷口，先用3-0絲縫線縫合頸部肌肉，然后用U形釘閉合皮膚切口。手術(shù)后第五天，沒有傷口感染或運(yùn)動機(jī)能障礙的那些大鼠被運(yùn)到疼痛行為實(shí)驗(yàn)室開始使用揮發(fā)性麻醉劑的鞘內(nèi)研究。選擇12只大鼠用于研究。全部這些大鼠都具有鞘內(nèi)導(dǎo)管。使用異氟烷(l-氯-2，2，2-三氟乙基二氟甲基醚)和七氟醚(氟甲基2，2，2-三氟-l-(三氟甲基)乙基醚)作為離代醚化合物。這兩者都是卣代揮發(fā)性麻醉劑，異氟烷由Baxter生產(chǎn)而七氟醚由AbbottLaboratories生產(chǎn)。上述12只大鼠被分為每組四只大鼠的3個組用于研究A和B。在第一組中，2微升不含防腐劑的生理鹽水被通過鞘內(nèi)導(dǎo)管注射入每只大鼠。然后用不含防腐劑的生理鹽水沖洗此導(dǎo)管。然后對此組進(jìn)行疼痛行為測試。在第二組中，2微升異氟烷被通過鞘內(nèi)導(dǎo)管注射入每只大鼠。也用不含防腐劑的生理鹽水沖洗此導(dǎo)管。然后對此組進(jìn)行疼痛4亍為測試。在第三組中，2微升七氟醚被通過鞘內(nèi)導(dǎo)管注射入每只大鼠。也用不含防腐劑的生理鹽水沖洗此導(dǎo)管。然后對此組進(jìn)行疼痛4亍為測試。"熱板"行為測試被用來評價痛覺和鎮(zhèn)痛。在這些研究中使用的疼痛行為測試模型已由TonyYaksh確立。(參見，例如Chaplan等人，1994;Yaksh等人，2001;Kim和Chimg,1992;Sorkin等人，2001)。這些測試涉及確定大鼠應(yīng)答有害刺激而撤回其后爪的速17度，所述有害刺激是比如直接置于其爪下的輻射熱源。撤回時間稱為"熱撤回反應(yīng)時間"。將大鼠移至帶有保持于25'C下的加熱玻璃板的經(jīng)修飾的Hargreaves裝置上(參見Hargreaves等人，1988)，用于測試。板下的聚焦投影燈泡被瞄準(zhǔn)爪子的中跖面。光電二極管-激活的計時器測量撤回反應(yīng)時間，用25秒的斷開時間來預(yù)防組織損壞。在每次鞘內(nèi)注射后5分鐘和30分鐘測量對輻射熱的熱撤回反應(yīng)時間。每個爪子測三次，結(jié)果做平均。下列數(shù)據(jù)收集自右后爪和左后爪組1:對照組(生理鹽水)，在5分鐘測試<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>組2研究A:異氟烷組，在5分鐘測試<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>組2平均18.51秒組3研究B:七氟醚組，在5分鐘測試測試i測試2測試3平均右左右左右左大鼠9:13.8114.9013.2315.1116.0314.8314.65大鼠10:17.1913.3814,2912.3113.7512.0113.82大鼠11:14.9812.3413.9311.0312.3714.1613.14大鼠12:10.3111.8313.2012.6617.5912.3112.98組3平均13.65秒然后給這些大鼠時間以從它們的鞘內(nèi)注射恢復(fù)。不存在明顯的不利效果如呼吸抑制、心臟或神經(jīng)病學(xué)損傷。注射30分鐘后，按分組再次測試上述大鼠組1:對照組(生理鹽水)，在30分鐘測試測試1測試2測試3平均右左右左右左大鼠1:7.328029.178.645.897.717.79大鼠2:6.775987.816.549.038.208.59大鼠3:7.088397.268.499.239.848.38大鼠4:8.369449.159.678.547.928.85組l平均8.40秒組2，研究A:異氟烷組，在30分鐘測試測試1測試2測試3平均右左右左右左大鼠5:9.879.1210.599.028.549.779.48大鼠6:9.086.357.818.2210.4911.628.93大鼠7:6.328.379.488.4511.0310.4810.52大鼠8:9.4110.276.767.047.8810.329.21組2平均9.53秒組3，研究B:七氟醚組，在30分鐘測試測試1測試2測試3平均右左右左右左大鼠9:9.238.547.308.299.438.878.61大鼠10:7.386.878.927.9910.838.108.35大鼠11:10.058.449.3211.747,666.138.89大鼠12:9.5510.938.676.689.2712.119.54組3平均8.84秒本研究結(jié)果證實(shí)了揮發(fā)性麻醉劑的鞘內(nèi)給藥在減輕疼痛中的效力。在2微升的最小鞘內(nèi)給藥劑量下，異氟烷和七氟醚的鎮(zhèn)痛效果得到顯示。熱延遲時間顯著地增加，從而顯示熱C類纖維疼痛路徑被有效的抑制了。本研究還為鞘內(nèi)遞送活性劑氣體的安全性提供了一些啟示。在本研究中沒有大鼠經(jīng)受過不利效果，它們?nèi)吭谇蕛?nèi)注射30分鐘后完全恢復(fù)，如全部組都回到熱延遲基線所表明的。實(shí)施例II制備溶于鹽水中的異氟烷的5j^L樣品用下述方法將異氟烷溶于鹽水(也稱作"鼓泡"方法)。研究C:用500ffll的經(jīng)改良錐形瓶(2個入口以及l(fā)個通入液相的導(dǎo)管)制作模擬汽化裝置。用0.9%生理鹽水充滿燒瓶的一部分；將帶塞的玻璃滴管插入液相底部用于注射異氟烷。第二根出口滴管允許氣體從該密閉容器中逸出。以2L/分通過滴管注射2°/。異氟烷的氧溶液，在注射約IO分鐘后使上述O.9%鹽水溶液飽和。從上述飽和鹽水溶液中吸出5mL并給藥至10只動物，使用前文實(shí)施例I中描述的方法。20對研究C,按實(shí)驗(yàn)A和B來準(zhǔn)備全部動物。發(fā)明人通過鞘內(nèi)導(dǎo)管用5微升溶解的異氟烷溶液(如0030中制備)來注射4只動物。注意，因?yàn)槭褂貌煌瑥?qiáng)度的熱燈，爪子撤回的對照(基線)延遲在研究C中是不同的。每只動物在研究C中作它自己的對照。研究C的數(shù)據(jù)提供于此以秒計對熱源的爪子撤回。表和圖形式。結(jié)果示于圖2。<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>實(shí)施例III疼痛的鞘內(nèi)抑制，使用溶于人工腦脊液的異氟烷鞘內(nèi)給藥人工腦脊液(ACSF)中的異氟烷后測量疼痛敏感度。進(jìn)一步地，如下詳述，先將異氟烷溶于ACSF中，隨后在給藥前超聲。然后通過產(chǎn)生刺激反應(yīng)(SR)圖來評價劑量反應(yīng)關(guān)系，以確定可以鞘內(nèi)給藥以達(dá)到鎮(zhèn)痛或麻醉的異氟烷的相應(yīng)濃度。在本實(shí)施例中使用大鼠來表征ACSF中的異氟烷的鞘內(nèi)給藥的藥理學(xué)分布；進(jìn)一步地，本領(lǐng)域技術(shù)人員會理解，可以使用類似的方法來確定人中的精確藥理學(xué)分布。溶于ACSF中的異氟烷由下述方法制備。將異氟烷在密閉真空容器中以10-50%的v/v比例與緩沖的鹽溶液混合，該溶液近似具下述組成的腦脊液(pH7.4):以mM為單位，NaCl，120;KC1，3;NaHC03，25;CaCl"2.5;MgCl2，0.5;葡萄糖，12。所述經(jīng)合并的溶液被機(jī)械攪動3-5分鐘然后置于溫度適中的超聲儀中直至使用。異氟烷的ACSF溶液隨后通過下述方法被鞘內(nèi)地給藥至大鼠。通過置于腰段Ll-2上的鞘內(nèi)導(dǎo)管以1(^1的體積遞送治療溶液，接著以lOjnl的ACSF沖洗。在鞘內(nèi)給藥溶于人工CSF的異氟烷后測試痛覺，如前文所描述使用"熱板"行為測試，采用經(jīng)改變的20秒的斷開時間。如前文所述，所述"熱板"行為測試涉及測試對輻射熱的后爪撤回閾值(即大鼠從熱源抬起爪子前的時間段)。鞘內(nèi)給藥ACSF中的異氟烷引起鎮(zhèn)痛。如圖3所示，鞘內(nèi)給藥ACSF中的異氟烷(即1.46mg劑量的異氟烷)引起鎮(zhèn)痛，其通過測試對輻射熱的后爪撤回閾值來測量。使用10ML的異氟烷的ACSF溶液(10y。v/v)。如下文描述，這種劑量的異氟烷代表中等劑量的鞘內(nèi)異氟烷。然后通過產(chǎn)生刺激反應(yīng)(SR)圖來評價劑量反應(yīng)關(guān)系，以使各動物的反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)化并確定可以鞘內(nèi)給藥以達(dá)到鎮(zhèn)痛或麻醉的異氟烷的相應(yīng)濃度。圖4表示在鞘內(nèi)注射ACSF中的異氟烷后IO分鐘的時間點(diǎn)，劑量的最大可能效果(MPE)的刺激反應(yīng)(SR)圖。異氟烷的各種劑量標(biāo)于x軸上，例如，前文使用的異氟烷的10%v/v溶液，如圖3所示，相應(yīng)于如圖4所示的大約34%的MPE。在此使用MPE來使各動物的反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)化。MPE按((藥物反應(yīng)時間-基線反應(yīng)時間)/(斷開時間-基線反應(yīng)時間))*100來計算。此處使用的斷開時間是"秒。如圖4所示，觀察到實(shí)質(zhì)上的鎮(zhèn)痛效果。在本發(fā)明公開的背景下，本文公開和要求保護(hù)的全部組合物和方法都可以無需過度實(shí)驗(yàn)即制得或?qū)嵭小ｋm然本發(fā)明的組合物和方法用優(yōu)選實(shí)施方式的形式來描述，對本領(lǐng)域技術(shù)人員明顯的是，改變，而不偏離本發(fā)明的概念、主旨和范圍。更具體地，當(dāng)可以達(dá)到相同或類似的結(jié)果時，某些化學(xué)上和生理學(xué)上都相關(guān)的試劑明顯可以用來代替本文所描述的試劑。全部這種對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說明顯的相似替代和改變，都被認(rèn)為包含在本發(fā)明的主旨、范圍和概念內(nèi)，如所附權(quán)利要求所定義。參考文獻(xiàn)以達(dá)到提供補(bǔ)充本文內(nèi)容的示例性方法細(xì)節(jié)或其它細(xì)節(jié)的程度，特別將下列參考文獻(xiàn)通過引用并入本文。Chaplanefs/.，/.vVei;rosc/.#e^^，53:55-63，1994.Hargreavesefa人，戶s/';7，32:77-88，1988.KimandChung,,a//7，50:355-363，1992.Mathiase"/"Wen'Wa5i"flsZ/e/ra爿/2e"es/o7o^7s，ISSN0034-7094，2004.Mollere"/.，，351:857-861，1998.Rasmussen".,j;2ae"力eWc^7cs5^a/^/"sf/cs，47(3):260-266，2003.Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,20thEd.，Baltimore,MD:LippincottWilliams&Wilkins，2000RogersWW.,i#/，321:1-12，2000.Sorkine"/.,^2e"力e"0/春，95:965-973，2001.Yaksha/.,/.^/7人尸力/"'o/.，90:2386-2402，2001.權(quán)利要求1.在需要疼痛減輕的受試者中減輕疼痛的方法，包含以減輕疼痛有效量通過除靜脈內(nèi)以外的途徑向受試者腸胃外地遞送溶于溶液中的揮發(fā)性麻醉劑。2.權(quán)利要求1的方法，其中所述麻醉劑被局部地或區(qū)域地遞送。3.權(quán)利要求1的方法，其中所述揮發(fā)性麻醉劑是卣代醚麻醉劑。4.權(quán)利要求l的方法，其中所述麻醉劑被鞘內(nèi)地、硬膜外地或以神經(jīng)阻滯方法遞送。5.權(quán)利要求1的方法，其中所述疼痛是慢性疼痛。6.權(quán)利要求1的方法，其中所述疼痛是急性疼痛。7.權(quán)利要求l的方法，其中所述麻醉劑被遞送以在手術(shù)前使受試者的一部分麻醉。8.權(quán)利要求l的方法，其中所述揮發(fā)性麻醉劑選自異氟烷、氟烷、安氟醚、七氟醚、地氟醚、甲氧氟烷及其混合物。9.權(quán)利要求8的方法，其中所述揮發(fā)性麻醉劑是異氟烷。10.權(quán)利要求1的方法，其中所述溶液以從約5ng/ml到約100ng/ml的量包含所述麻醉劑。11.權(quán)利要求l的方法，其中所述溶液包含溶液中約5%到約75%v/v的麻醉劑。12.權(quán)利要求11的方法，其中所述溶液包含溶液中約10%到約50%v/v的麻醉劑。13.權(quán)利要求12的方法，其中所述麻醉劑是異氟烷。14.權(quán)利要求12的方法，其中所述溶液是人工腦脊液。15.權(quán)利要求12的方法，其中所述溶液包含溶液中約10%v/v的麻醉劑。16.權(quán)利要求15的方法，其中所述麻醉劑是異氟烷而且所述溶液是人工腦脊液。17.權(quán)利要求1的方法，其中所述溶液被硬膜外地或鞘內(nèi)地遞送從而在脊髓液中達(dá)到250ng/ml到50,000ng/ml活性劑的劑量范圍。18.權(quán)利要求8的方法，其中所述卣代化合物是七氟醚。19.權(quán)利要求l的方法，其中活性劑的所述遞送是連續(xù)的。20.權(quán)利要求l的方法，其中活性劑的所述遞送是周期的。21.權(quán)利要求l的方法，其中活性劑的所述遞送是一次性事件。22.權(quán)利要求l的方法，其中活性劑的所述遞送在分開的場合向受試者既周期地給藥也連續(xù)地給藥。23.權(quán)利要求l的方法，其中所述減輕包含對所述受試者的身體的一部分的痛覺消除。24.權(quán)利要求l的方法，其中包含所述揮發(fā)性麻醉劑的所述溶液是無菌的。25.權(quán)利要求l的方法，其中所述受試者是人。26.權(quán)利要求l的方法，其中所述受試者是小鼠或大鼠。27.權(quán)利要求1的方法，其中所述溶液基本不含水包油脂肪乳液。28.權(quán)利要求l的方法，其中所述溶液是鹽水或人工腦脊液。29.權(quán)利要求28的方法，其中所述鹽水是生理鹽水。30.藥學(xué)上可接受的組合物，包含溶于水溶液中的計量量的揮發(fā)性麻醉劑，其中所述組合物被包含于藥學(xué)上可接受的輔料中，并且其中所述組合物基本上不含脂肪乳液。31.權(quán)利要求30的組合物，其中所述組合物是無菌的。32.權(quán)利要求30的組合物，其中所述組合物被配制用于鞘內(nèi)給藥、硬膜外給藥或通過神經(jīng)阻滯給藥。33.權(quán)利要求30的組合物，其中所迷溶液包含鹽水溶液或人工腦脊液。34.權(quán)利要求33的組合物，其中所述鹽水溶液是生理鹽水溶液。35.權(quán)利要求30的組合物，其中所述揮發(fā)性麻醉劑選自異氟烷、氟烷、安氟醚、七氟醚、地氟醚、甲氧氟烷及其混合物。36.權(quán)利要求35的組合物，其中所述揮發(fā)性麻醉劑是異氟烷。37.權(quán)利要求35的組合物，其中所述揮發(fā)性麻醉劑以約10%到約50%v/v的濃度溶于水溶液中。38.權(quán)利要求37的組合物，其中所述揮發(fā)性麻醉劑以約10%v/v的濃度溶于水溶液中。39.權(quán)利要求37的組合物，其中所述揮發(fā)性麻醉劑是異氟烷且所述水溶液是人工腦脊液。40.—種密封容器，其包含權(quán)利要求30-39中任一項(xiàng)的麻醉劑溶液。41.權(quán)利要求40的密封容器，其中所述容器的內(nèi)部是無菌的。42.權(quán)利要求41的密封容器，其中所述容器包含注射針頭可輕易穿過的橡膠塞。43.權(quán)利要求41的密封容器，其中所述容器包含注射器的腔體部分。44.權(quán)利要求41的容器，其中所述容器包含滴注腔。45.權(quán)利要求44的容器，其中所述滴注腔與導(dǎo)管連接。46.權(quán)利要求45的容器，其中所述導(dǎo)管是硬膜外導(dǎo)管或鞘內(nèi)導(dǎo)管。47.權(quán)利要求41的容器，其中所述容器是塑料袋、玻璃瓶或塑料瓶。48.權(quán)利要求41的容器，其中所述容器與輸液泵連接。49.權(quán)利要求48的容器，其中所述輸液泵是鞘內(nèi)泵、硬膜外遞送輸液泵或患者自控鎮(zhèn)痛(PCA)泵。50.權(quán)利要求48的容器，其中所述輸液泵是程序控制的。全文摘要本發(fā)明提供通過以減輕疼痛的有效量例如鞘內(nèi)地或硬膜外地遞送揮發(fā)性麻醉劑如鹵代醚化合物來在需要疼痛減輕的受試者中減輕疼痛的方法?？梢灾委熉曰蚣毙蕴弁?，或者將所述麻醉劑遞送至受試者從而在手術(shù)前使該受試者麻醉。在某些實(shí)施方式中，可以使用異氟烷、氟烷、安氟醚、七氟醚、地氟醚、甲氧氟烷、氙及其混合物?？紤]的給藥方案包括一次性給藥、連續(xù)和/或周期給藥。文檔編號A61K31/02GK101522180SQ200780038190公開日2009年9月2日申請日期2007年9月20日優(yōu)先權(quán)日2006年9月20日發(fā)明者A·W·伯頓,P·C·潘恩申請人:得克薩斯大學(xué)體系董事會