專利名稱：：天麻素鼻噴制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥物制劑，具體涉及一種治療神經(jīng)衰弱、神經(jīng)衰弱綜合癥、偏頭痛以及眩暈等癥狀的天麻素鼻噴制劑。
背景技術(shù)：
：天麻素是蘭科多年生寄生植物天麻中的主要有效成份。天麻素化學(xué)名為對羥甲基苯-e-D-葡萄吡喃糖苷，白色針狀結(jié)晶，熔點(diǎn)154°C-156°C。藥理實驗表明天麻素可恢復(fù)大腦皮質(zhì)興奮與抑制過程間的平衡失調(diào)，具有鎮(zhèn)靜、抗驚厥、抗癲癇、鎮(zhèn)痛、增加腦血流量、保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞、促進(jìn)心肌細(xì)胞能量代謝等多種藥理作用。臨床上，天麻素已廣泛應(yīng)用于治療神經(jīng)衰弱及腦外傷綜合癥、眩暈癥、神經(jīng)痛、頭痛等，還可用于癲癇癥狀等的輔助治療。通過急性毒性實驗和亞急性毒性實驗表明天麻素對造血系統(tǒng)、肝、腎功能及血脂均無影響。目前，以天麻素為主要活性成份應(yīng)用于臨床的有天麻素片、天麻素膠囊、天麻素注射液等。其中注射液為常用劑型，口服制劑生物利用度不高。由天麻素的藥理作用機(jī)理可知，其實現(xiàn)療效的主要部位為腦和血，這也體現(xiàn)了中藥多靶點(diǎn)治療的特點(diǎn)。大腦是人體內(nèi)的一個精密器官，藥物必須跨越血腦屏障才能進(jìn)入腦組織，發(fā)揮療效。血腦屏障主要由腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞緊密結(jié)合而成，所有的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞均以緊密結(jié)合的形式排列，細(xì)胞與細(xì)胞的結(jié)合處沒有空隙。另外，內(nèi)皮細(xì)胞上有外排泵系統(tǒng)，如P-糖蛋白等，在ATP酶的作用下將進(jìn)入的物質(zhì)泵回到血管中，使之無法進(jìn)入腦組織。血腦屏障為腦組織提供了一3個相對穩(wěn)定的內(nèi)在環(huán)境，保障了腦的正常功能。但是由于血腦屏障的存在，因而，現(xiàn)有的常規(guī)口服或注射劑劑型等藥物難以入腦。另外，有研究認(rèn)為天麻素的作用是透過血腦屏障后在腦內(nèi)代謝為苷元而保留在腦內(nèi)發(fā)揮作用。因天麻素注射后入腦的量比較少，所以為達(dá)到治療作用，給藥量比較大(臨床給藥量為肌肉注射100-200mg/次，2次/日；靜脈注射為600mg/日)。而且天麻素的代謝非?？?，在體內(nèi)不及積蓄，大多通過腎臟排泄，并且排泄為劑量的66.P/。，一般在2小時內(nèi)排泄。為保持療效，臨床要求給藥頻繁。雖然動物毒性試驗表明天麻素的毒性比較低，但是頻繁注射給藥會增加病人的痛苦且加重此類神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者的精神負(fù)擔(dān)，而口服給藥量大時有惡心等胃腸道副反應(yīng)。采用鼻腔途徑給藥，藥物可繞過血腦屏障而靶向腦組織。因為鼻腔和腦之間存在著一條可以繞過血腦屏障的直接通路。鼻腔給藥后藥物分子可以通過嗅部粘膜沿著包繞在嗅神經(jīng)束周圍的連接組織或嗅神經(jīng)元的軸突到達(dá)腦脊液或腦部，因而可繞過血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，發(fā)揮治療作用。一般自鼻至腦的轉(zhuǎn)運(yùn)有多種方式，藥物經(jīng)鼻粘膜吸收入腦主要有3條通路嗅神經(jīng)通路、嗅粘膜上皮通路和血液循環(huán)通路。前兩條通路均與藥物直接吸收入腦有關(guān)，后一條通路藥物先吸收進(jìn)入血液循環(huán)再透過血腦屏障入腦。因此，腦內(nèi)藥物濃度可能高于其他給藥途徑(如靜脈注射)。藥物在鼻腔的吸收受到藥物分子量、脂溶性、解離度、粒徑、在鼻粘膜的吸收部位及劑型等因素的影響。其中藥物一定時，劑型因素的影響較大。通過調(diào)整處方和劑型，改變藥物溶液的PH、滲透壓、粘度、給藥形式等，可以改變藥物在溶液中的存在狀態(tài)，影響藥物在鼻粘膜的分布及停留時間，進(jìn)而增強(qiáng)其腦靶向性。通過鼻噴劑在鼻腔給藥，天麻素可繞過血腦屏障，靶向入腦，給藥方便，減少給藥劑量和給藥次數(shù)而達(dá)到所需的藥物腦部濃度，減少外周藥物的濃度，減輕腎臟、肝臟等臟器的負(fù)擔(dān)。并且鼻腔給藥特別適合于兒童、老年人、臥床病人和4吞咽困難患者、醫(yī)囑中限制飲水的患者，可改變患者服藥的依從性，提高藥物療效。因此需要開發(fā)一種能改善癥狀，生物利用度高，毒副作用小，且安全便攜的制劑藥物。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明要解決的技術(shù)問題在于克服天麻素現(xiàn)有劑型的不足之處，研究設(shè)計一種能更好的發(fā)揮天麻素作用的新的鼻噴制劑。本發(fā)明提供了一種天麻素鼻噴制劑。本發(fā)明天麻素鼻噴制劑由下列重量百分配比的成分組成-天麻素0.01%-5%吐溫20:0.005%-0.05%;聚乙二醇400:10%-25%丙二醇1%-10%乙二胺四乙酸二鈉鹽0.005%-0.2%苯扎氯胺50%:0.01%-0.05%純水補(bǔ)足至1000g本發(fā)明的另一目的是提供了上述天麻素鼻噴制劑的制備工藝，該工藝包括下列步驟(1)將吐溫20溶解于適量水中，剪切混合后，加入乙二胺四乙酸二鈉鹽，苯扎氯胺，混合；(2)取適量水依次加入天麻素、丙二醇、聚乙二醇400攪拌混合；(3)將(1)的混合液加入(2)中，并將水補(bǔ)至足量，攪拌混合得到澄清、穩(wěn)定、透明的溶液；(4)以HC1(lmol/1)和NaOH(2mo1/1)溶液調(diào)PH至6.5得到澄清、透明、無色、無氣泡的流體；(5)將(4)所得流體分裝并密封至噴霧瓶內(nèi)。本發(fā)明的鼻噴制劑具有生物利用度高、便于攜帶、給藥方便、非靶向部位藥物濃度低以及減少副作用等優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明制劑能繞過血腦屏障，提高藥物療效，有良好的應(yīng)用前景。本發(fā)明產(chǎn)品的檢測結(jié)果1、天麻素溶解度測定配制不同濃度的天麻素溶液，溶劑分別為純化水和丙二醇，觀察現(xiàn)象，經(jīng)驗證lmL純化水可溶解219.5mg天麻素，lmL丙二醇可溶解114mg天麻素。且溶液性狀均穩(wěn)定。因此該配方中，天麻素量可為0.01%-5%2、每噴呼吸道霧滴分布模型CascadeImpactorStudy質(zhì)量(Pg)小于9微米占總質(zhì)量(％)大于9微米121.170.19%小于9微米0.23小于0.2%的顆粒在小于9微米的范圍，基本消除進(jìn)入呼吸道的可能性，從而提高了用藥的安全性。3、霧滴顆粒度分布液滴大小分布0wn)3cm:(見附圖1)6D(V，O.l)D(V,0.5)D(V,0.9)Span15.5436.6483.221.856cm:(見附圖2)16.8237.81可以保證顆粒分布(霧滴)合理。1、精確計量DrugContentAssay:%Drug(w/w):MaterialBalance(%):LOD&LOQ(ug/mL)LOD:LOQ:72.061.460.1005100.500.030.10利用定量給出泵精確給出每噴含量。(每噴噴量100mg，每噴含天麻素0.1mg)附圖h天麻素鼻噴顆粒分布圖(鼻噴噴嘴距離檢測器3cm)縱坐標(biāo)l(左)CumulativedistributionQ3/%，累積分布，累積分布函數(shù)定義公式如下粒度小于Xi的顆?？傮w積3、Xi廣全郁顯?？傮w積~縱坐標(biāo)2(右)Densitydistributionq3,密度分布，微分分布曲線函數(shù)曲線，根據(jù)IS09276,定義公式如下q31g(x)=吾Xo:粒度分布所劃分的區(qū)間的上限Xu:粒度分布所劃分的區(qū)間的下限dCh:從XQji到之間的顆粒所占的體積百分?jǐn)?shù)dQ3(X0KMXo4)-Q3(XJ橫坐標(biāo)particlesize/um,粒度廣微米xl0=15.54nmx50=36.64pmxl6=18.82pmx84=71.81|jm10nm=3.24%50拜=66.38%cumulativedistributionx90=83.22nmSMD-27.88拜VMD=43.95nmx99=128.16nmSV=0.00m2/cm3Sm=<E06>200拜=99.95%Q3/%4.500.,5618..5015.,3675，0086.,18305，00100.005.500,,8421,,5021.,4990，0093.,09365，00100.006，501,,1825,0028.,83105，0096.,87435，00IOO，OO7,501,,6130.,0038,,91125，0098.,96515，00IOO，OO9，002.,4537,5051,58150-0099.,70615，00IOO，OOll，OO4.,0245,,0061..20180，0099.,92735*00IOO，OO13.006,,2352,,5068,,97215*0099,,98875，00IOO，OO15，509.,8862,5077..63255，00100.00<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>5.980.,0623.■180.,9597，210.,32398.,470.,006，980.,0827,.391.,31114.560..17473,,310.,008.22.,1033.■541.,71136.930.,07562,■780..009.950.,1341,.081.,90164.320,.03672.,330..0011.960..1948,,611.,68196，720.,01801.,950.,0014.200.,2857..281.■23234.150.,0具體實施例方式實施例l:配方天麻素lg;吐溫20:0.024g;聚乙二醇400:192g;丙二醇48g;乙二胺四乙酸二鈉鹽O.lg;苯扎氯胺(50%):0.3g;純水補(bǔ)足至1000g;制備方法-(1)將吐溫20溶解于200g水中，剪切混合后，加入乙二胺四乙酸二鈉鹽，苯扎氯胺，混合；(2)取300g水依次加入天麻素、丙二醇、聚乙二醇400攪拌混合；(3)將(1)中混合液加入(2)中，并將水補(bǔ)至1000g足量，攪拌混合得到澄清、穩(wěn)定、透明的溶液。(4)以HC1(lmo1/1)和NaOH(2mo1/1)溶液調(diào)PH至6.5得到1000g澄清、透明、無色、無氣泡的流體。(5)灌裝，將(4)所得流體分裝并密封至噴霧瓶內(nèi)。每瓶鼻噴裝16.5g天麻素鼻噴劑。實施例2:配方麻素lg;吐溫20:0.024g;聚乙二醇400:l'92g;丙二醇48g;乙二胺四乙酸二鈉鹽O.lg;苯扎氯胺(50%):0.3g;純水補(bǔ)足至1000g;制備方法同實施例1。實施例3:配方天麻素2g;吐溫20:0.024g;聚乙二醇400:192g;丙二醇48g;乙二胺四乙酸二鈉鹽O.lg;苯扎氯胺(50%):0.3g;純水補(bǔ)足至1000g;制備方法同實施例1。實施例4:配方天麻素2g;吐溫20:0.024g;聚乙二醇400:200g;丙二醇48g;乙二胺四乙酸二鈉鹽0.5g;苯扎氯胺(50%):0.3g;純水補(bǔ)足至1000g;制備方法同實施例1。權(quán)利要求1、一種天麻素鼻噴制劑，其特征在于該制劑由下列重量百分比的成份組成天麻素0.01％-5％吐溫200.005％-0.05％；聚乙二醇40010％-25％丙二醇1％-10％乙二胺四乙酸二鈉鹽0.005％-0.2％苯扎氯胺50％0.01％-0.05％純水補(bǔ)足至1000g。2、一種如權(quán)利要求1所述的天麻素鼻噴制劑的制備工藝，其特征在于該工藝包括下列步驟(1)將吐溫20溶解于適量水中，剪切混合后，加入乙二胺四乙酸二鈉鹽，苯扎氯胺，混合；(2)取適量水依次加入天麻素、丙二醇、聚乙二醇400攪拌混合；(3)將(1)的混合液加入(2)中，并將水補(bǔ)至足量，攪拌混合得到澄清、穩(wěn)定、透明的溶液；(4)以HC1lmol/1和NaOH2mo1/1溶液調(diào)PH至6.5得到澄清、透明、無色、無氣泡的流體；(5)將(4)所得流體分裝并密封至噴霧瓶內(nèi)。全文摘要本發(fā)明公開了一種天麻素鼻噴制劑。本發(fā)明鼻噴劑通過鼻腔給藥，使天麻素可透過血腦屏障，靶向入腦，給藥方便，減少給藥劑量和給藥次數(shù)而達(dá)到所需的藥物腦部濃度，減少外周藥物的濃度，減輕腎臟、肝臟等臟器的負(fù)擔(dān)。并且鼻腔給藥特別適合于兒童、老年人、臥床病人和吞咽困難患者、醫(yī)囑中限制飲水的患者，可改變患者服藥的依從性，提高藥物療效。文檔編號A61K9/12GK101467969SQ20081003342公開日2009年7月1日申請日期2008年2月1日優(yōu)先權(quán)日2008年2月1日發(fā)明者夏春秀,曾昭氚,杰田申請人:上海復(fù)星普適醫(yī)藥科技有限公司;上海復(fù)星醫(yī)藥(集團(tuán))股份有限公司