專利名稱：：一種安宮牛黃滴丸及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及的是一種中成藥及其制備方法，尤其是指一種以牛黃、水牛角濃縮粉、麝香、珍珠、朱砂、雄黃、黃連、黃芩、梔子、郁金、冰片為原料制備的一種安宮牛黃滴丸及其制備方法，其藥品名為安宮牛黃滴丸。技術(shù)背景安宮牛黃丸來(lái)源于《溫病條辨》巻一。處方為牛黃、郁金、犀角、黃苳、黃連、雄黃、梔子、朱砂各30克，冰片、麝香各7.5克，珍珠15克，金箔為衣。上為極細(xì)末，煉老蜜為丸，每丸3克，金箔為衣，蠟護(hù)。每服1丸，脈虛者，人參湯下；脈實(shí)者，銀花、薄荷湯下。成人病重體實(shí)者，每日二至三服，小兒服半丸，不知再服半丸。牛黃、犀角和麝香為方中主藥；牛黃性涼，能清心及腳樁之熱、透達(dá)包絡(luò)之邪，有清熱解毒、豁痰開(kāi)竅之功；犀角性寒，主清心肝實(shí)火，能解心包熱邪，并能入營(yíng)血而解血中熱毒；麝香能芳香開(kāi)竅、通達(dá)經(jīng)脈。這三味藥配伍具有清心、通脈、開(kāi)竅、醒腦之功效。黃連、黃芩和梔子是方劑中的輔藥，而且也是方劑中清熱降火的要藥。黃連能清心火，黃芩以清上焦火為主，梔子除能瀉心火之外，尚能清三焦火熱，因此，黃連、黃芩和梔子配伍用于清除人體三焦火盛而引起的高熱煩躁、神昏譫語(yǔ)、驚厥抽搐、小兒驚風(fēng)等癥有較好的治療效果，此外，方劑中的郁金能清熱開(kāi)竅、冰片能清心寧神，雄黃滌痰解毒、朱砂、珍珠安神。由這些藥組成的安宮牛黃丸具有清熱、解毒、豁痰開(kāi)竅之功。主要用于治療因高熱及心腦血管病癥如流行性腦脊髓膜炎、乙型腦炎、中毒性痢疾、中毒性肝炎、中毒性肺炎、肝昏迷、尿毒癥、腦血管意外等病所至的神昏、譫語(yǔ)、抽搐、驚風(fēng)、狂躁、四肢厥涼、牙關(guān)緊閉、偏癱失語(yǔ)、休克昏厥等癥。目前受動(dòng)物保護(hù)的要求，犀牛角己不可能入藥，用水牛角代替，也有以羚羊角代替；天然牛黃產(chǎn)量較少，已為人工培育的牛黃產(chǎn)品代替；但在效果方面有一定差距。《中華人民共和國(guó)藥典》(2005年版，一部)收載的"安宮牛黃丸""安宮牛黃散"處方均為牛黃、郁金、黃芩、黃連、雄黃、梔子、朱砂各100克，水牛角濃縮粉200克、冰片、麝香各25克,珍珠50克；2種劑型的日服用量均折合生藥為1.6克?！秶?guó)家中成藥標(biāo)準(zhǔn)匯編》(腦系分冊(cè))收載的"安宮牛黃膠囊"的處方為牛黃、郁金、犀角、黃芩、黃連、雄黃、梔子、朱砂各40克，水牛角濃縮粉80克、冰片、麝香各10克，珍珠20克，日服用量均折合生藥為2.4克。由于本藥是一種急救藥，一般在發(fā)病初期應(yīng)用效果最佳。但由于傳統(tǒng)安宮牛黃丸是以生藥入藥，加之替代藥材的應(yīng)用，故起效較慢，因此有必要對(duì)其進(jìn)行改進(jìn)，以適應(yīng)急救病患的需要。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種安宮牛黃中藥滴丸。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種安宮牛黃中藥滴丸的制備方法。本發(fā)明通過(guò)以下方案予以實(shí)施。一.本發(fā)明的技術(shù)方案本發(fā)明的一種安宮牛黃中藥滴丸，它是在傳統(tǒng)安宮牛黃丸處方基礎(chǔ)上改進(jìn)的一種速效制劑，由以下以重量計(jì)的處方比例的原料藥通過(guò)以下方法提取得到藥用成分，按藥用成分基質(zhì)=1:l"4比例制備而成-1.原料藥(以重量份計(jì))處方比例牛黃4、水牛角濃縮粉8、麝香1、珍珠2、朱砂4、雄黃4、黃連4、黃芩4、梔子4、郁金4、冰片1。2.制備工藝(1)按處方比例取朱砂、雄黃，水飛成極細(xì)粉；(2)按處方比例取牛黃、麝香，分別研細(xì)；(3)按處方比例取水牛角濃縮粉、珍珠，用硫酸水解8小時(shí)，15%氫氧化鈣乳調(diào)pH35，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度1.201.30,加乙醇至含醇量60%，冷藏，過(guò)濾，濾液回收乙醇，濃縮千燥成干膏I;(4)按處方比例取黃連、梔子，粉碎成粗粉，加80%乙醇，回流提取2次，藥液回收乙醇，加水至每4ml折合含lg生藥的溶液，用硫酸調(diào)pH3.04.0，離心，清液過(guò)大孔樹(shù)脂，80%乙醇解吸附，解吸液回收乙醇，濃縮干燥成干膏II;(5)按處方比例取黃芩，粉碎成粗粉，分別用黃芩重量10倍、8倍量水煎煮2次，每次1小時(shí)，過(guò)濾；濾液加HC1調(diào)pH1-2，80'C保溫30分鐘，靜置，離心沉淀；沉淀加適量水?dāng)噭颍?0。/。NaOH溶液調(diào)PH至7，再加適量乙醇，過(guò)濾；濾液加HCl液調(diào)pH1-2，充分?jǐn)嚢?，加熱?(TC，保溫30分鐘，過(guò)濾；沉淀先經(jīng)水洗，再用50%乙醇洗滌，最后用95%乙醇重結(jié)晶，得黃芩苷；(6)按處方比例取郁金，粉碎成粗粉，水蒸汽法提取揮發(fā)油；(7)按比例取基質(zhì)，加熱至熔融，將干膏I與干膏II粉碎成細(xì)粉，加入冰片、黃芩苷充分混合均勻，在攪拌下加入到熔融的基質(zhì)中，加熱至溶解，再加入上述朱砂、雄黃、牛黃、麝香細(xì)粉、郁金揮發(fā)油，充分混勻，得到含有藥物成分和基質(zhì)的藥物組合物熔融液，于8(TC士2'C保溫，備用；(8)調(diào)整滴丸機(jī)的溫度控制系統(tǒng)，將保溫的藥液移入滴丸機(jī)儲(chǔ)料罐，儲(chǔ)料罐溫度保持在80'C士5'C,調(diào)整滴丸機(jī)滴頭，以適當(dāng)?shù)乃俣韧ㄟ^(guò)滴頭滴入冷凝劑中自然收縮成形，將上述形成的滴丸瀝干，并擦除冷凝劑，經(jīng)干燥即得滴丸；(9)薄膜包衣將經(jīng)干燥的滴丸包薄膜衣，制成滴丸；包衣液的配比為羥丙甲纖維素3.9g，聚山梨酯-801.95g,甜菊素0.39g,水39ml，無(wú)水乙醇156ml。步驟(4)中的大孔吸附樹(shù)脂是DIOI、ADS-17、AB-8中的任一種。步驟(7)中所述的基質(zhì)為聚乙二醇4000、聚乙二醇400、聚乙二醇6000、硬脂酸、硬脂酸聚烴氧40酯、羧甲基淀粉鈉中的任意一種或兩種的混合物。步驟(8)中的冷凝劑可以是液體石蠟、甲基硅油、植物油中的任意一種。步驟(8)中冷凝柱內(nèi)冷凝劑的溫度冷卻并保持在4-15'C。二.本發(fā)明的有益效果1.利用固體分散技術(shù)制備而得的滴丸，既可以吞服，也可舌下含服，還可以經(jīng)鼻詞給藥；舌下給藥能使藥物有效成分與粘膜表面充分接觸，通過(guò)粘膜上皮細(xì)胞吸收，直接進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)。尤其舌下含化給藥，與唾液接觸即迅速溶化，由口腔粘膜吸收，不經(jīng)胃腸道和肝臟直接進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，不僅避免了肝腸首過(guò)效應(yīng)，而且發(fā)揮了副作用小的優(yōu)點(diǎn)，特別是對(duì)危急患者無(wú)法口腔給藥時(shí)，采用鼻飼給藥對(duì)挽救危急患者具有重要意義。2.本發(fā)明所涉及的安宮牛黃滴丸，是將原料藥物經(jīng)提取成藥用成分與基質(zhì)加熱、熔融成液態(tài)后，滴入不相混溶的冷凝液中制成，藥物的穩(wěn)定性高，不易水解、氧化，不易受晶型的影響，從而保證了藥品質(zhì)量，增加了穩(wěn)定性。3.本發(fā)明所涉及的安宮牛黃滴丸,由于是將原料藥物經(jīng)提取成藥用成分，崩解后更容易被吸收利用，所以起效更迅速，生物利用度更高。4.本發(fā)明所涉及的安宮牛黃滴丸，舌下給藥，直接進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，因此給藥量比傳統(tǒng)生藥入藥的丸劑和膠囊劑的大大減少，只需要傳統(tǒng)劑型藥材用量的1/5-1/2，對(duì)節(jié)省珍貴藥材有重要意義。三、藥理學(xué)研究1.溶出度的測(cè)定實(shí)驗(yàn)方法按《中華人民共和國(guó)藥典》(2005年版二部)附錄XC第一法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)藥物:安宮牛黃丸(北京同仁堂科技發(fā)展股份有限公司)；安宮牛黃膠囊(河北安國(guó)藥業(yè)集團(tuán)有限公司)；本發(fā)明安宮牛黃滴丸(廣東和本堂科技制藥有限公司實(shí)驗(yàn)室提供).精密稱定安宮牛黃滴丸、安宮牛黃丸及安宮牛黃膠囊適量，置轉(zhuǎn)籃中(轉(zhuǎn)籃底墊微孔濾膜)，釋放介質(zhì)為人工胃液,體積為500ml,水溫為37。C士0.5。C，轉(zhuǎn)速為100r/min,將樣品投入吊籃中，接觸介質(zhì)時(shí),開(kāi)始轉(zhuǎn)動(dòng)并記錄時(shí)間，在1分鐘、3分鐘、6分鐘、12分鐘、15分鐘時(shí)抽取樣品液10ml,并補(bǔ)加10ml空白介質(zhì)，精密量取經(jīng)0.5um微孔濾膜濾過(guò)的樣液0.3ml置10ml量瓶中,加入人工胃液稀釋至刻度,分別測(cè)定砷、汞、膽紅素含量，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1:表l體外溶出度比較(ixg/ml)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>結(jié)論:實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,本發(fā)明的安宮牛黃滴丸具有較好的溶出速率。2.體外生物利用度試驗(yàn)為了更好比較本發(fā)明軟膠囊與安宮牛黃丸，我們選擇具有代表性的牛黃中的膽紅素和冰片中龍腦的含量作指標(biāo)，測(cè)定本發(fā)明安宮牛黃軟膠囊和安宮牛黃丸的體外生物利用度，取一段小腸，將粘膜側(cè)翻向外側(cè)，將小腸的一端固定，另一端固定在一套管上，試驗(yàn)時(shí)將套管上固定的腸囊浸在有充分氧氣供應(yīng)的1000ml，37'C溶液中，通過(guò)套管可隨時(shí)吸取漿膜側(cè)的溶液進(jìn)行分析測(cè)定，結(jié)果見(jiàn)表2。測(cè)定方法分別參照《中國(guó)藥典》中牛黃和冰片項(xiàng)下的含量測(cè)定方法。表2體外生物利用度試驗(yàn)?zāi)懠t素測(cè)定(IXg/ml)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>3.透過(guò)血腦屏障實(shí)驗(yàn)透過(guò)血腦屏障實(shí)驗(yàn)?zāi)X脊液中藥物濃度的測(cè)定實(shí)驗(yàn)藥物安宮牛黃丸(北京同仁堂科技發(fā)展股份有限公司)；安宮牛黃膠囊(河北安國(guó)藥業(yè)集團(tuán)有限公司);本發(fā)明安宮牛黃滴丸(廣東和本堂科技制藥有限公司實(shí)驗(yàn)室提供)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物新西蘭家兔，體重約2.5kg，雌雄不限。實(shí)驗(yàn)方法取新西蘭家兔，分為安宮牛黃丸組、安宮牛黃膠囊組、本專利安宮牛黃滴丸組,灌胃給藥,安宮牛黃丸及安宮牛黃膠囊給藥量為100mg生藥/kg,本專利安宮牛黃滴丸組給藥量為50mg生藥/kg，在給藥30分鐘后抽取0.5ml左右腦脊液和血液進(jìn)行檢測(cè)分析，測(cè)定腦脊液中游離汞、游離砷、麝香酮、膽紅素含量，結(jié)果見(jiàn)表3;測(cè)家兔血液中硫化砷、硫化汞、游離砷、游離汞、麝香酮、膽紅素含量，結(jié)果見(jiàn)表4。表3家兔腦脊液中含量比較(yg/ml)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>表4家兔血液中含量比較(ug/ml)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>一表示未檢測(cè)出結(jié)論通過(guò)血腦屏障實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明的安宮牛黃滴丸生藥量比安宮牛黃丸及膠囊少的情況下，進(jìn)入腦脊液有效成分的量比市售安宮牛黃丸多，在血液中遺留要少，充分說(shuō)明，本發(fā)明工藝下的安宮牛黃滴丸具有更好的透過(guò)血腦屏障的作用；這是出乎我們意料之外的結(jié)果。通過(guò)測(cè)定血液中硫化砷和硫化汞的含量，結(jié)果未檢出，說(shuō)明朱砂和雄黃起藥理作用的是含量較少的游離汞和游離砷。4.解熱作用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物健康新西蘭家兔(分別在試驗(yàn)前第1天及實(shí)驗(yàn)當(dāng)天的同一時(shí)間測(cè)量正常家兔肛溫，取其平均值作為平均體溫，基礎(chǔ)體溫在37.9'C-38.4'C的家兔作為實(shí)驗(yàn)兔；實(shí)驗(yàn)藥物安宮牛黃丸(北京同仁堂制藥股份有限公司)；安宮牛黃膠囊(河北安國(guó)藥業(yè)集團(tuán)有限公司)；本發(fā)明安宮牛黃滴丸(廣東和本堂科技制藥有限公司實(shí)驗(yàn)室提供)實(shí)驗(yàn)方法將上述符合實(shí)驗(yàn)條件的家兔分為生理鹽水組、安宮牛黃丸組、安宮牛黃膠囊組、本發(fā)明安宮牛黃滴丸劑組，給藥量同上，按0.5ml/kg耳緣靜脈注射傷寒Vi多糖菌苗，注射傷寒菌苗后，立即分別注射不同藥物，并分別于給藥后0.5、1、2、3、4、5小時(shí)測(cè)量家兔體溫，各組動(dòng)物均以致熱后體溫增加值為指標(biāo)，結(jié)果見(jiàn)表5表5各組制劑對(duì)傷寒Vi多糖菌苗致家兔發(fā)熱的影響組別0.5hlh2h3h4h5h生理鹽水組1.07士0.2451士0.2834士0.311.51士0.331.40士0.400.77士0.31安宮牛黃丸0.80士0.270.83士0.32'fc0.96士0.31*0.78士0.20*0.57士0.26**0.10士0.13"安宮牛黃膠囊0.81士0.280.84士0.30*0.97士0.33*0.80士0.21*0.59士0.25**0.12士0.13**安宮牛黃滴丸0.46士0.230.51士0.27**0.37土0.18**0.25土025**0.05士0.28**0.05士0.17**注與生理鹽水組比較*P<0.05,**P<0.01結(jié)論通過(guò)以上藥理實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明安宮牛黃滴丸具有更好的藥理作用。5.對(duì)急性腦缺血家兔腦保護(hù)作用試藥與動(dòng)物安宮牛黃丸(北京同仁堂藥業(yè)有限責(zé)任公司)；安宮牛黃膠囊(河北安國(guó)藥業(yè)集團(tuán)有限公司)；本發(fā)明安宮牛黃滴丸(按本發(fā)明方法制備，由廣東和本堂科技制藥有限公司實(shí)驗(yàn)室提供)；新西蘭兔體重2.0~2.5kg，雌雄各半。實(shí)驗(yàn)方法按照文獻(xiàn)方法(劉眾，等。中西醫(yī)雜志1990;10(3):160)將兔雙測(cè)頸總動(dòng)脈結(jié)扎方法建立急性實(shí)驗(yàn)性腦缺血模型；對(duì)照組動(dòng)物分離雙測(cè)頸總動(dòng)脈，結(jié)扎；模型對(duì)照組給予生理鹽水，各給藥組灌胃給藥，安宮牛黃丸給藥劑量為相當(dāng)于2000mg生藥/kg，本發(fā)明滴丸給藥劑量為相當(dāng)于100mg生藥/kg，空白對(duì)照組給予等容量蒸餾水，給藥均于術(shù)后2小時(shí)開(kāi)始，連續(xù)給藥7天，每天2次，將家兔用空氣栓塞法處死后，迅速斷頭取腦，用濾紙吸凈大腦表面液體，切取右側(cè)相同部位全層大腦組織一塊，立即在分析天平上稱重，按照文獻(xiàn)方法(Gotoho,et，ai.stroke1985;16:101)計(jì)算腦組織含量；將烘干腦組織精確稱重，按文獻(xiàn)方法(劉忠奇，等。中國(guó)神經(jīng)精神疾病雜志1990;16(4):203)測(cè)定Ca^含量；取左側(cè)相同部位腦組織一塊，加蒸餾水2ml，低溫勻漿，以4000rpm離心10min，取其上清液，按照文獻(xiàn)方法測(cè)定MDA、SOD[齊風(fēng)菊，等。第一軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)1986;6(2):152;丁克祥，等。老年雜志1987;7(2):42]，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表6、7:表6各組腦組織含水量和Ca"含量<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>表7各組腦組織MDA、SOD含量<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>與模型對(duì)照組比較**<0.01，與陽(yáng)性對(duì)照組比較△P<0.05以上試驗(yàn)結(jié)果表明本發(fā)明的一種安宮牛黃滴丸具有更好的保護(hù)急性腦出血所致腦損傷的作用。上述藥理學(xué)研究結(jié)果表明，本發(fā)明的一種安宮牛黃滴丸不只是比傳統(tǒng)安宮牛黃制劑節(jié)省了珍貴藥材，更重要的是產(chǎn)生出乎意料的藥理效果。這種效果機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。四.對(duì)基質(zhì)的研究試驗(yàn)為研究安宮牛黃滴丸的制備中基質(zhì)的選擇及基質(zhì)與所提取的藥用成分的比例，我們進(jìn)行了以下試驗(yàn)。下面結(jié)合兩組具體的實(shí)施例實(shí)驗(yàn)，對(duì)本發(fā)明所涉及的安宮牛黃滴丸的制備過(guò)程與實(shí)驗(yàn)結(jié)果作進(jìn)一步說(shuō)明。實(shí)施例實(shí)驗(yàn)1藥用成分與不同基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn)原料藥的處理和提取按制備工藝步驟進(jìn)行，得到安宮牛黃滴丸的藥用成分。為了觀察選用不同基質(zhì)對(duì)本發(fā)明所涉及的安宮牛黃滴丸的影響，分別將不同基質(zhì)和部分基質(zhì)組合編號(hào)如下，得到12種單成分基質(zhì)和混合基質(zhì)A.聚乙二醇400;B.聚乙二醇woo;C.聚乙二醇6000;D.硬脂酸；E.硬脂酸聚烴氧40酯；F.羧甲基淀粉鈉；G.聚乙二醇40020%+聚乙二醇400080%;H.聚乙二醇40020%+聚乙二醇600080%;I.聚乙二醇400080%+硬脂酸20%;J.聚乙二醇600080%+硬脂酸20%;K.硬脂酸50%+硬脂酸聚烴氧40酯50%;L硬脂酸聚烴氧40酯50%+羧甲基淀粉鈉50%。將按照制備方法中規(guī)定的步驟所提取的藥用成分與以上基質(zhì)以1:4的比例分別進(jìn)行組方，并按照制備方法中規(guī)定的步驟，將各組配制好的物料分別置于加熱容器內(nèi)加熱，得到含有藥用成分和基質(zhì)的藥物組合物熔融液，移入滴丸機(jī)，調(diào)節(jié)其溫度控制系統(tǒng)使?jié)M足滴制的要求，以甲基硅油為冷凝劑，可以得到藥用成分與不同基質(zhì)單獨(dú)和/或2種基質(zhì)混合的組方實(shí)驗(yàn)，并得到12組不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表8。表8藥用成分與不同基質(zhì)的組方實(shí)驗(yàn)<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>由表8的結(jié)果可看出在實(shí)施例中，當(dāng)選擇不同的基質(zhì)時(shí)，對(duì)圓整率、丸重差異、溶散時(shí)限以及硬度等指標(biāo)均有較為明顯的影響。實(shí)施例實(shí)驗(yàn)2藥用成分與基質(zhì)不同配比的實(shí)驗(yàn)為了觀察藥用成分和基質(zhì)以不同比例進(jìn)行組方對(duì)本發(fā)明所涉及的安宮牛黃滴丸的影響，根據(jù)以上試驗(yàn)，選用B，C,G，H，I，J作為基質(zhì)，分別以1:1/1:2/1:3/1:4的比例將藥用成分與基質(zhì)混合均勻，將各組配制好的混合物料分別置于加熱容器內(nèi)加熱熔融，并按照制備方法中規(guī)定的條件與步驟，得到含有藥用成分和基質(zhì)的藥物組合物熔融液，移入滴丸機(jī)，調(diào)節(jié)其溫度控制系統(tǒng)進(jìn)行滴制，以甲基硅油為冷凝劑，得到24個(gè)藥用成分與基質(zhì)不同配比的試驗(yàn)，并得到24組不同的試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表9。表9藥用成分與基質(zhì)不同配比的實(shí)臉<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>1:325.0卯〈30<10+++h420.090<30<10+++c1:150.080〉30M0+++1:233.384<30<10+++1:325.090<30<10+++1:420.095〈30<10+++G1:150.090<30〈10+++1:233.3卯<30<10+++1:325.091〈30<10+++1:420.092<30<10+++H1:150.0卯〈30<10+++1:233.390〈30<10+++1:325.091〈30〈10+++h420.090〈30<10+++I1:150.085>30>10+++1:233.387<30<10+++1:325.090<30<10+++1:420.0卯<30〈10+++1:150.080>30>10+++1:233.383<30<10+++1:325.089<30<10+++1:420.092〈30〈10+++由表9結(jié)果可看出；在實(shí)施例中，當(dāng)藥用成分與基質(zhì)的混合比例隨基質(zhì)不同有一些變化，但基本上各項(xiàng)指標(biāo)均進(jìn)入一個(gè)較為理想的狀態(tài)，一般而言，圓整率達(dá)到90%，溶散時(shí)限〈30分鐘，丸重差異〈10%，硬度為+++就視為合格。從經(jīng)濟(jì)上考慮，基質(zhì)用量少可以節(jié)省成本，因而也是一個(gè)應(yīng)考慮的因素。五.制備實(shí)施例以下通過(guò)制備實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的一種安宮牛黃滴丸及其制備方法的技術(shù)方案作進(jìn)一步說(shuō)明，但本發(fā)明技術(shù)方案不限于實(shí)施例。實(shí)施例1原料藥處方牛黃100g、水牛角濃縮粉200g、麝香25g、珍珠50g、朱砂100g、雄黃100g、黃連100g、黃芩100g、梔子100g、郁金100g、冰片25g。制備工藝(1)按處方取朱砂、雄黃，水飛成極細(xì)粉；(2)按處方取牛黃、麝香，分別研細(xì)；(3)按處方取水牛角濃縮粉、珍珠，用硫酸水解8小時(shí)，15%氫氧化鈣乳調(diào)pH35，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度1.201.30，加乙醇至溶液含醇量60%(V/V)，冷藏，過(guò)濾，濾液回收乙醇，濃縮干燥,得干膏I20g;(4)按處方取黃連、梔子，粉碎成粗粉，加80%乙醇，回流提取2次，藥液回收乙醇，加水至每4ml折合含lg生藥的溶液，用硫酸調(diào)pH3.04.0，離心，清液過(guò)DIOI大孔吸附樹(shù)脂柱，80%乙醇解吸附，解吸液回收乙醇，濃縮干燥,得干膏II15g;(5)按處方取黃芩，粉碎成粗粉，分別用黃芩重量10倍、8倍量水煎煮2次，每次1小時(shí)，過(guò)濾；濾液加濃度為4mol的HCl調(diào)pHl-2，8(TC保溫30分鐘，靜置，離心沉淀；沉淀加適量水?dāng)噭?，加濃度?0%(W/W)的NaOH溶液調(diào)PH至7，再加適量乙醇，使溶液含乙醇濃度為60%(V/V)，過(guò)濾；濾液加HC1液調(diào)pH1-2，充分?jǐn)嚢?，加熱?(TC，保溫30分鐘，過(guò)濾；沉淀先經(jīng)水洗，再用50°/。乙醇洗滌，最后用95%乙醇重結(jié)晶，得黃芩苷4g;(6)按處方取郁金，粉碎成粗粉，水蒸汽法提取揮發(fā)油6ml;(7)取聚乙二醇40020°/。+聚乙二醇400080%共400g，加熱至熔融，將干膏I與干膏II粉碎成細(xì)粉，加入冰片、黃芩苷充分研勻，在攪拌下加入到熔融的基質(zhì)中，加熱至溶解，再加入上述朱砂、雄黃、牛黃、麝香細(xì)粉、郁金揮發(fā)油，充分混勻，得到含有藥物成分和基質(zhì)的藥物組合物熔融液，于8(TC土5t:保溫，備用；(8)調(diào)整滴丸機(jī)的溫度控制系統(tǒng)，將保溫的藥液移入滴丸機(jī)儲(chǔ)料罐，儲(chǔ)料罐溫度保持在80'C，調(diào)整滴丸機(jī)滴頭，以適當(dāng)?shù)乃俣韧ㄟ^(guò)滴頭滴入用液體石蠟為冷凝劑的冷凝柱中，冷凝柱內(nèi)冷凝劑的溫度冷卻并保持在4-l(TC，自然收縮成形，將上述形成的滴丸瀝干，并擦除冷凝劑，經(jīng)干燥即得滴丸；(9)將經(jīng)干燥的滴丸包薄膜衣，包衣液的配比為羥丙甲纖維素3.9g,聚山梨酯-801.95g，甜菊素0.39g,水39ml,無(wú)水乙醇156ml;所得滴丸每丸重100mg，每丸含藥用成分44.lmg.實(shí)施例2原料藥處方牛黃lOOOg、水牛角濃縮粉2000g、麝香250g、珍珠500g、朱砂1000g、雄黃1000g、黃連1000g、黃零1000g、梔子1000g、郁金1000g、冰片250g。制備工藝(1)按處方取朱砂、雄黃，水飛成極細(xì)粉；(2)按處方取牛黃、麝香，分別研細(xì)；(3)按處方取水牛角濃縮粉、珍珠，用硫酸水解8小時(shí)，15%氫氧化鈣乳調(diào)pH35，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度1.201.30，加乙醇至含醇量60%，冷藏，過(guò)濾，濾液回收乙醇，濃縮干燥，得干膏I210g;(4)按處方取黃連、梔子，粉碎成粗粉，加80%乙醇，回流提取2次，藥液回收乙醇，加水至每4ml折合含lg生藥的溶液，用硫酸調(diào)pH3.04.0，離心，清液過(guò)ADS-17大孔吸附樹(shù)脂柱，80%乙醇解吸附，解吸液回收乙醇，濃縮干燥，得干膏II160g;(5)按處方取黃芩，粉碎成粗粉，分別用黃芩重量10倍、8倍量水煎煮2次，每次1小時(shí)，過(guò)濾；濾液加HCl調(diào)pHl-2，8(TC保溫30分鐘，靜置，離心沉淀；沉淀加適量水?dāng)噭颍?0。/。NaOH溶液調(diào)PH至7，再加適量乙醇，過(guò)濾；濾液加HCl液調(diào)pH1-2，充分?jǐn)嚢?，加熱?(TC，保溫30分鐘，過(guò)濾；沉淀先經(jīng)水洗，再用50%乙醇洗滌，最后用95%乙醇重結(jié)晶，得黃芩苷38g;(6)按處方取郁金，粉碎成粗粉，水蒸汽法提取揮發(fā)油48ml;(7)取聚乙二醇40020%+聚乙二醇600080。/。共5000g，加熱至熔融，將干膏I與千膏II粉碎成細(xì)粉，加入冰片、黃芩苷充分研勻，在攪拌下加入到熔融的基質(zhì)中，加熱至溶解，再加入上述朱砂、雄黃、牛黃、麝香細(xì)粉、郁金揮發(fā)油，充分混勻，得到含有藥物成分和基質(zhì)的藥物組合物熔融液，于8(TC士5'C保溫，備用；(8)調(diào)整滴丸機(jī)的溫度控制系統(tǒng)，將保溫的藥液移入滴丸機(jī)儲(chǔ)料罐，儲(chǔ)料罐溫度保持在80°C,調(diào)整滴丸機(jī)滴頭，以適當(dāng)?shù)乃俣韧ㄟ^(guò)滴頭滴入用甲基硅油為冷凝劑的冷凝柱中，冷凝柱內(nèi)冷凝劑的溫度冷卻并保持在6-15'C，自然收縮成形，將上述形成的滴丸瀝干，并擦除冷凝劑，經(jīng)干燥即得滴丸；(9)將經(jīng)干燥的滴丸包薄膜衣，(包衣液配方同例1)所得滴丸每丸重100mg，每丸含藥用成分44.2mg.實(shí)施例3原料藥處方牛黃10000g、水牛角濃縮粉20000g、麝香2500g、珍珠5000g、朱砂10000g、雄黃10000g、黃連10000g、黃苳10000g、梔子10000g、郁金10000g、冰片2500g。制備工藝(1)按處方取朱砂、雄黃，水飛成極細(xì)粉；(2)按處方取牛黃、麝香，分別研細(xì)；G)按處方取水牛角濃縮粉、珍珠，用硫酸水解8小時(shí)，15%氫氧化鈣乳調(diào)pH35，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度1.201.30，加乙醇至含醇量60%，冷藏，過(guò)濾，濾液回收乙醇，濃縮干燥，得干膏I2100g;(4)按處方取黃連、梔子，粉碎成粗粉，加80%乙醇，回流提取2次，藥液回收乙醇，加水至每4ml折合含lg生藥的溶液，用硫酸調(diào)pH3.04.0，離心，清液過(guò)ADS-17大孔吸附樹(shù)脂柱，80%乙醇解吸附，解吸液回收乙醇，濃縮干燥，得干膏II1460g;(5)按處方取黃芩，粉碎成粗粉，分別用黃芩重量10倍、8倍量水煎煮2次，每次1小時(shí)，過(guò)濾；濾液加HCl調(diào)pHl-2，8(TC保溫30分鐘，靜置，離心沉淀；沉淀加適量水?dāng)噭?，?0。/。NaOH溶液調(diào)PH至7，再加適量乙醇，過(guò)濾；濾液加HCl液調(diào)pH1-2，充分?jǐn)嚢瑁訜嶂?0'C，保溫30分鐘，過(guò)濾；沉淀先經(jīng)水洗，再用50%乙醇洗滌，最后用95%乙醇重結(jié)晶，得黃芩苷360g;(6)按處方取郁金，粉碎成粗粉，水蒸汽法提取揮發(fā)油520ml;(7)取聚乙二醇6000共40000g，加熱至熔融，將干膏I與干膏II粉碎成細(xì)粉，加入冰片、黃芩苷充分研勻，在攪拌下加入到熔融的基質(zhì)中，加熱至溶解，再加入上述朱砂、雄黃、牛黃、麝香細(xì)粉、郁金揮發(fā)油，充分混勻，得到含有藥物成分和基質(zhì)的藥物組合物熔融液，于80。C士5'C保溫，備用；(8)調(diào)整滴丸機(jī)的溫度控制系統(tǒng)，將保溫的藥液移入滴丸機(jī)儲(chǔ)料罐，儲(chǔ)料罐溫度保持在80。C，調(diào)整滴丸機(jī)滴頭，以適當(dāng)?shù)乃俣韧ㄟ^(guò)滴頭滴入用大豆油為冷凝劑的冷凝柱中，冷凝柱內(nèi)冷凝劑的溫度冷卻并保持在4^1(TC，自然收縮成形，將上述形成的滴丸瀝干，并擦除冷凝劑，經(jīng)干燥即得滴丸；(9)將經(jīng)干燥的滴丸包薄膜衣，(包衣液配方同例l)所得滴丸每丸重100mg，每丸含藥用成分49.6mg。實(shí)施例4原料藥處方牛黃500g、水牛角濃縮粉1000g、麝香125g、珍珠250g、朱砂500g、雄黃500g、黃連500g、黃苳500g、梔子500g、郁金500g、冰片125g。制備工藝(1)按處方取朱砂、雄黃，水飛成極細(xì)粉；(2)按處方取牛黃、麝香，分別研細(xì)；(3)按處方取水牛角濃縮粉、珍珠，用硫酸水解8小時(shí)，15%氫氧化鈣乳調(diào)pH35，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度1.201.30，加乙醇至溶液含醇量60%(V/V)，冷藏，過(guò)濾，濾液回收乙醇，濃縮干燥,得干膏I110g;(4)按處方取黃連、梔子，粉碎成粗粉，加80%乙醇，回流提取2次，藥液回收乙醇，加水至每4ml折合含lg生藥的溶液，用硫酸調(diào)pH3.04.0，離心，清液過(guò)AB-8大孔吸附樹(shù)脂柱，80%乙醇解吸附，解吸液回收乙醇，濃縮干燥，得干膏II80g;(5)按處方取黃芩，粉碎成粗粉，分別用黃芩重量10倍、8倍量水煎煮2次，每次1小時(shí)，過(guò)濾；濾液加濃度為4mo1的HC1調(diào)pH1-2，8(TC保溫30分鐘，靜置，離心沉淀；沉淀加適量水?dāng)噭颍訚舛葹?0°/。(W/W)的NaOH溶液調(diào)PH至7，再加適量乙醇，使溶液含乙醇濃度為60%(V/V)，過(guò)濾；濾液加HC1液調(diào)pH1-2，充分?jǐn)嚢?，加熱?(TC，保溫30分鐘，過(guò)濾；沉淀先經(jīng)水洗，再用50%乙醇洗滌，最后用95%乙醇重結(jié)晶，得黃芩苷21g;(6)按處方取郁金，粉碎成粗粉，水蒸汽法提取揮發(fā)油28ml;(7)取聚乙二醇600080%+硬脂酸20。/。共4000g,加熱至熔融，將干膏I與干膏II粉碎成細(xì)粉，加入冰片、黃苓苷充分研勻，在攪拌下加入到熔融的基質(zhì)中，加熱至溶解，再加入上述朱砂、雄黃、牛黃、麝香細(xì)粉、郁金揮發(fā)油，充分混勻，得到含有藥物成分和基質(zhì)的藥物組合物熔融液，于8(TC士5-C保溫，備用；(8)調(diào)整滴丸機(jī)的溫度控制系統(tǒng)，將保溫的藥液移入滴丸機(jī)儲(chǔ)料罐，儲(chǔ)料罐溫度保持在80°C，調(diào)整滴丸機(jī)滴頭，以適當(dāng)?shù)乃俣韧ㄟ^(guò)滴頭滴入用液體石蠟為冷凝劑的冷凝柱中，冷凝柱內(nèi)冷凝劑的溫度冷卻并保持在4-l(TC，自然收縮成形，將上述形成的滴丸瀝干，并擦除冷凝劑，經(jīng)干燥即得滴丸；(9)將經(jīng)干燥的滴丸包薄膜衣，(包衣液配方同例1)所得滴丸每丸重100mg，每丸含藥用成分38.3mg。權(quán)利要求1.一種安宮牛黃中藥滴丸及其制備方法，它是在傳統(tǒng)安宮牛黃丸處方基礎(chǔ)上改進(jìn)的一種速效制劑，其特征在于對(duì)原處方藥材采用以下制備方法進(jìn)行提取得到藥用成分，按藥用成分∶基質(zhì)＝1∶1-4比例制備成滴丸；所述的制備方法是原料藥(以重量份計(jì))處方比例牛黃4、水牛角濃縮粉8、麝香1、珍珠2、朱砂4、雄黃4、黃連4、黃芩4、梔子4、郁金4、冰片1；(1)按處方比例取朱砂、雄黃，水飛成極細(xì)粉；(2)按處方比例取牛黃、麝香，分別研為細(xì)粉；(3)按處方比例取水牛角濃縮粉、珍珠，用硫酸水解8小時(shí)，15％氫氧化鈣乳調(diào)pH3～5，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度1.20～1.30，加乙醇至含醇量60％，冷藏，過(guò)濾，濾液回收乙醇，濃縮干燥成干膏I；(4)按處方比例取黃連、梔子，粉碎成粗粉，加80％乙醇，回流提取2次，藥液回收乙醇，加水至每4ml折合含1g生藥的溶液，用硫酸調(diào)pH3.0～4.0，離心，清液過(guò)大孔樹(shù)脂，80％乙醇解吸附，解吸液回收乙醇，濃縮干燥成干膏II；(5)按處方比例取黃芩，粉碎成粗粉，分別用黃芩重量10倍、8倍量水煎煮2次，每次1小時(shí)，過(guò)濾；濾液加HCl調(diào)pH1-2，80℃保溫30分鐘，靜置，離心沉淀；沉淀加適量水?dāng)噭?，?0％NaOH溶液調(diào)PH至7，再加適量乙醇，過(guò)濾；濾液加HCl液調(diào)pH1-2，充分?jǐn)嚢?，加熱?0℃，保溫30分鐘，過(guò)濾；沉淀先經(jīng)水洗，再用50％乙醇洗滌，最后用95％乙醇重結(jié)晶，得黃芩苷；(6)按處方比例取郁金，粉碎成粗粉，水蒸汽法提取揮發(fā)油；(7)按比例取基質(zhì)，加熱至熔融，將干膏I與干膏II粉碎成細(xì)粉，加入冰片、黃芩苷充分混合均勻，在攪拌下加入到熔融的基質(zhì)中，加熱至溶解，再加入上述朱砂、雄黃、牛黃、麝香細(xì)粉、郁金揮發(fā)油，充分混勻，得到含有藥物成分和基質(zhì)的藥物組合物熔融液，于80℃±2℃保溫，備用；(8)調(diào)整滴丸機(jī)的溫度控制系統(tǒng)，將保溫的藥液移入滴丸機(jī)儲(chǔ)料罐，儲(chǔ)料罐溫度保持在80℃±5℃，調(diào)整滴丸機(jī)滴頭，以適當(dāng)?shù)乃俣韧ㄟ^(guò)滴頭滴入冷凝劑中自然收縮成形，將上述形成的滴丸瀝干，并擦除冷凝劑，經(jīng)干燥即得滴丸；(9)薄膜包衣將經(jīng)干燥的滴丸包薄膜衣，制成滴丸；包衣液的配比為羥丙甲纖維素3.9g，聚山梨酯-801.95g，甜菊素0.39g，水39ml，無(wú)水乙醇156ml。2.如權(quán)利要求1的一種安宮牛黃中藥滴丸及其制備方法，所述的步驟(4)中的大孔吸附樹(shù)脂是DIOI、ADS-17、AB-8中的任一種。3.如權(quán)利要求1的一種安宮牛黃中藥滴丸及其制備方法，所述的步驟(7)中所述的基質(zhì)為聚乙二醇400、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、硬脂酸、硬脂酸聚烴氧40酯、羧甲基淀粉鈉中的任意一種或兩種的混合物。4.如權(quán)利要求1的一種安宮牛黃中藥滴丸及其制備方法，所述的步驟(8)中的冷凝劑是液體石蠟、甲基硅油、植物油中的任意一種。5.如權(quán)利要求1的一種安宮牛黃中藥滴丸及其制備方法，所述的步驟(8)中冷凝柱內(nèi)冷凝劑的溫度冷卻并保持在4^15°C;全文摘要本發(fā)明提供一種安宮牛黃滴丸及其制備方法，它是由牛黃、水牛角濃縮粉、麝香、珍珠、朱砂、雄黃、黃連、黃芩、梔子、郁金、冰片等11味原料藥經(jīng)提取得到的藥用成分與基質(zhì)按1∶1-4的比例混合，熔融，滴制，干燥，包衣等步驟制備而成的。本發(fā)明藥物比傳統(tǒng)安宮牛黃制劑起效快，服用量少，可吞服，含服及鼻飼給藥，并具有更好的藥理效果。文檔編號(hào)A61K47/34GK101269204SQ200810093970公開(kāi)日2008年9月24日申請(qǐng)日期2008年4月24日優(yōu)先權(quán)日2008年4月24日發(fā)明者張晴龍申請(qǐng)人:張晴龍