復(fù)方牛黃貼及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及治療口腔潰瘍的藥物，具體地指一種復(fù)方牛黃貼及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 口腔黏膜潰瘍是臨床上常見的口腔黏膜疾病，具有易反復(fù)發(fā)作及灼痛感等特點(diǎn)， 其病因多與細(xì)菌、病毒感染、消化系統(tǒng)及功能素亂、內(nèi)分泌變化、精神神經(jīng)因素、等多因素有 關(guān)，病因錯綜復(fù)雜，此外口腔微環(huán)境潮濕且具有豐富的病原微生物，導(dǎo)致潰瘍創(chuàng)面易受到感 染，難W達(dá)到治愈的目的，容易反復(fù)發(fā)作。
[0003] 口腔微環(huán)境是一個潮濕且易受到細(xì)菌感染的環(huán)境，同時伴隨著唾液的連續(xù)分泌， 常用于局部治療口腔潰瘍的口腔粘膜給藥系統(tǒng)（粘附片、噴霧劑、凝膠劑、糊劑等）易受到 唾液的侵蝕，導(dǎo)致局部有效濃度低，療效差。
[0004] 目前臨床上治療口腔潰瘍常使用皮質(zhì)類固醇（地塞米松、氨化可的松）、四環(huán)素類 (四環(huán)素金霉素）、四環(huán)素類配伍煙酷胺、止痛藥（利多卡因、苯海拉明等）、抗菌漱口水等 進(jìn)行局部治療W及全身應(yīng)用免疫抑制劑。而市面上用于治療口腔潰瘍的中藥制劑有西瓜霜 噴劑、蜂膠口腔膜、口腔潰瘍散、冰棚散化及漱口水等，但運(yùn)些制劑作用時間短，受唾液影響 大，難W維持局部的藥物有效濃度，生物利用度低。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題就是提供一種復(fù)方牛黃貼及其制備方法；該復(fù)方牛黃 貼能夠直接作用于口腔潰瘍病變部位、藥物滯留時間長、治療效果好。
[0006] 為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供的一種復(fù)方牛黃貼，所述復(fù)方牛黃貼的有效成分由1 份的體外培育牛黃、1~4份的奧硝挫、2~30份成膜材料和8~20份的甘油組成。
[0007] 進(jìn)一步地，所述成膜材料由1~12份的殼聚糖、1~14份的徑丙甲纖維素和1~ 8份的聚乙締醇組成。
[000引再進(jìn)一步地，所述復(fù)方牛黃貼由1份的體外培育牛黃、1~3份的奧硝挫、1~5份 的殼聚糖、1~5份的徑丙甲纖維素、2~6份的聚乙締醇和12~18份的甘油等輔料組成。
[0009] 再進(jìn)一步地，所述復(fù)方牛黃貼由1份的體外培育牛黃、1. 2份的奧硝挫、2. 4份的殼 聚糖、2. 4份的徑丙甲纖維素，3份的聚乙締醇、15. 75份的甘油輔料組成。
[0010] 再進(jìn)一步地，所述復(fù)方牛黃貼的厚度為300~500ym，復(fù)方牛黃貼的大小為1~ 2 cm2 D
[0011] 本發(fā)明還提供了一種復(fù)方牛黃貼的制備方法，包括W下步驟：
[0012] 1)按重量份數(shù)比稱取1份的體外培育牛黃、1~4份的奧硝挫、4~8份的殼聚糖、 5~10份的徑丙甲纖維素、4~6份的聚乙締醇和8~20份的甘油；
[0013] 2)將殼聚糖置于質(zhì)量分?jǐn)?shù)為1~3%的冰醋酸中溶脹8~16h，同時將徑丙甲纖維 素和聚乙締醇分別置于去離子水中溶脹8~16h，
[0014] 3)將上述=種溶液混合，低速攬拌均勻，并依次加入甘油、體外培育牛黃和奧硝 挫，混合均勻，得到成膜溶液，低速攬拌脫泡，倒入成膜模具，于-80°C預(yù)凍，凍干，壓膜，即得 到復(fù)方牛黃貼。
[001引本發(fā)明原理：
[0016] 牛黃具有清屯、、豁疲、開資、涼肝、息風(fēng)、解毒的功效，用于治療熱病神昏，中風(fēng)疲 迷，驚痛抽搖，癒痛發(fā)狂，咽喉腫痛，口舌生瘡，癡腫療瘡。
[0017] 奧硝挫是新一代的廣譜抗厭氧菌的硝基咪挫類抗菌藥，具有抗菌活性高、組織滲 透性好、半衰期長等特點(diǎn)，是治療口腔潰瘍的常用抗菌藥物且療效較好。現(xiàn)代研究表明W牛 黃為主要處方治療口腔潰瘍具有顯著的療效。W牛黃為主要，輔W奧硝挫及其他輔料制成 口腔貼膜用于口腔潰瘍的治療。
[0018] 殼聚糖，是由自然界廣泛存在的幾下質(zhì)經(jīng)過脫乙酷作用得到的，具有止痛、消炎和 促進(jìn)傷口愈合的功效。聚乙締醇是由聚醋酸乙締醋經(jīng)堿催化醇解而得得，易溶于水具有良 好的成膜性。徑丙甲纖維素將精制棉纖維素用堿液處理，壓棒，將纖維素粉碎，老化得到一 定聚合度范圍的聚合物，經(jīng)過水化溶脹后具有良好的粘附性。
[0019] 本發(fā)明的復(fù)方牛黃貼的制備方法：將成膜材料加水或者乙醇浸泡，攬拌溶解，加入 甘油、體外培育牛黃、奧硝挫，攬勻，緩慢攬拌脫泡，倒入成膜模具，預(yù)凍后凍干，壓膜，起膜 后形成藥膜成品。
[0020] 本發(fā)明的有益效果在于：
[0021] 本發(fā)明的復(fù)方牛黃貼使用中藥牛黃與奧硝挫、殼聚糖、徑丙甲纖維素、聚乙締醇共 同使用制作成貼膜，解決了口腔用藥的難題；經(jīng)動物實(shí)驗(yàn)證明，復(fù)方牛黃貼中體外培育牛黃 和奧硝挫治療口腔潰瘍具有良好的治療效果。將其制備成復(fù)方牛黃貼，具有使用方便，延長 藥物在局部潰瘍面的滯留時間，維持藥物的局部有效濃度，保護(hù)潰瘍面免受細(xì)菌感染等優(yōu) 點(diǎn)。其膜成分材料遇到唾液迅速水化溶脹粘附于潰瘍表面，解決了口腔用藥易被唾液侵蝕， 滯留時間短的難題。
【附圖說明】
[0022] 圖1為藥物不用配比治療口腔潰瘍兔子潰瘍面最大直徑變化圖；
[0023] 圖2為體外粘附力測定裝置圖；
[0024]圖中，托盤天平1、玻璃杯2、黏膜3、塑料杯4、輸液瓶5、膜劑；
[00巧]圖3為體外藥物累積釋放曲線圖；
[0026]圖4為體外藥物累計滲透率曲線圖；
[0027] 圖5為奧硝挫在唾液中的釋放效果圖；
[0028] 圖6A為兔子口腔潰瘍面積圖；
[0029] 圖她兔子口腔潰瘍的直徑圖；
[0030] 圖7監(jiān)測期兔子口腔潰瘍效果圖；
[0031] 圖8兔子口腔潰瘍愈合過程圖。
【具體實(shí)施方式】
[0032] 為了更好地解釋本發(fā)明，W下結(jié)合具體實(shí)施例進(jìn)一步闡明本發(fā)明的主要內(nèi)容，但 本發(fā)明的內(nèi)容不僅僅局限于W下實(shí)施例。
[0033] -種復(fù)方牛黃貼，所述復(fù)方牛黃貼的有效成分由I份的體外培育牛黃、I~4份的 奧硝挫、2~30份成膜材料和8~20份的甘油組成。
[0034] 進(jìn)一步地，所述成膜材料由1~12份的殼聚糖、1~14份的徑丙甲纖維素和1~ 8份的聚乙締醇組成。
[0035] 再進(jìn)一步地，所述復(fù)方牛黃貼由1份的體外培育牛黃、1~4份的奧硝挫、3~10 份的殼聚糖、4~12份的徑丙甲纖維素、3~7份的聚乙締醇和8~20份的甘油等輔料組 成。
[0036] 再進(jìn)一步地，所述復(fù)方牛黃貼由1份的體外培育牛黃、1~4份的奧硝挫、4~8份 的殼聚糖、5~10份的徑丙甲纖維素，4~6份的聚乙締醇、12~18份的甘油輔料組成。所 述復(fù)方牛黃貼的厚度為300~500ym，復(fù)方牛黃貼的大小為1~2cm2。
[0037] 上述復(fù)方牛黃貼的制備方法，包括W下步驟：
[0038] 1)按重量份數(shù)比稱取1份的體外培育牛黃、1~4份的奧硝挫、1~12份的殼聚 糖、1~14份的徑丙甲纖維素、1~8份的聚乙締醇和8~20份的甘油；
[0039] 2)將殼聚糖置于質(zhì)量分?jǐn)?shù)為1~3%的IOml冰醋酸中溶脹8~16h，同時將徑丙 甲纖維素和聚乙締醇分別置于去離子水中溶脹8~16h，
[0040] 3)將上述=種溶液混合，低速攬拌均勻，并依次加入甘油、體外培育牛黃和奧硝 挫，混合均勻，得到成膜溶液，低速攬拌脫泡，倒入成膜模具，于-80°C預(yù)凍，凍干，壓膜，即得 到復(fù)方牛黃貼。
[00川一、藥品和儀器[004引 1)藥品
[0043] 體外培育牛黃、奧硝挫；徑丙甲纖維素化PMC15KM)、殼聚糖（C巧、聚乙締醇 (PVA217)、甘油等均為藥用級別；冰醋酸、戊己比妥鋼為分析純，超純水為去離子水。
[0044]。儀器
[0045] petri培養(yǎng)皿、多頭磁力攬拌器、數(shù)顯測厚規(guī)、抑計、Waters高效液相色譜儀、冷凍 干燥機(jī)；
[0046] 二、上述復(fù)方牛黃貼的原料和組分的理論基礎(chǔ)
[0047] 1、殼聚糖含量的選擇
[0048] 分別稱取殼聚糖0. 4g、0. 6g、0. 8g、l. 2g、l. 6g、2g，加1 %冰醋酸溶液IOml溶脹 12h，攬拌溶解后加入0. 2g體外培育牛黃、0. 24g奧硝挫和2ml甘油，加去離子水至40ml，混 合均勻，得到成膜溶液，低速攬拌脫泡