專利名稱：：一種治療植物神經(jīng)失調(diào)癥的組合物、其制劑和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種治療植物神經(jīng)失調(diào)癥、更年期綜合癥、原發(fā)性痛經(jīng)、經(jīng)甜緊張癥、周期性精神病、血管性頭痛、頭部外傷綜合癥、胃腸神經(jīng)失調(diào)癥、高脂血癥的組合物、含該藥物組合物的制劑、制備工藝及其用途。
背景技術(shù)：
：隨著現(xiàn)代社會(huì)生活和工作的節(jié)奏逐漸加快，現(xiàn)代都市人的亞健康狀態(tài)不容樂(lè)觀。據(jù)統(tǒng)計(jì)患有植物神經(jīng)失調(diào)癥、更年期綜合癥、原發(fā)性痛經(jīng)、經(jīng)前緊張癥等由于植物神經(jīng)機(jī)能障礙，導(dǎo)致交感神經(jīng)與副交感神經(jīng)失去平衡，并非器質(zhì)性疾病的發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)。.植物神經(jīng)失調(diào)癥通常由精神創(chuàng)傷及長(zhǎng)期緊張、疲勞引起，導(dǎo)致大腦皮質(zhì)的功能減弱、引起過(guò)渡興奮與迅速疲憊而發(fā)病。該病的特點(diǎn)是起病緩慢癥狀繁多。常見(jiàn)的有頭痛、頭暈、頭昏腦脹，耳鳴、失眠、多夢(mèng)、注意力不集中、記憶力減弱、胸悶腹脹、食欲不振、消化不良、便秘、腹瀉等；此外尚有煩躁易怒、焦慮、緊張或精神萎靡不振、腰酸背痛、疲乏無(wú)力，心悸多汗、身寒肢冷等癥狀。這種病對(duì)于患者的身心健康和家庭都帶來(lái)許多不便，并且此病的復(fù)發(fā)率咼。更年期綜合癥多是指婦女絕經(jīng)后體內(nèi)雌、孕激素水平降低引起的心血管、神經(jīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)功能紊亂，導(dǎo)致功能性子宮出血、陣發(fā)性潮熱和出汗、外陰及陰道萎縮、骨質(zhì)疏松等癥狀及性格變化。更年期是人一生中變化較大的一個(gè)階段。也是人生"必經(jīng)之路"這個(gè)時(shí)期約占人生整個(gè)生命期限的1/3-2/5的時(shí)間。特別是婦女，當(dāng)體內(nèi)卵巢內(nèi)分泌有了明顯衰退，臟器功能漸趨下降時(shí)，產(chǎn)生一些癥狀如易激動(dòng)、急躁、憂郁、焦慮、憤怒和容易發(fā)脾氣等。女性早期多見(jiàn)頭暈心悸胸悶、情緒多變、喜怒無(wú)常和月經(jīng)失調(diào)；及植物神經(jīng)癥狀，如潮紅、潮熱、出汗、眩暈、頭痛、耳鳴、手指麻木、感覺(jué)異常、失眠、功能性循環(huán)系統(tǒng)癥狀等。男性早期多見(jiàn)煩躁易怒、耳鳴、心悸、性欲減退、容易疲勞。原發(fā)性痛經(jīng)由于其高發(fā)病率而引起人們的關(guān)注，在幾項(xiàng)針對(duì)青年女性的調(diào)査中發(fā)現(xiàn)，痛經(jīng)導(dǎo)致的女工缺勤率在3450%之間，大約IO%的原發(fā)性痛經(jīng)患者會(huì)嚴(yán)重到每個(gè)月有13天無(wú)法工作，在美國(guó)這一情況導(dǎo)致的缺勤以及相應(yīng)的經(jīng)濟(jì)損失大約每年有6億工作時(shí)及20億美元。另外，在那些病情嚴(yán)重但仍然堅(jiān)持工作的患者當(dāng)中，容易導(dǎo)致生產(chǎn)能力下降，發(fā)生事故的可能性上升,工作質(zhì)量下降等。發(fā)性痛經(jīng)指生殖器官?zèng)]有器質(zhì)性病變，在行經(jīng)前后或在行經(jīng)期間出現(xiàn)腹痛、腰酸、下腹墜脹或者其他不適，影響生活和工作。好發(fā)于1525歲及初潮后的6個(gè)月2年內(nèi)其病因尚不清楚，是青春期常見(jiàn)癥狀之一。其發(fā)生率報(bào)道不一，約4290%，其中重度痛經(jīng)約占18%。其病因目前仍不清楚，對(duì)原發(fā)性痛經(jīng)病因的研究已經(jīng)擴(kuò)展到了生理、心理、社會(huì)各個(gè)領(lǐng)域。經(jīng)前緊張癥是指婦女經(jīng)前期產(chǎn)生煩躁、易怒、頭痛、失眠、乳房脹痛、腹脹等一組以焦慮為主要臨床表現(xiàn)的臨床癥候群。經(jīng)前期緊張發(fā)生率高，表現(xiàn)復(fù)雜，直接影響廣大婦女的身心健康。谷維素是目前治療上述病癥最常用的藥物，同時(shí)也用于功能食品中添加劑改善人體體質(zhì)，預(yù)防改善上述病癥。其原料來(lái)自于米糠油的提取物。環(huán)木菠蘿醇類阿魏酸酯是米糠油中存在的微量生物活性物質(zhì)，1953年由H本土屋知太郎發(fā)現(xiàn)，并且提取后定名為谷維素，它由十幾種甾醇、三萜醇的阿魏酸酯混合組成。原料成分復(fù)雜，目前的生產(chǎn)工藝混亂，其組成成分的比例時(shí)有變化。而且，市售的谷維素中，主要成分環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯、24-亞甲基環(huán)木菠蘿醇阿魏酸酯的百分含量之和僅為70%左右，含有大量其它的成分。由于成分眾多，使得谷維素的質(zhì)量難以控制，而且水溶性極差。目前谷維素多為口服制劑，生物利用度較差。而目前市場(chǎng)上的谷維素注射用制劑為油溶性注射劑，僅供肌肉注射使用，患者注射后容易產(chǎn)生注射部位疼痛、甚至肌肉壞死等副作用，病人依從性較差。專利02135610.6公開了一種用溶劑萃取方法提純得到60-70%純度谷維素的方法，但提到的谷維素純度較低。專利00122929.乂公開了一種谷維素注射液的疾病治療用途，但沒(méi)有進(jìn)一歩深入研究谷維素的提純。谷維素及其在功能食品中的應(yīng)用(糧食與油脂2002,1:37-40)綜合闡述了谷維素的營(yíng)養(yǎng)效果，疾病預(yù)防等作用，但未就谷維素純化和特定成分應(yīng)用進(jìn)行論述。因此，現(xiàn)有技術(shù)急切需要一種純度高、可用于靜脈注射的谷維素組合物及一種方便、經(jīng)濟(jì)、適于工業(yè)化大生產(chǎn)的制備以上組合物的方法。
發(fā)明內(nèi)容申請(qǐng)人在大量研究的基礎(chǔ)上，將現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)的谷維素藥物原料，通過(guò)現(xiàn)代分離精制手段，去除大部分谷維素原料中的非環(huán)木菠蘿醇類阿魏酸酯的成分，使本發(fā)明中的環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯、24-亞甲基環(huán)木菠蘿醇阿魏酸酯的百分含量之和由原來(lái)的70%提高到90%以上(含90%)。精制純化后的環(huán)木菠蘿醇類阿魏酸酯組合物(環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯、24-亞甲基環(huán)木菠蘿醇阿魏酸酯的百分含量之和為90%以上)，可進(jìn)一歩制成供靜脈注射用的水溶性注射液和凍干粉針制劑，很好的解決了產(chǎn)品水溶性較差的問(wèn)題。采用本發(fā)明組合物制成的制劑與市售的谷維素注射用油相比，刺激性大大降低，藥效明顯增強(qiáng)。而且，本發(fā)明采用的制備工藝，成本低、便于操作、可控性好，適于工業(yè)化大生產(chǎn)。本發(fā)明提供了一種藥物組合物，其中的有效成分環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯、24-亞甲基環(huán)木菠蘿醇阿魏酸酯的百分含量之和由原來(lái)的70%提高到90%(含90%)以上，優(yōu)選95%，更優(yōu)選99%。環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯、24-亞甲基環(huán)木菠蘿醇阿魏酸酯的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下圖所示24-亞屮^環(huán)木'菠蘿醇酯通過(guò)現(xiàn)代色譜法對(duì)市售谷維素藥物原料和本發(fā)明原料中的阿魏酸酯組分的百分含量進(jìn)行了對(duì)比。本發(fā)明的組合物中環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯與24-亞甲基環(huán)木菠蘿醇阿魏酸酉i的含量比為4:1—1:4，優(yōu)選2:1—1:2，更優(yōu)選l.5:1-1:1.5。表l市售谷維素藥物原料和本發(fā)明中的阿魏酸酯組分的百分含量對(duì)照組分市售谷維素藥物原料含量(％)本發(fā)明原料含量(％)其中e-谷甾醇阿魏酸酯菜油甾醇阿魏酸酯豆甾醇阿魏酸酯甾醇類阿魏酸酯6810121200.500.500.2三萜醇類阿魏酸酯其中環(huán)木菠蘿醇阿魏酸酯81002環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯2530207924-亞甲基環(huán)木菠蘿醇阿魏酸酯3540207924-甲基環(huán)木菠蘿醇阿魏酸酯0.20.5__上述試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，本發(fā)明原料從純度上進(jìn)行了較好的控制，使原料中的主要成分環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯和24-亞甲基環(huán)木菠蘿醇阿魏酸酯的含量得到了實(shí)質(zhì)性的提高，去除了其它成份。大量試驗(yàn)研究表明，本發(fā)明由于含有高純度的環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯、24-亞甲基環(huán)木菠蘿醇阿魏酸酯，其在活性方面比多種成分混雜的谷維素更具有優(yōu)勢(shì)。本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種可供靜脈注射用的，含環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯、24-亞甲基環(huán)木菠蘿醇阿魏酸酯的藥物組合物的制備方法，包括以下步驟1.取市售谷維素原料(環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯、24-亞甲基環(huán)木菠蘿醇阿魏酸酯的百分含量之和約為70-75%，簡(jiǎn)稱"純度為70-75%"，下同)，用第一溶劑及第二溶劑混合溶液回流溶解，過(guò)濾，濾液靜置，析出結(jié)晶，過(guò)濾，干燥。2.將干燥的結(jié)晶用第一溶劑回流復(fù)溶，過(guò)濾，靜置，析出結(jié)晶，過(guò)濾，干燥。3.重復(fù)步驟2，1-10次。4.將以上步驟中重結(jié)晶后濾出的母液回收溶液至體積為所含溶質(zhì)的1-5倍，靜置，析出結(jié)晶，過(guò)濾，干燥。5.將步驟4得到的結(jié)晶用第一溶劑回流溶解，過(guò)濾，靜置，析出結(jié)晶，過(guò)濾，干燥。6.重復(fù)步驟5，1-10次。7.將步驟5、6中重結(jié)晶后濾出的母液合并回收至體積為所含溶質(zhì)的l-5倍后，靜置，析出結(jié)晶，過(guò)濾，干燥。8.將步驟7中所得的結(jié)晶做重結(jié)晶處理，方法同步驟5。9.將步驟3，6，8中所得的結(jié)晶混合，得終產(chǎn)品。其中，第一溶劑選自乙酸乙酯和丙酮，優(yōu)選為乙酸乙酯，第二溶劑選自無(wú)水乙醇，甲醇，優(yōu)選為無(wú)水乙醇。步驟1中，第一溶劑和第二溶劑的混合比例為1:200-200:1;優(yōu)選地，二者的比例為l:100-100:1;更優(yōu)選地，二者的比例為l:50_50:1;最優(yōu)選地，二者的比例為1:1-50:1。本發(fā)明的方法中，各步驟的回流優(yōu)選加熱回流，加熱溫度40-9(TC，優(yōu)選50-80。C。本發(fā)明的方法中，重結(jié)晶時(shí)加入的溶劑量為溶質(zhì)量的l-50倍，優(yōu)選I-IO倍，優(yōu)選2-8倍。本發(fā)明還提供了一種藥物制劑，含有以上藥物組合物和藥學(xué)上可接受的載體。藥物制劑可以是片劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑、丸劑等口服制劑及注射劑，特別是供靜脈注射用的制劑，更特別是非油溶媒的供靜脈注射用的注射劑。本發(fā)明的注射劑含有本發(fā)明的藥物組合物和表面活性劑，所述的表面活性劑可以是陰離子、陽(yáng)離子或非離子表面活性劑，包括但不限于聚氧乙烯山梨醇酯類，例如，聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯、聚乙二醇、十二垸基硫酸鈉、十二垸基磺酸鈉、十二烷基硫酸鋰、鵝去氧膽酸、脫氧膽酸鈉、甘脫氧膽酸鈉，N-月桂基肌氨酸、氯化十六垸基吡啶、磷脂。優(yōu)選的表面活性劑為吐溫、聚乙二醇或其混合物。其中的吐溫可以是吐溫20、40、60、80;聚乙二醇可以是聚乙二醇200、400、600、800、1000、2000、4000、8000或其混合物，優(yōu)選聚乙二醇200、400、800或其混合物；最優(yōu)選是吐溫80、聚乙二醇400或其混合物。本發(fā)明的注射劑還可任選地進(jìn)一步包括賦形劑、抗氧劑、PH調(diào)節(jié)劑、防腐劑、等滲劑等其它藥學(xué)上可接受的輔料。其中賦型劑可選自但不限于是甘露醇、乳糖、葡萄糖、山梨醇、氯化鈉、水解明膠、右旋糖酐、蔗糖、甘氨酸、聚乙烯吡咯烷酮等中的一種或幾種；優(yōu)選為甘露醇或葡萄糖。防腐劑可以選自但不限于是苯酚、甲酚、三叔丁醇、苯甲醇、尼泊金中的一種或幾種。穩(wěn)定劑可以選自但不限于亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、硫脲、維生素C、叔丁基對(duì)羥基茴香醚、二丁基苯酚、沒(méi)食子酸丙酯、生育酚、抗壞血酸棕櫚酸酯、乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二鈉中的一種或幾種。PH調(diào)節(jié)劑可以是藥學(xué)可接受的有機(jī)酸、有機(jī)堿、無(wú)機(jī)酸、無(wú)機(jī)堿，包括但不限于鹽酸、枸櫞酸、酒石酸、磷酸、偏磷酸、聚偏磷酸、碳酸、硫酸、硝酸、醋酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、枸櫞酸鈉、枸櫞酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸胺、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、1,2-已二胺、碳酸鈉、酒石酸鈉鉀、偏磷酸鉀、聚偏磷酸鉀、偏磷酸鈉中的一種或幾種。本發(fā)明的提供的注射劑可以是水溶性注射液、輸液、凍干粉針劑，優(yōu)選水溶性注射液和凍干粉針劑，最優(yōu)選凍干粉針劑。本發(fā)明的注射劑可以采用本領(lǐng)域常規(guī)的注射劑的制備方法制備得到。本發(fā)明還提供了以上藥物組合物和藥物制劑在制備治療自主神經(jīng)功能失調(diào)癥、原發(fā)性痛經(jīng)、更年期綜合癥、經(jīng)前期緊張癥等病癥的藥物中的用途。實(shí)施例l1.取市售谷維素原料(純度為70-75%")lkg，用比例為20:l的乙酸乙酯及無(wú)水乙醇混合溶液5倍量，回流溶解，過(guò)濾，靜置，析出結(jié)晶過(guò)濾，干燥。將干燥的結(jié)晶(純度約為84-88%)用8倍量的乙酸乙酯回流復(fù)溶，過(guò)濾，靜置，析出結(jié)晶，過(guò)濾，干燥。將以上重結(jié)晶步驟重復(fù)3-5次。2.將步驟1中重結(jié)晶后濾出的母液合并回收至體積為所含溶質(zhì)的2倍后，靜置，析出結(jié)晶，過(guò)濾，干燥。3.將步驟2中的結(jié)晶(純度約為85-87%)用8倍量的乙酸乙酯回流溶解，過(guò)濾，靜置，析出結(jié)晶，過(guò)濾，干燥。重復(fù)以上重結(jié)晶步驟3-5次。4.將步驟3中重結(jié)晶后濾出的母液合并回收至體積為所含溶質(zhì)的2倍后，靜置，析出結(jié)晶，過(guò)濾，干燥。5.將步驟4中所得的結(jié)晶(純度約為85-87%)做重結(jié)晶處理，方法同步驟3。6.將步驟l，3，5中所得的結(jié)晶混合，得終產(chǎn)品。通過(guò)高效液相檢測(cè)方法，得出環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯、24-亞甲基環(huán)木菠蘿醇阿魏酸酯的百分含量之和由原來(lái)的70%提高到93%。組合物中環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯與24-亞甲基環(huán)木菠蘿醇阿魏酸酯的含量比為1.16:1。實(shí)施例21.色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；甲醇一乙腈(40:60)為流動(dòng)相；流速為1.5ml/min;檢測(cè)波長(zhǎng)為327nm;靈敏度為0.005AUFS。理論塔板數(shù)按計(jì)算，應(yīng)不低于2000。2.供試品溶液制備精密稱取市售谷維素原料、本發(fā)明原料各10mg，至10ml量瓶中，加水溶解并定容，搖勻，即為供試品溶液。3.測(cè)定精密吸取供試品溶液10W，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，以面積歸一化法檢査各個(gè)組分的百分含量。4.測(cè)定結(jié)果表2測(cè)定結(jié)果供試品環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯含量(％)24-亞甲基環(huán)木菠蘿醇阿魏酸酯含量(％)合計(jì)含量(%)市售谷維素原料323870本發(fā)明原料504393說(shuō)明本發(fā)明的原料純度較市售谷維素原料高。實(shí)施例3處方注射用本發(fā)明凍干粉針1000瓶(含本發(fā)明20mg/瓶)本發(fā)明原料20g聚乙二醇400250g吐溫80250g10%甘露醇6000g注射用水加至_5000ml共凍干成IOOO支處方中以本發(fā)明原料為主藥，吐溫80為增溶劑，聚乙二醇400為助溶劑，甘露醇為支撐劑，注射用水為凍干溶劑。制劑過(guò)程稱取處方量的本發(fā)明原料、吐溫-80、PEG-400、甘露醇和80%處方量的注射用水，攪拌使本發(fā)明原料溶解至溶液澄清，室溫?cái)嚢?0分鐘，用0.45ixm微孔濾膜粗濾，濾液加注射用水至全量，再用0.22um微孔濾膜除菌過(guò)濾。對(duì)所得濾液進(jìn)行可見(jiàn)異物、pH及含量檢驗(yàn)。將洗凈、滅菌后的西林瓶、膠塞及精濾液傳入灌裝間，根據(jù)含量確定分裝體積進(jìn)行灌裝同時(shí)半加塞。將分裝好樣品的西林瓶裝入凍干盤，放入凍干箱中，凍干，凍干完畢，將膠塞完全壓入西林瓶中，最后通大氣，取出凍干的樣品。即得本發(fā)明的注射用凍干粉針。實(shí)施例4本發(fā)明原料的鎮(zhèn)靜催眠作用方法1戊巴比妥鈉閾下睡眠試驗(yàn)ICR小鼠70只，初始體重18—22g，隨機(jī)分為7組，每組10只①空白對(duì)照組；②本發(fā)明原料I組(25mg/kg);③本發(fā)明原料II組(50mg/kg);④本發(fā)明原料III組(100mg/kg);⑤安定組(2mg/kg);⑥谷維素組(100mg/kg);⑦谷維素組(200mg/kg)。各組小鼠灌胃給藥連續(xù)3天，空白組給予等體積溶媒。第5天末次給藥(安定組腹腔注射安定)后lh，腹腔注射戊巴比妥鈉(20mg/kg)，給藥體積均為0.1ml/10g，觀察并記錄15min內(nèi)各組翻正反射消失的動(dòng)物數(shù)。2自主活動(dòng)試驗(yàn)ICR小鼠70只，初始體重18—22g，隨機(jī)分為7組，每組10只①空白對(duì)照組；②本發(fā)明原料I組(25mg/kg);③本發(fā)明原料II組(50mg/kg);本發(fā)明原料III組(100mg/kg);⑤安定組(2mg/kg);⑥谷維素組(100mg/kg);⑦谷維素組(200mg/kg)。各組小鼠灌胃給藥連續(xù)3天，空白組給予等體積溶媒。第4天末次給藥后lh(安定組腹腔注射安定20min后)，將小鼠置于自主活動(dòng)箱內(nèi)，適應(yīng)5min,記錄10min內(nèi)的自主活動(dòng)次數(shù)。結(jié)果-通過(guò)自主活動(dòng)、戊巴比妥閾下睡眠兩個(gè)試驗(yàn)考察本發(fā)明凍干粉針的鎮(zhèn)靜催眠作用。結(jié)果如表l所示，本發(fā)明原料在2個(gè)不同試驗(yàn)中均表現(xiàn)出明顯的鎮(zhèn)靜催眠作用，顯著地減少小鼠的自主活動(dòng)次數(shù)，增加閾下睡眠試驗(yàn)中入睡動(dòng)物的只數(shù)。其鎮(zhèn)靜催眠作用還顯示出明確的量效關(guān)系，以高劑量組作用最為明顯，與對(duì)照組的差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其作用與谷維素原料藥的高劑量效果相當(dāng)；中劑量與谷維素原料藥低劑量作用相當(dāng)。表3鎮(zhèn)靜催眠作用(歹士SD)分<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>實(shí)施例5本發(fā)明原料對(duì)去勢(shì)合并慢性應(yīng)激致小鼠更年期綜合癥的影響雌性ICR小鼠96只，按體重隨機(jī)分成19籠，每籠5-6只，隨機(jī)抽10只作為假手術(shù)組，其余86只小鼠全部作為模型動(dòng)物，小鼠腹腔麻醉，去除雙側(cè)卵巢(假手術(shù)組只切開，不去除卵巢)，縫合后注射用青霉素鈉抗感染4d。術(shù)后第四天開始按如下順序給予小鼠慢性不可預(yù)見(jiàn)應(yīng)激，(l)電擊足部36V交流電，每隔lmin刺激一次，持續(xù)10s，共15次；(2)冰水游泳4°C，5min;(3)熱刺激45°C，5min;(4)搖晃:140次/min，,1.5hr;(5)夾尾:距尾根處lcm，lmin;(6)禁水24hr;CO禁食24hr;(8)晝夜顛倒24hr;每種刺激3次。慢性應(yīng)激后模型小鼠隨機(jī)分為7組(每組10只)①模型組，②尼爾雌醇組(0.25mg/kg/d)，③本發(fā)明原料I組(25mg/kg);④本發(fā)明原料II組(50mg/kg);⑤本發(fā)明原料III組(100mg/kg);谷維素組(100mg/kg);⑦谷維素組(200mg/kg)。每曰按20ml/kg體積灌胃給藥兩次(假手術(shù)組及模型組只給溶媒)，連續(xù)16d。末次給藥45rain后，小鼠眼睚取血，分離血清，測(cè)定E2、FSH;之后迅速斷頭取腦，取子宮、腎上腺稱重，計(jì)算臟器指數(shù)。結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理(t檢驗(yàn))。結(jié)果造模后，模型組子宮指數(shù)顯著降低(代O.Ol);與模型組比較，陽(yáng)性藥尼爾雌醇和谷維素(200mg/kg/d)組子宮重量及指數(shù)均明顯升高(代O.Ol)，灌胃給予本發(fā)明原料后，高劑量組(100mg/kg/d)子宮指數(shù)顯著升高(代O.Ol)，詳見(jiàn)表4。表4對(duì)更年期模型小鼠子宮、腎上腺指數(shù)的影響(I士SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>與模型組比較*P<0.05,**P<0.01;與假手術(shù)組比較<0.05，AAP<0.01。實(shí)施例6本發(fā)明原料對(duì)痛經(jīng)小鼠的影響雌性ICR小鼠80只，初始體重18—22g，隨機(jī)分為8組，每組10只①空白對(duì)照組；②模型組；③本發(fā)明原料I組(25mg/kg);④本發(fā)明原料II組(50mg/kg);⑤本發(fā)明原料III組(100mg/kg);⑥布洛芬組(100mg/kg);⑦谷維素組(100mg/kg);⑧谷維素組(200mg/kg)。為增加子宮對(duì)催產(chǎn)素的敏感度，除空白對(duì)照組外，小鼠皮下注射己烯雌酚0.lmg/只，每日一次，共10天，首日及末日劑量加倍。十天后開始灌胃給藥，連續(xù)3天，第4天末次給藥后lh，腹腔注射催產(chǎn)素0.5u/只，隨即進(jìn)行扭體試驗(yàn)，觀察20min內(nèi)動(dòng)物首次扭體時(shí)間、扭體次數(shù)并計(jì)算平均扭體次數(shù)。通過(guò)選用催產(chǎn)素造模的痛經(jīng)小鼠模型，考察本發(fā)明原料的止痛作用，結(jié)果如表5所示。本發(fā)明原料，尤其高劑量，能顯著減少痛經(jīng)小鼠的扭體次數(shù)，延長(zhǎng)潛伏期，提高扭體抑制率。效果明顯優(yōu)于谷維素原料。表5對(duì)痛經(jīng)小鼠扭體的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>實(shí)施例7將實(shí)施例2制得的凍干粉針進(jìn)行動(dòng)物血管的刺激性。方法是取健康、耳緣無(wú)損傷家兔6只，按體重隨機(jī)分為兩組，即試驗(yàn)組和氯化鈉注射液對(duì)照組。以臨床成人用谷維素油溶注射液劑量為依據(jù)設(shè)計(jì)家兔給藥劑量，從家兔左側(cè)耳緣靜脈緩慢推注給藥，對(duì)照組給予等容積氯化鈉注射液，連續(xù)給予5天。試驗(yàn)結(jié)果表明，與氯化鈉注射液組相比，靜脈推注給予用本發(fā)明原料制備的凍干粉針,給藥期間及末次給藥24小時(shí)后，肉眼觀察未見(jiàn)血管及周圍組織紅腫，組織切片檢査可見(jiàn)兔耳靜脈結(jié)構(gòu)清晰，個(gè)別血管擴(kuò)張明顯，管壁厚薄均勻，內(nèi)壁平滑，管周無(wú)炎性滲出物。表明實(shí)驗(yàn)條件下用本發(fā)明原料制備的凍干粉針對(duì)家兔耳緣靜脈無(wú)明顯刺激作用。同樣取市售的谷維素油溶注射液作剌激性試驗(yàn)，結(jié)果表明注射部位及其周圍組織紅腫、出現(xiàn)硬結(jié)，組織切片檢査可見(jiàn)血管擴(kuò)張明顯，管周有炎性滲出物，表明在實(shí)驗(yàn)條件下谷維素油溶注射液對(duì)肌肉注射部位產(chǎn)生明顯的刺激作用。權(quán)利要求1.一種藥物組合物，其特征在于活性成分為環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯和24-亞甲基環(huán)木菠蘿醇阿魏酸酯，并且這兩種物質(zhì)的含量之和占總成分的90％以上，以重量百分比計(jì)。2.根據(jù)權(quán)利要求l的組合物，其特征是環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯百分含量高于30%。3.根據(jù)權(quán)利要求l的組合物，其特征是環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯百分含量高于50%。4.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)藥物組合物的制備方法，其包括用第一溶劑和第二溶劑反復(fù)重結(jié)晶純化的歩驟，其中的第一溶劑選自乙酸乙酯和丙酮，第二溶劑選自無(wú)水乙醇和甲醇。5.根據(jù)權(quán)利要求4的制備方法，包括以下步驟i.取谷維素原料，用第一溶劑及第二溶劑混合溶液回流溶解，過(guò)濾，濾液靜置，析出結(jié)晶，過(guò)濾，干燥。ii.將干燥的結(jié)晶用第一溶劑回流復(fù)溶，過(guò)濾，靜置，析出結(jié)晶，過(guò)濾，干燥。iii.重復(fù)步驟ii，1-10次。iv.將以上步驟中重結(jié)晶后濾出的母液回收溶液至體積為所含溶質(zhì)的1-5倍，靜置，析出結(jié)晶，過(guò)濾，干燥。v.將步驟iv得到的結(jié)晶用第一溶劑回流溶解，過(guò)濾，靜置，析出結(jié)晶，過(guò)濾，干燥。vi.重復(fù)步驟v，1-10次。vii.將步驟v、vi中重結(jié)晶后濾出的母液合并回收至體積為所含溶質(zhì)的1-5倍后，靜置，析出結(jié)晶，過(guò)濾，干燥。viii.將步驟vii中所得的結(jié)晶做重結(jié)晶處理，方法同步驟v.。ix.將步驟iii，vi，viii中所得的結(jié)晶混合，得終產(chǎn)品。6.—種藥物制劑，其特征是含有權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)藥物組合物和藥學(xué)上可接受的載體。7.根據(jù)權(quán)利要求6的制劑，其為注射液、凍干粉針劑、輸液。8.根據(jù)權(quán)利要求7的制劑，制劑中含有表面活性劑。9.根據(jù)權(quán)利要求8的制劑，其中的表面活性劑選自吐溫、聚乙二醇或其混合物。10.權(quán)利要求1-3所述的組合物在治療植物神經(jīng)失調(diào)癥、更年期綜合癥、原發(fā)性痛經(jīng)、經(jīng)前緊張癥,周期性精神病、血管性頭痛、頭部外傷綜合癥、胃腸神經(jīng)失調(diào)癥、高脂血癥的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明公開了一種以環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯和24-亞甲基環(huán)木菠蘿醇阿魏酸酯為活性成分的組合物，該組合物用作藥物的制劑及其用途。該組合物中環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯、24-亞甲基環(huán)木菠蘿醇阿魏酸酯的含量之和占總活性成分的90％以上，以重量百分比計(jì)。該組合物作為藥物可以是注射液、凍干粉針，也可以是口服固體制劑，用于治療植物神經(jīng)失調(diào)癥、更年期綜合癥、原發(fā)性痛經(jīng)、經(jīng)前緊張癥的藥物組合，周期性精神病、血管性頭痛、頭部外傷綜合癥、胃腸神經(jīng)失調(diào)癥、高脂血癥等。文檔編號(hào)A61K31/575GK101313908SQ20081009749公開日2008年12月3日申請(qǐng)日期2008年5月30日優(yōu)先權(quán)日2007年5月31日發(fā)明者郝守祝申請(qǐng)人:北京世紀(jì)博康醫(yī)藥科技有限公司