專利名稱：治療兩極紊亂的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種使用2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并〔2,3-b〕〔1,5〕苯并二氮雜_(以下簡稱“歐蘭雜_”)來治療兩極紊亂的方法。
兩極紊亂是一種常見于各種文化修養(yǎng)與年齡層次的精神病學(xué)狀態(tài)，它在人一生中發(fā)病率高達1.6％。DSM-IV,353頁(美國精神病學(xué)協(xié)會，華盛頓，哥倫比亞特區(qū)，1994年)。兩極紊亂是一種周期性發(fā)生的紊亂，其特征是嚴重抑郁發(fā)作之前或之后立刻發(fā)生一次或多次躁狂發(fā)作；或者其特征為伴隨至少一次輕度躁狂發(fā)作的一次或多次嚴重抑郁發(fā)作。此外，這種癥狀必然造成臨床上的顯著痛苦或?qū)颊咴谏缃?、職業(yè)或其它重要職能范圍造成損傷。有些情況下，輕度躁狂發(fā)作本身不造成損傷，但嚴重抑郁發(fā)作或經(jīng)常性出乎預(yù)料地情緒發(fā)作會造成損傷并使不可靠的人際關(guān)系和職業(yè)關(guān)系功能發(fā)生動搖。兩極紊亂的癥狀一定不會因某種精神癥狀態(tài)而好轉(zhuǎn)，并且不是因某種藥物治療帶來的生理影響，或其它的針對抑郁的身體治療、濫用毒品、或暴露于毒素所致。
兩極紊亂癥有明顯的完全自殺的危險。此外，兩極紊亂患者容易遭受逃學(xué)曠課、學(xué)業(yè)失敗、工作失敗或離婚的磨難。
因此，兩極紊亂是一種嚴重而又相當(dāng)普遍的心理學(xué)上的狀態(tài)，而且它與精神分裂癥等精神癥狀態(tài)有明顯區(qū)別。DSM-IV,353頁(美國精神病協(xié)會，華盛頓，哥倫比亞特區(qū)，1994年)。
人們已知歐蘭雜_能夠提供抗精神病活性并因此正開展研究。歐蘭雜_是一種已知化合物，美國專利5,229,382中描述了它對治療精神分裂癥，精神分裂型錯亂、急性躁狂癥、中度焦慮癥狀以及精神病有效。美國專利5,229,382在此已被全面參考并體現(xiàn)。但是，歐蘭雜_對治療兩極紊亂的用途仍是未知的，申請人發(fā)現(xiàn)了歐蘭雜_對治療兩極紊亂能夠生效。歐蘭雜_能夠提供值得稱贊的安全表觀，因而能夠滿足治療的長期以來的需要，而且它還能有效地減輕病人因兩極紊亂所遭受的痛苦。
進一步而言，歐蘭雜_對于治療兩極紊亂、嚴重抑郁發(fā)作有效。因此，歐蘭雜_可以作為以非躁狂發(fā)作為特點的兩極紊亂的有效療法。
本發(fā)明涉及一種治療兩極紊亂的方法，包括對需要這種治療的病人給予有效量的歐蘭雜_或其藥物可接受的鹽。
本發(fā)明涉及一種治療抑郁/抑郁雙極紊亂的方法，包括對需要這種治療的病人給予有效量的歐蘭雜_或其藥物可接受的鹽。
進一步而言，本發(fā)明涉及一種治療兩極紊亂、嚴重抑郁發(fā)作的方法，包括對需要這種治療的病人給予有效量的歐蘭雜_或其藥物可接受的鹽。
歐蘭雜_在生產(chǎn)用于治療兩極紊亂的醫(yī)療應(yīng)用藥物中的應(yīng)用。
歐蘭雜_是如下分子式所示化合物或其酸加成鹽。 通常，兩極紊亂涉及至少一次躁狂發(fā)作，然而，一些兩極紊亂患者經(jīng)歷嚴重抑郁發(fā)作。本發(fā)明涉及一種治療兩極紊亂癥患者或易患兩極紊亂癥者的方法，在此病人缺乏躁狂發(fā)作的經(jīng)歷。
特別優(yōu)越的是歐蘭雜_將是歐蘭雜_多晶形物Ⅱ型，它具有如下平面間距所代表的典型的x-射線粉末衍射圖形d10.26898.5777.47217.1256.14596.0715.48495.21815.12514.98744.76654.71584.47874.3307
2944.1413.98733.72063.56453.53663.38283.25163.1343.08483.06383.01112.87392.81022.72172.64322.6007一個Ⅱ型的x-射線衍射圖形的典型例子如下，這里d代表平面間距，Ⅰ/Ⅰ1代表典型相對強度d Ⅰ/Ⅰ110.2689100.008.577 7.967.4721 1.417.125 6.506.1459 3.126.071 5.125.4849 0.525.2181 6.865.1251 2.474.9874 7.414.7665 4.034.7158 6.804.4787 14.724.3307 1.484.2294 23.19
4.141 11.283.98739.013.720614.043.56452.273.53664.853.38283.473.25161.253.134 0.813.08480.453.06381.343.01113.512.87390.792.81021.472.72170.202.64321.262.60070.77這里發(fā)表的x-射線衍射圖形是由Siemens D5000x-射線粉末衍射儀獲得的，儀器的Kα銅放射源波長為λ=1.541_。
更具優(yōu)越的是歐蘭雜_多晶形物Ⅱ型作為實際上的純的Ⅱ型歐蘭雜_多晶形物給藥。
這里提到的“實際上的純的”是指Ⅱ型里包含的Ⅰ型少于大約5％，比較好的是少于大約2％的Ⅰ型，更好的是少于大約1％的Ⅰ型。更進一步，“實際上的純的”Ⅱ型將包含不到約0.5％的相關(guān)物質(zhì)，這里“相關(guān)物質(zhì)”是指不希望的化學(xué)雜質(zhì)或殘留溶劑或水。
用專利‘382所講授方法制得的多晶形物將被指定為Ⅰ型。Ⅰ型具有主要如下的典型x-射線粉末衍射圖形。本圖形由一臺Siemens D5000 x-射線粉末衍射儀獲得，這里d代表平面間距
d9.94638.55798.24456.88626.37876.24395.58955.30554.98154.83334.72554.62864.5334.46244.29154.23464.08553.82543.74893.69833.58173.50643.33923.28063.21383.11183.05072.9482.81722.75892.65972.63362.5956
一個Ⅰ型的x-射線衍射圖形的典型例子如下，這里d代表平面間距，Ⅰ/Ⅰ1代表典型相對強度。
d Ⅰ/Ⅰ19.9463 100.008.5579 15.188.2445 1.966.8862 14.736.3787 4.256.2439 5.215.5895 1.105.3055 0.954.9815 6.144.8333 68.374.7255 21.884.6286 3.824.533 17.834.4624 5.024.2915 9.194.2346 18.884.0855 17.293.8254 6.493.7489 10.643.6983 14.653.5817 3.043.5064 9.233.3392 4.673.2806 1.963.2138 2.523.1118 4.813.0507 1.962.948 2.402.8172 2.892.7589 2.272.6597 1.862.6336 1.102.5956 1.73
這里的x-射線粉末衍射圖形是由波長λ=1.541_的銅Kα獲得的。標(biāo)記為“d”的欄中的平面間距以埃為單位。典型相對強度列在標(biāo)記為“Ⅰ/Ⅰ1”的欄中。
這里所用的術(shù)語“哺乳動物”將指高等脊椎動物的哺乳綱類。術(shù)語“哺乳動物”包括，但不僅僅局限于人。術(shù)語“治療”在這里包括預(yù)防所提到的癥狀或者改善或消除已經(jīng)形成的這種癥狀。
這里所用的術(shù)語“兩極紊亂”將指在DSM-IV-R中被描繪為兩極紊亂的一種癥狀。精神紊亂診斷與統(tǒng)計手冊，修訂本，第三版，(1994)分類為類別296.xx。進一步明確地說，申請人考慮了DSM-IV-R中所描寫的對兩極紊亂Ⅰ和兩極紊亂Ⅱ兩者的治療。DSM-IV-R是由美國精神病協(xié)會的命名與統(tǒng)計特別工作組編寫的，它給出了診斷類別的清楚說明。有經(jīng)驗的技師將承認對于病理心理學(xué)狀態(tài)的命名、疾病分類和系統(tǒng)命名可以有不同的選擇，這些體系是隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)的進步而演化的。
藥理學(xué)研究結(jié)果顯示歐蘭雜_具有蕈毒膽堿能的受體活性。在3H-SCH233390(Billard等，生命科學(xué)，35卷1885頁(1984年))和3Hspiperone(Seeman)等，自然，216卷717頁(1976年))中的結(jié)合測定中IC50分別少于1μm證明了化合物對多巴胺D-1和D-2受體具有活性。進一步地，歐蘭雜_對5-HT-2受體和5-HTIC受體也有活性?；衔锏膹?fù)雜的藥理學(xué)表觀提供了一種能有效地治療兩極紊亂的藥物。
化合物治療兩極紊亂的有效性可以由以下所陳述的研究來證實。
Ⅰ．臨床觀察報告。
設(shè)計了一個雙盲多中心臨床試驗以驗證歐蘭雜_的安全性與功效。病人隨機地被給予歐蘭雜_或安慰劑，研究結(jié)果啟示歐蘭雜_對治療兩極紊亂能夠有效。
歐蘭雜_在較寬的劑量范圍內(nèi)有效，實際給藥的劑量依被治療時的狀態(tài)而定。例如，在治療成年人時，每天可以使用的劑量從大約0.25mg到50mg，較好的為1到30mg，更好的為1到20mg。通常一天一次劑量已足夠，盡管也可以分幾劑給藥。治療兩極紊亂的合適劑量為每天1到30mg，較好的劑量為每天1到20mg。放射標(biāo)記的歐蘭雜_可從唾液中檢測，因此可以跟蹤病人體內(nèi)的化合物來作為評價的依據(jù)。
本發(fā)明的一個較好制劑是包括大約1到大約20mg或1到10mg歐蘭雜_作為有效量活性成分的一種固體口服制劑。
最好的是這種固體口服制劑被包在包裝材料里以避免潮濕和光照。例如，合適的包裝材料包括琥珀色的高密度聚乙烯瓶，琥珀色的玻璃瓶和其它由抗光透射的材料制成的容器。最好的包裝包括一包干燥劑。容器可以用鋁箔外罩密封以提供所需的保護和保持產(chǎn)品的穩(wěn)定性。
歐蘭雜_通常通過口服或注射給藥，因此，它常常被用在一種藥物組合物中。
相應(yīng)地，可以制備一種包含歐蘭雜_為活性成分并結(jié)合一種藥物可用載體的藥物組合物。在制造本發(fā)明的組合物時可以使用傳統(tǒng)的藥物組合物制備技術(shù)。例如，活性組分將通常與一載體混合，或被一種載體稀釋，或被裝在膠囊，小藥囊，紙或其它容器形狀的載體中。當(dāng)載體用來起稀釋作用時，它可以是固體、半固體或液體材料來用作活性組分的載體(vehicle)、賦形劑(excipient)或溶劑?；钚越M分可以被吸附在顆粒狀的固體容器上如小藥囊。一些適合的載體例子有乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯膠、鈣的磷酸鹽、藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、糖漿、甲基纖維素、羥基苯甲酸甲酯和丙酯、滑石、鎂的硬脂酸鹽或礦物油。本發(fā)明中的組合物如果需要時，可以配制成以便使病人給藥后能夠獲得快速的、持續(xù)的或延遲的被釋放的活性成分。
根據(jù)給藥方法的不同，治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)狀態(tài)的組合物可以被配制成片劑、膠囊，注射液以供非腸道使用，透皮釋放用凝膠或懸浮液，口服用的懸浮液或酏液以及栓劑。比較好的組合物是配制成劑量單位形式，每個劑量包括0.25到25mg，更經(jīng)常的為1到20mg的活性組分。一個可供選擇的較好組合物是包括1到30mg的單位劑量形式。
本發(fā)明所用的物質(zhì)可以購買到或用本領(lǐng)域普通的技術(shù)人員所熟知的各種過程來制備。歐蘭雜_可以用chakrabarti在美國專利5,229,382號(‘382)中所描述的方法制備，這里已全面引為參考。下面的制備過程說明了特別優(yōu)選的歐蘭雜_多晶形物Ⅱ型的制備方法。
對化合物的表征鑒定方法包括，例如，x-射線粉末圖形分析法，熱解重量分析法(TGA)；示差掃描量熱法(DSC)，水的滴定分析法，和溶劑含量的1H-NMR分析法。
下面提供的例子是為了舉例說明，不應(yīng)被認作對本發(fā)明權(quán)利要求所限定的范圍。
制備過程Ⅰ工業(yè)級歐蘭雜_ 中間體1在一個合適的三口瓶中加入下列物料二甲基亞砜(分析法)6體積中間體1 75gN-甲基哌嗪試劑級 6當(dāng)量中間體1可由熟練技師已知的方法制得。例如，專利’382講授了中間體1的制備。
添加一個液面下的氮氣沖洗管以除去反應(yīng)中產(chǎn)生的氨。把反應(yīng)加熱到120℃并在反應(yīng)期間一直保持此溫度。用HPLC跟蹤反應(yīng)直到剩下的未反應(yīng)的中間體1≤5％。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物緩慢冷卻至20℃(大約需2小時)。隨后將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到一個合適的三口圓底燒瓶中并放入水浴中。攪動溶液并加入10體積的試劑級甲醇，在20℃下攪拌反應(yīng)30分鐘。用30分鐘緩慢加入3體積水。把反應(yīng)漿液冷卻至0至5℃并攪拌30分鐘。過濾產(chǎn)物并用冷甲醇洗滌濕濾餅。濕濾餅在45℃真空狀態(tài)下干燥過夜。產(chǎn)物被鑒別為工業(yè)歐蘭雜_。
產(chǎn)率76.7％；效力98.1％
制備過程2歐蘭雜_多晶形物Ⅱ型270g工業(yè)級2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并〔2,3-b〕〔1,5〕苯并二氮雜_樣品懸浮于無水乙酸乙酯中(2.7L)，混合物加熱至76℃并保持76℃30分鐘?；旌衔锟杀焕鋮s至25℃。得到的產(chǎn)物被真空過濾分離。產(chǎn)物被x-射線粉末分析法確證為Ⅱ型。
產(chǎn)量197g上面描述的制備Ⅱ型的方法提供了一種藥物級精致產(chǎn)物，它的效力≥97％，總相關(guān)物質(zhì)＜0.5％，分離產(chǎn)率＞73％。
實施例1將一部分羥丙基纖維素溶于純化的水中形成一種造粒用的溶液。剩余的特佳級羥丙基纖維素(總量為最后藥片重量的4.0％,w/w)在高速剪切成粒機中與歐蘭雜_(1.18％,w/w)，乳糖(79.32％,w/w)，及一部分crospovidone(5％,w/w)結(jié)合。所有成分在添加前已進行安全篩分并在成粒機中干燥混合。這一混合物接著在高剪切成粒機中與羥丙基纖維素溶液成粒。形成的顆粒用標(biāo)準方法濕著確定大小，隨后濕顆粒在一個流化床干燥器中干燥和定型。這一物質(zhì)接著被加到一個轉(zhuǎn)鼓箱混合器內(nèi)。
由微晶纖維素(顆粒)(10％,w/w)，鎂的硬脂酸鹽(0.5％,w/w)和剩余的crospovidone組成的移動粉末被加到定好尺寸的顆粒中?；靹蚧旌衔锊⒃趬浩瑱C上用合適的工具壓縮。
輔助包衣羥丙基甲基纖維素(10％,w/w)與純化的水混合成一種溶液，把藥片芯分成大致相等的幾部分并用羥丙基甲基纖維素溶液噴淋包衣。此操作在一個多孔包衣盤內(nèi)進行。
藥片芯包衣調(diào)色白(羥丙基甲基纖維素，聚乙二醇，聚乙氧基醚和二氧化鈦)與純化的水混合成包衣懸浮液。輔助包衣過的藥片分成大致相等的幾部分并用上面提到的包衣懸浮液噴淋包衣。本操作在一個多孔包衣盤中完成。
包衣的藥片用巴西棕樹蠟輕微涂粉并印上適當(dāng)?shù)淖R別記號。
權(quán)利要求
1．一種治療兩極紊亂的方法，該方法包括對有這種治療需要的哺乳動物給以有效量的歐蘭雜_或其藥物可接受的鹽。
2．如權(quán)利要求1中的方法，其中兩極紊亂為兩級紊亂Ⅰ。
3．如權(quán)利要求2中的方法，其中兩極紊亂為兩極紊亂Ⅱ。
4．如權(quán)利要求1中的方法，其中歐蘭雜_是歐蘭雜_多晶形物Ⅱ型，其具有如下的典型x-射線衍射圖形，在此d代表平面間距d10.26898.5777.47217.1256.14596.0715.48495.21815.12514.98744.76654.71584.47874.33074.22944.1413.98733.72063.56453.53663.38283.25163.1343.08483.06383.01112.87392.81022.72172.64322.6007
5．如權(quán)利要求2中的方法，其中歐蘭雜_是歐蘭雜_多晶形物Ⅱ型，其具有如下的典型x-射線衍射圖形，在此d代表平面間距d10.26898.5777.47217.1256.14596.0715.48495.21815.12514.98744.76654.71584.47874.33074.22944.1413.98733.72063.56453.53663.38283.25163.1343.08483.06383.01112.87392.81022.72172.64322.6007
6．如權(quán)利要求3中的方法，其中歐蘭雜_是歐蘭雜_多晶形物Ⅱ型，并具有如下的典型x-射線衍射圖形，在此d代表平面間距d10.26898.5777.47217.1256.14596.0715.48495.21815.12514.98744.76654.71584.47874.33074.22944.1413.98733.72063.56453.53663.38283.25163.1343.08483.06383.01112.87392.81022.72172.64322.6007
7．如權(quán)利要求1中的方法，其中每天的有效量為從大約1mg到大約25mg。
8．如權(quán)利要求4中的方法，其中每天的有效量為從大約1mg到大約20mg。
9．一種治療兩極紊亂的方法，其中兩極紊亂患者或易患兩極紊亂的病人不經(jīng)歷躁狂，包括對有這種需要的病人給以有效量的歐蘭雜_或其藥物可接受的鹽。
10．如權(quán)利要求9中的方法，其中歐蘭雜_為Ⅱ型。
11．如權(quán)利要求9中的方法，其中有效量為每天從大約2.5mg到大約30mg。
12．一種治療兩極紊亂、嚴重抑郁發(fā)作的方法，包括對有這種治療需要的病人給以有效量的歐蘭雜_或其藥物可接受的鹽。
13．如權(quán)利要求12中的方法，其中有效量為每天從大約2.5mg到大約30mg。
14．歐蘭雜_在生產(chǎn)用于治療兩極紊亂的醫(yī)用藥物的應(yīng)用。
15．如權(quán)利要求14中的應(yīng)用，其中兩極紊亂為兩極紊亂、嚴重抑郁發(fā)作。
16．如權(quán)利要求14中的應(yīng)用，其中病人沒經(jīng)歷過躁狂發(fā)作。
全文摘要
本發(fā)明提供一種治療兩極紊亂的方法,包括給有需要的病人服用有效量的歐蘭雜。此外,本發(fā)明還提供了一種治療兩極紊亂、嚴重抑郁發(fā)作的方法。
文檔編號A61K31/55GK1213966SQ96180183
公開日1999年4月14日 申請日期1996年12月4日 優(yōu)先權(quán)日1996年3月11日
發(fā)明者小C·M·貝亞斯利, G·D·托爾夫森 申請人:伊萊利利公司