專利名稱：：一種治療心腦血管疾病的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體地說涉及一種含氨基葡萄糖和硝酸甘油的藥物組合物和制備方法，及其在心腦血管疾病方面的用途。
背景技術(shù)：
：目前，心腦血管疾病已成為導(dǎo)致人類死亡的首要原因。全世界每年有1600萬人死于心腦血管疾病，占總死亡率的50%以上。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國每年死于心腦血管疾病的總?cè)藬?shù)是260萬人，每小時(shí)有300人被心腦血管疾病奪去了生命。并且該病的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，年齡呈年輕化。在心腦血管病的發(fā)病原因中，動(dòng)脈粥樣硬化是主要原因，它是高血壓、冠心病、急性心肌梗塞、腦中風(fēng)等缺血性腦血管疾病的發(fā)病基礎(chǔ)。我國每年大約有260多萬人死于心腦血管疾病，由于該病是因血液的病變所引起，它對(duì)人體的損害是隱秘的、逐漸的，全身性的，沒有明顯的臨床癥狀，因而被稱為"沉默的疾病"，然而它卻是人類健康的第一殺手。抑制血液凝集，改善血液流動(dòng)性，是心腦血管藥物研發(fā)的重要領(lǐng)域之一。硝酸甘油是目前臨床應(yīng)用最廣泛、最有效的短效抗心絞痛藥物，適用于急性發(fā)作的病人。它可緩解各類心絞痛，如勞累i秀發(fā)的典型心絞痛、冠狀動(dòng)脈痙攣引起的變異型心絞痛以及不穩(wěn)定型心絞痛等，舌下含服硝酸甘油l分鐘后即可起效。雖然硝酸甘油很常用，但有不少患者對(duì)它仍缺乏正確的認(rèn)識(shí)，主要表現(xiàn)在1、對(duì)硝酸甘油有恐懼感。由于硝酸甘油對(duì)心絞痛具有明顯的緩解作用，因此有人誤認(rèn)為硝酸甘油是"烈性藥"，怕經(jīng)常使用會(huì)引起不良反應(yīng)。其實(shí)這是一個(gè)誤解，一般說來，硝酸甘油沒有嚴(yán)重的副作用，雖有時(shí)可出現(xiàn)頭痛，但多次使用后即不再出現(xiàn)。2、用一次無效后不敢再次用藥。硝酸甘油舌下含月良1分鐘后即可生效，并能持續(xù)半小時(shí)。3分鐘后仍不見效是否可以再用藥呢？不少人搞不清楚。正確的使用方法是以3次3片為限，即每隔3分鐘無效時(shí)可再含服1片。如含服3次后仍無效，應(yīng)考慮為重癥心絞痛或心肌梗塞，也可能是伴有胸痛的其他疾病，應(yīng)盡快去醫(yī)院求治。3、認(rèn)為不可用于預(yù)防。硝酸甘油不一定必須在心絞痛發(fā)作時(shí)用，在特殊情況下也可用于預(yù)防。如精神遭受意外強(qiáng)烈刺激時(shí)，或過于疲勞時(shí)，都可以舌下含服1片，以預(yù)防心絞痛發(fā)作。4、認(rèn)為用藥后眩暈是中毒的表現(xiàn)。硝酸甘油具有一定的降壓作用，因此個(gè)別人在用藥后可出現(xiàn)眩暈、搖晃等低血壓癥狀，這并非中毒，只要平臥數(shù)分鐘即可恢復(fù)正常。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的一個(gè)目的是公開一種治療心腦血管疾病的藥物組合物。本發(fā)明的又一目的是公開上述藥物組合物的制備方法。本發(fā)明的另一目的是公開上述含氨基葡萄糖的藥物組合物的用途。本發(fā)明提供的一種治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物由硝酸甘油和氨基葡萄糖組成，氨基葡萄糖和硝酸甘油的重量比為1:1-8。優(yōu)選的，本發(fā)明所述的藥物組合物中所述的氨基葡萄糖和硝酸甘油的重量比為1:1-5。更優(yōu)選的，本發(fā)明所述的藥物組合物中所述的氨基葡萄糖和硝酸甘油的重量比為1:1-3。本發(fā)明所述的藥物組合物，可以制備成各種藥劑學(xué)上的可用劑型片劑、滴丸、舌下片、分散片、膠嚢劑、顆粒劑和注射劑。由于心腦血管病人的病征較重，有時(shí)存在身體活動(dòng)受限(如偏癱)失去神智(如昏迷)，為了^f更于治療，本發(fā)明所述的藥物組合物優(yōu)選制備凍干粉針劑、小容量注射劑、大容量注射劑等注射劑型。本發(fā)明所述的藥物組合物的各種劑型可以按照藥學(xué)領(lǐng)域的常規(guī)生產(chǎn)方法制備。比如使用該組合物與一種或多種載體混合，然后將其制成所需的劑型。多種劑型的選擇有利于患者治療的順應(yīng)性，改善病人的生活質(zhì)量具有積極意義。本發(fā)明所述的硝酸甘油和氨基葡萄糖采用符合藥用標(biāo)準(zhǔn)的原料。本發(fā)明還提供該含氨基葡萄糖的藥物組合物的制備方法。本發(fā)明所述的重量份可以是嗎、mg、g、kg等醫(yī)藥領(lǐng)域公知的含量單位。通過大量篩選實(shí)驗(yàn)，我們通過硝酸甘油與化學(xué)藥物組合篩選抗凝活性，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的藥物組合物能夠顯著延長凝血時(shí)間，因而對(duì)心腦血管疾病具有較好的治療作用。而通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明所含的硝酸甘油單獨(dú)并不具備抗凝活性的作用，組合以后具有抗凝活性顯著增強(qiáng)。這也是本發(fā)明的創(chuàng)新所在。通過臨床驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)，發(fā)明所述的藥物組合物對(duì)心血管疾病的療效突出，優(yōu)于單獨(dú)使用氨基葡萄糖或硝酸甘油的治療效果。具體實(shí)施方式下面用實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明，有利于對(duì)本發(fā)明及其優(yōu)點(diǎn)、效果更好的了解，但所述實(shí)施例和實(shí)驗(yàn)例僅用于說明本發(fā)明而不是限制本發(fā)明。本發(fā)明中"含氨基葡萄糖的藥物組合物"以下簡稱"藥物組合物"。實(shí)施例1-藥物組合物的大容量注射劑的制備稱取硝酸甘油80g,與由40g氨基葡萄糖配成50000ml藥液，最終制成大容量注射劑500瓶(規(guī)格為100ml/瓶)。在濃配罐中加適量80。C注射用水，向濃配罐中4殳入360g氯化鈉，再加入氨基葡萄糖，充分?jǐn)嚢枋梗磁渲瓶傮w積的0.04%加入活性炭，加熱90。C,保溫20分鐘，降溫至50。C,將藥液脫炭過濾至稀配罐中，在稀配罐中加入已用適量NaOH溶解的硝酸甘油，充分?jǐn)嚢枋雇耆芙?，按配制總體積的0.02%加入活性炭，靜置20分鐘，補(bǔ)加注射用水至配液量，調(diào)pH為5.6士0.2,將藥液脫炭過濾，藥液再經(jīng)終端過濾，灌封于100ml輸液瓶中，灌封時(shí)逐瓶充氮，滅菌，即得。實(shí)施例2-藥物組合物的小容量注射劑的制備稱取硝酸甘油320g,與40g氨基葡萄糖可配成5000ml藥液，最終制成小容量注射劑1000支(規(guī)格為5ml/支)。在濃配罐中加適量85。C注射用水，向濃配罐中加入氨基葡萄糖，充分?jǐn)嚢?，按配制總體積的0.04%加入活性炭，加熱90。C,保溫20分鐘，降溫至50°C,將藥液脫炭過濾至稀配罐中，在稀配罐中加入已用適量NaOH溶解的硝酸甘油，充分?jǐn)嚢枋雇耆芙?，按配制總體積的0.02%加入活性炭，靜置20分鐘，補(bǔ)加注射用水至配液量，調(diào)pH為5.5士0.1,將藥液脫炭過濾，藥液再經(jīng)終端過濾，灌封于5ml安瓿中，灌封時(shí)安瓿逐支充氮，滅菌，即得。實(shí)施例3-藥物組合物的小容量注射劑的制備稱取硝酸甘油120g，與40g氨基葡萄糖可配成5000ml藥液，最終制成小容量注射劑1000支(規(guī)格為5ml/支)。在濃配罐中加適量88。C注射用水，向濃配罐中加入氨基葡萄糖，充分?jǐn)嚢?，按配制總體積的0.04%加入活性炭，加熱90。C,保溫20分鐘，降溫至50°C，將藥液脫炭過濾至稀配罐中，在稀配罐中加入已用適量NaOH溶解的硝酸甘油，充分?jǐn)嚢枋雇耆芙?，按配制總體積的0.02%加入活性炭，靜置20分鐘，補(bǔ)加注射用水至配液量，調(diào)pH為5.7士0.1，將藥液脫炭過濾，藥液再經(jīng)終端過濾，灌封于5ml安瓿中，灌封時(shí)安瓿逐支充氮，滅菌，即得。實(shí)施例4-藥物組合物的小容量注射劑的制備稱iM肖酸甘油300g,與100g氨基葡萄糖可配成5000ml藥液，最終制成小容量注射劑1000支(規(guī)格為5ml/支)。在濃配罐中加適量88。C注射用水，向濃配罐中加入氨基葡萄糖，充分?jǐn)嚢?，按配制總體積的0.04°/。加入活性炭，加熱90。C,保溫20分鐘，降溫至50°C，將藥液脫炭過濾至稀配罐中，在稀配罐中加入已用適量NaOH溶解的硝酸甘油，充分?jǐn)嚢枋雇耆芙?，按配制總體積的0.02%加入活性炭，靜置20分鐘，補(bǔ)加注射用水至配液量，調(diào)pH為5.7士0.1,將藥液脫炭過濾，藥液再經(jīng)終端過濾，灌封于5ml安瓿中，灌封時(shí)安瓿逐支充氮，滅菌，即得。實(shí)施例5-藥物組合物的小容量注射劑的制備稱取硝酸甘油40g，與40g氨基葡萄糖可配成5000ml藥液，最終制成小容量注射劑1000支(規(guī)格為5ml/支)。在濃配罐中加適量88。C注射用水，向濃配罐中加入氨基葡萄糖，充分?jǐn)嚢瑁磁渲瓶傮w積的0.04%加入活性炭，加熱90。C，保溫20分鐘，降溫至50°C,將藥液脫炭過濾至稀配罐中，在稀配罐中加入已用適量NaOH溶解的硝酸甘油，充分?jǐn)嚢枋雇耆芙?，按配制總體積的0.02%加入活性炭，靜置20分鐘，補(bǔ)加注射用水至配液量，調(diào)pH為5.7士0.1,將藥液脫炭過濾，藥液再經(jīng)終端過濾，灌封于5ml安瓿中，灌封時(shí)安瓿逐支充氮，滅菌，即得。實(shí)施例6-藥物組合物的凍干粉針劑的制備稱取硝酸甘油200g,與40g氨基葡萄糖可配成2500ml藥液，最終制成凍干粉針劑1000支。在濃配罐中加適量80°C-90。C注射用水，向濃配罐中加入氨基葡萄糖，充分?jǐn)嚢瑁磁渲瓶傮w積的0.04%加入活性炭，加熱90°C,保溫20分鐘，降溫至50。C，將藥液脫炭過濾至稀配罐中，在稀配罐中加入已用適量NaOH溶解的硝酸甘油，充分?jǐn)嚢枋雇耆芙?，加入右旋糖?0賦型劑，按配制總體積的0.02%加入活性炭，靜置20分鐘，補(bǔ)加注射用水至配液量，調(diào)pH為5.5-5.8，將藥液脫炭過濾，藥液再經(jīng)終端過濾，藥液經(jīng)終端過濾后灌裝(裝量2.5ml/支)，半加塞后凍干，制成凍干粉針劑，即得。實(shí)施例7-藥物組合物的凍千粉針劑的制備稱取硝酸甘油120g，與40g氨基葡萄糖可配成2500ml藥液，最終制成凍干4分針劑1000支。在濃配罐中加適量80°C-卯。C注射用水，向濃配罐中加入氨基葡萄糖，充分?jǐn)嚢?，按配制總體積的0.04%加入活性炭，加熱90°C,保溫20分鐘，降溫至50°C,將藥液脫炭過濾至稀配罐中，在稀配罐中加入已用適量NaOH溶解的硝酸甘油，充分?jǐn)嚢枋雇耆芙?，加入右旋糖?0賦型劑，按配制總體積的0.02°/。加入活性炭，靜置20分鐘，補(bǔ)加注射用水至配液量，調(diào)pH為5.5-5.8,將藥液脫炭過濾，藥液再經(jīng)終端過濾，藥液經(jīng)終端過濾后灌裝(裝量2.5ml/支)，半加塞后凍干，制成凍干粉針劑，即得。實(shí)施例8-藥物組合物的滴丸劑的制備把200g聚乙二醇PEG600、100g聚乙二醇PEG400、500g硝酸甘油1和100g氨基葡萄糖(依照實(shí)施例1制備)制成滴丸10000粒。處方量聚乙二醇PEG600和聚乙二醇PEG400在70-80。C條件下中加熱熔融，加入處方量的氨基葡萄糖和硝酸甘油，充分?jǐn)嚢杈鶆颍３秩廴跔顟B(tài)，由內(nèi)徑9mm、外徑9.8mm的滴管，以每分鐘80滴的速度滴入液狀石蠟冷凝液中，冷凝成丸，揮去表面液狀石蠟，即得。實(shí)施例9-藥物組合物舌下片的制備乙酰谷酰胺900g、氨基葡萄糖300g、羧曱基淀粉鈉100g、甘露醇500g和二氧化硅50g充分混勻，加入5%聚乙烯吡咯烷酮膠漿制粒，干燥，整粒，加入5g硬脂酸鎂，壓片，制成舌下片1000片，即得。實(shí)驗(yàn)例11材料與方法1.1動(dòng)物昆明種小鼠。1.2實(shí)驗(yàn)用藥硝酸甘油、氨基葡萄糖、地奧司明、屈美地洛、胞二磷膽堿、千氯乙胺、尼索地平、地尼茶堿、羥布林、檳榔胂胺、羥西奈德、屈苯達(dá)哇。1.3方法1.3.1正常小鼠凝血時(shí)間測定取正常小鼠，雌雄各半，體重(20土2g)，隨機(jī)分組，灌胃(ig)給藥或等容積蒸餾水，每日l次，連續(xù)4天。末次給藥1小時(shí)后，摘眼球取血，以毛細(xì)玻管法測定凝血時(shí)間(CT)。1.3.2統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用t檢驗(yàn)，數(shù)據(jù)用均數(shù)x士s表示。表l硝酸甘油與化學(xué)藥物組合對(duì)小鼠凝血時(shí)間的篩選結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>表2硝酸甘油與氨基葡萄糖組合對(duì)小鼠凝血時(shí)間的篩選結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>2結(jié)論表l實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，單獨(dú)使用硝酸甘油或氨基葡萄糖都沒有活性，而硝酸甘油與氨基葡萄糖組合可顯著延長小鼠凝血時(shí)間；CN200410086213實(shí)施例1輸液噴霧干燥所得4分末，硝酸甘油與地尼茶石威組合也有活性，但不夠強(qiáng)大；而表2實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，硝酸甘油與氨基葡萄糖組合的重量比在1-20:l的比例時(shí)，均可顯著延長小鼠凝血時(shí)間，對(duì)形成血栓有抑制作用，硝酸甘油和氨基葡萄糖二者比例以3:l和5:1時(shí)作用為最強(qiáng)；二者比例為1:5時(shí)，抗凝血效果與單獨(dú)使用氨基葡萄糖沒有差別。本發(fā)明的藥物組合物有強(qiáng)大的抗血栓和抗凝血活性，對(duì)心腦血管疾病具有良好治療作用。實(shí)驗(yàn)例2實(shí)驗(yàn)?zāi)康挠^察藥物組合物小容量注射劑(實(shí)施例3)治療冠心病的臨床療效。1.一般資料共it治冠心病患者80例，其中男48例,女32例;年齡4049歲10例,50~59歲46例,6070歲24例。冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)均符合1979年WHO"關(guān)于缺血性心臟病的命名及診斷標(biāo)準(zhǔn)"。隨機(jī)選取80例患者分成治療組40例和對(duì)照組40例。2.治療方法2.1治療組實(shí)施例8口月1，一日3次，每次10丸，7天為1個(gè)療程,連續(xù)2個(gè)療程。2.2對(duì)照組口月l消心痛lOmg次,l日3次;心痛定10mg次,l日3次。7天1個(gè)療程，連服2個(gè)療程。3.結(jié)果用藥前后觀察癥狀、體征及心電圖變化情況，以判定療效。3.1療效判定標(biāo)準(zhǔn)3丄1胸痛、心悸等癥狀基本消失,心電圖顯示缺血狀態(tài)基本恢復(fù)正常為顯效；3.1.2胸痛、心悸癥狀減輕或發(fā)作次數(shù)減少，心電圖顯示心肌缺血狀態(tài)改善為有效；3丄3用藥2周后癥狀無明顯改善，心電圖顯示缺血狀態(tài)未有好轉(zhuǎn)為無效。3.2治療結(jié)果治療組顯效21例,有效15例，無效4例,總有效率為90%。對(duì)照組顯效22例,有效8例,無效10例，總有效率為75%。臨床觀察結(jié)果表明，藥物組合物小容量注射劑治療冠心病總有效率為卯％，對(duì)照組為75%,在改善臨床癥狀和恢復(fù)心膽缺血狀態(tài)方面,治療組優(yōu)于對(duì)照組。本發(fā)明的藥物組合物有強(qiáng)大的抗血栓和抗凝血活性，對(duì)心腦血管疾病具有良好治療作用。權(quán)利要求1.一種治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物由硝酸甘油和氨基葡萄糖組成，氨基葡萄糖和硝酸甘油的重量比為1∶1-8。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，其中所述的氨基葡萄糖和硝酸甘油的重量比為1:1-5。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征在于，其中所述的氨基葡萄糖和硝酸甘油的重量比為1:l-3。4.權(quán)利要求1-3任意一種所述的的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物可以制備成各種藥劑學(xué)上的可用劑型片劑、滴丸、舌下片、分散片、膠嚢劑、顆粒劑和注射劑。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于優(yōu)選制備凍干粉針劑、小容量注射劑、大容量注射劑。6.權(quán)利要求1-4任意一種所述的藥物組合物在制備治療心腦血管藥物中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明屬中藥
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，具體公開了一種治療心腦血管疾病的藥物組合物，其中含有一定配比的氨基葡萄糖和硝酸甘油，本發(fā)明藥用組合物通過二者相互協(xié)同作用，可以用于心腦血管疾病藥物應(yīng)用。文檔編號(hào)A61K31/7008GK101234118SQ200810101348公開日2008年8月6日申請(qǐng)日期2008年3月5日優(yōu)先權(quán)日2008年3月5日發(fā)明者劉存剛,司成桃申請(qǐng)人:北京誠創(chuàng)康韻醫(yī)藥科技有限公司