專利名稱：一種鎮(zhèn)痛的復(fù)方緩釋制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種鎮(zhèn)痛的復(fù)方緩釋制劑及其制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
疼痛是一種由組織損傷或疾病引起的不愉快的感覺及情感體驗(yàn)，疼痛如果持續(xù)3—6個(gè)月 以上則稱為慢性疼痛，慢性疼痛常伴有心理或精神改變甚至功能障礙。據(jù)統(tǒng)計(jì)，大約30%的成 年人患有疼痛，每3個(gè)門診病人中，就有2個(gè)是伴有各種疼痛病癥或癥狀的病人，我國至少有1 億以上疼痛患者。非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥(NSAID)和阿片類藥物是治療疼痛最常用的藥物， 非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥其主要是通過抑制組織中環(huán)氧化酶活性，干擾花生四烯酸代謝，阻止其
合成前列腺素(PG)，發(fā)揮解熱鎮(zhèn)痛作用。非甾體類抗炎藥小劑量即可產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果，而大劑 量則產(chǎn)生抗炎作用。阿片類藥物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有興奮和抑制作用，對大腦皮層主要為抑制 作用，對呼吸中樞有強(qiáng)大的選擇性抑制作用，具有較好的止痛及鎮(zhèn)咳作用。阿片類藥物治療 疼痛止痛效果確切，效果穩(wěn)定。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及一種鎮(zhèn)痛的復(fù)方緩釋制劑及其制備方法，該緩釋制劑由緩釋部分和速釋部分 組成。其中緩釋部分以精氨酸右酮洛芬為活性成分，速釋部分以羥考酮、苯海拉明為活性成 分。本發(fā)明所述的緩釋制劑，可以是片劑、顆粒劑、緩釋小丸、緩釋膠囊。每個(gè)制劑單位含 活性成分羥考酮的量為1.25 20mg，優(yōu)選為2.5 10mg，含活性成分精氨酸右酮洛芬的量為 5 100mg。優(yōu)選為10 50mg。含活性成分苯海拉明的量為5 80mg。優(yōu)選為10 40mg，三者 優(yōu)選的復(fù)方劑量為精氨酸右酮洛芬25mg，羥考酮5mg，苯海拉明25mg。
本發(fā)明所述的精氨酸右酮洛芬緩釋部分，在體外溶出度試驗(yàn)中精氨酸右酮洛芬第1小時(shí) 溶出釋放25 40%，第4小時(shí)釋放40 75%，第8小時(shí)釋放75%以上。所述的羥考酮速釋 部分，在體外溶出度試驗(yàn)中40分鐘后溶出大于65%。
本發(fā)明所述的緩釋制劑，包括由一個(gè)緩釋基質(zhì)或一個(gè)可以使精氨酸右酮洛芬緩釋的包衣 配方組成的釋放系統(tǒng)，及一個(gè)可以使羥考酮迅速溶出的釋放系統(tǒng)。緩釋基質(zhì)包括羥丙甲基纖 維素HPMC-4M、 HPMC-15M、 HPMC-IOOM，聚乙烯吡咯烷酮、乙基纖維素、羥乙基纖維素、十六 醇、十八醇、山榆酸甘油酯、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、巴西棕櫚蠟、羧甲基纖維素鈉、聚 乙烯醇、海藻酸鈉、殼多糖中的一種或幾種。迅速溶出的釋放系統(tǒng)系將羥考酮單獨(dú)制備成速 釋顆粒、小丸等，或?qū)⑵浠鞈矣诎孪到y(tǒng)中進(jìn)行包衣，生成立即釋放層。其中包衣配方中的 主要緩釋劑包括乙基纖維素及其水分散體、硬脂酸、醋酸纖維素、丙烯酸樹脂類(如RSIOO、 RLIOO、 RS30D、 RL30D、 NE30D)中的一種或幾種。
具體實(shí)施方式
通過以下實(shí)施例對本發(fā)明所述的緩釋制劑的制備方法做進(jìn)一步說明，但并不僅限于此。
實(shí)施例1雙層緩釋片
處方
精氨酸右酮洛芬25g
HPMC-15M40g
乳糖30g
80%乙醇溶液適量
羥考酮5g
苯海拉明25g
微晶纖維素20g
乳糖15g
純化水適量
滑石粉適量
共制成1000片
制備方法
將精氨酸右酮洛芬過IOO目篩，HPMC-15M、乳糖過60目篩，原輔料混合均勻后用80%乙 醇溶液制軟材，16目篩制粒，4(TC干燥，16目篩整粒，加入滑石粉混合均勻，備用；另將羥 考酮、苯海拉明與微晶纖維素、乳糖混合均勻，用純化水制軟材，同法制備成大小基本一致 的速釋顆粒。先后按比例稱取以上兩種顆粒，制成雙層緩釋片。
實(shí)施例2薄膜衣緩釋片
精氨酸右酮洛芬片芯處方
精氨酸右酮洛芬25g
微晶纖維素250g
乳糖75g
純化水適量
共制成1000片
含羥考酮的包衣處方羥考酮5g
苯海拉明25g
乙基纖維素12g
丙烯酸樹脂RS10015g
吐溫_802g
滑石粉4g
無水乙醇溶液400ml
制備方法:
將精氨酸右酮洛芬過IOO目篩，微晶纖維素、乳糖過60目篩，原輔料混合均勻后用水適量制軟材，20目篩制粒，干燥，18目篩整粒，壓片，備用；將乙基纖維素、丙烯酸樹脂RS100 置于無水乙醇溶液中，充分?jǐn)嚢枋怪耆芙?，加入羥考酮、苯海拉明、滑石粉、吐溫一80 繼續(xù)攪拌，得到均勻的混懸液，備用；打開包衣造粒機(jī)，調(diào)節(jié)入風(fēng)壓力0.5bar、溫度30'C， 調(diào)整轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn)速150 200rpm，啟動(dòng)蠕動(dòng)泵，噴入含藥混懸包衣液，包衣結(jié)束后，出料即可。
實(shí)施例3骨架緩釋片
骨架片片芯處方
精氨酸右酮洛芬25g
腦C-4M15
HPMC-丄5M10g
微晶纖維素25g
90%乙醇適量
共制成1000片
速釋包衣層處方羥考酮5g
苯海拉明25g
丙烯酸樹脂E (胃溶)4g
滑石粉2g
80%乙醇150ml
制備方法:
將精氨酸右酮洛芬過100目篩，HPMC-4M、 HPMC-15M過60目篩，用90%乙醇溶液制軟 材，16目篩制粒，干燥，16目篩整粒，壓片；另取羥考酮、苯海拉明加入到配制好的丙烯酸 樹脂E55溶液中，備用；調(diào)節(jié)入風(fēng)壓力0. 4 0. 6bar、溫度30 5(TC，調(diào)整轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn)速150 200rpm，啟動(dòng)蠕動(dòng)泵，噴入含有丙烯酸樹脂E55、羥考酮等成分的混懸包衣液，包衣結(jié)束后， 出料即可。
實(shí)施例4緩釋微丸膠囊 處方
精氨酸右酮洛芬25g
羥考酮5g
苯海拉明25g
十八醇50g
PVP10g
微晶纖維素丄20g
0. 5X腦C水溶液適量
純化水適量
共制成1000粒制備方法
將精氨酸右酮洛芬過100目篩，加入到熔融的十八醇中攪拌均勻后，繼續(xù)添加PVP作為 致孔劑混合均勻，放冷凝固后研細(xì)，與70g微晶纖維素混合均勻，用0.5XHPMC水溶液作為 粘合劑制軟材，12 20目孔徑擠成長約3 5cm的條狀物、底部轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn)速調(diào)節(jié)為600 1200rpm， 滾圓約5分鐘，即可，干燥，備用；另取羥考酮、苯海拉明與余量微晶纖維素按照等量遞加 原理過篩混合均勻，加入純化水適量，同上法制備成微丸，千燥，備用。按照比例將兩種微 丸混合均勾后，裝填于普通膠囊殼中，即得上述緩釋膠囊。
實(shí)施例5緩釋包衣微丸膠囊 處方
精氨酸右酮洛芬25g
羥考酮5g
苯海拉明25g
微晶纖維素180g
乙基纖維素水分散體18g
純化水適量
共制成1000粒
制備方法:
將精氨酸右酮洛芬過IOO目篩，微晶纖維素過60目篩，將精氨酸右酮洛芬與兩倍量的微 晶纖維素混合均勻，加入純化水適量制濕軟材，14 20目孔徑擠成長約3 5cm的條狀物、 底部轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn)速調(diào)節(jié)為800 1000rpm，滾圓約3 5分鐘，即可，干燥，備用；另取羥考酮、 苯海拉明與余量微晶纖維素過篩混合均勻，加入純化水適量，同上法制備成微丸，干燥，備 用。另取處方量乙基纖維素水分散體，加入適量水使之分散均勻，備用；取含精氨酸右酮洛 芬載藥微丸，置于包衣流化床中，調(diào)節(jié)入風(fēng)壓力0. 4 0. 6bar、溫度30 50°C，調(diào)整轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn) 速150 200rpm，啟動(dòng)蠕動(dòng)泵，噴入配制好的包衣溶液進(jìn)行包衣，使精氨酸右酮洛芬達(dá)到滿 意的體外釋放效果，包衣完畢后干燥；取以上干燥的精氨酸右酮洛芬包衣微丸與羥考酮、苯 海拉明載藥微丸按照一定的比例混合裝填于合適的膠囊殼中，即得。
實(shí)施例6緩釋顆粒膠囊
處方:_
精氨酸右酮洛芬 羥考酮 苯海拉明 巴西棕櫚蠟 單硬脂酸甘油酯 微晶纖維素 淀粉
25g 5g 25g 30g 50g 15g 30g糊精 10g 硬脂酸鎂 2g 純化水 適量 共制成 1000粒
制備方法:
將精氨酸右酮洛芬過100目篩，微晶纖維素過60目篩，混合均勻；另將巴西棕櫚蠟、單 硬脂酸甘油酯加入熔融，取上述混合好的精氨酸右酮洛芬原輔料加入到其中，繼續(xù)攪拌讓其 緩慢冷卻，刮下凝結(jié)物，過16目篩制粒，備用；另取羥考酮、苯海拉明，與淀粉、糊精混合
均勻后，加入適量純化水制軟材，18目篩制粒，干燥，16目篩整粒；將以上兩種顆粒按照比
例混合均勻，加入硬脂酸鎂，填充于適當(dāng)?shù)钠胀z囊殼中，即得。
實(shí)施例7、藥理實(shí)驗(yàn)
通過以下藥理實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步說明本發(fā)明復(fù)方緩釋制劑(以A表示)的鎮(zhèn)痛、安神作用，但 并不僅限于此。
1.對小鼠扭體反應(yīng)次數(shù)的影響
取KM種小鼠30只，雌雄各半，體重18—22g，隨機(jī)分為3組，每組10只。各治療組按 10mL*kg-l灌胃給予相應(yīng)藥物的混懸液，對照組給予等體積的生理鹽水。給藥45min后，各 鼠腹腔注射O. 6%醋酸溶液0. 1 mL/10 g。觀察15min內(nèi)出現(xiàn)的小鼠扭體反應(yīng)次數(shù)，計(jì)算鎮(zhèn) 痛抑制率，進(jìn)行組間比較。結(jié)果表明，相對于對照組，各治療組均有明顯的鎮(zhèn)痛作用，而A 藥的療效更為顯著。見表l
表l藥物對小鼠醋酸性扭體反應(yīng)的抑制作用(T±S)
組別劑量(mg/kg)扭體次數(shù)抑制度(％)
模型對照等容積生理鹽水45. 6±10. 7—
A1.1 58. 2±5. 482. 0
泰勒寧5. 0814. 3±9.468. 6
2.對大鼠機(jī)械刺激痛閾的影響
將大鼠置于特制的大鼠測痛裝置上，壓痛部位選在敏感性較高的尾尖端l/3處，用120 mmHg壓力，以產(chǎn)生嘶叫為痛閾值，給藥前測痛l次，不叫者剔除。將合格大鼠按體重隨機(jī)分 為3組，每組10只，各組大鼠分別在給藥后60、 90mhi測痛l次，給藥方法如實(shí)驗(yàn)l，進(jìn)行組間 比較t檢驗(yàn)。。結(jié)果表明，相對于對照組，各治療組均有明顯的鎮(zhèn)痛作用，而A藥的療效更為顯 著。見表2
表2對大鼠機(jī)械刺激痛閾的影響(T±S)
組別 劑量(g/kg) 一
60min 90m丄n
模型對照 等容積生理鹽水 51.0±10.7 52. 14±18.43
A 1.15 124. 5± 16.41 104.8±22.33
泰勒寧 5.08 94. 53±15.68 76.37±20. 133.對戊巴比妥鈉誘導(dǎo)小鼠睡眠時(shí)間的影響
選用30只小鼠，雌雄各半，體重18—22g，隨機(jī)分為3組，每組10只。按10mL'kg-l灌 胃給藥。給藥前8小時(shí)禁食，前l(fā)小時(shí)禁水，給藥后lh，小鼠ip戊巴比妥鈉50mg/kg，觀察小
鼠翻正反射消失的維持時(shí)間。表2結(jié)果顯示，與對照組比較，睡眠時(shí)間均延長，但A藥的睡眠 延長時(shí)間較長。見表3
表3.對戊巴比妥鈉誘導(dǎo)小鼠睡眠時(shí)間的影響(T±S)
組別劑量(mg/kg)睡眠時(shí)間(min)
對照組等容積生理鹽水43. 7土5. 6
A1.1 592.7 ±21.4
泰勒寧5.0863.4 ±18.9
權(quán)利要求
1、一種鎮(zhèn)痛的復(fù)方緩釋制劑，其特征在于，該緩釋制劑由緩釋部分和速釋部分組成。其中緩釋部分以精氨酸右酮洛芬為活性成分，速釋部分以羥考酮、苯海拉明為活性成分。
2、 權(quán)利要求1所述的緩釋制劑，其特征在于，可以是片劑、顆粒劑、緩釋小丸、緩釋膠囊。
3、 權(quán)利要求l的緩釋制劑，所述的每個(gè)制劑單位含活性成分羥考酮的量為1.25 20mg，優(yōu)選為2.5 10mg，含活性成分精氨酸右酮洛芬的量為5 100mg。優(yōu)選為10 50mg。含活性成分苯海拉明的量為5 80mg。優(yōu)選為10 40mg，三者優(yōu)選的復(fù)方劑量為精氨酸右酮洛芬25mg，羥考酮5mg，苯海拉明25mg。
4、 權(quán)利要求1的緩釋制劑，其特征在于，所述的精氨酸右酮洛芬緩釋部分，在體外溶出度試驗(yàn)中精氨酸右酮洛芬第1小時(shí)溶出釋放25 40%，第4小時(shí)釋放40 75%，第8小時(shí)釋放75%以上。所述的羥考酮速釋部分，其特征在于羥考酮在體外溶出度試驗(yàn)中40分鐘后溶出大于65%。
5、 權(quán)利要求1 4所述的任一緩釋制劑，其特征在于，包括由一個(gè)緩釋基質(zhì)或一個(gè)可以使精氨酸右酮洛芬緩釋的包衣配方組成的釋放系統(tǒng)，及一個(gè)可以使羥考酮迅速溶出的釋放系統(tǒng)。
6、 權(quán)利要求5所述的緩釋制劑，其特征在于，緩釋基質(zhì)包括羥丙甲基纖維素HPMC-4M、HPMC-15M、 HPMC-100M，聚乙烯吡咯烷酮、乙基纖維素、羥乙基纖維素、十六醇、十八醇、山榆酸甘油酯、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、巴西棕櫚蠟、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯醇、海藻酸鈉、殼多糖中的一種或幾種。
7、 權(quán)利要求5所述的緩釋制劑，其特征在于，迅速溶出的釋放系統(tǒng)系將羥考酮單獨(dú)制備成速釋顆粒、小丸等，或?qū)⑵浠鞈矣诎孪到y(tǒng)中進(jìn)行包衣，生成立即釋放層。
8、 權(quán)利要求5所述的緩釋制劑，其特征在于，包衣配方中的主要緩釋劑包括乙基纖維素及其水分散體、硬脂酸、醋酸纖維素、丙烯酸樹脂類(如RSIOO、 RLIOO、 RS 30D、 RL30D、NE30D)中的一種或幾種。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種鎮(zhèn)痛的復(fù)方緩釋制劑及其制備方法，該緩釋制劑由緩釋部分和速釋部分組成。其中緩釋部分以精氨酸右酮洛芬為活性成分，速釋部分以羥考酮、苯海拉明為活性成分。所述的緩釋制劑，可以是片劑、顆粒劑、緩釋小丸、緩釋膠囊。每個(gè)制劑單位含活性成分羥考酮的量為1.25～20mg，優(yōu)選為2.5～10mg，含活性成分精氨酸右酮洛芬的量為5～100mg。優(yōu)選為10～50mg，含活性成分苯海拉明的量為5～80mg，優(yōu)選為10～40mg，三者優(yōu)選的復(fù)方劑量為精氨酸右酮洛芬25mg，羥考酮5mg，苯海拉明25mg。
文檔編號(hào)A61K31/485GK101623280SQ200810116470
公開日2010年1月13日 申請日期2008年7月10日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月10日
發(fā)明者揚(yáng)少俠, 斌 王 申請人:廣東肇慶星湖生物科技股份有限公司