專(zhuān)利名稱(chēng)：：卡馬西平控釋片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種以卡馬西平控釋片及其制備方法，屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
：卡馬西平具有抗驚厥和三叉神經(jīng)痛的藥理作用，在臨床上用于1、癲癇，對(duì)復(fù)雜部分性發(fā)作，繼發(fā)性癲癇最有效，對(duì)原發(fā)性大發(fā)作，單純部分發(fā)作和混合型癲癇也有效；2、緩解三叉神經(jīng)痛和舌咽神經(jīng)痛，預(yù)防或治療雙向性躁狂抑郁癥，中樞性部分性尿崩癥。研究者在發(fā)表于11月的《神經(jīng)病學(xué)》(Neurology2006;67:1872-1875.)雜志上的一項(xiàng)研究結(jié)果支持卡馬西平治療早期癲癇癥和單次發(fā)作的有效性。Marson博士及其同事評(píng)估了卡馬西平治療早期癲癇癥和單次發(fā)作的功效。至少有1次自發(fā)性癲癇發(fā)作患者被隨機(jī)分配接受即刻或延期治療。在次級(jí)分析中，對(duì)立即開(kāi)始卡馬西平治療和延期治療的患者進(jìn)行了比較。結(jié)果包括從隨機(jī)化至首次發(fā)作，從發(fā)作至1年控解和從發(fā)作至2年控解的時(shí)間。在主要分析隊(duì)列中，406例受試者被隨機(jī)分配接受卡馬西平。在這些患者中，210例被指定接受即刻治療，196例接受延期治療。分析顯示，卡馬西平對(duì)至首次發(fā)作的時(shí)間以及至1和2年控解的時(shí)間都有顯著影響。Marson博士的研究組總結(jié)說(shuō)，MESS數(shù)據(jù)為卡馬西平治療癲癇提供了支持性證據(jù)。將卡馬西平制成控釋片具有以下優(yōu)勢(shì)1、減少血藥濃度波動(dòng)，通過(guò)控制釋藥速度，可以消除血藥濃度曲線的"峰谷"現(xiàn)象。2、減少給藥次數(shù)，卡馬西平制成控釋片單個(gè)控釋制劑的給藥量一般比普通制劑的單劑量多，服用次數(shù)通常少于普通制劑。3、增加病人的順應(yīng)性和可接受性，給藥次數(shù)減少，病人易接受而不會(huì)忘記服藥，給病人和護(hù)理帶來(lái)方便。4、減少副作用，血藥濃度峰值幾乎多在藥物治療濃度范圍，而低于毒性濃度，4從而減少了副作用發(fā)生率。5、減少總的治療費(fèi)用，雖然控釋制劑的費(fèi)用可能比普通制劑高，但控釋制劑可提高治療的效果，幾乎沒(méi)有副作用以及減少了制劑配發(fā)、服藥和監(jiān)護(hù)等健康護(hù)理時(shí)間，而使總的治療費(fèi)用減少。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種能夠恒速釋放藥物且藥物釋藥的穩(wěn)定性及用藥的安全性更高的卡馬西平控釋片，其特征在于是由有效治療量的卡馬西平和生理上可接受的藥用輔料組成，在不同的釋放介質(zhì)中藥物能夠恒速釋放。本發(fā)明的控釋片具有給藥方便、作用持久、療效穩(wěn)定、毒副作用小等特點(diǎn)。本發(fā)明的卡馬西平控釋片，其特征在于是由有效治療量的卡馬西平和生理上可接受的藥用輔料組成，在不同的釋放介質(zhì)中藥物能夠恒速釋放。其中所述的控釋片，其特征在于是由卡馬西平、控釋材料、填充劑、粘合劑、著色劑、潤(rùn)滑劑、濕潤(rùn)劑、成膜材料、致孔劑、增塑劑中的一種或一種以上組成。其中所述的控釋片，卡馬西平有效劑量為100mg600mg，優(yōu)選為200mg400mg，卡馬西平用量占處方量的1060%。其中所述的控釋片，其特征在于所述所述控釋材料可選用羥丙甲基纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、醋酸纖維素、海藻酸鈉、二醋酸纖維素、三醋酸纖維素、單硬脂酸甘油酯、羥甲基纖維素中的一種或一種以上制成。控釋材料用量占處方量的040%。其中所述的控釋片，其特征在于所述所述填充劑可選用微晶纖維素、甘露醇、低取代羥丙基纖維素、聚乙烯醇、聚鄰苯二甲酸乙酸乙烯酯、聚乙二醇、殼聚糖、蔗糖、乳糖、淀粉、糊精、糖粉、交聯(lián)聚乙烯比咯垸酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、預(yù)膠化淀粉、二氧化鈦中的一種或一種以上制成。填充劑用量占處方量的050%。其中所述的控釋片，其特征在于所述所述粘合劑可選用水、乙醇、無(wú)水乙醇、淀粉漿、聚維酮、交聯(lián)聚乙烯吡咯垸酮、羥丙甲基纖維素和/或其他纖維素類(lèi)中的一種或一種以上制成。粘合劑用量占處方量的020%。其中所述的控釋片，其特征在于所述所述潤(rùn)滑劑可選用硬脂酸鎂、微粉硅膠、5滑石粉、氫化植物油、聚乙二醇類(lèi)、月掛醇硫酸鎂中的一種或一種以上。潤(rùn)滑劑用量占處方量的0.15%。其中所述的控釋片，其特征在于所述濕潤(rùn)劑可選用水、乙醇、無(wú)水乙醇、淀粉漿、三氯甲烷、丙酮、聚維酮、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲基纖維素和/或其他纖維素類(lèi)中的一種或一種以上。濕潤(rùn)劑用量占處方量的030%。其中所述的控釋片，其特征在于所述所述著色劑可選用氧化鐵、莧菜紅、胭脂紅、赤蘚紅、新紅、甜菜紅、紫膠紅、越桔紅、辣椒紅、紅米紅、檸檬黃、日落黃、靛黃、亮藍(lán)，以及為增強(qiáng)上述水溶性酸性色素在油脂中分散性的各種色素一種或一種以上制成。著色劑用量占處方量的05%。其中所述的控釋片，其特征在于所述所述成膜材料可選用乙基纖維素、淀粉、乙基纖維素水分散體、甲基纖維素、醋酸纖維素、丙烯酸樹(shù)脂、歐巴代、蘇麗絲中的一種或一種以上制成。成膜材料用量占處方量的0.510%。其中所述的控釋片，其特征在于所述所述致孔劑可選用蔗糖、甘露醇、聚乙二醇、聚維酮、共聚維酮、癸二酸二丁酯中的一種或一種以上制成。成膜材料用量占處方量的010%。其中所述的控釋片，其特征在于所述所述增塑劑選自鄰苯二甲酸甲酯、鄰苯二甲酸乙酯、鄰苯二甲酸二乙酯、聚鄰苯二甲酸乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚苯乙烯、聚羧乙烯、聚氯乙烯、鄰苯二甲酸二辛酯、檸檬酸三乙酯、聚乙二醇、聚維酮、共聚維酮、癸二酸二丁酯中的一種或一種以上制成。成膜材料用量占處方量的0.110%。其中所述的控釋片，其特征在于，所述控釋片在0.2%十二垸基硫酸鈉溶液中，在2小時(shí)釋放量為20%-40%、4小時(shí)釋放量40%-60%、6小時(shí)釋放量為70%以上。用于本發(fā)明制備卡馬西平控釋片的活性成分和生理上可接受的藥用輔料組成<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>本發(fā)明提供的卡馬西平控釋片的制備方法，包含如下步驟(1)制備粘合劑取處方量的粘合劑制成10%(W/W)的粘合劑，備用；(2)制粒將卡馬西平、填充劑分別80目過(guò)篩后，與控釋材料、填充劑一同放入混合制粒機(jī)，進(jìn)行混合，均勻后加入適量粘合劑進(jìn)行濕法制粒，取出顆粒用20目篩進(jìn)行濕整粒。烘干后，過(guò)20目篩整粒，備用。(3)壓片將制得的顆粒與處方量的潤(rùn)滑劑，混合均勻后，檢測(cè)含量確定片重，壓片。本發(fā)明提供的卡馬西平控釋片的包衣工藝，其包含如下(1)或(2)歩驟(1)取包衣材料，加適量溶劑，攪拌使溶解；另取致孔劑置量瓶中，加水使其溶解后，加入到上述包衣材料溶液中，邊加邊攪拌，使致孔劑全部溶解，加入增塑劑搖勻，制得包衣液。將上述制得的片芯置包衣機(jī)中，通熱風(fēng)，保持溫度在30—40'C之間，噴入包衣液。放置于40'C的環(huán)境中揮干溶劑，即得。(2)將處方量成膜材料加至水中，并加水適量，攪拌45分鐘，使全部溶解分散，備用。將制得的素片置高效包衣鍋中，進(jìn)風(fēng)溫度加熱至5(TC8(TC左右，勻速?lài)娙氚乱喊?，片床溫度保持?545'C，包衣增重約3%，即得。具體實(shí)施例實(shí)施例l素片處方卡馬西平200g羥丙甲纖維素80g微晶纖維素30g甘露醇100g聚維酮30g硬脂酸鎂4g乙醇適量制成1000片制劑工藝1、制備粘合劑取處方量的聚維酮溶于乙醇，制成10%(w/w)的粘合劑，備用52、制粒將卡馬西平、甘露醇分別80目過(guò)篩后，與羥丙甲纖維素、微晶纖維素一同放入混合制粒機(jī)，進(jìn)行混合，均勻后加入粘合劑進(jìn)行濕法制粒，取出顆粒用20目篩進(jìn)行濕整粒。烘干后，過(guò)20目篩整粒，備用。3、壓片將制得的顆粒與處方量的硬脂酸鎂，混合均勻后，檢測(cè)含量確定片重，壓片，即得。200g60g30g訓(xùn)g20g4g適量30g適量1000片實(shí)施例2素片處方卡馬西平羥丙甲纖維素微晶纖維素甘露醇聚維酮硬脂酸鎂乙醇包衣液處方歐巴代成水制制劑工藝1素片制備工藝1.1制備粘合劑取處方量的聚維酮溶于乙醇，制成10%(w/w)的粘合劑，備用；1.2制粒將卡馬西平、甘露醇分別80目過(guò)篩后，與羥丙甲纖維素、微晶纖維素一同放入混合制粒機(jī)，進(jìn)行混合，均勻后加入粘合劑進(jìn)行濕法制粒，取出顆粒用20目篩進(jìn)行濕整粒。烘干后，過(guò)20目篩整粒，備用。1.3壓片將制得的顆粒與處方量的硬脂酸鎂，混合均勻后，檢測(cè)含量確定片重，用016x7沖壓片。2包衣工藝2.1包衣液的配制將處方量的歐巴代加至水中，并加水適量，攪拌45分鐘，使全部溶解分散，備用。2.2包衣將制得的素片置高效包衣鍋中，進(jìn)風(fēng)溫度加熱至5(TC8(rC左右，勻速?lài)娙氚乱喊?，片床溫度保持?545'C，包衣增重約3%，即得。實(shí)施例3素片處方卡馬西平羥丙甲纖維素微晶纖維素乳糖聚維酮硬脂酸鎂乙醇制成包衣液處方(1000片用量)二醋酸纖維素聚乙二醇癸二酸二丁酯丙酮200g50g30g70g40g5g適量1000片40g5g4g適量9制劑工藝1素片制備工藝1.1制備粘合劑取處方量的聚維酮溶于乙醇，制成10%(w/w)的粘合劑，備用；1.2制粒將卡馬西平、乳糖分別80目過(guò)篩后，與羥丙甲纖維素、微晶纖維素一同放入混合制粒機(jī)，進(jìn)行混合，均勻后加入粘合劑進(jìn)行濕法制粒，取出顆粒用20目篩進(jìn)行濕整粒。烘干后，過(guò)20目篩整粒，備用。1.3壓片將制得的顆粒與處方量的硬脂酸鎂，混合均勻后，檢測(cè)含量確定片重，壓片。2包衣工藝取二醋酸纖維素，加丙酮600ml，攪拌使溶解；另取聚乙二醇置50ml的量瓶中，加水使其溶解后，加入到上述醋酸纖維素丙酮溶液中，邊加邊攪拌，使聚乙二醇全部溶解，加入癸二酸二丁酯搖勻，制得包衣液。將上述制得的片芯置包衣機(jī)中，通熱風(fēng)，保持溫度在30—4(TC之間，噴入包衣液。放置于4(TC的環(huán)境中揮干溶劑，即得。實(shí)施例4素片處方卡馬西平乙基纖維素微晶纖維素糖粉共聚維酮硬脂酸乙醇制成制劑工藝1、制備粘合劑取處方量的共聚維酮溶于乙醇，制成10%(w/w)的粘合劑，備用；10200g80g30g勤g30g4g適量1000片2、制粒將卡馬西平、糖粉分別80目過(guò)篩后，與乙基纖維素、微晶纖維素同放入混合制粒機(jī)，進(jìn)行混合，均勻后加入粘合劑進(jìn)行濕法制粒，取出顆粒用20目篩進(jìn)行濕整粒。烘干后，過(guò)20目篩整粒，備用。3、壓片將制得的顆粒與處方量的硬脂酸，混合均勻后，檢測(cè)含量確定片重，壓片，即得。為了考察本發(fā)明的體外釋放效果，按照釋放度測(cè)定法(中國(guó)藥典2005年版二部附錄XD第一法)，儀器裝置按溶出度測(cè)定法第二法裝置，測(cè)定了本發(fā)明制備的卡馬西平控釋片的體外釋放度。以0.2%十二垸基硫酸鈉溶液900ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，依法操作，在2小時(shí)、4小時(shí)與8小時(shí)分別取溶液5ml，濾過(guò)，并即時(shí)在操作容器中補(bǔ)充相同體積的溶液。分別量取續(xù)濾液適量，照含量測(cè)定項(xiàng)下的方法測(cè)定。另取卡馬西平對(duì)照品適量，精密稱(chēng)定，用同一溶劑溶解并定量稀釋成為每lml含10嗎的溶液，同法測(cè)定。分別計(jì)算出每片在不同時(shí)間的釋放量。本發(fā)明控釋片在2小時(shí)、4小時(shí)、8小時(shí)的釋放量。四個(gè)實(shí)施例制備的卡馬西平控釋片，釋放特征為釋放度(％)2小時(shí)4小時(shí)8小時(shí)實(shí)施例124.350.497.8實(shí)施例229.159.798.4實(shí)施例330,358.199.1實(shí)施例4336595四個(gè)實(shí)施例制備的卡馬西平控釋片的釋放曲線見(jiàn)圖1。對(duì)按照實(shí)施例1、實(shí)施例3制備的控釋片按照釋放度測(cè)定法(中國(guó)藥典2005年版二部附錄XD第一法)，采用溶出度測(cè)定法(中國(guó)藥典2005年版二部附錄XC)第二法裝置，分別在不同釋放介質(zhì)中進(jìn)行釋放測(cè)定。采用3中不同的釋放介質(zhì)pH1.0鹽酸溶液、pH6.8磷酸鹽緩沖液、蒸餾水，分別在0.5、1、2、3、4、5、116小時(shí)測(cè)定其釋放量。實(shí)施例1在不同介質(zhì)的釋放度曲線見(jiàn)圖2。實(shí)施例3在不同介質(zhì)的釋放度曲線見(jiàn)圖3。實(shí)施例1在不同介質(zhì)的釋放度釋放度(％)t/hpHl.O鹽酸溶液pH6.8磷酸鹽緩沖液蒸餾水0.56.466.645.78112.9113.4212.4225.0224.6926.59336.6137.2837.96451.3950.8949.83675.3576.3674.5899.14100.1598.48實(shí)施例3在不同介質(zhì)的釋放度釋放度(％)t/hpHl.O鹽酸溶液pH6.8磷酸鹽緩沖液蒸餾水00000.57.447.957.15114.7515.0514.24228.1928.3528.68342.9542.1243.05456.2456.7357.55570.8470.5171.51684.1684.8285.15798.7299.27100.1-圖1是四個(gè)實(shí)施例制備的卡馬西平控釋片的釋放曲線圖。圖2是實(shí)施例1在不同介質(zhì)的釋放度曲線圖。圖3是實(shí)施例3在不同介質(zhì)的釋放度曲線圖。1權(quán)利要求1、一種卡馬西平控釋片，其特征在于是由有效治療量的卡馬西平和生理上可接受的藥用輔料組成，在不同的釋放介質(zhì)中藥物能夠恒速釋放。2、權(quán)利要求1所述的控釋片，其特征在于是由卡馬西平、控釋材料、填充劑、粘合劑、著色劑、潤(rùn)滑劑、濕潤(rùn)劑、成膜材料、致孔劑、增塑劑中的一種或一種以上組成。3、權(quán)利要求1-2所述的控釋片，卡馬西平有效劑量為100mg600mg，優(yōu)選為200mg400mg，卡馬西平用量占處方量的1060%。4、權(quán)利要求l-2中任一項(xiàng)所述的控釋片，其特征在于所述控釋材料可選用羥丙甲基纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、醋酸纖維素、海藻酸鈉、二醋酸纖維素、三醋酸纖維素、單硬脂酸甘油酯、羥甲基纖維素中的一種或一種以上制成。控釋材料用量占處方量的040%。所述填充劑可選用微晶纖維素、甘露醇、低取代羥丙基纖維素、聚乙烯醇、聚鄰苯二甲酸乙酸乙烯酯、聚乙二醇、殼聚糖、蔗糖、乳糖、淀粉、糊精、糖粉、交聯(lián)聚乙烯比咯垸酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、預(yù)膠化淀粉、二氧化鈦中的一種或一種以上制成。填充劑用量占處方量的050%。所述粘合劑可選用水、乙醇、無(wú)水乙醇、淀粉漿、聚維酮、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲基纖維素和/或其他纖維素類(lèi)中的一種或一種以上制成。粘合劑用量占處方量的020%。所述潤(rùn)滑劑可選用硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉、氫化植物油、聚乙二醇類(lèi)、月掛醇硫酸鎂中的一種或一種以上。潤(rùn)滑劑用量占處方量的0.15%。濕潤(rùn)劑可選用水、乙醇、無(wú)水乙醇、淀粉漿、三氯甲烷、丙酮、聚維酮、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲基纖維素和/或其他纖維素類(lèi)中的一種或一種以上。濕潤(rùn)劑用量占處方量的030%。所述著色劑可選用氧化鐵、莧菜紅、胭脂紅、赤蘚紅、新紅、甜菜紅、紫膠紅、越桔紅、辣椒紅、紅米紅、檸檬黃、日落黃、靛黃、亮藍(lán)，以及為增強(qiáng)上述水溶性酸性色素在油脂中分散性的各種色素一種或一種以上制成。著色劑用量占處方量的05%。所述成膜材料可選用乙基纖維素、淀粉、乙基纖維素水分散體、甲基纖維素、醋酸纖維素、丙烯酸樹(shù)脂、歐巴代、蘇麗絲中的一種或一種以上制成。成膜材料用量占處方量的0.510%。所述致孔劑可選用蔗糖、甘露醇、聚乙二醇、聚維酮、共聚維酮、癸二酸二丁酯中的一種或一種以上制成。成膜材料用量占處方量的010%。所述增塑劑選自鄰苯二甲酸甲酯、鄰苯二甲酸乙酯、鄰苯二甲酸二乙酯、聚鄰苯二甲酸乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚苯乙烯、聚羧乙烯、聚氯乙烯、鄰苯二甲酸二辛酯、檸檬酸三乙酯、聚乙二醇、聚維酮、共聚維酮、癸二酸二丁酯中的一種或一種以上制成。成膜材料用量占處方量的0.110%。5、權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的控釋片的制備方法，其包含如下步驟(1)制備粘合劑取處方量的粘合劑制成10%(W/W)的粘合劑，備用；(2)制粒將卡馬西平、填充劑分別80目過(guò)篩后，與控釋材料、填充劑一同放入混合制粒機(jī)，進(jìn)行混合，均勻后加入適量粘合劑進(jìn)行濕法制粒，取出顆粒用20目篩進(jìn)行濕整粒。烘干后，過(guò)20目篩整粒，備用。G)壓片將制得的顆粒與處方量的潤(rùn)滑劑，混合均勻后，檢測(cè)含量確定片重，壓片。6、權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的控釋片的包衣工藝，其包含如下(1)或(2)步驟(1)取包衣材料，加適量溶劑，攪拌使溶解；另取致孔劑置量瓶中，加水使其溶解后，加入到上述包衣材料溶液中，邊加邊攪拌，使致孔劑全部溶解，加入增塑劑搖勻，制得包衣液。將上述制得的片芯置包衣機(jī)中，通熱風(fēng)，保持溫度在30—4(TC之間，噴入包衣液。放置于4(TC的環(huán)境中揮干溶劑，即得。(2)將處方量成膜材料加至水中，并加水適量，攪拌45分鐘，使全部溶解分散，備用。將制得的素片置高效包衣鍋中，進(jìn)風(fēng)溫度加熱至5(TC8(TC左右，勻速?lài)娙氚乱喊?，片床溫度保持?545'C，包衣增重約3%，即得。7、權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的控釋片，其特征在于，所述控釋片按照釋放度測(cè)定法(中國(guó)藥典2005年版二部附錄XD第一法)，儀器裝置按溶出度測(cè)定法第二法裝置，以0.2%十二烷基硫酸鈉溶液9001111為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，依法操作，在2小時(shí)釋放量為20%-40%、4小時(shí)釋放量40%-60%、6小時(shí)釋放量為70%以上。全文摘要本發(fā)明的目的是提供一種能夠恒速釋放藥物且藥物釋藥的穩(wěn)定性及用藥的安全性更高的卡馬西平控釋片，其特征在于是由有效治療量的卡馬西平和生理上可接受的藥用輔料組成，在不同的釋放介質(zhì)中藥物能夠恒速釋放。本發(fā)明的控釋片具有給藥方便、作用持久、療效穩(wěn)定、毒副作用小等特點(diǎn)。文檔編號(hào)A61K9/22GK101647787SQ200810118380公開(kāi)日2010年2月17日申請(qǐng)日期2008年8月15日優(yōu)先權(quán)日2008年8月15日發(fā)明者李育巧,鵬林,鄭順利申請(qǐng)人:北京科信必成醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司