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      瑞替加濱或其藥用鹽在治療神經(jīng)源性痛中的應(yīng)用的制作方法

      文檔序號(hào):1248547閱讀:215來(lái)源:國(guó)知局

      專(zhuān)利名稱(chēng)::瑞替加濱或其藥用鹽在治療神經(jīng)源性痛中的應(yīng)用的制作方法瑞替加濱或其藥用鹽在治療神經(jīng)源性痛中的應(yīng)用本申i青是申i青號(hào)為00813304.2(PCT/EP00/09284),發(fā)明名稱(chēng)為"Retigabin在治療神經(jīng)源性痛中的應(yīng)用"的分案申請(qǐng)。本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式I的化合物,2-氨基-4-(4-氟苯曱氨基)-1-乙氧羰基苯胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(國(guó)際非專(zhuān)利藥品名瑞替加濱(Retigabine))或其藥用鹽在預(yù)防和治療^申經(jīng)源'1"生痛方面的應(yīng)用。神經(jīng)源性痛,如痛覺(jué)超敏和過(guò)每文,是指一類(lèi)與對(duì)痛覺(jué)刺激的通常感知不同的特殊疼痛感覺(jué)。患有痛覺(jué)超敏的病人與健康人群相比,對(duì)痛覺(jué)刺激的感覺(jué)更強(qiáng)烈一些。痛覺(jué)過(guò)壽文這一術(shù)語(yǔ)所描述的現(xiàn)象是將本身并不引起痛覺(jué)的刺激,如接觸性刺激、或熱、冷刺激,感知為痛覺(jué)刺激。在某些情況下,所感受到的感覺(jué)非常強(qiáng)烈、急迫。在德國(guó)以及國(guó)際上,有各種各樣的術(shù)語(yǔ)對(duì)上述異常疼痛感覺(jué)加以描述,這些術(shù)語(yǔ)的意義在某些情況下有交叉,4旦并不能#1當(dāng)作同義詞使用。在德語(yǔ)中,術(shù)語(yǔ)Allodynie、Par她esie、Hyperesthesie、Hypemlgesie和Phantomschmerz(痛覺(jué)超壽丈,感覺(jué)異常,感覺(jué)過(guò)壽丈和痛覺(jué)過(guò)敏以及幻痛覺(jué))是較習(xí)慣的用法。而在英語(yǔ)中,除感覺(jué)超每文、過(guò)壽文和幻月支痛夕卜,術(shù)i吾反射交感'1"生營(yíng)養(yǎng)不良(reflexsympatheticdystrophy,RSD)(Rogers和Valley,1994)和交感神經(jīng)維持痛(sympatheticallymaintainedpain,,SMP)也有使用(RogersJN;ValleyMA,,反射交感神經(jīng)萎縮,《臨床足病內(nèi)夕卜科學(xué)》(Clin.PodiatrMedSurg.),1994年1月,11(1):73-83)。痛覺(jué)超敏意指被強(qiáng)化了的對(duì)熱刺激或接觸性刺激所引起疼痛感知的不愉快體驗(yàn),僅僅基于機(jī)體對(duì)這些刺激的痛閾的降低。痛覺(jué)過(guò)敏是指對(duì)所有本身能引起痛覺(jué)的刺激的過(guò)激感知,同樣基于機(jī)體痛閾的降低。幻痛覺(jué)定義為并不存在的疼痛感覺(jué),例如在疼痛的肢體已經(jīng)被截肢后。在科學(xué)文獻(xiàn)中,此類(lèi)型的痛覺(jué)通常包含于中樞介導(dǎo)神經(jīng)源性痛這一術(shù)語(yǔ)的范疇內(nèi)。這里比較特殊的是,當(dāng)疼痛的覺(jué)察和信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)的反應(yīng)水平改變時(shí),實(shí)際的痛覺(jué)并不是源于通常所認(rèn)為的痛覺(jué)誘導(dǎo)刺激,而是由外周或中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生。與其它疼痛所不同的是,神經(jīng)源性痛通常呈慢性過(guò)程,一般不易治愈,或只能采用傳統(tǒng)麻醉藥物治療,如阿片(opioids),歲文果不佳。疼痛覺(jué)察和信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)的反應(yīng)水平的異??梢?jiàn)于以下疾患1.長(zhǎng)期的痛覺(jué)超壽丈通常被i人為是帶狀皰滲病毒感染的經(jīng)典結(jié)果(Fields等,1998;FieldsHL;RowbothamM;Ba醒-R,《治療后神經(jīng)痛低閾值傷害性感受器和傳入神經(jīng)阻滯》(Posttherapeuricneuralgia:irritablenociceptorsanddeafferentation),《神經(jīng)生物學(xué)疾病》(Neurobiol.Dis.),1998年10月,5(4):209-27)。2.對(duì)于艾滋病人而言,痛覺(jué)異??梢?jiàn)于病禾呈的各階革殳。此類(lèi)痛覺(jué)異常屬于痛覺(jué)過(guò)敏型,顯然不同于傷害性疼痛(如,痛性刺激所"i秀發(fā)的)(Lefkowitz,1996;LefkowitzM,《艾滋病人的疼痛治療》(PainmanagementfortheAIDSpatient),《J-Fla醫(yī)學(xué)十辦會(huì)雜志》(J.Fla.Med.Assoc.),1996年12月,83(10):701-4)。3.在軀體的受累部位中,燒灼傷可以導(dǎo)致神經(jīng)源性痛覺(jué)過(guò)每丈。雖然疼痛的誘發(fā)因素(熱刺激)已經(jīng)不復(fù)存在,燒灼傷通常4交劇烈。4.采用大劑量癌細(xì)l包生長(zhǎng)抑制劑治療后,病人也常訴疼痛感(Brant,1998;BrantJM,《癌癥相關(guān)神經(jīng)源性痛》(Cancer-relatedneuropathicpain),選自《護(hù)理實(shí)踐論壇》(NursePract.Forum),1998年9月,9(3):154-62)。Tanner等(TannerKD;ReichlingDB;LevinJD,《長(zhǎng)春新堿誘發(fā)大鼠痛性周?chē)窠?jīng)病過(guò)程中傷害性感受器的高反應(yīng)性》(Nociceptorhyper-responsivenessduringvincristine-inducedpainfulperipheralneuropathyintherat),發(fā)表于《神經(jīng)科學(xué)雜志》(J.Neurosci.),1998年8月15日,18(16):6480-91)則表示與長(zhǎng)春新石咸治療有關(guān)的疼痛是由外周痛覺(jué)感受器的刺激感受性增高引起,也就是痛覺(jué)過(guò)敏。5.腫瘤疾患本身即可引起神經(jīng)源性痛(如,由瘤組織對(duì)神經(jīng)的慢性壓迫所誘發(fā)),此類(lèi)痛覺(jué)異常屬于痛覺(jué)過(guò)敏型(Brant,1998;BrantJM,《癌癥相關(guān)神經(jīng)源性痛》(Cancer-relatedneuropathicpain),選自《護(hù)理實(shí)踐論壇》(NursePract.Forum),1998年9月,9(3):154-62)。6.三叉神經(jīng)痛是4艮普遍的痛覺(jué)過(guò)每文現(xiàn)象,經(jīng)常發(fā)生在神經(jīng)沒(méi)有可見(jiàn)損傷的情況下(Burchiel,1993;BurchielKJ,《三叉神經(jīng)痛》(Trigeminalneuropathicpain),選自Acta,Neurochir-suppl隱Wien.,維也納,1993,58:145-9)。7.對(duì)于^f唐尿病人而言,痛覺(jué)過(guò)每丈經(jīng)常發(fā)生于病禾呈中,并作為晚期損害的一種表現(xiàn)形式。病人常訴"支體劇痛,同時(shí)伴有皮膚觸覺(jué)每丈感性的降低(Bell,1991;BellDS:《糖尿病人5的下月支問(wèn)題,原因4可在?如4可治療?》(Lowerlimbproblemsindiabeticpatients.WhatarethecausesWhataretheremedies),發(fā)表于Postgrad.Med.,1991年6月,89(8):237-40,234-4)。8.纖維肌痛病人出現(xiàn)的廣泛性疼痛屬于痛覺(jué)超敏(Russel,1998;RusselIJ,《纖維月幾痛研究進(jìn)展乂于中才區(qū)4申經(jīng)4匕學(xué)物質(zhì)的可能作用》(Advancesinfibromyalgia:possibleroleforcentralneurochemicals),發(fā)表于《美國(guó)醫(yī)學(xué)一牛學(xué)雜志、》(Am.J.Med.Sci.),1998年6月,135(6):377-84)。9.痛覺(jué)過(guò)敏和超敏均有表現(xiàn)的綜合征是外陰痛。此疾病以外陰部慢性不適(燒灼感,刺痛,騷癢)為特點(diǎn),并無(wú)證據(jù)證實(shí)由感染性因素引起(Bohl等,1998;Bohl-TG,《外陰痛及其鑒另'J斷》(Vulvodyniaanditsdifferentialdiagnoses),發(fā)表于《Semin皮月夫內(nèi)夕卜^牛學(xué)》(Semin陽(yáng)Cutan-Med-Surg.),1998年9月,17(3):189-95)。10.慢性后背痛病人,常見(jiàn)原因是脊髓神經(jīng)根的壓迫。除慢性后背痛外,此種神經(jīng)才艮的壓迫性損傷也可見(jiàn)于感覺(jué)系統(tǒng)疾病(感覺(jué)異常)。如果采用手術(shù)解決壓迫限制問(wèn)題,盡管如此,相當(dāng)比例的病人術(shù)后訴疼痛感覺(jué)。這種持續(xù)的感覺(jué)屬于神經(jīng)源性痛范疇,i貪斷時(shí)可區(qū)別于其它類(lèi)型的疼痛(如感染'f生)(Sorensen和Bengtsson,1997;SorensenJ;BengtssonM,《靜月永內(nèi)酚妥拉明試-驗(yàn)-后背痛術(shù)后持續(xù)疼痛病人的專(zhuān)翁助^H介?》(Intravenousphentolaminetest-anaidintheevaluationofpatientswithpersistentpainafterlow-backsurgery),發(fā)表于《斯堪的納維亞麻醉學(xué)才艮》(Acta畫(huà)Anaesthesiol-Scand.),1997年5月,41(5):58111.10-20%脊髓損傷的病人在某些情況下會(huì)出現(xiàn)才及其劇烈的疼痛,此疼痛是中樞性的,源于脊髓的不完整性,與疼痛刺激并無(wú)關(guān)系。此類(lèi)疼痛被定義為中樞神經(jīng)源性痛(Eide,1998;EidePK,《脊髓損傷后的中樞神經(jīng)源性痛的病生理機(jī)制》(Pathophysiologicalmechanismsofcentralneuropathicpainafterspinalcordinjury),發(fā)表于《脊髓》,1998年9月,36(9):602-12)。12.截肢后的疼痛具有神經(jīng)源性痛的特征(Hill,1999;HillA,《幻月支痛關(guān)于其特性和可能^L制的綜述》(Phantomlimbpain:areviewoftheliteratureonattributesandpotentialmechanisms),發(fā)表于《疼痛癥4大4空制雜志》(J-PainSymptom-Manage),1999年2月,17(2):125-42)。13.內(nèi)臟器官也可以導(dǎo)致痛覺(jué)過(guò)每丈(Mayer和Gephart,1994;Mayer-EA和Gebart-GF,《內(nèi)臟過(guò)壽丈的基礎(chǔ)與臨床研究》(Basicandclinicalaspectsofvisceralhyperalgesia),參閱《胃腸學(xué)》(Gasrtroenterology),1995年2月,180(2):618,發(fā)表于《胃腸學(xué)》(Gasrtroenterology),1994年7月,107(1):271-93)。受累病人胃腸道的各段均有生理反應(yīng)的不適感覺(jué),例如,々包脹感、胃痛和胃腸脹氣,^f旦是病人并無(wú)病理原因沖企出。正如開(kāi)始所論述的,增強(qiáng)的或異常的痛覺(jué)反應(yīng)是多種疾病的癥狀,是否有標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)病機(jī)理還有待于進(jìn)一步探討。異常痛覺(jué)反應(yīng)的特性有所不同,但是所有這些痛覺(jué)反應(yīng)的共同點(diǎn)是,嗎啡對(duì)其無(wú)效或只有引起負(fù)反應(yīng)的高劑量嗎啡才能有效鎮(zhèn)痛。觸發(fā)痛覺(jué)反應(yīng)的因素多種多樣。對(duì)于皰滲誘發(fā)的痛覺(jué)超敏病人,氣流即足夠引起灼燒痛。始作用因素可能對(duì)神經(jīng)元造成損害,從而降〗氐痛閾。糖尿病人由于樣i血管病變,導(dǎo)致神經(jīng)組織供血不足,這可能是造成慢性神經(jīng)損傷的原因。神經(jīng)損傷進(jìn)一步又觸發(fā)神經(jīng)的再生,這可由神經(jīng)纖維的增生i正明。眾多研究者認(rèn)為,脊髓內(nèi)及外周的重組過(guò)程可能是痛覺(jué)過(guò)敏的原因所在(參閱Basbaum,1999;Basbaum-AL,《急性和'隄性痛的脊ft7JC平才幾弟寸》(Spinalmechanismsofacuteandpersistentpain),發(fā)表于《局麻疼痛醫(yī)學(xué)》(Reg-Anesth-Pain-Med.),1999年1-2月,24(1):59-67)。神經(jīng)組織的慢性壓迫導(dǎo)致其不完全損傷,而急性壓迫可以產(chǎn)生局部的疼痛信號(hào)。在慢性壓迫過(guò)程中,細(xì)月包體內(nèi)出現(xiàn)轉(zhuǎn)錄因子的誘導(dǎo)現(xiàn)象(同樣也可見(jiàn)于骨髓內(nèi)受壓迫部位以外的區(qū)域),并維持幾周時(shí)間。神經(jīng)肽類(lèi),如P物質(zhì),激活神經(jīng)纖維4吏其增生,同時(shí)激活臨近未受損的神經(jīng)元。而且神經(jīng)細(xì)胞體很可能高水平表達(dá)去曱腎上腺素受體。結(jié)果,神經(jīng)元即可在沒(méi)有外在因素作用下自發(fā)激活,并自發(fā)觸發(fā)痛覺(jué)。外部刺激作用后,一系列沖動(dòng)傳向大腦,而不以單次沖動(dòng)形式傳遞(Herdegen和Zimmermann,1995;Herdegen陽(yáng)T;Zimmermann-M:《神經(jīng)系統(tǒng)中編碼可i秀導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄因子(ITFs)和神經(jīng)肽的立即早期基因(IEGs):長(zhǎng)時(shí)禾呈可塑性和痛覺(jué)的功能網(wǎng)絡(luò)》(Immediateearlygenes(IEGs)encodinginducibletranscriptionfactors(ITFs)andneuropeptidesinthenervoussystem:functionalnetworksforlong-termplasticityandpain),4離自NybergF;Sha應(yīng)畫(huà)HS;Wiesenfeld-HallinZ(Eds):《脊髓神經(jīng)肽》(Neuropeptidesinthespinalcord),發(fā)表于《月畝研究進(jìn)展》(ProgressinBrainResearch),第104巻,Elsevier出片反,阿姆斯凈爭(zhēng)丹1995,pp.299-321)。由于去曱腎上腺素受體、交感系統(tǒng)神經(jīng)遞質(zhì)的參與,研究者的注意力也4爭(zhēng)向交感維持痛,因?yàn)榇藸顟B(tài)下4申經(jīng)元由交感系鄉(xiāng)充的生理活動(dòng)所激活。在英語(yǔ)中,術(shù)語(yǔ)反射交感性營(yíng)養(yǎng)不良(RSD)的使用極為廣泛(Rogers和Valley,1994;Rogers-JN;Valley-Ma:《反射交感'I"生營(yíng)養(yǎng)不良》(Reflexsympatheticdystrophy),發(fā)表于《臨床足病內(nèi)外科學(xué)》(Clin-Podiatr-Med-Surg.),1994年1月,11(1):73-83)或者交感維持痛(SMP)。細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑,如長(zhǎng)春新堿可直接導(dǎo)致外周痛覺(jué)感受器興奮性的增高,并可能因此而i秀導(dǎo)痛覺(jué)過(guò)壽丈(Tanner等,1998;Tanner-KD;Reichling-DB;Levine-JD,《長(zhǎng)春新石威i秀發(fā)大鼠痛性周?chē)窠?jīng)病過(guò)程中傷害性感受器的高反應(yīng)性》(Nociceptorhyper-responsivenessduringvincristine-inducedpainfulperipheralneuropathyintherat),發(fā)表于《神經(jīng)科學(xué)雜志》(J-Neurosci.),1998年8月15日,18(16):6480-91)??蒲腥藛T曾試圖采用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)來(lái)揭示痛覺(jué)過(guò)敏的基本共同機(jī)制。以大鼠為例,如果可檢測(cè)到的嚴(yán)重痛覺(jué)過(guò)敏是由神經(jīng)分支在脊髓處部分結(jié)扎所i秀發(fā),則在脊髓可見(jiàn)過(guò)度興奮的神經(jīng)元群,其作為異位自發(fā)活動(dòng)的中心(Pan等,1999;PanHL;Eisenach-JC;Chen-SR,《加巴噴丁抑制神經(jīng)病變大鼠異位神經(jīng)放電以及反轉(zhuǎn)痛覺(jué)超敏的作用》(Gabapentinsuppressesectopicnervedischargesandreversesallodyniainneuropathicrats),發(fā)表于《藥理學(xué)與試'驗(yàn)治療雜志》(J-Pha薩col-Exp匿Ther.),1999年3月,288(3):1026-30)。這些神經(jīng)細(xì)胞中心(異位中心)的自發(fā)活動(dòng)可被對(duì)神經(jīng)源性痛具有明顯活性的藥物Gabapentine以劑量依賴(lài)的形式所抑制。在相同劑量范圍內(nèi),外周痛覺(jué)過(guò)敏同樣可被抑制。釆用另一種模型也進(jìn)行了類(lèi)似的實(shí)'驗(yàn)(HSbler等,1998;Habler-HJ;Liu畫(huà)XG;Eschenfelder-S;JSnig-W,《L5脊髓損傷大鼠的交感-感覺(jué)是否直接偶聯(lián)?》(Issympathetic-sensorycouplinginL5spinalnerve-injuredratsdirect),發(fā)表于《4中經(jīng)牙牛學(xué)妨、會(huì)摘要》(Soc.Neurosci.Abstr.),24,2084)。如果L5脊神經(jīng)凈皮切斷,則不可預(yù)期地會(huì)產(chǎn)生來(lái)自神經(jīng)殘端的單個(gè)神經(jīng)纖維的自發(fā)活動(dòng),自損傷后第4天始,持續(xù)數(shù)周。9此現(xiàn)象可能與幻痛覺(jué)有關(guān),截肢后神經(jīng)纖維的自發(fā)性活動(dòng)可能源自于谷氨酸NMDA受體亞型的去抑制(Zhuo,1998;ZhuoM,《小鼠斷尾后NMDA受體依賴(lài)的長(zhǎng)時(shí)程痛覺(jué)過(guò)敏》(NMDAreecptor畫(huà)dependentlongtermhyperalgesiaaftertailamputationinmice),發(fā)表于《歐洲藥理學(xué)雜志》(Eur.J.Pharmacol.),1998年5月22日,349(2-3):211-20)。可能揭示NMDA抗體鞘內(nèi)注射能夠減弱疼痛的研究也提示NMDA受體在此過(guò)禾呈中的參與。簡(jiǎn)而言之,可以確定所涉及一中經(jīng)的過(guò)度刺激狀況作為始發(fā)因素對(duì)痛覺(jué)過(guò)敏或異常痛覺(jué)起作用,但是也不排除其它因素的影響。上述疾患的治療,必須徹底區(qū)分痛覺(jué)癥狀的治療和導(dǎo)致疾病的神經(jīng)細(xì)胞〗呆護(hù)治療(Mdrz,1999;M6rz-R;《4唐尿病神經(jīng)源性痛的治療》(SchmerzbehandlungbeidiabetischenNeuropathien)(Paintreatmentindiabeticneuropathies),發(fā)表于《藥學(xué)前沿》)(FortschrittederMedizin),1999年,13:29-30)。對(duì)于^唐尿病相關(guān)神經(jīng)源性痛的病人而言,維持血#唐于最佳水平,從而避免疾病進(jìn)一步發(fā)展以及預(yù)防足部損傷等并發(fā)癥,是一項(xiàng)基礎(chǔ)治療,^f旦是此治療對(duì)于疼痛癥狀本身并無(wú)療歲文。而且,諸如退行性神經(jīng)損傷及其微器官病變的致病因素可采用神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)物質(zhì)治療,如a-硫辛酸,或抗氧化劑如維生素E、與神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)的維生素Bl、B6和B12,或者通過(guò)改善血循環(huán)的方法,如物理運(yùn)動(dòng)。此種治療方法并不明顯影響疼痛;但是,如果神經(jīng)功能得到改善,長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看,疼痛可能會(huì)減弱。但是,疼痛癥狀的真正治療必須斥諸于其它藥物。具有中樞活性的激動(dòng)劑如嗎啡衍生物以及常用的外周活性的激動(dòng)劑如樸熱息痛或阿司匹林均無(wú)效。但是,抗抑郁藥物如阿米替林、丙口米。秦或帕羅西汀,或者抗驚厥藥物如卡巴咪。秦或加巴噴丁也有4吏用。曲馬多作為阿片類(lèi)止痛劑,由于其可以作用于腎上腺素系統(tǒng)的其它受體,也具有鎮(zhèn)痛功歲文。'例如在專(zhuān)利文獻(xiàn)中,有l(wèi)吏用托吡酯(US5760007)和莫索尼定(EP901790)治療神經(jīng)源性痛的報(bào)導(dǎo)。這里所述的目的是治療疼痛癥狀本身,而并不是其原因。但是,所有提及的藥物只能是減輕部分病人的疼痛癥狀。對(duì)于皰滲誘發(fā)的神經(jīng)源性痛,在疾病早期采用病毒抑制劑對(duì)因治療,以保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞免受病毒侵害,可能起到預(yù)防作用,從而降低神經(jīng)源性痛的表達(dá);但是在急性感染消退后,這些藥物并不能起到對(duì)癥治療的療效。服用抗抑郁藥物,如卡巴咪漆、或力口巴噴丁,受累病人癥狀可得以緩解。對(duì)于壓迫相關(guān)神經(jīng)源性痛,消除疾病的主要"i秀發(fā)因素是可行的,例如,可以手術(shù)擴(kuò)大腕管綜合征或脊髓神經(jīng)才艮壓迫的狹窄部位。早期施行手術(shù),具有神經(jīng)保護(hù)效能的藥物可以延緩或終止神經(jīng)損害的進(jìn)禾呈。盡管如此,相當(dāng)比例的此類(lèi)病人仍舊有疼痛癥習(xí)犬,這種疼痛感反過(guò)來(lái)對(duì)傳統(tǒng)止痛藥物反應(yīng)較差,甚至持續(xù)至術(shù)后相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)期??挂钟羲幬锖椭T如卡巴咪漆或加巴噴丁之類(lèi)的藥物也有應(yīng)用。截肢術(shù)后的疼痛,其真實(shí)原因一截肢并不能得到治療,因此只能采用上述藥物對(duì)癥治療神經(jīng)源性痛。但是,最近在系統(tǒng)截肢的情況下,研究者試圖在截"支手術(shù)前幾日,阻滯手術(shù)將切斷的4申經(jīng)的傳導(dǎo),從而達(dá)到阻止術(shù)后神經(jīng)源性痛的目的。雖然其主要才是示是正確的,確定有效性的證實(shí)有待于采用對(duì)照的臨床實(shí)驗(yàn)建立。簡(jiǎn)而言之,可以明確傳統(tǒng)止痛藥物用于一申經(jīng)源性痛的只寸癥治療,療效不佳。所用的藥物,如抗抑郁藥物、卡巴咪漆或2-丙基戊酸鈉,其本身對(duì)于非神經(jīng)源性的疼痛就沒(méi)有鎮(zhèn)痛效果。4旦是,對(duì)這些病人的治療經(jīng)常不理想。因此,對(duì)選才奪性治療神經(jīng)源性痛的新藥的需求非常強(qiáng)烈。本發(fā)明的目的在于4吏病人能夠獲得治療神經(jīng)源性痛疼痛癥狀的藥物。令人驚嘆的是,現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)式I所示的藥物瑞替加濱(retigabine)具有明顯的抗神經(jīng)源性痛活性。隨之,預(yù)防和治療神經(jīng)源性痛的全新未來(lái)開(kāi)始了。瑞-,加濱及其制備過(guò)程已有闡述(DE4200259)。瑞替加濱是非阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥氟吡丁的衍生物,此藥除了鎮(zhèn)痛作用外,也有抗驚厥作用。采用結(jié)構(gòu)最優(yōu)化方法,使用藥效基團(tuán)模型區(qū)分此分類(lèi)中的藥物抗驚厥成分和鎮(zhèn)痛成分i"更成為可能。結(jié)構(gòu)最優(yōu)瑞替加濱與氟吡丁相比具有更強(qiáng)大的抗驚厥作用,4旦是其鎮(zhèn)痛作用在急性疼痛才莫型中,人沒(méi)有觀察到(Rostock等,1996;Rostock-A;Tober畫(huà)C;Rundfeldt-C;Bartsch國(guó)R;Engel-J;Polymeropoulus-EE;Kutscher國(guó)B;L6scher-W;Honack-D;White-HS;12Wolf陽(yáng)HH;D-23129:《一種新廣譜抗驚厥藥物在癲癇發(fā)作動(dòng)物模型中的應(yīng)用》(anewanticonvulsantwithabroadspectrumactivityinanimalmodelsofepilepticseizures),發(fā)表于《癲癇研究》(Epilepsy-Res.),1996年4月,23(3):211-23)。瑞替加濱在癲癇發(fā)作實(shí)驗(yàn)?zāi)P椭芯哂袕V泛的作用(Rostock等,1996;Tober等,1996;Tober畫(huà)C;Rostock-A;Rundfeldt隱C;Bartsch-R;D-23129:《一種高效抗驚厥藥物在復(fù)雜部分發(fā)作的杏仁核激發(fā)實(shí)驗(yàn)中的應(yīng)用》(apotentanticonvulsantintheamygdalakindlingmodelofcomplexpartialseizures),發(fā)表于《歐洲藥理學(xué)雜志》(Eur.J.Pharmacol.),1996年5月15日,303(3)163-9),并且正處于癲癇治療的臨床研制階段。此外,瑞*#加濱用于治療神經(jīng)退4亍性疾病已在EP857065中闡述。令人驚p又的是,我們可以確定瑞^,加濱對(duì)于神經(jīng)源性痛的治療有明顯的劑量依賴(lài)特性。但是,正如所預(yù)期的,其鎮(zhèn)痛作用反而輕孩史,并與參照藥物加巴噴丁(gabapentine)—致,與此才莫型早時(shí)相所觀察到的一樣。藥理學(xué)研究選用大鼠福爾馬林模型研究對(duì)痛覺(jué)過(guò)敏的抑制作用在此才莫型中,給大鼠皮下注射低濃度的福爾馬林,以引出雙時(shí)相的傷害防雄卩行為反應(yīng)(Field等,1997;Field-MJ;Oles-RJ;Lewis陽(yáng)AS;McCleary-S;Hughes畫(huà)J;Singh-L;《力口巴噴丁(庫(kù)由索蛋白(neuronin))和S-(+)-3-異丁基-Y氨基丁酸,4戈表一類(lèi)新的選擇性抗痛覺(jué)過(guò)敏藥物》(Gabapentine(neurontin)andS-(+)3-isobutylgabarepresentanovelclassofselectiveantihyperalgesicagents),發(fā)表于《英國(guó)藥理學(xué)雜志》(Br.J.Pharmacol.),1997年8月,121(8):1513-22)。早時(shí)相最遲大約第10分鐘出現(xiàn),以過(guò)激的舔和咬動(dòng)作為特征。晚期緊張性時(shí)相發(fā)生于注射后20-60分鐘,為鎮(zhèn)痛作用階l殳。福爾馬林"i秀發(fā)的痛覺(jué)過(guò)每文涉及中樞才幾制,通過(guò)脊髓背角神經(jīng)元的每文化實(shí)現(xiàn),其結(jié)果是C傳入纖維的組織損傷和活性增加。Field等(1997)證實(shí)在此模型中,阿片抗痛覺(jué)過(guò)敏行為反應(yīng)晚時(shí)相無(wú)歲丈。另一方面,抗驚厥藥物加巴噴丁以劑量依賴(lài)的方式減弱大鼠的痛覺(jué)反應(yīng)。瑞替加濱研究方法單籠喂養(yǎng)雄性SD大鼠,體重70-90g,并于實(shí)驗(yàn)開(kāi)始前先觀察15分鐘。后爪腳底注射溶于等張鹽溶液中的濃度為2.5%的曱醛0,05ml,立即引起強(qiáng)烈的咬和舔動(dòng)作,持續(xù)數(shù)分鐘,隨后約曱醛注射后60分鐘出現(xiàn)痛覺(jué)過(guò)敏的晚時(shí)相。晚時(shí)相的咬和舔動(dòng)作反應(yīng)(從10分鐘開(kāi)始)可以作為痛覺(jué)過(guò)敏反應(yīng)的指標(biāo)。這些反應(yīng)每隔5分鐘記錄一次,記錄總時(shí)程為40分鐘。在注射福爾馬林之前60分鐘給大鼠口服所檢測(cè)藥物。選擇加巴噴丁作為參照藥物。每組15只動(dòng)物。結(jié)果瑞替加濱對(duì)被描述為痛覺(jué)過(guò)敏或神經(jīng)源性痛的痛覺(jué)反應(yīng)晚時(shí)相具有抑制作用。此抑制作用具有劑量依賴(lài)特性,口月良5、10和20mg/kg有歲丈。瑞替力。濱10mg/kg的作用相當(dāng)于口月艮加巴噴丁60mg/kg的歲丈應(yīng)(見(jiàn)表1)。14當(dāng)與加巴噴丁共同作用時(shí),對(duì)疼痛早時(shí)相的作用,如鎮(zhèn)痛作用,反而微弱。因此對(duì)照組大鼠早時(shí)相綜合痛覺(jué)反應(yīng)的行為評(píng)分可達(dá)35,晚時(shí)相達(dá)到30。采用瑞替加濱進(jìn)行治療,早時(shí)相的痛覺(jué)反應(yīng)以劑量依賴(lài)的方式降至32、25、和18,而晚時(shí)相幾乎不再》見(jiàn)察到痛覺(jué)反應(yīng),有時(shí)行為評(píng)分低于5。力口巴噴丁只能將早時(shí)相的痛覺(jué)反應(yīng)降至27,而晚時(shí)相也有低于6的4亍為^平分。表1:口服瑞替加濱對(duì)大鼠痛覺(jué)過(guò)敏的效應(yīng)<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>采用Williams檢驗(yàn)(*p<0.05,**p<0.01),對(duì)瑞替力口濱與載體藥物進(jìn)行方差分析,以判斷是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。采用t檢驗(yàn)(student'stest)(+p<0.05,++p<0.01),對(duì)瑞替力口濱與載體藥物組進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,以判斷是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。如果選用適宜的藥用載體和/或賦形劑,結(jié)構(gòu)式I所代表的瑞替加濱可以用已知方式轉(zhuǎn)換成制藥配方劑型,如片劑、膠嚢、糖衣片劑、藥丸、顆粒、糖漿、乳劑、懸浮劑和溶液??诜蛭改c外給藥,結(jié)構(gòu)式I所代表的化合物的每日劑量為50—500mg。30—60mg的個(gè)體劑量首選口月良纟合藥,5—20mg的劑量首選胃腸外給藥(每種服藥方式的推薦劑量根據(jù)自由堿基)。如果需要可以不采用上述劑量,即根據(jù)體重和特定類(lèi)型的給藥方式確定所用劑量。權(quán)利要求1.化合物I或其藥用鹽在預(yù)防和治療神經(jīng)源性痛的藥物制備方面的應(yīng)用。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的結(jié)構(gòu)式I的化合物在治療痛覺(jué)超敏的藥物制備方面的應(yīng)用。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的結(jié)構(gòu)式I的化合物在治療痛覺(jué)過(guò)敏性疼痛的藥物制備方面的應(yīng)用。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的結(jié)構(gòu)式I的化合物在治療幻痛覺(jué)的藥物制備方面的應(yīng)用。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的結(jié)構(gòu)式I的化合物在治療糖尿病神經(jīng)病變引發(fā)的神經(jīng)源性痛的藥物制備方面的應(yīng)用。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的結(jié)構(gòu)式I的化合物在治療偏頭痛疾病中存在的神經(jīng)源性痛的藥物制備方面的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式I的化合物2-氨基-4-(4-氟苯甲氨)-1-乙氧羰基苯胺或其藥用鹽,在預(yù)防和治療神經(jīng)源性痛方面的應(yīng)用。文檔編號(hào)A61K31/325GK101444498SQ20081017527公開(kāi)日2009年6月3日申請(qǐng)日期2000年9月22日優(yōu)先權(quán)日1999年9月27日發(fā)明者麗塔·多斯特,克里斯·倫德費(fèi)爾特,克里斯蒂娜·托貝,安格利卡·羅斯托克,雷尼·巴爾奇申請(qǐng)人:瓦林特醫(yī)藥北美公司
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