專利名稱：：一種谷維素組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明公開了一種谷維素組合物，含有谷維素、磷脂、膽汁酸和/或其鹽，屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：

背景技術(shù)：
：谷維素是以環(huán)木菠蘿醇類為主體的阿魏酸酯和留醇類的阿魏酸酯所組成的一種天然混合物，外觀為白色至淡黃色晶體粉末、無味、有特異香味。谷維素主要存在于米糠油及其油腳中。在米糠油谷維素中，環(huán)木菠蘿醇類阿魏酸酯含量約為7080%。長期研究發(fā)現(xiàn)谷維素具有多種生理功能，主要包括降低血脂、抵抗膽固醇的吸收、降低血清膽固醇^防止脂質(zhì)氧化和預(yù)防心血管疾病。除此之外，谷維素還可以緩和女性進入更年期之后的各種身體障礙狀態(tài)和自律神經(jīng)失調(diào)癥，改善間腦視床底部功能失調(diào)。谷維素難溶于水、易氧化，導(dǎo)致很難做成一種穩(wěn)定的制劑。較低的溶解度和易氧化的特點不僅導(dǎo)致谷維素實際應(yīng)用中吸收率低，在生產(chǎn)中質(zhì)量也難以控制。為了解決這些問題，研究人員進行了一定的摸索。中國專利CN123428公開了一種谷維素的植物油溶制劑，提高了生物利拘度，臨床效果優(yōu)于一般片劑。但是由于油溶制劑臨床應(yīng)用時必須肌肉注射，病人痛苦感比較強，且易導(dǎo)致肌肉結(jié)塊。同時油溶制劑起效緩慢，需要大約一個月的時間進行持續(xù)的肌肉注射。中國專利申請2007100156403為了解決采用植物油制劑帶來的易沉淀、不穩(wěn)定問題，采用油酸乙酯代替植物油做成谷維素的油溶制劑，從而達到穩(wěn)定、不易產(chǎn)生沉淀的效果。但是該發(fā)明依舊沒有從本質(zhì)上解決油溶制劑帶來的肌肉注射易導(dǎo)致病人痛苦、肌肉結(jié)塊、依從性差的弊端。中國專利申請2004100945568公開了谷維素原料與膽固醇、磷脂結(jié)合制備為脂質(zhì)體的技術(shù)方案，應(yīng)用該發(fā)明技術(shù)方案的制劑克服谷維素口服效果差、生物利用率低的問題。但是制備脂質(zhì)體是一個成本很高的工藝流程，生產(chǎn)過程質(zhì)量不易控制，無法獲得質(zhì)量穩(wěn)定可靠的谷維素脂質(zhì)體。專利CN100386082C公開了谷維素的一種注射制劑，該發(fā)明通過將谷維素與表面活性劑、助溶劑同時結(jié)合第二表面活性劑的方法，獲得了一種注射制劑。但是該方案獲得的注射劑為注射乳劑，必須包括油相，而且制備的乳液粒徑比較難控制、穩(wěn)定性相對不佳，在制備時需乳均機等設(shè)備，操作較為復(fù)雜、成本高。在現(xiàn)有的技術(shù)方案中，油溶制劑由于植物油不可能除去，實際上是一種半固體制劑，室溫下穩(wěn)定性比較差。實際上，所有應(yīng)用植物油助溶的解決方案都存在著穩(wěn)定性較差的問題。盡管對谷維素制劑的研究取得了一些進展，但是綜合上述內(nèi)容，本領(lǐng)域依舊需要一種成本合理、藥物穩(wěn)定、吸收良好的技術(shù)方案，我們申請的專利成功解決了這些問題。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明中，"注射劑"是指可用于靜脈輸注或推注的制劑，其包括但不限于注射液、輸液、凍干粉針等。本發(fā)明中，"凍干制劑"是指任何經(jīng)過凍干，即水溶液的冷凍干燥得到的具體物質(zhì)，水溶液中可以含有非水溶劑。本發(fā)明中，"藥物組合物"是指任何足以使其有作為藥物產(chǎn)品實用性和穩(wěn)定性的組合物形態(tài)。本發(fā)明中，"有效治療量"或"治療有效量"是指在某種程度上減輕被治療病癥的一種或多種癥狀的被給藥的量。即將本發(fā)明組合物應(yīng)用的時候針對所對應(yīng)病癥，起到了治療效果的藥物組合物中的谷維素的量。本發(fā)明中，"藥學(xué)上可接受的"是指用于藥物組合物的成分不導(dǎo)致不可接受的藥理活性喪失或者不可接受的不良副作用。本發(fā)明提供了一種性質(zhì)穩(wěn)定、水溶性高、適合工業(yè)化生產(chǎn)的谷維素藥物組合物。同時，本發(fā)明釋供了該組合物的制備方法。本發(fā)明組合物中不需要加入油性成分，也不形成乳劑，有效地解決了乳劑粒徑難以控制、不穩(wěn)定、成本高、操作復(fù)雜的問題，也避免了使用植物油等帶來的副作用。本發(fā)明組合物最終產(chǎn)物不含有油相成分，用藥安全性高。所制備的組合物，在室溫條件下能保持澄清8小時以上，組合物在使用前不需要采用有機溶媒稀釋，直接加入注射用水或葡萄糖注射液、生理鹽水即可使用，簡化了操作。同時本發(fā)明公開的凍千制劑最大限度地減少了或者避免了吐溫的使用，防止了潛在的溶血問題。相對于現(xiàn)有的解決方案，本發(fā)明輔料用量減少，降低了藥物的副作用，解決了病人藥物順應(yīng)性差的問題。本發(fā)明藥物組合物不僅有效改善其溶解性，且磷脂基團與細胞膜存在高度親和性，可以有效延長藥效作用時間，提高生物利用度。本發(fā)明組合物長期穩(wěn)定，便于貯藏運輸，能防止在注射液時的氧化水解，提高了生物利用度和治療指數(shù)。本發(fā)明組合物制備方法工藝簡單，采用常規(guī)的工藝設(shè)備即可工業(yè)生產(chǎn)。發(fā)明人長期研究發(fā)現(xiàn)，在谷維素中加入一定量的磷脂以及膽汁酸和/或其鹽可以顯著提高其在水中的溶解度，形成澄清、性質(zhì)穩(wěn)定的組合物溶液。將磷脂類物質(zhì)、膽汁酸類物質(zhì)混合使用，其效果遠遠好于單獨使用，可大大減少副作用、并且節(jié)約成本。該組合物為澄清膠體溶液，其中沒有油相成分，也不形成乳劑，粒徑在20nm以下，非常有效地解決了乳劑粒徑難以控制、不穩(wěn)定、成本高、操作復(fù)雜的問題。在進一歩的研究中，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)在上述方案中加入多元醇可以顯著減小其在水溶液中的粒徑，增加溶解速度，更易于應(yīng)用吸收。基于上述發(fā)現(xiàn)，發(fā)明人做出了本發(fā)明組合物。本發(fā)明提供了一種谷維素藥物組合物，是一種膠束溶液，包括治療有效量的谷維素、磷脂、膽汁酸和/或其鹽。其中，谷維素、膽汁酸和/或其鹽、磷脂質(zhì)量比是l:l-10(h1-500;優(yōu)選的，谷維素、膽汁酸和/或其鹽、磷脂質(zhì)量比是l:1-50:1-100;最優(yōu)選，谷維素、膽汁酸和/或其鹽、磷脂質(zhì)量比是l:5-40:5-80。另一方面，本發(fā)明還提供了一種凍干粉針劑，包括治療有效量的谷維素、磷脂、膽汁酸和/或其鹽。其是由本發(fā)明的谷維素膠束溶液中進一步冷凍干燥制得的。其中，谷維素、膽汁酸和/或其鹽、磷脂質(zhì)量比是l:1-100:1-500;優(yōu)選的，谷維素、膽汁酸和/或其鹽、磷脂質(zhì)量比是.l:1-50:1-100;最優(yōu)選，谷維素、膽汁酸和/或其鹽、磷脂質(zhì)量比是l:5-40:5-80。進一步的，本發(fā)明組合物還可包含有多元醇，所述多元醇可以是乙二醇、聚乙二醇、丙二醇、丙三醇或其任意混合物。當(dāng)組合物中加入多元醇時，谷維素、膽汁酸和/或其鹽、磷脂、多元醇質(zhì)量比是1:1-100:1-500:1-50;優(yōu)選的，谷維素、膽汁酸和/或其鹽、磷脂、多元醇質(zhì)量比是l:1-50:1-100:1-30;最優(yōu)選的，谷維素、膽汁酸和/或其鹽、磷脂、多元醇質(zhì)量比是l:5-40:5-80:2-15。相應(yīng)的，在上述組合物加入多元醇的基礎(chǔ)上，可以將其膠束溶液凍干干燥獲得凍干粉針劑。本發(fā)明所用的磷脂選自大豆磷脂、蛋黃磷脂、大豆鞘磷脂、蛋黃鞘磷脂、氫化大豆磷脂、氫化蛋黃磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、二棕櫚磷脂酰膽堿、二棕櫚磷脂酰乙醇胺、二硬脂磷脂酰膽堿、二棕櫚磷脂酰甘油脂、二棕櫚磷脂酰絲氨酸、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺、二亞油酰磷脂酰膽堿、二亞油酸甘油脂磷脂酰膽堿、二亞油酸甘油脂磷脂酰乙醇聘、二亞油酸甘油脂磷脂酰甘油的一種和/或一種以上的混合物。優(yōu)選大豆磷脂、蛋黃磷脂、大豆鞘磷脂、蛋黃鞘磷脂、氫化大豆磷脂、氫化蛋黃磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇，最優(yōu)選大豆磷脂、蛋黃磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺。膽汁酸和/或其鹽加入后可以顯著增加本發(fā)明組合物的穩(wěn)定性。本發(fā)明所用的膽汁酸選自游離膽汁酸、結(jié)合膽汁酸或其混合物，所述的膽汁酸鹽是膽汁酸成鹽后的產(chǎn)物。其中，膽汁酸選自辨離膽汁酸、結(jié)合膽汁酸或二者的混合物，游離膽汁酸包括膽酸、石膽酸、去氧膽酸、鵝去氧膽酸、熊去氧膽酸、豬去氧膽酸等，優(yōu)選為膽酸、去氧膽酸、鵝去氧膽酸、豬去氧膽酸；結(jié)合膽汁酸為上述游離膽汁酸中的羧醛與甘氨酸(H2NCH2C00H)或?；撬?H2NCH2CH2S03H)或其他含有氨基的化合物中的氨基形成酰胺鍵后的產(chǎn)物，優(yōu)選為甘氨膽酸、甘氨去氧膽酸、甘氨鵝去氧膽酸、甘氨熊去氧膽酸、?；悄懰?、?；侨パ跄懰帷⑴；蛆Z去氧膽酸、牛磺熊去氧膽酸；膽汁酸鹽為上述游離膽汁酸或結(jié)合膽汁酸成鹽后的產(chǎn)物，包括但不限于鉀鹽、鈉鹽、6鈣鹽、鎂鹽、鋅鹽、硒鹽、鐵鹽等，優(yōu)選為鈉鹽和鉀鹽。本發(fā)明組合物加入多元醇可以顯著進一步減小組合物膠束粒徑，改善溶解速度。在谷維素、磷脂、膽汁酸和/或其鹽基礎(chǔ)上加入多元醇可以使組合物溶解至完全澄清狀態(tài)，并且所得溶液組合物粒徑更小。在本發(fā)明中，多元醇可以是丙二醇、丙三醇、乙二醇、聚^二醇和/或其任意的混合物。所述的聚乙二醇，平均分子量為200D10000D，優(yōu)選分子量為200D-1000D，更優(yōu)選聚乙二醇-400、聚乙二醇-200。本發(fā)明組合物、凍干粉針制劑中還可任選地含有其它輔料，包括但不限于等張調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、抗氧劑、PH調(diào)節(jié)劑、防腐劑、賦形劑中的一種和/或一種以上的混合物，從而提高藥物的穩(wěn)定性，有利于藥品質(zhì)量的控制。在實際應(yīng)用中，有些物質(zhì)功能是多樣的，比如亞硫酸鈉既對以是穩(wěn)定劑，又可以是抗氧化劑，因此可以通過加入具有多種功能的成分來控制輔料用量。所述的等張調(diào)節(jié)劑包括但不限于0.9%氯化鈉溶液、5。/。葡萄糖溶液，優(yōu)選5%葡萄糖溶液。—所述的穩(wěn)定劑包括但不限于亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、硫脲、維生素C、叔丁基對羥基茴香醚、二丁基苯酚、沒食子酸丙酯、生育酚、甲硫氨酸、鹽酸半胱氨酸、乙酰半胱氨酸、N-乙酰-DL-甲硫氨酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二鈉中的一種或幾種，優(yōu)選亞硫酸氫鈉、維生素C、沒食子酸丙酯、抗壞血酸棕櫚酸酯，最優(yōu)選維生素C。所述的抗氧劑包括但不限于生育酚、維生素E、維生素C、無水亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、叔丁基對羥基茴香醚，優(yōu)選亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉，維生素E，最優(yōu)選無水亞硫酸鈉。所述的PH調(diào)節(jié)劑包括但不限于鹽酸、枸櫞酸、酒石酸、磷酸、偏磷酸、聚偏磷酸、碳酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、枸櫞酸鈉、枸櫞酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸胺、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、1，2-已二胺、碳酸鈉、酒石酸鈉鉀、偏磷酸鉀、聚偏磷酸鉀、偏磷酸鈉中的一種或幾種，優(yōu)選鹽酸、氫氧化鈉、醋酸鈉或其任意混合物。所述的防腐劑包括但不限于苯酚、甲酚、三叔丁醇、苯甲醇、尼泊金中的一種或幾種，優(yōu)選甲酚、苯甲醇、尼泊金，最優(yōu)選尼泊金。所述的賦形劑包括但不限于甘露醇、乳糖、葡萄糖、山梨醇、氯化鈉、水解明膠、右旋糖酐、蔗糖、甘氨酸、聚乙烯吡咯垸酮等中的一種或幾種，優(yōu)選為甘露醇、乳糖、葡萄糖、山梨醇、甘氨酸或其任意混合物，更優(yōu)選甘露醇、甘氨酸或其任意混合物，最優(yōu)選甘露醇。在本發(fā)明中，可以加入增溶劑用于進一步改善谷維素的溶解度。所述增溶劑選自吐溫、聚乙二醇十二位羥基硬脂酸酯、羥丙基e環(huán)糊精、Y-環(huán)糊精、甲基-e環(huán)糊精、氨基酸、聚丙基甲基纖維素、聚維酮中的一種和/或一種以上的混合物。所述吐溫選自吐溫-20，吐溫-40，吐溫-60，吐溫-80，優(yōu)選為吐溫-80。所述氨基酸選自賴氨酸、精氨酸、頡氨酸，優(yōu)選賴氨酸。本發(fā)明所獲得的膠束溶液可作為注射液直接注射給藥，或者進一步冷凍干燥制成凍干粉針劑，所制成的凍干粉針劑在加入注射用水、葡萄糖溶液或氯化鈉溶液復(fù)溶后，為澄清狀態(tài)。在所述注射液中或凍干粉針冷凍干燥前的溶液中，谷維素的濃度為lmg100mg/ml，磷脂的濃度為lmg1000mg/ml，膽汁酸和/或其鹽濃度為lmg500mg/ml。優(yōu)選的，谷維素的濃度為lmg60mg/ml，磷脂的濃度為lmg400mg/ml，膽汁酸和/或其鹽濃度為lmg200mg/ml。本發(fā)明的藥物組合物的pH不大于lO，優(yōu)選pH為6-9。本發(fā)明藥物組合物可以通過如下制備方法來制備，包括將谷維素、磷脂、膽鹽混合、攪拌的步驟，進一步包括將以上混合物制備成注射液的步驟。具體過程如下①將谷維素、膽汁酸和/或其鹽、膽鹽溶解于有機溶劑中，攪拌，形成澄清溶液，采用減壓蒸餾的方法除去該溶液中的有機溶劑，從而得到本發(fā)明組合物的有機相；②將本發(fā)明藥物組合物的輔料等溶解于水中，從而得到水相；◎A.注射液將步驟①的有機相溶解于步驟②的水相中充分?jǐn)嚢杌靹?。B.凍干粉針按照常規(guī)方法將①所得到的有機相溶解于步驟②所得水相中，攪拌混勻，然后分裝。例如，將①蒸餾后所得的有機相溶液溶解于水中，在30'C80'C條件下高速攪拌0.51小時，形成澄清溶液，加入pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)至p朋9，分裝。在溶液中加入注射用活性碳濾膜精濾、冷凍干燥，得到本發(fā)明凍干粉針。在步驟①中，所述的有機溶劑涵蓋可以溶解谷維素、磷脂、膽汁酸和/或其鹽的藥學(xué)上可接受的有機溶劑，包括但不限于乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮中的一種和/或一種以上的混合物。谷維素、磷脂、膽汁酸和/或其鹽可以以任意先后順序或者同時加入到有機溶劑中。可以根據(jù)需要，在本步驟的任何分步驟加入多元醇、增溶劑、穩(wěn)定劑、抗氧化劑等。例如，可以將谷維素溶解于乙酸乙酯中，攪勻后加入磷脂、膽汁酸和/或其鹽混合物。還可以是將多元醇先加入有機溶劑中，然后分別加入谷維素、磷脂、膽汁酸和/或考鹽、增溶劑溶解于有機溶劑中，混勻攪拌得到本發(fā)明藥物組合物有機相。在本步驟中，為了提高溶解速度，溶液應(yīng)處于50100'C加熱攪拌狀態(tài)。步驟①所用有機溶劑的量并不受到特別限制，以不低于溶解谷維素、磷脂、膽汁酸和/或其鹽最小的量即可。在所述步驟②中，按照常規(guī)或者已知的方法制備含有輔料的水溶液。各種輔料可以任意順序或者同時加入，例如可以將等張調(diào)節(jié)劑加入水中，然后加入抗氧化劑、穩(wěn)定劑，攪拌混勻。在所述步驟③中，按照常規(guī)方法將①的有機溶液中有機溶劑揮發(fā)以后溶解于步驟②所得水相中，攪拌混勻，然后分裝。例如，將①蒸餾后所得有機相溶解于水中，在30。C8(TC條件下高速攪拌0.51小時，形成橙黃色溶液，加入pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)至pH69，分裝。為了進一步改善谷維素的粒徑和溶出時加入多元醇可以在步驟①或②中進行。即可以把多元醇加入到谷維素、磷脂、膽汁酸和/或其鹽的有機相中，也可以加入到輔料水溶液中。在上述步驟中，調(diào)節(jié)pH并不局限于最后進行，在步驟①或者②中預(yù)先調(diào)節(jié)到一定范圍同樣可以獲得本發(fā)明組合物。具體實施例方式下面將通過實施例來說明實現(xiàn)本發(fā)明的技術(shù)方案，這些實施方式并不用來限制本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)現(xiàn)有知識對本發(fā)明進行等同替換或相應(yīng)的邏輯改進，屬于本發(fā)明的范圍。在下述實施例中，加入甘露醇等賦形劑是滿足制備成凍干劑型的需要。如果在實際應(yīng)用中，直接使用組合物膠體溶液可以不加入賦形劑。實施例1谷維素10mg磷脂酰膽堿50mg熊去氧膽酸50mg甘露醇50mg注射用水至10ml將谷維素、磷脂酰膽堿、熊去氧膽酸溶解于2ml乙酸乙酯中，加熱至60'C攪拌，至充分溶解采用減壓蒸發(fā)的方法蒸餾，得到有機相。加入已經(jīng)溶解了甘露醇的注射用水至全量，6(TC下充分?jǐn)嚢杌靹?，即可得本發(fā)明注射液。用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)Hi到7.0，加入0.05%注射用活性碳攪拌三十分鐘，脫碳過濾后，0.22um微孔濾膜進行精濾，分裝至西林瓶。實施例2谷維素2mg大豆磷脂800mg磷脂酰膽堿200mg?；悄懰?00mg乳糖80mg注射用水至10ml9將谷維素、?；悄懰?、大豆磷脂、磷脂酰膽堿溶解于5ml乙醇中，加熱至80'C攪拌，至充分溶解。采用減壓蒸發(fā)的方法蒸餾，得到有機相。加注射用水至全量，然后加入乳糖60"C下充分?jǐn)嚢杌靹颍纯傻帽景l(fā)明注射液。用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH到7.0，加入0.05%注射用活性碳攪拌三十分鐘，脫碳過濾后，0.22um微孔濾膜進行精濾，分裝至西林瓶。實施例3谷維素10mg大豆鞘祛脂60mg甘氨去氧膽酸鈉100mg丙二醇10mg甘氨酸20mg注射用水至10ml將谷維素、大豆鞘磷脂、甘氨去氧膽酸鈉、丙二醇溶解于7ml二氯甲烷中，加熱至80"C攪拌，至充分溶解。采用減壓蒸發(fā)的方法蒸餾，得到有機相。加入已經(jīng)溶解了甘氨酸的注射用水至全量，65'C下充分?jǐn)嚢杌靹颍纯傻帽景l(fā)明注射液。用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH到7.5，加入0.05%注射用活性碳攪拌三十分鐘，脫碳過濾后，0.22um微孔濾膜進行精濾，分裝至西林瓶。'實施例4谷維素20mg甘氨膽酸200mg氫化蛋黃磷脂600mg葡萄糖100mg注射用水至10ml將谷維素、甘氨膽酸、氫化蛋黃磷脂溶解于8ml乙醇中，加熱至75'C攪拌，加熱混勻，至充分溶解。采用減壓蒸發(fā)的方法蒸餾，得到有機相。加溶解了葡萄糖的注射用水至全量，7CTC下充分?jǐn)嚢杌靹?，即可得本發(fā)明注射液。用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)ra到8.5，加入0.05%注射用活性碳攪拌三十分鐘，脫碳過濾后，0.22um微孔濾膜進行精濾，然后分裝至西林瓶。實施例5谷維素20mg-甘氨膽酸鈉1000mg氫化蛋黃磷脂5000mg甘露醇200mg10注射用水至20ml將谷維素、甘氨膽酸鈉、氫化蛋黃磷脂溶解于15ml乙醇中，加熱至75'C攪拌，加熱混勻，至充分溶解。采用減壓蒸發(fā)的方法蒸餾，得到有機相。加入已經(jīng)溶解了甘露醇的注射用水至全量，70'C下充分?jǐn)嚢杌靹?，即可得本發(fā)明注射液。用碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)ra到6.5，加入0.05%注射用活性碳攪拌三十分鐘，脫碳過濾后，0.22um微孔濾膜進行精濾，然后分裝至西林瓶。實施例6谷維素40mg甘氨去氧膽酸300mg磷脂酰乙醇胺100mg磷脂酰絲氨酸200mg聚乙二醇-400100mg維生素c2mg亞硫酸鈉3mg甘露醇100mg注射用水至10ml將谷維素、甘氨去氧膽酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸溶解于6ml乙酸乙酯中，加熱至8(TC.攪拌，然后加入維生素C加熱混勻，至充分溶解。采用減壓蒸發(fā)的方法蒸餾，得到有機相。加入已經(jīng)溶解了亞硫酸鈉、聚乙二醇-400、甘露醇的注射用水至全量，60。C下充分?jǐn)嚢杌靹?，即可得本發(fā)明注射液。加入0.05%注射用活性碳攪拌三十分鐘，脫碳過濾后，0.22um微孔濾膜進行精濾，分裝至西林瓶。實施例7谷維素18mg脫氧膽酸20mg?；蛆Z去氧膽酸鈉50mg大豆磷脂200mg丙二醇5mg丙三醇20mg甲基-P環(huán)糊精20mg乳糖90mg注射用水至10ml11將谷維素、脫氧膽酸、牛磺鵝去氧膽酸鈉、大豆磷脂、丙三醇溶解于5ml丙酮中，加熱至80卩攪拌，至充分溶解。采用減壓蒸發(fā)的方法蒸餾，得到有機相。加入已經(jīng)溶解了甲基-e環(huán)糊精、丙二醇、乳糖的注射用水至全量，6(TC下充分?jǐn)嚢杌靹颍纯傻帽景l(fā)明注射液。用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH至7.5，加入0.05%注射用活性碳攪拌三十分鐘，脫碳過濾后，0.22um微孔濾膜進行精濾，分裝至西林瓶。實施例8谷維素100mg大豆磷脂1000mg甘氨去氧膽酸200mg丙三醇110mg吐溫-803mg賴氨酸15mg甘氨酸200mg注射用水至20ml將谷維素、大豆磷脂、甘氨去氧膽酸、吐溫-80、丙三醇溶解于20ml乙酸乙酯中，加熱至7(TC攪拌，至充分溶解。采用減壓蒸發(fā)的方法蒸餾，得到有機相。加入已經(jīng)溶解了賴氨酸、甘氨酸的注射用水至全量，6(TC下充分?jǐn)嚢杌靹颍纯傻帽景l(fā)明注射液。加入0.05%注射用活性碳攪拌三十分鐘，脫碳過濾后，0.22um微孔濾膜進行精濾，分裝至西林瓶。實施例9谷維素6mg磷脂酰膽堿50mg磷脂酰乙醇胺50mg丙三醇50mg丙二醇30mg?；悄懰徕c80mg賴氨酸15mg維生素E2mg甘氨酸30mg注射用水至10ml將各維素、磷脂酰膽堿、丙三醇、牛磺膽酸鈉、磷脂酰乙醇胺、甘氨酸溶解于10ml二氯甲烷中，加熱至80。C攪拌，至充分溶解。采用減壓蒸發(fā)的方法蒸餾，得到有機相。加入已經(jīng)溶解了維生素E、賴氨酸、丙二醇的注射用水至全量，6(TC下充分?jǐn)嚢杌靹?，即可得本發(fā)明注射液。加入0.05%注射用活性碳攪拌三十分鐘，脫碳過濾后，0.22um微孔濾膜進行精濾裝至西林瓶。實施例10谷維素'2mg磷脂酰膽堿20mg?；悄懰?0mg丙二醇"mg亞硫酸氫鈉50mg甘露醇10mg注射用水至10ml將谷維素、磷脂酰膽堿、?；悄懰?、丙二醇溶解于5ml乙酸乙酯中，加熱至75'C攪拌，至充分溶解。采用減壓蒸發(fā)的方法蒸餾，得到有機相。加入已經(jīng)溶解了甘露醇、亞硫酸氫鈉的注射用水至全量，6crc下充分?jǐn)嚢杌靹?，然后采用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)ra為9即可得本發(fā)明注射液。加入0.05%注射用活性碳攪拌三十分鐘，脫碳過濾后，0.22um微孔濾膜進行精濾，分裝至西林瓶。實施例11谷維素15mg磷脂酰膽堿45mg?；悄懰?0mg丙三醇10mg葡萄糖50mg氯化鈉-卯mg維生素Elmg注射用水至10ml將谷維素、磷脂酰膽堿、丙三醇、?；悄懰崛芙庥?ml乙醇中，加熱至70。C攪拌，至充分溶解。采用減壓蒸發(fā)的方法蒸餾，得到有機相。加入已經(jīng)溶解了葡萄糖、氯化鈉、維生素E的注射用水至全量，6(TC下充分?jǐn)嚢杌靹?，即可得本發(fā)明注射液。加入0.05%注射用活性碳攪拌三十分鐘，脫碳過濾后，0.22um微孔濾膜進行精濾，分裝至西林瓶。實施例12谷維素30mg13大豆磷脂酰膽堿150mg'甘氨膽酸鉀鹽140mg丙三醇10mg丙二醇30mg維生素E2mg蔗糖lOOmg注射用水至10ml將谷維素、大豆磷脂酰膽堿溶解于10ml二氯甲烷中，6(TC下充分?jǐn)嚢柘录尤肴芙饬烁拾蹦懰徕淃}、丙二醇、丙三醇、維生素E的注射用水。采用減壓蒸餾的方法除去溶液中的二氯甲烷，加溶解了蔗糖的注射水至全量，然后加入0.05%注射用活性碳攪拌三十分鐘，脫碳過濾后，0.22um微孔濾膜進行精濾，分裝至西林瓶。對比實施例1谷維素20mg磷脂酰膽堿100mg注射用水至10ml將谷維素、磷脂酰膽堿溶解于乙酸乙酯中，加熱至6(TC攪拌，至充分溶解。采用減壓蒸發(fā)的方法蒸餾，得到有機相，加入注射用水至全量，60'C下充分?jǐn)嚢杌靹?，結(jié)果形成顆粒度很大的乳狀物，不澄清。對比實施例2谷維素20mg脫氧膽酸鈉150mg注射用水至10ml將谷維素、脫氧膽酸鈉溶解于乙醇中，加熱至70'C攪拌，至充分溶解。采用減壓蒸發(fā)的方法蒸餾，得到有機相，加入注射用水至全量，60'C下充分?jǐn)嚢杌靹?，結(jié)果形成顆粒度很大的乳狀辨，不澄清。對比實施例3谷維素5mg膽酸150mg磷脂20mg維生素E5mg注射用水至10ml將復(fù)合物和膽酸加熱溶于5mol/L氫氧化鈉溶液中，用lmol/L鹽酸調(diào)PH值至7.0，加入磷脂、維生素E攪拌溶解，加注射用水至全量。形成有很多大顆粒的混懸液，并且在10分鐘內(nèi)藥品成份迅速析出。對比實驗例4谷維素250mg脫氧膽酸2500mg磷脂300mg維生素.C5mg乙醇0.25ml注射用水至10ml將谷維素和脫氧膽酸加熱溶解于5mol/L氫氧化鈉溶液中，加入維生素C攪拌溶解。將磷脂用乙醇加入后溶解，加注射用水至全量。加入0.1%注射用活性炭攪拌三十分鐘，脫碳過濾后用0.45um微孔濾膜精濾，裝瓶，100攝氏度流通蒸汽30分鐘滅菌。對比實驗例5谷維素4.5mg大豆油30mg大豆磷脂llmg維生素E0.lmg甘油2.5mg注射用水至10ml將大豆油、谷維素加入容器中，將此容器置于油浴中，加熱至10(TC，攪拌至藥物溶解，降溫至8(TC。然后加入大豆磷脂、維生素，攪拌至磷脂溶解形成均勻油相。將注射用水80ml置于另一容器中，加入甘油于8(TC下攪拌溶解形成水相。將油相在攪拌下加入水相中，繼續(xù)攪拌40分鐘形成初乳，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH至8。加注射用水至100ml,將初乳用高壓勻質(zhì)機或超聲探頭勻化。所得乳液不澄清，放置約l小時后可見明顯沉淀析出。由上述對比實施例可以看出，現(xiàn)有技術(shù)中的方案并沒有很好的解決谷維素的溶解和應(yīng)用問題。實施例112制的溶液澄清度判斷方法依據(jù)《中國藥典2005年版(二部)》附錄IXB方法，將制備的溶液與等量的濁度標(biāo)準(zhǔn)15液分別置于配對的比濁用玻璃管中，在濁度標(biāo)準(zhǔn)液制備5分鐘后，在暗室內(nèi)垂直同置于傘棚燈下，照度為1000Lx，從水平方向觀察、比較，制備的溶液澄清，不深于1號濁度標(biāo)準(zhǔn)液。將實施例112制的溶液按照下述方法進行冷凍干燥預(yù)凍制品溫度下降至一45'C，保溫3小時后即可以進行升華干燥；升華干燥升華干燥溫度控制在一12'C以下；再干燥再干燥階段最高溫度控制在35'C，干燥失重應(yīng)符合規(guī)定；干燥結(jié)束后，箱內(nèi)壓膠塞，出箱鎖鋁蓋，成品檢驗合格后包裝即得。冷凍干燥后，取實施例1-12產(chǎn)品，加入注射用水或5%葡萄糖溶液復(fù)溶。依據(jù)《中國藥典2005年版(二部)》附錄IXB方法，將制備的溶液與等量的濁度標(biāo)準(zhǔn)液分別置于配對的比濁用玻璃管中，在濁度標(biāo)準(zhǔn)液制備5分鐘后，在暗室內(nèi)垂直同置于傘棚燈下，照度為1000Lx，從水平方向觀察、比較，制備的溶液澄清，不深于l號濁度標(biāo)準(zhǔn)液。實施例13穩(wěn)定性和粒徑考察取實施例1、7制備的注射凍干粉針在于25±2°C,相對濕度60±10%的條件下放置半年，觀察其含量、粒徑情況，標(biāo)記為含量l、含量2、粒徑l、粒徑2，以對比實驗例5為對照，觀察其含量、粒徑，記為含量3、粒徑3。記錄為下列表格。表l室溫留樣觀察結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>由上述結(jié)果可知，本發(fā)明制備的注射溶液在加速穩(wěn)定性試驗中含量變化非常小，充分說明了本發(fā)明組合物制備注射液的穩(wěn)定性。本發(fā)明組合物粒徑遠遠小于現(xiàn)有技術(shù)制備的產(chǎn)品，更易于患者吸收。同時上述數(shù)據(jù)證實在本發(fā)明組合物基礎(chǔ)上加入多元醇對本發(fā)明組合物粒徑有明顯的改善。實施例14取齊發(fā)明實施例1制備的注射液與對比實驗例3和4制備的注射液在室溫下進行了粒徑、外觀、澄清穩(wěn)定時間檢測，所得結(jié)果如下表。粒徑1、外觀1、時間1代表本發(fā)明注射液的膠束粒徑、外觀、澄清穩(wěn)定時間，粒徑2、外觀2、時間2，粒徑3、外觀3、時間3代表對比實驗例3和4制備的注射液注射液的粒徑、外觀、澄清穩(wěn)定時間。表2對比實驗觀察樣品號12345粒徑1<nm)<20〈20〈20<20〈20粒徑2(nm)11001140102711801124粒徑3(nm)13071332131613741295外觀1澄清澄清澄清澄清-澄清外觀2混濁混濁混濁混濁混濁外觀3明顯顆粒狀明顯顆粒狀明顯顆粒狀明顯顆粒狀明顯顆粒狀時間18小時無析出8小時無析出8小時無析出8小時無析出8小時無析出時間237min明顯沉淀35min明顯沉淀30min明顯沉淀32min明顯沉淀34min明顯沉淀時間315min藥品析出17min藥品析出15min藥品析出20min藥品析出18min藥品析出由上述數(shù)據(jù)可見，現(xiàn)有技術(shù)制備的谷維素注射液更接近于混懸液，并且不能長期穩(wěn)定放置，非常容易析出，其在工業(yè)生產(chǎn)應(yīng)用上受到巨大限制。從其制備方法看，現(xiàn)有技術(shù)需要使用高濃度的氫氧化鈉等成分，這會導(dǎo)致對藥品和膽酸的破壞，無法保證藥品的品質(zhì)。與之對比，本發(fā)明所公開的注射液溶液澄清、粒徑小、性質(zhì)穩(wěn)定，并且在生產(chǎn)中不會對組合物成分進行破壞。實施例15刺激性考察將按照實施例l方法制得的凍干產(chǎn)物進行動物血管的刺激性。方法是取健康、耳緣無損傷家兔30只，按體重隨機分為兩組，即注射用谷維素試驗組和氯化鈉注射液對照組。以臨床成人擬用劑量為依據(jù)設(shè)計家兔給藥劑量，從家兔左側(cè)耳緣靜脈緩慢推注給藥，對照組給予等容積氯化鈉注射液，連續(xù)給予5天。試驗結(jié)果表明，與氯化鈉注射液組相比，靜脈推注給予注射用谷維素，給藥期間及末次給藥24小時后，肉眼觀察未見血管及周圍組織紅腫，組織切片檢査可見兔耳靜脈結(jié)構(gòu)清晰，個別血管擴張明顯，管壁厚薄均勻，內(nèi)壁平滑，管周無炎性滲出物。表明實驗條件下注射用谷維素對家兔耳緣靜脈無明顯刺激作用。1權(quán)利要求1一種谷維素膠束溶液，包含治療有效量的谷維素、膽汁酸和/或其鹽、磷脂。2—種凍干粉針劑，包含治療有效量的谷維素、膽汁酸和/或其鹽、磷脂。3根據(jù)權(quán)利要求1或2的谷維素藥物組合物，谷維素、膽汁酸和/或其鹽、磷脂質(zhì)量比是1:l匿驗1-500。4根據(jù)權(quán)利要求3的谷維素藥物組合物，谷維素、膽汁酸和/或其鹽、磷脂質(zhì)量比是1:1-50:1-100。5根據(jù)權(quán)利要求4的谷維素藥物組合物，谷維素、膽汁酸和/或其鹽、磷脂質(zhì)量比是1:5-40:5-80。6根據(jù)權(quán)利要求1或2的谷維素藥物組合物，其中在所述注射液中或凍干粉針冷凍干燥前的溶液中，所述谷維素的濃度為lmg100mg/ml。-7根據(jù)權(quán)利要求1或2的谷維素藥物組合物，其中在所述注射液中或凍干粉針冷凍干燥前的溶液中，所述磷脂的濃度為lmg1000mg/ml。8根據(jù)權(quán)利要求1或2的谷維素藥物組合物，其中在所述注射液中或凍干粉針冷凍干燥前的溶液中，所述膽汁酸和/或其鹽的濃度為lmg500mg/ml。9根據(jù)權(quán)利要求1或2的谷維素藥物組合物，所述磷脂選自大豆磷脂、蛋黃磷脂、大豆鞘磷脂、蛋黃鞘磷脂、氫化大豆磷脂、氫化蛋黃磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、二棕櫚磷脂酰膽堿、二棕櫚磷脂酰乙醇胺、二硬脂磷脂酰膽堿、二棕櫚磷脂酰甘油脂、二棕櫚磷脂酰絲氨酸、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺、二亞油酰磷脂酰膽堿、二亞油酸甘油脂磷脂酰膽堿、二亞油酸甘油脂磷脂酰乙醇胺、二亞油酸甘油脂磷脂酰甘油的一種和/或其任意混合物。10根據(jù)權(quán)利要求1或2的谷維素藥物組合物，所述膽汁酸選自游離膽汁酸、結(jié)合膽汁酸或二者的混合物；所述膽汁酸鹽是膽汁酸成鹽后的產(chǎn)物。11根據(jù)權(quán)利要求10的谷維素藥物組合物，其中的游離膽汁酸為膽酸、石膽酸、去氧膽酸、鵝去氧膽酸、熊去氧膽酸、豬去氧膽酸或其混合物；結(jié)合膽汁酸為上述游離膽汁酸中的羧醛與甘氨酸或牛磺酸或其他含有氨基的化合物中的氨基形成酰胺鍵后的產(chǎn)物或其混合物。12根據(jù)權(quán)利要求11的谷維素藥物組合物，其中的游離膽汁酸為膽酸、去氧膽酸、、鵝去氧膽酸、熊去氧膽酸、豬去氧膽酸或其混合物；其中的結(jié)合膽汁酸為甘氨膽酸、甘氨去氧膽酸、甘氨鵝去氧膽酸、甘氨熊去氧膽酸、甘氨豬去氧膽酸、?；悄懰帷⑴；侨パ跄懰?、?；蛆Z去氧膽酸、?；切苋パ跄懰?、?；秦i去氧膽酸或其混合物。13.根據(jù)權(quán)利要求10的谷維素藥物組合物，其中的膽汁酸鹽為膽汁酸的鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋅鹽、硒鹽、鐵鹽或其混合物。14.根據(jù)權(quán)利要求1或2的谷維素藥物組合物，還包含有多元醇。15.根據(jù)權(quán)利要求14的谷維素藥物組合物，所述多元醇為乙二醇、聚乙二醇、丙二醇、丙三醇或其任意混合物。16.根據(jù)權(quán)利要求15的谷維素藥物組合物，所述多元醇為聚乙二醇時聚乙二醇分子量為200-10000。17.根據(jù)權(quán)利要求1或2的谷維素藥物組合物，還包含增溶劑，所述增溶劑選自吐溫、聚乙二醇十二位羥基硬脂酸酯、羥丙基e環(huán)糊精、Y-環(huán)糊精、甲基-P環(huán)糊精、氨基酸、聚丙基甲基纖維素、聚維酮中的一種和/或一種以上的混合物。18.根據(jù)權(quán)利要求17的藥物組合物，所需增溶劑的量為權(quán)利要求1所述的磷脂、膽汁酸和/或其鹽質(zhì)量之和的02倍。19.根據(jù)權(quán)利要求1或2的藥物組合物，還包含藥學(xué)上可以接受的輔料，所述的輔料包括等張調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、抗氧劑、PH調(diào)節(jié)劑、防腐劑、賦形劑中的一種和/或一種以上的混合物。20.權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物的制備方法，包括將谷維素與磷脂、膽汁酸和/或其鹽、多元醇溶解于有機溶劑的步驟。21.根舉權(quán)利要求20的制備方法，有機溶劑選自乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮中的一種和/或一種以上的混合物。22.根據(jù)權(quán)利要求20的制備方法，其中還包括加入活性炭、過濾、除菌的步驟。23.根據(jù)權(quán)利要求20的制備方法，包括以下步驟①將谷維素、磷脂、膽汁酸和/或其鹽混合、攪拌，形成澄清溶液，減壓蒸餾，從而得到本發(fā)明組合物的有機相；②以注射用水或蒸餾水作為水相，如還有其它的藥學(xué)輔料，也加入到水相中；③將步驟①的有機相溶解于步驟②的水相中充分?jǐn)嚢杌靹颉?4.根據(jù)權(quán)利要求23的制備方法，還包括將步驟③的組合物冷凍干燥的步驟。全文摘要本發(fā)明公開了一種谷維素藥物組合物，所述藥物組合物包含谷維素、磷脂、膽汁酸和/或其鹽。本發(fā)明公開的藥物組合物有效改善了谷維素的水溶性和穩(wěn)定性，所提供的藥物組合物粒徑、穩(wěn)定性均優(yōu)于現(xiàn)有產(chǎn)品。進一步的，本發(fā)明提供了藥物組合物的注射液、凍干粉針制劑及其制備方法。文檔編號A61K31/575GK101480405SQ20081024013公開日2009年7月15日申請日期2008年12月17日優(yōu)先權(quán)日2008年12月17日發(fā)明者焦玉煥,郝守祝申請人:北京世紀(jì)博康醫(yī)藥科技有限公司