專利名稱：：一種環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種組合物，具體地說本發(fā)明公開了供注射用的環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯組合物及其制備方法，屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
：谷維素是以環(huán)木菠蘿醇類為主體的阿魏酸酯和甾醇類的阿魏酸酯所組成的一種天然混合物，外觀為白色至淡黃色晶體粉末、無味、有特異香味。谷維素主要存在于毛糠油及其油腳中。在米糠油谷維素中，環(huán)木菠蘿醇類阿魏酸酯含量約為7080%。長期研究發(fā)現(xiàn)谷維素具有多種生理功能，主要包括降低血脂、抵抗膽固醇的吸收、降低血清膽固醇、防止脂質(zhì)氧化和預(yù)防心血管疾病。此外，谷維素還可以緩和女性進(jìn)入更年期之后的各種身體障礙狀態(tài)和自律神經(jīng)失調(diào)癥，改善間腦視床底部功能失調(diào)。研究認(rèn)為谷維素中的主要活性成分是24-亞甲基環(huán)木菠蘿醇阿魏酸酯和環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯。已有文獻(xiàn)公開了從米糠油或者谷維素中提取環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯的方法。CN200810114405.2、JP63104948A均公開了從谷維素原料中獲得環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯的技術(shù)方案；也可以利用有機化學(xué)合成環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯，Metabolismofr-oryzanolinrabbit(YAKUGAKUZASSHI(日本藥學(xué)雜志)，1980.100(10).1011-1018)公開了一種合成環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯和環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯的技術(shù)方案。谷維素難溶于水，易氧化，這導(dǎo)致很難將谷維素做成一種穩(wěn)定的制劑。分離出的環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯，溶解度和穩(wěn)定性在常規(guī)的制備方法下穩(wěn)定性和溶解度更差。極低的溶解度和易氧化不僅導(dǎo)致吸收率低，同時在生產(chǎn)中質(zhì)量難以控制?，F(xiàn)有的技術(shù)中提供了一些解決谷維素溶解度問題的技術(shù)方案，例如CN123428、CN2007100156403、CN2004100945568等公開了提高谷維素溶解度的技術(shù)方案，但這些方案一方面存在著自身的缺陷，比如油溶制劑臨床應(yīng)用時病人痛苦感比較強、易導(dǎo)致肌肉結(jié)塊、起效緩慢；脂質(zhì)體成本很高、生產(chǎn)過程質(zhì)量不易控制等。另一方面這些方案也沒有涉及到如何解決環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯的溶解度問題。因牝，現(xiàn)有技術(shù)中仍需要一種制備工藝簡單、使用方便、治療效果良好、副作用小的環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯制劑。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明中，"注射劑"是指可用于靜脈輸注或推注的制劑，其包括但不限于注射液、輸液、凍干粉針等。本發(fā)明中，"凍干制劑"是指任何經(jīng)過凍干，即水溶液的冷凍干燥得到的具體物質(zhì)，溶液中可以含有非水溶劑。本發(fā)明中，"藥物組合物"是指任何足以使其有作為藥物產(chǎn)品實用性和穩(wěn)定性的組合物形態(tài)。-本發(fā)明中，"有效治療量"或"治療有效量"是指在某種程度上減輕被治療病癥的一種或多種癥狀的被給藥的量。即將本發(fā)明組合物應(yīng)用的時候針對所對應(yīng)病癥，起到了治療效果的藥物組合物中的環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯的量。本發(fā)明中，"藥學(xué)上可接受的"是指用于藥物組合物的成分不導(dǎo)致不可接受的藥理活性喪失或者不可接受的不良副作用。本發(fā)明中，環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯不限制來源，可以是通過各種方法從米糠油或者谷維素原料中提取的，也可以是采用化學(xué)方法合成的。在研究環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯制劑過程中，發(fā)明人意外地發(fā)現(xiàn)，在制劑中加入一定量的磷脂和膽鹽可以顯著地提高環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯在水中的溶解度，形成澄清、性質(zhì)穩(wěn)定的組合物。而且將磷脂類物質(zhì)和膽鹽類物質(zhì)混合使用，能夠顯著增加環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯在水中的溶解度，其效果好于二者單獨使用。該組合物中不需要加入油相成分，也不形成乳劑，有效地解決了乳劑粒徑難以控制、不穩(wěn)定、成本高，操作復(fù)雜的問題。所制備的組合物，在室溫條件下能保持澄清8小時以上，而且組合物在使用前不需要采用有機溶媒稀釋，直接加入注射用水或葡萄糖注射液、生理鹽水即可使用，簡化了操作。同時本發(fā)明公開的凍干制劑最大限度地減少了或者避免了吐溫的使用，防止了潛在的溶血問題。相對于現(xiàn)有的解決方案，本發(fā)明輔料用量明顯減少，降低了藥物的副作用。本發(fā)明一方面提供了一種藥物組合物，包括環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯、磷脂、以及膽汁酸和/或其鹽。其中，環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯、膽汁酸和/或其鹽、磷脂質(zhì)量比可以是l:1-100:1-500;優(yōu)選的，環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯、膽汁酸和/或其鹽、磷脂質(zhì)量比可以是1:1-50:1-100;更優(yōu)選的，環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯、膽汁酸和/或其鹽、磷脂質(zhì)量比可以是1:5-40:5-80。該組合物可以是固體狀態(tài)，還可以是膠束溶液形式。另一方面，本發(fā)明還提供了一種凍干粉針劑，其含有治療有效量的環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯、膽汁酸和/或其鹽、以及磷脂。其中，環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯、膽汁酸和/或其鹽、磷脂質(zhì)量比可以是1:1-100:1-500;優(yōu)選的，環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯、膽汁酸和/或其鹽、磷脂質(zhì)量比可以是l:1-50:1-100;更優(yōu)選的，環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯、膽汁酸和/或其鹽、磷脂質(zhì)量比可以是l:5-40:5-80。本發(fā)明還提供了一種試劑盒，包含兩種單位制劑，其中第一種單位制劑中包括治療有效量的環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯、膽汁酸和/或其鹽、以及磷脂；第二種單位制劑是一種溶液，作為對應(yīng)第一單位制劑的溶劑。第一單位制劑中的環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯、膽汁酸和/或其鹽、磷脂質(zhì)量比可以是1:1-100:1-500;優(yōu)選的，環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯、膽汁酸和/或其鹽、磷脂質(zhì)量比可以是h1-50:1-100;更優(yōu)選的，環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯、膽汁酸和/或其鹽、磷脂質(zhì)量比可以是l:5-40:5-80。第二種制劑中的溶劑為水溶液或非水溶液，優(yōu)選水溶液，例如是注射用水、含有醇的水溶液，或含有注射劑常規(guī)用輔料的水溶液。其中所述注射劑常規(guī)用輔料選自等張調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、抗氧劑、PH調(diào)節(jié)劑、防腐劑、賦形劑、增溶劑中的一種和/或一種以上的混合物。試劑盒中還可以包括指導(dǎo)如何使用的說明書。本發(fā)明還進(jìn)一步地提供了以上制劑盒的使用方法，包括將第一種制劑和第二種制劑混合的步驟。本發(fā)明還進(jìn)一步地提供了以上制劑盒的使用方法，包括將第一種制劑和第二種制劑混合的步驟；本發(fā)明所用的磷脂選自大豆磷脂、蛋黃磷脂、大豆鞘磷脂、蛋黃鞘磷脂、氫化大豆磷脂、氫化蛋黃磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、二棕櫚磷脂酰膽堿、二棕櫚磷脂酰乙醇胺、二硬脂磷脂酰膽堿、二棕櫚磷脂酰甘油脂、二棕櫚磷脂酰絲氨酸、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺、二亞油酰磷脂酰膽堿、二亞油酸甘油脂磷脂酰膽堿、二亞油酸甘油脂磷脂酰乙醇胺、二亞油酸甘油脂磷脂酰甘油的一種和/或一種以上的混合物。優(yōu)選大豆磷脂、蛋黃磷脂、大豆鞘磷脂、蛋黃鞘磷脂、氫化大豆磷脂、氫化蛋黃磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇，最優(yōu)選大豆磷脂、蛋黃磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺。膽汁酸和/或其鹽加入后可以顯著增加本發(fā)明組合物的穩(wěn)定性。本發(fā)明所用的膽汁酸選自游離膽汁酸、結(jié)合膽汁酸或其混合物，所述的膽汁酸鹽是膽汁酸成鹽后的產(chǎn)物。其中，膽汁酸包括游離膽汁酸、結(jié)合膽汁酸或二者的混合物，游離膽汁酸包括膽酸、石膽酸、去氧膽酸、鵝去氧膽酸、熊去氧膽酸、豬去氧膽酸等，優(yōu)選為膽酸、去氧膽酸、鵝去氧膽酸、豬去氧膽酸；結(jié)合膽汁酸為上述游離膽汁酸中的羧醛與甘氨酸(H2NCH2C00H)或?；撬?H2NCH2CH2S03H)或其他含有氨基的化合物中的氨基形成酰胺鍵后的產(chǎn)物，優(yōu)選為甘氨膽酸、甘氨去氧膽酸、甘氨鵝去氧膽酸、甘氨熊去氧膽酸、牛磺膽酸、牛磺去氧膽酸、牛磺鵝去氧膽酸、牛磺熊去氧膽酸；膽汁酸鹽包括但不限于鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋅鹽、硒鹽、鐵鹽等，優(yōu)選為鈉鹽和鉀鹽。同時，本發(fā)明的組合物、凍干粉針、試劑盒中的制劑還可任選地含有其它輔料，包括但不限于助溶劑、等張調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、抗氧劑、PH調(diào)節(jié)劑、防腐劑、賦形劑中的一種和/或一種以上的混合物，可以提高藥物的穩(wěn)定性，有利于藥品質(zhì)量的控制。在下述輔料用量上，可以根據(jù)實際應(yīng)用進(jìn)行調(diào)節(jié)。所述的助溶劑包括但不限于吐溫、聚乙二醇、丙二醇、甘氨酸，優(yōu)選甘氨酸。所述的等張調(diào)節(jié)劑包括但不限于0.9V。氯化鈉溶液、5%葡萄糖溶液，優(yōu)選5%葡萄糖溶液。所述的穩(wěn)定劑包括但不限于亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、硫脲、維生素C、叔丁基對羥基茴香醚、二丁基苯酚、沒食子酸丙酯、生育酚、甲硫氨酸、鹽酸半胱氨酸二乙酰半胱氨酸、N-乙酰-DL-甲硫氨酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二鈉中的一種或一種以上的混合物，優(yōu)選亞硫酸氫鈉、維生素C、沒食子酸丙酯、抗壞血酸棕櫚酸酯中的一種或其任意混合物，優(yōu)選維生素C。所述的抗氧劑包括但不限于無水亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、叔丁基對羥基茴香醚，優(yōu)選無水亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉，最優(yōu)選無水亞硫酸鈉。所述的PH調(diào)節(jié)劑包括但不限于鹽酸、枸櫞酸、酒石酸、磷酸、偏磷酸、聚偏磷酸、碳酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、枸櫞酸鈉、枸櫞酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸胺、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、1，2-已二胺、碳酸鈉、酒石酸鈉鉀、偏磷酸鉀、聚偏磷酸鉀、偏磷酸鈉中的一種或幾種，優(yōu)選氫氧化鈉、碳酸氫鈉、鹽酸、磷酸，最優(yōu)選氫氧化鈉、碳酸氫鈉。所述的防腐劑包括但不限于苯酚、甲酚、三叔丁醇、苯甲醇、尼泊金中的一種或幾種，優(yōu)選甲酚、苯甲醇、尼泊金，最優(yōu)選尼泊金。所述的賦形劑包括但不限于甘露醇、乳糖、葡萄糖、山梨醇、氯化鈉、水解明膠、右旋糖酐、蔗糖、甘氨酸、聚乙烯吡咯垸酮等中的一種或幾種，優(yōu)選甘露醇、乳糖、甘氨酸、葡萄糖、山梨醇或其任意混合物，更優(yōu)選甘露醇、甘氨酸或其混合物，最優(yōu)選甘露醇。優(yōu)選地，本發(fā)明組合物、凍干粉針、試劑盒里的制劑中還可以加入增溶劑用于進(jìn)一步改善環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯的溶解度。所述增溶劑選自聚乙二醇、乙二醇、丙二醇、吐溫、丙三醇、聚乙二醇十二位羥基硬脂酸酯、羥丙基e環(huán)糊精、聚維酮中的一種和/或其任意混合物。所述吐溫選自吐溫-20，吐溫-40，吐溫-60，吐溫-80，優(yōu)選為吐溫-80。所述的聚乙二醇，優(yōu)選平均分子量為20010000的聚乙二醇，更優(yōu)選聚乙二醇-200、聚乙二醇-400、聚乙二醇-800。所用增溶劑的量為磷脂與膽汁酸和/或其鹽質(zhì)量和的02倍，以質(zhì)量計。本發(fā)明的產(chǎn)品可以是溶液形式、凍干粉針形式、或由第一單位制劑和液體狀態(tài)的第二單位制劑組成的組合產(chǎn)品形式。當(dāng)產(chǎn)品是溶液形式時，其為澄清的膠束溶液，可作為注射液直接注射給藥；當(dāng)其是凍干粉針時，凍干粉針劑在加入注射用水、葡萄糖溶液、氯化鈉溶液復(fù)溶后，為澄清狀態(tài)，然后給藥；當(dāng)其是由第一單位制劑和液體狀態(tài)的第二單位制劑組成的組合產(chǎn)品形式時，將兩種制劑混合，振搖均勻后使用。在所述注射液中、凍干粉針冷凍干燥前的溶液中、或組合產(chǎn)品中兩種制劑混合后的溶液中，環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯的濃度為lmg100mg/ml，磷脂的濃度為lmg1000mg/ml，膽汁酸和/或其鹽濃度為lmg500mg/ml。g發(fā)明的藥物組合物的pH不大于lO，優(yōu)選pH為6-9。最后，本發(fā)明提供了以上產(chǎn)品的制備方法，包括將環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯、磷脂、膽汁酸和/或其鹽混合、攪拌的步驟。具體包括如下步驟①將環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯、磷脂、膽汁酸和/或其鹽溶解于有機溶劑中，攪拌，形成澄清溶液，減壓蒸餾，從而得到本發(fā)明組合物的有機相；②將本發(fā)明藥物組合物所用的輔料溶解于水中，從而得到水相。③A.注射液將步驟①的有機相溶解于步驟②的水相中充分?jǐn)嚢杌靹?。B.凍干粉針按照常規(guī)方法將①所得到的有機相溶解于步驟②所得水相中，攪拌混勻，然后分裝。例如，將①蒸餾后所得的有機相溶液溶解于水中，在3(TC8(TC條件下高速攪拌'0.51小時，形成澄清溶液，加入pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)至p朋9，分裝。在溶液中加入注射用活性碳濾膜精濾、冷凍干燥，得到本發(fā)明凍干粉針。C.試劑盒將步驟①所得有機相用0.22mn微孔濾膜進(jìn)行精濾，分裝至西林瓶，為第一單位制劑；將步驟②所得水相溶液加入0.05%注射用活性碳攪拌三十分鐘，脫碳過濾后，0.22um微孔濾膜進(jìn)行精濾，分裝至西林瓶，為第二單位制劑，本發(fā)明的試劑盒。在臨床使用時，將第二單位制劑加入第一單位制劑中，振搖混勻后即可使用。在步驟①中，所述的有機溶劑泛指可以溶解環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯、磷脂、膽汁酸和/或其鹽的藥學(xué)上可接受的有機溶劑，包括但不限于乙醇、乙酸乙酯、氯仿、丙二醇中的一種和/或一種以上的混合物。環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯、磷脂、膽汁酸和/或其鹽可以以任意先后順序或者同時加入到有機溶劑中。可以根據(jù)需要，在本步驟的任何分步驟加入其他藥用輔料。例如，助溶劑、穩(wěn)定劑、抗氧化劑等。例如，可以將環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯中，攪勻后加入磷脂、膽汁酸和/或其鹽混合物。還可以將環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯、磷脂、膽汁酸和/或其鹽、助溶劑分別溶解于有機溶劑中，加入到一個容器里混勻攪拌得到本發(fā)明藥物組合物有機相。在本步驟中，為了提高溶解速度，溶液應(yīng)處于5010(TC加熱攪拌狀態(tài)。在所述步驟②中，按照常規(guī)或者已知的方法制備含有輔料的水相。各種輔料可以以任意順序加入或者同時加入。例如可以將等張調(diào)節(jié)劑加入水中，然后加入抗氧化劑、穩(wěn)定劑，攪拌混勻。在所述步驟③中，注射液的制備方法可按照常規(guī)方法將①的有機溶液中有機溶劑揮發(fā)以后溶解于步驟②所得水相中，攪拌混勻，然后分裝。例如，將①蒸餾后所得有機相溶解于水11中，在30。c80。c條件下高速攪拌o.ii小時，形成膠體溶液，加入ra調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)至P朋9，分裝。具體實施例方式下面將通過實施例來說明實現(xiàn)本發(fā)明的技術(shù)方案，這些實施方式并不對本發(fā)明構(gòu)成進(jìn)一步的限定。本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)現(xiàn)有知識對本發(fā)明進(jìn)行等同替換或相應(yīng)的邏輯改進(jìn)，屬于本發(fā)明的范圍。在下述實施例中，加入甘露醇等賦形劑是滿足制備成凍干劑型的需要。如果在實際應(yīng)用中，直接使用組合物膠體溶液可以不加入賦形劑。實施例l環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯10mg蛋黃磷脂50mg豬脫氧膽酸50mg葡萄糖100mg注射用水至10ml將環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯、蛋黃磷脂、豬脫氧膽酸溶解于3ml乙酸乙酯中，加熱至80"C攪拌，至充分溶解。采用減壓蒸發(fā)的方法蒸餾，得到有機相。在其中加入溶解了葡萄糖的注射用水至全量，6crc下充分?jǐn)嚢杌靹颍纯傻帽景l(fā)明注射液。用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)ra到8.3，加入0.05%注射用活性碳攪拌三十分鐘，脫碳過濾后，0.22uni微孔濾膜進(jìn)行精濾，分裝至西林瓶。實施例2環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯10mg大豆磷脂1000rag鵝脫氧膽酸800mg甘露醇200mg注射用水至10ml將環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯、鵝脫氧膽酸、大豆磷脂溶解于7ml二氯甲烷中，加熱至80'C攪拌，至充分溶解。采用減壓蒸發(fā)的方法蒸餾，得到有機相。在其中加溶解了甘露醇的注射用水至全量，7(rc下充分?jǐn)嚢杌靹?，即可得本發(fā)明注射液。用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)ra到8.0，加入0.05%注射用活性碳攪拌三十分鐘，脫碳過濾后，0.22mn微孔濾膜進(jìn)行精濾，分裝至西林瓶?！鰧嵤├?環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯lmg12大豆鞘磷脂500mg甘氨膽酸400mg乙二醇lOOmg甘氨酸,20mg注射用水至10ml將環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯、大豆鞘磷脂、甘氨膽酸、乙二醇、甘氨酸溶解于10ml乙酸乙酯中，加熱至80。C攪拌，至充分溶解。采用減壓蒸發(fā)的方法蒸餾得到有機相。在有機相中加注射用水至全量，60'C下充分?jǐn)嚢杌靹?，即可得本發(fā)明注射液。用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)ra到7.6，加入0.05%注射用活性碳攪拌三十分鐘，脫碳過濾后，0.22um微孔濾膜進(jìn)行精濾，分裝至西林瓶。實施例4環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯10mg丙二醇100mg甘氨膽酸50mg氫化蛋黃磷脂400mg乳糖100mg注射用水至10ml將環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯、甘氨膽酸、丙二醇、氫化蛋黃磷脂溶解于2ml乙酸乙酯中，加熱至8(TC攪拌，加熱混勻，至充分溶解。采用減壓蒸發(fā)的方法蒸餾得到有機相。在其中加入溶解了乳糖的注射用水至全量，80'C下充分?jǐn)嚢杌靹?，即可得本發(fā)明注射液。用碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)ra到7.0，加入0.05%注射用活性碳攪拌三十分鐘，脫碳過濾后，0.22um微孔濾膜進(jìn)行精濾，然后分裝至西林瓶。實施例5環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯20mg甘氨去氧膽酸鉀180mg磷脂酰乙醇胺100mg聚乙二醇40050mg亞硫酸鈉5mg甘氨酸100mg注射用水至10ml將環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯、甘氨去氧膽酸、磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇400溶解于8ml乙酸乙酯中，加熱至80。C攪拌，加熱混勻至充分溶解。采用減壓蒸發(fā)的方法蒸餾得到有機相。在有機相中加入已經(jīng)溶解了亞硫酸鈉和甘氨酸的注射用水至全量，6(TC下充分?jǐn)嚢杌靹颍纯傻帽景l(fā)明注射液。加入0.05%注射用活性碳攪拌三十分鐘，脫碳過濾后，0.22um微孔濾膜進(jìn)行精濾，分裝至西林瓶。實施例6環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯50mg脫氧膽酸450mg大豆磷脂400mg聚氧乙烯蓖麻油10mg羥丙基P環(huán)糊精20mg蔗糖120mg注射用水至10ml將環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯、脫氧膽酸、大豆磷脂、聚氧乙烯蓖麻油溶解于9ml乙醇中，加熱至80'C攪拌，至充分溶解。采用減壓蒸發(fā)的方法蒸餾得到有機相。在其中加入己經(jīng)溶解了羥丙基e環(huán)糊精和蔗糖的注射用水至全量，6(TC下充分?jǐn)嚢杌靹?，即可得本發(fā)明注射液。用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH至7.5,加入0.05%注射用活性碳攪拌三十分鐘，脫碳過濾后，0.22咖微孔濾膜進(jìn)行精濾，分裝至西林瓶。實施例7環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯10mg磷脂酰甘油80mg甘氨去氧膽酸鈉100mg吐溫-803mg葡萄糖30mg注射用水至10ml將環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯、磷脂酰甘油、甘氨去氧膽酸鈉、吐溫-80溶解于2ml乙酸乙酯中，加熱至7(TC攪拌，至充分溶解。釆用減壓蒸發(fā)的方法蒸餾得到有機相。在其中加入溶解了葡萄糖的注射用水至全量，6(TC下充分?jǐn)嚢杌靹?，即可得本發(fā)明注射液。加入0.05%注射用活性碳攪拌三十分鐘，脫碳過濾后，0.22um微孔濾膜進(jìn)行精濾，分裝至西林瓶。實施例8環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯lOmg磷脂酰膽堿100mg牛磺膽酸llOmg維生素E3mg乙二醇5mg丙三醇5mg甘露醇50mg注射用水至10ml將環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯、磷脂酰膽堿、?；悄懰崛芙庥?nml丙酮中，加熱至75'C攪拌，在攪拌的同時加入乙二醇、丙三醇至充分溶解。采用減壓蒸發(fā)的方法蒸餾得到有機相。在有機相中加入已經(jīng)溶解了維生素E和甘露醇的注射用水至全量，60'C下充分?jǐn)嚢杌靹?，即可得本發(fā)明注射液。加入0.05%注射用活性碳攪拌三十分鐘，脫碳過濾后，0.22um微孔濾膜進(jìn)行精濾，分裝至西林瓶。實施例9.環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯20mg磷脂酰膽堿100mg?；悄懰?00mg甘露醇100mg注射用水至10ml將環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯、磷脂酰膽堿、?；悄懰崛芙庥?ml乙酸乙酯中，加熱至75。C攪拌，至充分溶解。采用減壓蒸發(fā)的方法蒸餾得到有機相。在其中加入已經(jīng)溶解了甘露醇的注射用水至全量，6crc下充分?jǐn)嚢杌靹?，然后采用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)ra為6，即可得本發(fā)明注射液。加入0.05%注射用活性碳攪拌三十分鐘，脫碳過濾后，0.22um微孔濾膜進(jìn)行精濾，分裝至西林瓶。實施例10環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯10mg磷脂酰膽堿180mg?；悄懰?00mg聚乙二夢20015mg吐溫602mg氯化鈉30mg注射用水至10ml將環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯、磷脂酰膽堿、?；悄懰崛芙庥?ml乙醇中，加熱至7(TC攪拌，至充分溶解。采用減壓蒸發(fā)的方法蒸餾得到有機相。向有機相中加入已經(jīng)溶解了聚乙二醇200、tt溫60的注射用水至全量，60'C下充分?jǐn)嚢杌靹颍跀嚢璧臅r候加入氯化鈉，即可得本發(fā)明注射液。加入0.05%注射用活性碳攪拌三十分鐘，脫碳過濾后，0.22um微孔濾膜進(jìn)行精濾，分裝至西林瓶。實施例11第一單位制劑環(huán)木菠蘿烯醇阿魏10mg酸酯大豆磷脂50mg甘氨熊去氧膽酸50mg第二單位制劑注射用水10ml將環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯、大豆磷脂、甘氨熊去氧膽酸溶解于5ml乙酸乙酯中，60°C下充分?jǐn)嚢柘虏捎脺p壓蒸餾的方法除去溶液中的乙酸乙酯，用0.22um微孔濾膜進(jìn)行精濾，分裝至西林瓶，標(biāo)號為A;10ml水中加入0.05%注射用活性碳攪拌三十分鐘，脫碳過濾后，0.22um微孔濾膜進(jìn)行精濾，分裝至西林瓶，標(biāo)號為B。在臨床使用時，將B瓶中的溶液加入到A瓶中，充分振搖使其混勻成澄清溶液后使用。實施例12第一單位制劑環(huán)木菠蘿烯醇阿魏10mg酸酯大豆磷脂1000mg鵝脫氧膽酸400mg第二單位制劑甘氨酸10mg注射用水10ml將環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯、鵝脫氧膽酸、大豆磷脂溶解于15ml乙醇中，60'C下充分?jǐn)嚢柘虏捎脺p壓蒸餾的方法除去溶液中的乙醇，用0.22um微孔濾膜進(jìn)行精濾，分裝至西林瓶，標(biāo)號為L將甘氨酸溶解于10ml水中，然后加入0.05%注射用活性碳攪拌三十分鐘，脫碳過濾后，0.22um微孔濾膜進(jìn)行精濾，分裝至西林瓶，標(biāo)號為B。在臨床使用時，將B瓶中的溶液加入到A瓶中，充分振搖使其混勻成澄清溶液后使用。實施例13第一單位制劑環(huán)木菠蘿烯醇阿魏15mg酸酯大豆磷脂150mg甘氨膽酸200mg第二單位制劑乙二醇lOOmg甘氨酸20mg注射用水10ml環(huán)木菠蘿醇阿魏酸酯、甘氨膽酸、大豆磷脂溶解于10ml乙醇中，70'C下充分?jǐn)嚢柘虏捎脺p壓蒸餾的方法除去溶液中的乙醇，用0.22um微孔濾膜進(jìn)行精濾，分裝至西林瓶，標(biāo)號為A;將乙二醇、甘氨酸溶解于10ml水中，然后加入0.05%注射用活性碳攪拌三十分鐘。加入氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH到7.8。脫碳過濾后，0.22um微孔濾膜進(jìn)行精濾，分裝至西林瓶，標(biāo)號為B。在臨床使用時，將B瓶中的溶液加入到A瓶中，充分振搖使其混勻成澄清溶液后使用。實施例14第一單位制劑環(huán)木菠蘿烯醇阿魏20mg酸酯磷脂酰乙醇胺100mg甘氨去氧膽酸鈉180mg聚乙二醇40010mg第二單位制劑丙三醇20mg甘氨酸100mg亞硫酸鈉5mg注射用水10ml將環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯、磷脂酰乙醇胺、甘氨去氧膽酸鈉和聚乙二醇400溶解于15ml17乙酸乙酯中，8CTC下充分?jǐn)嚢柘箩娪脺p壓蒸餾的方法除去溶液中的乙酸乙酯，用0.22um微孔濾膜進(jìn)行精濾，分裝至西林瓶，標(biāo)號為A;將丙三醇、甘氨酸、亞硫酸鈉溶解于10ml水中，然后加入0.05%注射用活性碳攪拌三十分鐘。加入碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)pH到8。脫碳過濾后，0.22um微孔濾膜進(jìn)行精濾，分裝至西林瓶，標(biāo)號為B。在臨床使用時，將B瓶中的溶液加入到A瓶中，充分振搖使其混勻成澄清溶液后使用。實施例.15第一單位制劑環(huán)木菠蘿烯醇阿魏50mg酸酯大豆磷脂380mg?；敲撗跄懰?00mg第二單位制劑聚氧乙烯蓖麻油20mg羥丙基e環(huán)糊精10mg注射用水10ml將環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯、大豆磷脂、?；敲撗跄懰崛芙庥?0ml二氯甲烷中，8(TC下充分?jǐn)嚢柘虏捎脺p壓蒸餾的方法除去溶液中的二氯甲烷，用0.22um微孔濾膜進(jìn)行精濾，分裝至西林瓶，標(biāo)號為A;將聚氧乙烯蓖麻油、羥丙基e環(huán)糊精溶解于10ml水中，然后加入0.05%注射用活性碳攪拌三十分鐘。加入氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH到9。脫碳過濾后，0.22um微孔濾膜進(jìn)行精濾，分裝至西林瓶，標(biāo)號為B。在臨床使用時，將B瓶中的溶液加入到A瓶中，充分振搖使其混勻成澄清溶液后使用。實施例16第一單p制劑環(huán)木菠蘿烯醇阿魏10mg酸酯磷脂酰甘油80mg甘氨去氧膽酸鈉100mg丙三醇10mg第二單位制劑賴氨酸10mg吐溫8010mg注射用水10ml將環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯、磷脂酰甘油、甘氨去氧膽酸鈉和丙三醇溶解于10ml乙醇中，7(TC下充分?jǐn)嚢柘虏捎脺p壓蒸餾的方法除去溶液中的乙醇，用0.22um微孔濾膜進(jìn)行精濾，分裝至西林瓶，標(biāo)號為A;將賴氨酸、吐溫80溶解于10ml水中，然后加入0.05%注射用活性碳攪拌三十分鐘，脫碳過濾后，0.22um微孔濾膜進(jìn)行精濾，分裝至西林瓶，標(biāo)號為B。在臨床使用時，將B瓶中的溶液加入到A瓶中，充分振搖使其混勻成澄清溶液后使用。實施例17第一單位制劑環(huán)木菠蘿烯醇阿魏10mg酸酯磷脂酰膽堿180mg牛黃脫氧膽酸鈉200mg聚乙二醇20010mg第二單位制劑丙二醇10mg氯化鈉'30mg注射用水10ml將環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯、磷脂酰膽堿、牛黃脫氧膽酸鈉、聚乙二醇200溶解于10ml丙酮中，6(TC下充分?jǐn)嚢柘虏捎脺p壓蒸鎦的方法除去溶液中的丙酮，用0.22咖微孔濾膜進(jìn)行精濾，分裝至西林瓶，標(biāo)號為A;將丙二醇、氯化鈉溶解于10ml水中，然后加入0.05%注射用活性碳攪拌三十分鐘，脫碳過濾后，0.22um微孔濾膜進(jìn)行精濾，分裝至西林瓶，標(biāo)號為B。在臨床使用時，將B瓶中的溶液加入到A瓶中，充分振搖使其混勻成澄清溶液后使用。實施例117制的溶液澄清度判斷方法上述實施例制備的溶液、或者產(chǎn)品臨床使用時的溶液，依據(jù)《中國藥典2005年版(二部)》附錄IXB方法，將制備的溶液與等量的濁度標(biāo)準(zhǔn)液分別置于配對的比濁用玻璃管中，在濁度標(biāo)準(zhǔn)液制備5分鐘后，在暗室內(nèi)垂直同置于傘棚燈下，照度為1000Lx,從水平方向觀察、比較，制備的溶液澄清，不深于l號濁度標(biāo)準(zhǔn)液。19將實施例110制的溶液按照下述方法進(jìn)行冷凍干燥預(yù)凍制品溫度下降至一45'C，保溫3小時后即可以進(jìn)行升華干燥;升華干燥升華干燥溫度控制在一12'C以下；再干燥再干燥階段最高溫度控制在35'C，干燥失重應(yīng)符合規(guī)定；干燥結(jié)束后，箱內(nèi)壓膠塞，出箱鎖鋁蓋，成品檢驗合格后包裝即得。對比實施例1環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯10mg磷脂酰甘油60mg注射用水至10ml將環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯、磷脂酰甘油溶解于乙酸乙酯中，加熱至60'C攪拌，至充分溶解。采用減壓蒸發(fā)的方法蒸餾乙酸乙酯，得到有機相，加入注射用水至全量，7(TC下充分?jǐn)嚢杌靹?；結(jié)果形成顆粒度很大的乳狀物，不澄清。對照實施例2環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯15mg脫氧膽酸鈉200mg吐溫60100mg注射用水至10ml將環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯、脫氧膽酸鈉溶解于乙醇中，加熱至70'C攪拌，同時加入吐溫60，至充分溶解。采用減壓蒸發(fā)的方法蒸餾乙醇，得到有機相，加入注射用水至全量，65°C下充分?jǐn)嚢杌靹?，結(jié)果形成顆粒度很大的乳狀物，不澄清。對比實施例3環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯5mg膽酸150mg磷脂20mg維生素E5mg注射用水至10ml將環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯和膽酸加熱溶于5mol/L氫氧化鈉溶液中，用lmol/L鹽酸調(diào)ffl值至7.0，加入磷脂、維生素E攪拌溶解，加注射用水至全量。形成有很多大顆粒的混懸液，并且在短時間內(nèi)藥品成份迅速析出。對比實驗例4環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯4.5mg大豆油30mg大豆磷脂llmg維生素E0.lmg甘油2.5mg注射用水至10ml將大豆油、環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯加入容器中，將此容器置于油浴中，加熱至IOO'C，攪拌至藥物溶解，降溫至8(TC。然后加入大豆磷脂、維生素，攪拌至磷脂溶解形成均勻油相。將注射用水80ml置于另一容器中，加入甘油于8(TC下攪拌溶解形成水相。將油相在攪拌下加入水相中，繼續(xù)攪拌40分鐘形成初乳，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH至8。加注射用水至100ml,將初乳用高壓勻質(zhì)機或超聲探頭勻化。實施例18取實施例1制備的注射用凍干粉針在陰涼處貯藏半年，觀察其理化性質(zhì)變化，記錄為下列表格表l室溫留樣觀察結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>由上述數(shù)據(jù)可見，本發(fā)明組合物性質(zhì)穩(wěn)定，可以較長時間的保持其有效性。從其復(fù)溶后的溶液外觀判斷，所得組合物溶液澄清，放置兩天未見藥物析出，目視觀察無乳光。依據(jù)《中國藥典2005年版(二部)》附錄IXB方法，將制備的溶液與等量的濁度標(biāo)準(zhǔn)液分別置于配對的比濁用玻璃管中，在濁度標(biāo)準(zhǔn)液制備5分鐘后，在暗室內(nèi)垂直同置于傘棚燈下，照度為1000Lx，從水平方向觀察、比較，制備的溶液澄清，不深于1號濁度標(biāo)準(zhǔn)液。實施例19粒徑檢測將對比實驗例3和4與本發(fā)明實施例2制備的注射液進(jìn)行了粒徑檢測，所得結(jié)果如下表。粒徑1代表本發(fā)明實施例2的注射液，粒徑2為對比實驗例4的組合物、粒徑3為對比實驗例3的組合物。表2粒徑觀察結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>由上述結(jié)果可知，本發(fā)明注射用溶液粒徑明顯小于對比實驗例3和4制備的組合物。同時本發(fā)明注射液粒徑屬于膠束溶液，在粒徑上接近于真溶液，穩(wěn)定性優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)制備的乳劑和注射液。實施例13將按照實施例1方法制得的凍干產(chǎn)物復(fù)溶后的溶液進(jìn)行動物血管的刺激性試驗。方法是取健康、耳緣無損傷家兔20只，按體重隨機分為兩組，即注射用環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯試驗組和氯化鈉注射液對照組。以臨床成人擬用劑量為依據(jù)設(shè)計家兔給藥劑量，從家兔左側(cè)耳緣靜脈緩慢推注給藥，對照組給予等容積氯化鈉注射液，連續(xù)給予5天。試驗結(jié)果表明，與氯化鈉注射液組相比，靜脈推注給予注射用環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯,給藥期間及末次給藥24小時后，肉眼觀察未見血管及周圍組織紅腫，組織切片檢查可見兔耳靜脈結(jié)構(gòu)清晰，個別血管擴張明顯，管壁厚薄均勻，內(nèi)壁平滑，管周無炎性滲出物。表明實驗條件下注射用環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯對家兔耳緣靜脈無明顯刺激作用。權(quán)利要求1.一種環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯藥物組合物，包含治療有效量的環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯、膽汁酸和/或其鹽、磷脂。2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯、膽汁酸和/或其鹽、磷脂質(zhì)量比是l:1-100:1-500。3.根據(jù)權(quán)利要求2的藥物組合物，其中環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯、膽汁酸和/或其鹽、磷脂質(zhì)量比是l:1-50:1-100。4.根據(jù)權(quán)利要求3的藥物組合物，環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯、膽汁酸和/或其鹽、磷脂質(zhì)量比是l:5-40:5-80。5.根據(jù)權(quán)利要求14中任一項權(quán)利要求的藥物組合物，其制備方法包括以下步驟將環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯、磷脂、膽汁酸和/或其鹽混合、攪拌、溶解于有機溶劑中，揮發(fā)有機溶劑。6.根據(jù)權(quán)利要求14中任一項權(quán)利要求的藥物組合物，在溶液狀態(tài)，所述環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯的濃度為lmg~100mg/ml。7.根據(jù)權(quán)利要求14中任一項權(quán)利要求的藥物組合物，在溶液狀態(tài)，所述磷脂的濃度為lmg1000mg/ml。8.根據(jù)權(quán)利要求1~4中任一項權(quán)利要求的藥物組合物，在溶液狀態(tài)，所述膽汁酸和/或其鹽的濃度為lmg500mg/ml。9.根據(jù)權(quán)利要求14中任一項權(quán)利要求的藥物組合物，所述磷脂選自大豆磷脂、蛋黃磷脂、大豆鞘磷脂、蛋黃鞘磷脂、氫化大豆磷脂、氫化蛋黃磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、二棕櫚磷脂酰膽堿、二棕櫚磷脂酰乙醇胺、二硬脂磷脂酰膽堿、二棕櫚磷脂酰甘油脂、二棕櫚磷脂酰絲氨酸、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺、二亞油酰磷脂酰膽堿、二亞油酸甘油脂磷脂酰膽堿、二亞油酸甘油脂磷脂酰乙醇胺、二亞油酸甘油脂磷脂酰甘油的一種和/或一種以上的混合物。10.根據(jù)權(quán)利要求14中任一項權(quán)利要求的藥物組合物，所述膽汁酸選自游離膽汁酸、結(jié)合膽汁酸或二者的混合物；所述膽汁酸鹽是膽汁酸成鹽后的產(chǎn)物。11.根豳權(quán)利要求10的藥物組合物，其中的游離膽汁酸為膽酸、石膽酸、去氧膽酸、鵝去氧膽酸、熊去氧膽酸、豬去氧膽酸或其混合物；結(jié)合膽汁酸為上述游離膽汁酸中的羧醛與甘氨酸或?；撬峄蚱渌邪被幕衔镏械陌被纬甚０锋I后的產(chǎn)物或其混合物。12.根據(jù)權(quán)利要求11的藥物組合物，其中的游離膽汁酸為膽酸、去氧膽酸、鵝去氧膽酸、熊去氧膽酸、豬去氧膽酸或其混合物；其中的結(jié)合膽汁酸為甘氨膽酸、甘氨去氧膽酸、甘氨鵝去氧膽酸、甘氨熊去氧膽酸、甘氨豬去氧膽酸、牛磺膽酸、?；侨パ跄懰?、?；蛆Z去氧膽酸、?；切苋パ跄懰?、牛磺豬去氧膽酸或其混合物。13.根據(jù)權(quán)利要求10的藥物組合物，其中的膽汁酸鹽為膽汁酸的鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋅鹽、硒鹽、鐵鹽或其混合物。14.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，還包含增溶劑，所述增溶劑選自吐溫、聚乙二醇十二位羥基硬脂酸酯、聚乙二醇、丙三醇、丙二醇、乙二醇、羥丙基e環(huán)糊精、聚維酮中的一種和/或一種以上的混合物。15.根據(jù)權(quán)利要求14的藥物組合物，所需增溶劑的量為磷脂和膽汁酸和/或其鹽質(zhì)量之和的02倍。16.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，還包含藥學(xué)上可以接受的輔料，所述的輔料包括等張調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、抗氧劑、PH調(diào)節(jié)劑、防腐劑、賦形劑中的一種和/或一種以上的混合物。17.—種凍干粉針劑，其含有治療有效量的環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯、膽汁酸和/或其鹽、以及磷脂。18.根據(jù)權(quán)利要求17的凍干粉針劑，其中環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯、膽汁酸和/或其鹽、磷脂質(zhì)量比是l:1-100:1-500。19.根據(jù)權(quán)利要求18的凍干粉針劑，其中環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯、膽汁酸和/或其鹽、磷脂質(zhì)量比是l:1-50:1-100。20.根據(jù)權(quán)利要求19的凍干粉針劑，環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯、膽汁酸和/或其鹽、磷脂質(zhì)量比是l:5-40:5-80。21.根據(jù)權(quán)利要求17~20中任一項權(quán)利要求的藥物組合物，其制備方法包括以下步驟將環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯、磷脂、膽汁酸和/或其鹽混合、攪拌、溶解于有機溶劑中，揮發(fā)有機溶劑。22.根據(jù)權(quán)利要求1720中任一項權(quán)利要求的凍干粉針劑，所述凍干粉針冷凍干燥前的溶液中，環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯的濃度為lmg100mg/ml。23.根據(jù)權(quán)利要求1720中任一項權(quán)利要求的藥物組合物，所述凍干粉針冷凍干燥前的溶液中，.磷脂的濃度為lmg1000mg/ml。24.根據(jù)權(quán)利要求17~20中任一項權(quán)利要求的凍干粉針劑，所述凍干粉針冷凍干燥前的溶液中，膽汁酸和/或其鹽的濃度為lmg500mg/ml。25.根據(jù)權(quán)利要求1720中任一項權(quán)利要求的凍干粉針劑，所述磷脂選自大豆磷脂、蛋黃磷脂、大豆鞘磷脂、蛋黃鞘磷脂、氫化大豆磷脂、氫化蛋黃磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、二棕櫚磷脂酰膽堿、二棕櫚磷脂酰乙醇胺、二硬脂磷脂酰膽堿、二棕櫚磷脂酰甘油脂、二棕櫚磷脂酰絲氨酸、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺、二亞油酰磷脂酰膽堿、二亞油酸甘油脂磷脂酰膽堿、二亞油酸甘油脂磷脂酰乙醇胺、二亞油酸甘油脂磷脂酰甘油的一種和/或一種以上的混合物。26.根據(jù)權(quán)利要求1720中任一項權(quán)利要求的凍干粉針劑，所述膽汁酸選自游離膽汁酸、結(jié)合膽汁酸或二者的混合物；所述膽汁酸鹽是膽汁酸成鹽后的產(chǎn)物。27.根據(jù)權(quán)利要求26的凍干粉針劑，其中的游離膽汁酸為膽酸、石膽酸、去氧膽酸、鵝去氧膽酸、熊去氧膽酸、豬去氧膽酸或其混合物；結(jié)合膽汁酸為上述游離膽汁酸中的羧醛與甘氨酸或?；撬峄蚱渌邪被幕衔镏械陌被纬甚０锋I后的產(chǎn)物或其混合物。28.根據(jù)權(quán)利要求27的凍干粉針劑，其中的游離膽汁酸為膽酸、去氧膽酸、鵝去氧膽酸、熊去氧膽酸、豬去氧膽酸或其混合物；其中的結(jié)合膽汁酸為甘氨膽酸、甘氨去氧膽酸、甘氨鵝去氧膽酸、甘氨熊去氧膽酸、甘氨豬去氧膽酸、?；悄懰?、?；侨パ跄懰帷⑴；蛆Z去氡膽酸、牛磺熊去氧膽酸、牛磺豬去氧膽酸或其混合物。29.根據(jù)權(quán)利要求26的凍干粉針劑，其中的膽汁酸鹽為膽汁酸的鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋅鹽、硒鹽、鐵鹽或其混合物。30.根據(jù)權(quán)利要求17的凍干粉針劑，還包含增溶劑，所述增溶劑選自吐溫、聚乙二醇十二位羥基硬脂酸酯、聚乙二醇、丙三醇、丙二醇、乙二醇、羥丙基e環(huán)糊精、聚維酮中的一種和/或一種以上的混合物。31.根據(jù)權(quán)利要求30的凍干粉針劑，所需增溶劑的量為磷脂和膽汁酸和/或其鹽質(zhì)量之和的02倍。32.根據(jù)權(quán)利要求17的凍干粉針劑，還包含藥學(xué)上可以接受的輔料，所述的輔料包括等張調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、抗氧劑、PH調(diào)節(jié)劑、防腐劑、賦形劑中的一種和/或一種以上的混合物。33.—種試劑盒，包含兩種單位制劑，其中第一種單位制劑中包括治療有效量的環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯、膽汁酸和/或其鹽、以及磷脂；第二種單位制劑為溶劑。34.根據(jù)權(quán)利要求33的試劑盒，第一種制劑中環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯、膽汁酸和/或其鹽、磷脂質(zhì)量比是l:1-100:1-500。35.根據(jù)權(quán)利要求34的試劑盒，第一種制劑中環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯、膽汁酸和/或其鹽、磷脂質(zhì)量比是l:1-50:1-100。36.根據(jù)權(quán)利要求35的試劑盒，第一種制劑中環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯、膽汁酸和/或其鹽、磷脂質(zhì)量比是l:5-40:5-80。37.根據(jù)權(quán)利要求33的試劑盒，其第一種制劑的制備方法包括以下步驟將其中的組分混合、攪拌、溶解于有機溶劑中，揮發(fā)有機溶劑。38.根據(jù)權(quán)利要求33的試劑盒，第二種制劑中的溶劑為水溶液。39.根據(jù)權(quán)利要求38的試劑盒，第二種制劑中的溶劑為水。40.根據(jù)權(quán)利要求38的試劑盒，第二種制劑中的溶劑為含有注射劑常規(guī)用輔料的水溶液。41.根據(jù)權(quán)利要求40的試劑盒，所述注射劑常規(guī)用輔料選自等張調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、抗氧劑、PH調(diào)節(jié)劑、防腐劑、賦形劑、增溶劑中的一種和/或一種以上的混合物。42.根據(jù)權(quán)利要求3341中任一項權(quán)利要求的試劑盒，試劑盒中的二種制劑混合均勻后，所述環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯的濃度為lmg100mg/ml。43.根據(jù)權(quán)利要求3341中任一項權(quán)利要求的試劑盒，試劑盒中的二種制劑混合均勻后，所述磷脂的濃度為lmg1000mg/ml。44.根據(jù)權(quán)利要求3341中任一項權(quán)利要求的試劑盒，試劑盒中的二種制劑混合均勻后，所述膽汁酸和/或其鹽的濃度為lmg500mg/ml。45.根據(jù)權(quán)利要求33的試劑盒，所述磷脂選自大豆磷脂、蛋黃磷脂、大豆鞘磷脂、蛋黃鞘磷月旨、氫化大豆磷脂、氫化蛋黃磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、二棕櫚磷脂酰膽堿、二棕櫚磷脂酰乙醇胺、二硬脂磷脂酰膽堿、二棕櫚磷脂酰甘油脂、二棕櫚磷脂酰絲氨酸、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺、二亞油酰磷脂酰膽堿、二亞油酸甘油脂磷脂酰膽堿、二亞油酸甘油脂磷脂酰乙醇胺、二亞油酸甘油脂磷脂酰甘油的一種和/或一種以上的混合物。46.根據(jù)權(quán)利要求33的試劑盒，所述膽汁酸選自游離膽汁酸、結(jié)合膽汁酸或二者的混合物；所述膽汁酸鹽是膽汁酸成鹽后的產(chǎn)物。47.根據(jù)權(quán)利要求46的試劑盒，其中的游離膽汁酸為膽酸、石膽酸、去氧膽酸、鵝去氧膽酸、熊去氧膽酸、豬去氧膽酸或其混合物；結(jié)合膽汁酸為上述游離膽汁酸中的羧醛與甘氨酸或牛磺酸或其他含有氨基的化合物中的氨基形成酰胺鍵后的產(chǎn)物或其混合物。48.根據(jù)權(quán)利要求47的試劑盒，其中的游離膽汁酸為膽酸、去氧膽酸、鵝去氧膽酸、熊去氧膽犖、豬去氧膽酸或其混合物；其中的結(jié)合膽汁酸為甘氨膽酸、甘氨去氧膽酸、甘氨鵝去氧膽酸、甘氨熊去氧膽酸、甘氨豬去氧膽酸、?；悄懰?、?；侨パ跄懰帷⑴；蛆Z去氧膽酸、?；切苋パ跄懰帷⑴；秦i去氧膽酸或其混合物。49.根據(jù)權(quán)利要求46的試劑盒，其中的膽汁酸鹽為膽汁酸的鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋅鹽、硒鹽、鐵鹽或其混合物。50.根據(jù)權(quán)利要求33的試劑盒，所述第一種制劑中還包含增溶劑，所述增溶劑選自吐溫、聚乙二醇十二位羥基硬脂酸酯、聚乙二醇、丙三醇、丙二醇、乙二醇、羥丙基良環(huán)糊精、聚維酮中的一種和/或一種以上的混合物。51.根據(jù)權(quán)利要求50的試劑盒，所需增溶劑的量為磷脂和膽汁酸和/或其鹽質(zhì)量之和的02倍。52.根據(jù)權(quán)利要求33的試劑盒，其中還包括指導(dǎo)如何使用的說明書。53.權(quán)利要求116所述的藥物組合物的制備方法，包括將環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯與磷脂、膽汁酸和/或其鹽溶解于有機溶劑、減壓蒸餾的步驟。54.根據(jù)權(quán)利要求53所述藥物組合物的制備方法，有機溶劑選自乙醇、乙酸乙酯、二氯甲垸、三氯甲烷、丙二醇中的一種和/或一種以上的混合物。55.權(quán)利要求1732所述的凍干粉針的制備方法，包括將環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯與磷脂、膽汁酸和/或其鹽溶解于有機溶劑、減壓蒸餾的步驟。56.根據(jù)權(quán)利要求55所述的凍干粉針的制備方法，有機溶劑選自乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、丙二醇中的一種和/或一種以上的混合物。57.根據(jù)權(quán)利要求55或56所述凍干粉針的制備方法，包括以下步驟①將環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯、磷脂、膽汁酸和/或其鹽混合、攪拌，減壓蒸餾，得到有機相；②以注射用水或蒸餾水作為水相，如還有其它的藥學(xué)輔料，也加入到水相中；◎?qū)⒉襟E①的有機相溶解于步驟②的水相中充分?jǐn)嚢杌靹颉?8.根據(jù)權(quán)利要求57所述的凍干粉針制備方法，其中還包括加入活性炭、過濾、除菌，冷凍干燥的步驟。59.權(quán)利要求3352所述試劑盒的制備方法，包括將環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯與磷脂、膽汁酸和/或其鹽溶解于有機溶劑、減壓蒸餾的步驟。60.根據(jù)權(quán)利要求59所述的制備方法，有機溶劑選自乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲垸、丙二醇中的一種和/或一種以上的混合物。61.權(quán)利要求3352所述試劑盒的使用方法，包括將第一種制劑和第二種制劑混合的步驟。全文摘要本發(fā)明公開了一種環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯的藥用組合物，所述藥物組合物包含環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯、磷脂、膽汁酸和/或其鹽。本發(fā)明公開的藥物組合物有效改善了環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯的水溶性和穩(wěn)定性，所提供的藥物組合物粒徑、穩(wěn)定性均優(yōu)于現(xiàn)有產(chǎn)品。進(jìn)一步的，本發(fā)明提供了藥物組合物的注射液、凍干粉針、試劑盒三種產(chǎn)品形式及其制備方法。文檔編號A61K31/575GK101480402SQ20081024013公開日2009年7月15日申請日期2008年12月17日優(yōu)先權(quán)日2008年12月17日發(fā)明者焦玉煥,郝守祝申請人:北京世紀(jì)博康醫(yī)藥科技有限公司