專利名稱：制取高純度的二甲啡烷及磷酸鹽的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制取非成癮性中樞鎮(zhèn)咳藥一二甲啡烷原料藥及中間體的制備。
背景技術(shù)：
咳嗽是一種多發(fā)病和常見病，除季節(jié)性爆發(fā)性和流行性感冒以外，氣管炎，老慢支 等疾病都以咳嗽為主要臨床癥狀。我國(guó)50歲以上中老年人老慢支發(fā)病率為15% _30%左 右。由于環(huán)境污染，每年有40萬(wàn)新增慢性支氣管炎病人。無(wú)論是國(guó)內(nèi)還是國(guó)外，咳嗽病人 都占有龐大的基數(shù)，對(duì)效果突出的鎮(zhèn)咳藥永遠(yuǎn)有著極大的市場(chǎng)需求。全球非處方藥(OTC) 中感冒咳嗽藥所占市場(chǎng)銷售額最大，達(dá)21. 3%。 咳嗽的發(fā)生機(jī)理是當(dāng)呼吸道粘膜受到剌激后產(chǎn)生的一種神經(jīng)保護(hù)性反射。呼吸道 粘膜將受到剌激的信號(hào)經(jīng)迷走神經(jīng)、舌咽神經(jīng)和三叉神經(jīng)的感覺(jué)纖維傳入延髓咳嗽中樞， 又經(jīng)喉下神經(jīng)、膈神經(jīng)及脊神經(jīng)分別將反射沖動(dòng)傳送到咽肌、聲門、膈肌及其他呼吸肌引起 咳嗽動(dòng)作。生理性咳嗽對(duì)呼吸道局部有保護(hù)和防御作用，可將呼吸道內(nèi)的異物借反射性咳 嗽而排除。當(dāng)咳嗽頻繁反復(fù)的發(fā)生而影響到正常的工作與休息時(shí)，咳嗽就變成病理性癥狀。 由于咳嗽是一種神經(jīng)性反射，因此目前最有效的咳嗽藥就是中樞神經(jīng)抑制劑或稱中樞神經(jīng) 阻斷劑，包括阿片、可待因、嗎啡等，其效果非常顯著。 二甲啡烷是一種非成癮性中樞鎮(zhèn)咳藥，可直接抑制延髓咳嗽中樞而產(chǎn)生鎮(zhèn)咳作 用。鎮(zhèn)咳效果約為可待因的兩倍，其結(jié)構(gòu)和作用類似右美沙芬，鎮(zhèn)咳效果略優(yōu)于右美沙芬。 優(yōu)點(diǎn)是毒性低，安全性大，治療劑量不抑制呼吸，沒(méi)有便秘副作用。治療量不引起呼吸抑制 和便秘，適用于各種原因引起的咳嗽。制劑有片劑噴劑等。 本發(fā)明在US3786054基礎(chǔ)上改進(jìn)，以四氫異喹啉為原料制取二甲啡烷，控制第五 步中間體反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間，反應(yīng)混合物二甲啡烷含量在75-95%之間。以丙酮為溶劑重 結(jié)晶，獲得高純度的第五步中間體。加入磷酸成鹽后采用重結(jié)晶方法獲得符合藥典的合格
A 口 廣PR o 通過(guò)檢索，未見有關(guān)以重結(jié)晶的方法制取高純度的二甲啡烷中間體5及磷酸鹽的 相關(guān)文獻(xiàn)和專利報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
制取高純度的二甲啡烷及磷酸鹽的方法，本發(fā)明涉及到一種鎮(zhèn)咳藥原料藥二甲啡 烷以及相關(guān)中間體的制取與提純的新方法。本發(fā)明目的在于避免US3786054第五步中間體 (2-(對(duì)甲基芐基)-八氫異喹琳d-(+)酒石酸鹽)制取時(shí)的高真空度蒸餾操作，避免了柱分 離個(gè)別雜質(zhì)無(wú)法除去的缺點(diǎn)。以丙酮等未溶劑，對(duì)成環(huán)后的反應(yīng)混合物重結(jié)晶，的方法獲得 高純度、高收率的第五步中間體。 本發(fā)明以四氫異喹啉為原料制取二甲啡烷時(shí)，第五步中間體(2-(對(duì)甲基芐 基)-八氫異喹琳d-(+)酒石酸鹽)的反應(yīng)控制溫度120-135t:，反應(yīng)時(shí)間68-100小時(shí)，反 應(yīng)混合物二甲啡烷含量在75-95%之間。反應(yīng)溫度優(yōu)選135°C，反應(yīng)時(shí)間在60-90小時(shí)。
本發(fā)明以二甲啡烷制取磷酸鹽時(shí)，通過(guò)重結(jié)晶的方法，獲取高純度的磷酸二甲啡 烷。通過(guò)重結(jié)晶的方法，結(jié)晶溶劑優(yōu)選丙酮、以及其它極性在5. 4左右的混合溶劑如丙醇甲 醇等。 采用重結(jié)晶的方法直接獲得高純度的二甲啡烷，溶劑優(yōu)選乙醇、甲醇等
具體實(shí)施例方式
通過(guò)以下實(shí)例來(lái)對(duì)本發(fā)明制取高純度的二甲啡烷及磷酸鹽的方法
做進(jìn)一步具體說(shuō)明，但并不僅限于以下實(shí)施例。
實(shí)施例1 拆分后的酒石酸鹽51. 8g，加入28%的氨水至ra = 9，用乙酸乙酯萃取三次，合并 有機(jī)相，水洗三次，旋蒸除溶劑，得白色含水油狀物，加入無(wú)水乙醇30mL， 7(TC蒸至無(wú)水流 出，的液體30. 51g。加入85%的磷酸130Ml，電磁攪拌加熱135-14(TC，反應(yīng)70h，將反應(yīng)混 合液轉(zhuǎn)入冰水，加入氨水至堿性，用乙醚萃取三次合并水洗減壓脫除溶劑，得黃色到棕黃色 油狀物，29. 28g，加入丙酮10ml，振蕩得均一液體，放入冰箱結(jié)晶(過(guò)夜)得淡黃色晶體，取 上述晶體做液相色譜，峰面面積百分比99. 5%，對(duì)固體用丙酮重結(jié)晶，得色普峰面積百分比 99. 98%。
實(shí)施例2 拆分后的酒石酸鹽134. 52g，加入28X的氨水至ra = 9，用乙酸乙酯萃取三次，合 并有機(jī)相，水洗三次，旋蒸除溶劑，得白色含水油狀物，加入無(wú)水乙醇80mL， 7(TC蒸至無(wú)水流 出，的液體78. 51g。加入85%的磷酸380Ml，電磁攪拌加熱135-14(TC，反應(yīng)70h，將反應(yīng)混 合液轉(zhuǎn)入冰水，加入氨水至堿性，用乙醚萃取三次合并水洗減壓脫除溶劑，得黃色到棕黃色 油狀物，76.28g，加入丙酮30ml，振蕩得均一液體，放入冰箱結(jié)晶(過(guò)夜)得淡黃色晶體，取 上述晶體做液相色譜，峰面面積百分比99. 46%，對(duì)固體用丙酮重結(jié)晶，得色普峰面積百分 比99. 98%。
實(shí)施例3 拆分后的酒石酸鹽48. 8g，加入28%的氨水至ffl = 9，用乙酸乙酯萃取三次，合并 有機(jī)相，水洗三次，旋蒸除溶劑，得白色含水油狀物，加入無(wú)水乙醇30mL， 7(TC蒸至無(wú)水流 出，的液體28. 51g。加入85%的磷酸130Ml，電磁攪拌加熱135-14(TC，反應(yīng)70h，將反應(yīng)混 合液轉(zhuǎn)入冰水，加入氨水至堿性，用乙醚萃取三次合并水洗減壓脫除溶劑，得黃色到棕黃色 油狀物，29. 28g，加入丙酮10ml，振蕩得均一液體，放入冰箱結(jié)晶(過(guò)夜)得淡黃色晶體，取 上述晶體做液相色譜，峰面面積百分比99. 58%，對(duì)固體用丙酮重結(jié)晶，得色普峰面積百分 比99. 96%。
實(shí)施例4 取上步重結(jié)晶得黃色晶體14.57g溶解于150ml丙酮，加入85 %得磷酸8. 08g， 攪拌過(guò)濾洗滌烘干得19. 94g固體。液相含量99.2%，滴定分析含量93%，元素分析1 3. 67%， C :56. 18%， H :7. 62%，取上述固體5g加入無(wú)水甲醇40ml，加熱回流20min，趁熱 過(guò)濾，濾液放置結(jié)晶，得白色固體，烘干得固體4. 2g，含量99. 98 %，滴定分析含量99 %、 101%。
權(quán)利要求
本發(fā)明以四氫異喹啉為原料制取二甲啡烷時(shí)，第五步中間體(2-(對(duì)甲基芐基)-八氫異喹琳d-(+)酒石酸鹽)的反應(yīng)控制溫度120-135℃，反應(yīng)時(shí)間68-100小時(shí)，反應(yīng)混合物二甲啡烷含量在75-95％之間。
2. 權(quán)利要求l中第五步中間體采用重結(jié)晶的方法直接獲得。
3. 權(quán)利要求1中二甲啡烷制取磷酸鹽時(shí)，通過(guò)重結(jié)晶的方法，獲取高純度的磷酸二甲 啡烷。
4. 權(quán)利要求1中反應(yīng)溫度優(yōu)選135t:，反應(yīng)時(shí)間在60-90小時(shí)。
5. 權(quán)利要求2中提純二甲啡烷中間體5時(shí)，通過(guò)重結(jié)晶的方法，結(jié)晶溶劑優(yōu)選丙酮、以 及其它極性在5. 4左右的混合溶劑如丙醇甲醇等。
6. 權(quán)利要求3中采用重結(jié)晶的方法直接獲得高純度的二甲啡烷，溶劑優(yōu)選乙醇、甲醇
全文摘要
制取高純度的二甲啡烷及磷酸鹽的方法，本發(fā)明涉及一種鎮(zhèn)咳藥原料藥二甲啡烷以及相關(guān)中間體的制取與提純的新方法。本發(fā)明目的在于避免US3786054第五步中間體(2-(對(duì)甲基芐基)-八氫異喹琳d-(+)酒石酸鹽)制取時(shí)的高真空度蒸餾操作，避免了柱分離個(gè)別雜質(zhì)無(wú)法除去的缺點(diǎn)。以丙酮等未溶劑，對(duì)成環(huán)后的反應(yīng)混合物重結(jié)晶的方法獲得高純度、高收率的第五步中間體。
文檔編號(hào)A61P11/14GK101759642SQ20081024101
公開日2010年6月30日 申請(qǐng)日期2008年12月24日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月24日
發(fā)明者李學(xué)坤 申請(qǐng)人:北京利樂(lè)生制藥科技有限公司