專利名稱：一種藥物晶體及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種藥物新晶型及其制備方法和用途。
背景技術(shù)：
藥物在結(jié)晶時由于受各種因素影B向，使分子內(nèi)或分子間鍵合方式發(fā)生改變，致使 分子或原子在晶格空間排列不同，形成不同的晶體結(jié)構(gòu)，同一藥物的不同晶型在外觀、溶解 度、熔點、溶出度、生物有效性等方面可能會有顯著不同，從而影響了藥物的穩(wěn)定性、生物利 用度及療效，該種現(xiàn)象在口服固體制劑方面表現(xiàn)得尤為明顯，藥物不同晶型現(xiàn)象是影響藥 品質(zhì)量與臨床療效的重要因素之一。因此，對藥物晶型的研究是藥物研究過程中的重中之 重。 1-(2，6-二氟芐基)_111-1，2，3-三唑-4-甲酰胺是由瑞士諾華制藥公司開發(fā)的新 一代抗癲癇藥，本品在我國尚未上市及銷售；1- (2， 6- 二氟芐基)-1H-1 ， 2， 3-三唑_4_甲酰 胺屬于難溶性藥物，在水、甲醇、乙腈、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、氫氧化鈉、鹽酸中都不溶或僅 僅微溶。中國專利98800011. 3(
公開日為1999年5月26日)、98805675. 5 (
公開日為2000 年7月5日)、200410047367. 5 (
公開日為2007年2月7日)，對該藥物四種不同晶型進行 了研究，其中A、B、C三種晶型的溶出度比A'晶型好，但依然不是很理想，特別是在0-15分 鐘溶出度，因此，研究一種溶出度好的晶型勢在必行。

發(fā)明內(nèi)容
基于上述原因，我們的科研人員通過長期的科學(xué)實驗，發(fā)現(xiàn)一種新的晶型，這種新 晶型為原料制備的口服固體制劑有著比現(xiàn)有晶型(公開專利中A、A'、B、C)更好的溶出度， 特別是在0-15中內(nèi)的溶出度是公開專利A、B、C三種晶型的2倍以上，更加適合癲癇患者在 發(fā)作期內(nèi)應(yīng)用。 本發(fā)明通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的。 下列化合物l-(2，6-二氟芐基)-lH-l，2，3-三唑-4-甲酰胺的晶體，
3<formula>formula see original document page 4</formula>
其特征在于 以X-射線粉末圖譜方法測定2 9角為8. 28， 13. 32， 15. 56， 16. 82， 18. 14， 19. 30， 20. 30， 21. 70， 24. 06， 25. 30， ， 27. 32， 27. 78， 28. 94， 31. 66， 34. 24， 35. 90， 39. 56度;
上述數(shù)值因為儀器、方法、環(huán)境等客觀因素，可以由±2的誤差。
KBr壓片-透射法測定紅外光譜具有下列吸收3411,3189,3093， 1634， 1560， 1474，1398，1325，1285，1236，1126，1081，1052，1037，1014，886，840，799，780，769，723， 687cm—1 ; 上述數(shù)值因為儀器、方法、環(huán)境等客觀因素，可以由±10的誤差。 在差示掃描量法熱分析圖中，在230°C -250 °C范圍內(nèi)有吸熱信號，峰值溫度
240-246 °C。 上述數(shù)值因為儀器、方法、環(huán)境等客觀因素，可以由±2的誤差。 上述晶體，可以通過結(jié)晶法得到，也可以通過本申請的方法進行制備，包括但限于
下述制備方法將I- (2， 6- 二氟芐基)-1H-1 ， 2， 3-三唑-4-甲酰胺加入二甲基亞砜中，加熱
溶解完全，將溶解液在攪拌下滴加入水中，滴畢，繼續(xù)攪拌，過濾，水洗滌，未濾過物質(zhì)干燥，
得到晶體。 上述晶體，其純度大于等于95%小于100%。
上述晶體制備的藥物制劑。 本發(fā)明所述的藥物制劑包括擔(dān)不限于片劑、膠囊劑、微丸劑、顆粒劑、滴丸劑等常 規(guī)的口服制劑。 上述晶體在制備治療癲癇或癲癇繼發(fā)癥藥物中的應(yīng)用。


1、圖1為本發(fā)明新晶體X-射線粉末圖譜；測定29角為8. 28， 13. 32， 15. 56， 16. 82， 18. 14， 19. 30,20. 30,21. 70,24. 06，
25. 30， ， 27. 32， 27. 78， 28. 94， 31. 66， 34. 24， 35. 90， 39. 56度。 2、圖2為本發(fā)明新晶體KBr壓片-透射法測定紅外光譜圖； 具有下列吸收:3411,3189,3093， 1634， 1560， 1474， 1398， 1325， 1285， 1236， 1126，
1081，1052，1037，1014，886，840，799，780，769，723，687cm—、
4
3、圖3為差示掃描量法熱分析圖譜； 在230°C -25(rC范圍內(nèi)有吸熱信號，峰值溫度240-246°C。 4、圖4為現(xiàn)有專利l-(2，6-二氟芐基)-lH-l，2，3-三唑-4-甲酰胺A晶體、B晶 體、C晶體、本發(fā)明新晶體固體制劑的溶出曲線圖；其中橫坐標(biāo)為時間，縱坐標(biāo)為溶出度，不 同曲線代表的晶型如下所示
....... C晶型 , A晶型 -_x_ —B晶型
_,—本發(fā)明晶型 實驗結(jié)論通過溶出曲線圖，我們可以得知，本發(fā)明新晶體制備的制劑的溶出度要 高于現(xiàn)有專利晶型的溶出度，特別是在0-15分鐘內(nèi)，本發(fā)明晶體比現(xiàn)有A、B、C晶型溶出度 要高出2倍多，本發(fā)明新晶體制備的制劑更適合癲癇發(fā)作時患者的使用，充分說明本發(fā)明
具有科學(xué)意義。
藥理試驗 本發(fā)明晶體制備得藥物制劑能有效拮抗數(shù)種電剌激及化學(xué)性癲癇發(fā)作模型動物 的強直相及陣攣相癲癇發(fā)作。本發(fā)明晶體制備得藥物制劑抑制嚙齒類動物最大電休克性強 直_陣攣發(fā)作的口服ED5。為5 17mg/kg，但對戊四唑誘導(dǎo)的發(fā)作療效較差。該藥能有效 抑制剌激實驗貓大腦杏仁核引起的癲癇發(fā)作以及對非激動貓電剌激導(dǎo)致的海馬和皮層的 后釋放。在皮層運動區(qū)埋植ruf inamide可減輕或取消氫氧化鋁埋植所致的恒河猴慢性復(fù) 發(fā)型癲癇部分性發(fā)作，療效通常強于其它抗驚厥藥物。 本發(fā)明晶體制備得藥物制劑是通過抑制鈉依賴性動作電位頻率起作用，提示其藥 效源于膜穩(wěn)定作用。實驗表明，其濃度大于1Oumol/L時對單胺類、腎上腺素、組胺、乙酰膽 堿、甘氨酸、AMPA-kainate、 NMDA或GABA神經(jīng)遞質(zhì)-受體系統(tǒng)無明顯影響。
制備實施例
實施例1
本發(fā)明新晶體 以X-射線粉末圖譜方法測定2 9角為8. 17， 13. 16， 15. 20， 16. 09， 18. 13， 19. 12， 20. 80， 21. 07， 23. 50， 25. 01， 27. 64， 28. 30， 29. 79， 31. 92， 35. 23， 35. 37， 39. 30度;
KBr壓片-透射法測定紅外光譜具有下列吸收3409， 3172， 3081， 1637， 1566， 1464，1396，1318，1280，1238，1124，1071，1062，1035，1011，889，851，793，789，761，723， 686cm—1 ; 在差示掃描量法熱分析圖中，在2 30°C _2 5 2 °C范圍內(nèi)有吸熱信號，峰值溫度 243-247 °C。 上述晶體，其純度大于等于95%小于100%。
上述晶體制備的藥物制劑。 本發(fā)明所述的藥物制劑包括擔(dān)不限于片劑、膠囊劑、微丸劑、顆粒劑、滴丸劑等常 規(guī)的口服制劑。 上述晶體在制備治療癲癇或癲癇繼發(fā)癥藥物中的應(yīng)用。
實施例2
5
本發(fā)明新晶體 以X-射線粉末圖譜方法測定2 9角為8. 21， 13. 19， 15. 47， 16. 15， 18. 07， 19. 10， 20. 89， 21. 04， 23. 52， 25. 11， 27. 72， 28. 35， 29. 75， 32. 04， 35. 19， 35. 04， 39. 37度;
KBr壓片-透射法測定紅外光譜具有下列吸收3404,3179,3085， 1630， 1561， 1468，1399，1321，1283，1234，1128，1074，1059，1038，1015，881，849，794，782，765，721， 685cm—1 ; 在差示掃描量法熱分析圖中，在2 31°C _249 °C范圍內(nèi)有吸熱信號，峰值溫度 241-246 °C。 上述晶體，其純度大于等于95%小于100%。
上述晶體制備的藥物制劑。 本發(fā)明所述的藥物制劑包括擔(dān)不限于片劑、膠囊劑、微丸劑、顆粒劑、滴丸劑等常
規(guī)的口服制劑。
實施例3
本發(fā)明新晶體 以X-射線粉末圖譜方法測定2 9角為8. 28， 13. 32， 15. 56， 16. 82， 18. 14， 19. 30， 20. 30， 21. 70， 24. 06， 25. 30， ， 27. 32， 27. 78， 28. 94， 31. 66， 34. 24， 35. 90， 39. 56度;
KBr壓片-透射法測定紅外光譜具有下列吸收3411， 3189， 3093， 1634， 1560， 1474，1398，1325，1285，1236，1126，1081，1052，1037，1014，886，840，799，780，769，723， 687cm—1 ; 在差示掃描量法熱分析圖中，在230°C _250°C范圍內(nèi)有吸熱信號，峰值溫度 240-246 °C。 上述晶體，其純度大于等于95%小于100%。
上述晶體制備的藥物制劑。 本發(fā)明所述的藥物制劑包括擔(dān)不限于片劑、膠囊劑、微丸劑、顆粒劑、滴丸劑等常 規(guī)的口服制劑。 上述晶體在制備治療癲癇或癲癇繼發(fā)癥藥物中的應(yīng)用。 上述實施例1、實施例2、實施例3的新晶體可以通過結(jié)晶法得到，也可以通過本 申請的方法進行制備，包括但限于下述制備方法將l-(2，6-二氟芐基)-lH-l，2，3-三 唑_4-甲酰胺加入二甲基亞砜中，加熱溶解完全，將溶解液在攪拌下滴加入水中，滴畢，繼 續(xù)攪拌，過濾，水洗滌，未濾過物質(zhì)干燥，得到晶體。 注本發(fā)明所要求保護的具體技術(shù)方案，不限于上述實施例所表達的技術(shù)方案的 具體組合。
權(quán)利要求
下列化合物1-(2，6-二氟芐基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺的晶體，其特征在于以X-射線粉末圖譜方法測定2θ角為8.28，13.32，15.56，16.82，18.14，19.30，20.30，21.70，24.06，25.30，，27.32，27.78，28.94，31.66，34.24，35.90，39.56度；KBr壓片-透射法測定紅外光譜具有下列吸收3411，3189，3093，1634，1560，1474，1398，1325，1285，1236，1126，1081，1052，1037，1014，886，840，799，780，769，723，687cm-1；在差示掃描量法熱分析圖中，在230℃-250℃范圍內(nèi)有吸熱信號，峰值溫度240-246℃。F2008102467268C0000011.tif
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的晶體，其制備方法為將1-(2， 6- 二氟芐基)-IH-I， 2， 3-三 唑_4-甲酰胺加入二甲基亞砜中，加熱溶解完全，將溶解液在攪拌下滴加入水中，滴畢，繼 續(xù)攪拌，過濾，水洗滌，未濾過物質(zhì)干燥，得到晶體。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的晶體，其純度大于等于95%小于100%。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的晶體制備的藥物制劑。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的晶體在制備治療癲癇或癲癇繼發(fā)癥藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了盧菲酰氨新晶體及其制備方法，該新晶體經(jīng)過X-射線粉末圖譜方法、KBr壓片-透射法測定紅外光譜、在差示掃描量法熱分析測定；該新晶體制備的制劑具有更好的溶出度，更加適合癲癇發(fā)作期的患者使用。
文檔編號A61P25/08GK101768124SQ20081024672
公開日2010年7月7日 申請日期2008年12月30日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月30日
發(fā)明者孫學(xué)偉, 孫德杰, 徐春霞, 李學(xué)敏, 李志剛, 米長江, 阮愛華, 顧群 申請人:北京本草天源藥物研究院